Ingrediente active: Tenofovir disoproxil
Viread 33 mg / g granule
Inserturile de pachete Viread sunt disponibile pentru dimensiunile ambalajului:- Viread 123 mg comprimate filmate
- Viread 163 mg comprimate filmate
- Viread 204 mg comprimate filmate
- Viread 245 mg comprimate filmate
- Viread 33 mg / g granule
Indicații De ce se utilizează Viread? Pentru ce este?
Viread conține substanța activă tenofovir disoproxil. Această substanță activă este un medicament antiretroviral sau antiviral care este utilizat pentru tratarea infecției cu HIV. Tenofovirul este un inhibitor al nucleotidelor revers transcriptazei, cunoscut generic sub numele de NRTI, și acționează prin interferența cu activitatea normală a unei enzime (revers transcriptază) care este esențială pentru Viread pentru tratamentul infecției cu HIV trebuie utilizat întotdeauna în combinație cu alte medicamente.
Viread 33 mg / g granule este un tratament pentru infecția cu HIV (virusul imunodeficienței umane). Este indicat pentru:
- adulți
- copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și mai puțin de 18 ani care au fost deja tratați cu alte medicamente HIV care nu mai sunt pe deplin eficiente din cauza dezvoltării rezistenței sau care au provocat reacții adverse
Viread 33 mg / g granule este, de asemenea, un tratament pentru hepatita cronică B, o infecție cu VHB (virusul hepatitei B). Este indicat pentru:
- adulți
- adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și mai puțin de 18 ani
Nu trebuie să aveți infecție cu HIV pentru a fi tratat cu Viread pentru VHB.
Acest medicament nu este un remediu pentru infecția cu HIV. În timp ce luați Viread, puteți lua infecții sau alte boli asociate cu infecția cu HIV. De asemenea, puteți transmite HIV sau HBV altora, deci este important să luați măsuri de precauție pentru a evita infectarea altor persoane.
Contraindicații Când Viread nu trebuie utilizat
Nu luați Viread
- Dacă sunteți alergic la tenofovir, fumarat de tenofovir disoproxil sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament enumerate la punctul 6.
Dacă acest lucru este valabil pentru dumneavoastră, spuneți imediat medicului dumneavoastră și nu luați Viread.
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte să luați Viread
Discutați cu medicul dumneavoastră sau farmacistul înainte de a lua Viread.
- Aveți grijă să nu transmiteți infecția altor persoane. Puteți transmite HIV în timp ce luați acest medicament, deși riscul este redus de efectul terapiei antiretrovirale. Discutați cu medicul dumneavoastră despre măsurile de precauție necesare pentru a evita transmiterea acestui medicament. altora. Viread nu reduce riscul transmiterii VHB altora prin contact sexual sau contaminare cu sânge. Trebuie să continuați să luați măsuri de precauție pentru a evita acest lucru.
- Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă ați avut boli de rinichi sau dacă testele au arătat probleme cu rinichii. Viread nu trebuie administrat adolescenților care au deja probleme cu rinichii. Înainte de a începe tratamentul, medicul dumneavoastră vă poate solicita analize de sânge pentru a vă evalua funcția renală. Viread poate afecta rinichii în timpul tratamentului. Medicul dumneavoastră vă poate solicita analize de sânge în timpul tratamentului pentru a monitoriza modul în care funcționează rinichii dvs. rinichi. Dacă sunteți adult, medicul dumneavoastră vă poate sfătui să luați comprimatele mai rar. Nu reduceți doza prescrisă decât dacă medicul dumneavoastră vă recomandă acest lucru.
Viread nu trebuie luat împreună cu alte medicamente care vă pot afecta rinichii (vezi Alte medicamente și Viread). Dacă acest lucru este inevitabil, medicul va monitoriza funcția rinichilor bebelușului o dată pe săptămână.
- Probleme osoase. Unii pacienți adulți cu HIV care iau terapie antiretrovirală combinată pot dezvolta o boală osoasă numită osteonecroză (moartea țesutului osos cauzată de lipsa de aport de sânge la os). Durata terapiei antiretrovirale combinate, utilizarea corticosteroizilor, consumul de alcool, imunosupresia severă, un indice de masă corporală mai mare, printre altele, pot fi câțiva dintre numeroșii factori de risc pentru dezvoltarea acestei boli. Semnele osteonecrozei sunt rigiditate articulară, dureri (în special la șolduri, genunchi și umeri) și dificultăți de mișcare. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă observați oricare dintre aceste simptome.
Probleme osoase (care pot duce uneori la fracturi) pot apărea și din cauza deteriorării celulelor tubulare ale rinichilor (vezi secțiunea 4, Reacții adverse posibile).
- Spuneți medicului dumneavoastră dacă ați avut vreodată probleme hepatice, inclusiv hepatită. Pacienții cu probleme hepatice, inclusiv hepatita cronică B sau C, care sunt tratați cu antiretrovirale, prezintă un risc mai mare de complicații hepatice grave și care pun viața în pericol.Dacă aveți hepatită B, medicul dumneavoastră va lua în considerare cu atenție cel mai bun regim de tratament pentru dumneavoastră. Dacă ați avut boli de ficat sau hepatită cronică B, medicul dumneavoastră vă poate solicita analize de sânge pentru a vă monitoriza funcția hepatică.
- Ferește-te de infecții. Dacă aveți HIV (SIDA) avansat și aveți o „infecție, puteți dezvolta simptome ale unei infecții și inflamații sau agravarea simptomelor unei infecții existente atunci când începeți tratamentul cu Viread. Aceste simptome pot indica faptul că sistemul imunitar al sistemului dumneavoastră este combaterea infecției. Verificați dacă există semne de inflamație sau infecție imediat după ce ați început să luați Viread. Dacă observați orice semne de inflamație sau infecție, spuneți imediat medicului dumneavoastră.
Pe lângă infecțiile oportuniste, pot apărea și tulburări autoimune (o afecțiune care apare atunci când sistemul imunitar atacă țesutul sănătos al corpului) după ce începeți să luați medicamente pentru tratarea infecției cu HIV. Tulburările autoimune pot apărea la multe luni după începerea tratamentului. Dacă observați orice simptome de infecție sau alte simptome precum slăbiciune musculară, slăbiciune inițială la nivelul mâinilor și picioarelor care urcă până la trunchiul corpului, palpitații, tremor sau hiperactivitate, vă rugăm să informați imediat medicul dumneavoastră să solicite tratamentul necesar.
- Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă aveți peste 65 de ani. Viread nu a fost studiat la pacienți cu vârsta peste 65 de ani. Dacă ați depășit această vârstă și vi s-a prescris Viread, medicul dumneavoastră vă va monitoriza îndeaproape.
Copii și adolescenți
Granulele Viread 33 mg / g sunt indicate numai pentru:
- Copii și adolescenți infectați cu HIV-1 cu vârsta cuprinsă între 2 și mai puțin de 18 ani care au fost deja tratați cu alte medicamente HIV care nu mai sunt pe deplin eficiente datorită dezvoltării rezistenței sau care au provocat efecte nedorite
- adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și mai puțin de 18 ani, infectați cu VHB
Granulele Viread 33 mg / g nu sunt potrivite pentru următoarele categorii:
- nu este indicat la copiii cu vârsta sub 2 ani infectați cu HIV
- nu este indicat la copiii cu vârsta sub 12 ani infectați cu VHB (virusul hepatitei B)
Pentru posologie, vezi secțiunea 3, Cum să luați Viread.
Interacțiuni Ce medicamente sau alimente pot schimba efectul Viread
Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente.
- Când începeți Viread, nu încetați să luați medicamente anti-HIV prescrise de medicul dumneavoastră dacă aveți atât infecție cu VHB, cât și infecție cu HIV.
- Nu trebuie să luați Viread dacă luați deja alte medicamente care conțin tenofovir disoproxil fumarat sau tenofovir alafenamidă. Nu luați Viread împreună cu medicamente care conțin adefovir dipivoxil (un medicament utilizat pentru tratamentul hepatitei cronice B).
- Este deosebit de important să spuneți medicului dumneavoastră dacă luați orice alte medicamente care vă pot afecta rinichii. Acestea includ:
- aminoglicozide, pentamidină sau vancomicină (pentru infecții bacteriene)
- amfotericină B (pentru infecții fungice)
- foscarnet, ganciclovir sau cidofovir (pentru infecție virală)
- interleukina-2 (pentru tratarea cancerului)
- adefovir dipivoxil (pentru VHB)
- tacrolimus (pentru suprimarea sistemului imunitar)
- medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, utilizate pentru ameliorarea durerilor osoase sau musculare)
- Alte medicamente care conțin didanozină (pentru infecția cu HIV): Administrarea Viread împreună cu alte medicamente antivirale care conțin didanozină poate crește nivelul didanozinei din sânge și poate reduce numărul de celule CD4. Când medicamentele care conțin tenofovir disoproxil fumarat și didanozină sunt luate împreună, există au fost raportate cazuri rare de inflamație a pancreasului și acidoză lactică (exces de acid lactic în sânge), care uneori au dus la deces. Medicul dumneavoastră va trebui să analizeze cu atenție dacă vă tratează cu tenofovir și didanozină în combinație.
- De asemenea, este important să spuneți medicului dumneavoastră dacă luați ledipasvir / sofosbuvir pentru a trata o infecție cu hepatită C.
Viread cu alimente și băuturi
Granulele Viread trebuie amestecate cu niște alimente moi care nu trebuie mestecate (de exemplu iaurt, piure de mere, alimente pentru bebeluși). Dacă sunt mestecate, amestecul care conține granulele are un gust puternic amar.
Avertismente Este important să știm că:
Sarcina și alăptarea
Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să aveți un copil, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament.
- Nu trebuie să luați Viread în timpul sarcinii decât dacă ați discutat în mod special cu medicul dumneavoastră. Deși există date clinice limitate cu privire la utilizarea Viread la femeile gravide, acesta nu este utilizat în general decât dacă este strict necesar.
- Încercați să evitați să rămâneți gravidă în timpul tratamentului cu Viread. Trebuie să utilizați contracepție eficientă pentru a evita sarcina.
- Dacă știți că sunteți gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului dumneavoastră despre beneficiile și riscurile potențiale ale terapiei antiretrovirale pentru dumneavoastră și copil.
- Dacă ați luat deja Viread în timpul sarcinii, medicul dumneavoastră vă poate solicita regulat analize de sânge și alte teste de diagnostic pentru a monitoriza dezvoltarea copilului. La copiii ale căror mame au luat INRT în timpul sarcinii, beneficiul protecției HIV a depășit riscul de reacții adverse.
- Nu alăptați în timpul tratamentului cu Viread. Motivul este că ingredientul activ al acestui medicament este excretat în laptele matern uman.
- Dacă sunteți o femeie infectată cu HIV sau VHB, este recomandat să nu alăptați, pentru a evita transmiterea virușilor către copil prin lapte.
Conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor
Viread poate provoca amețeli. Dacă vă simțiți amețit în timp ce luați Viread, nu conduceți vehicule sau nu mergeți pe bicicletă sau folosiți instrumente sau utilaje.
Granulele Viread conțin manitol
Manitolul poate avea un efect laxativ ușor.
Doza, metoda și timpul de administrare Cum se utilizează Viread: Doze
- Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul sau farmacistul. Dacă aveți dubii, consultați medicul sau farmacistul.
Doza recomandată este:
- Adulți și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și mai puțin de 18 ani, cu o greutate de cel puțin 35 kg: 245 mg, echivalent cu 7,5 linguri de granule, o dată pe zi.
- Copii cu vârsta cuprinsă între 2 și mai puțin de 12 ani: doza zilnică la copii depinde de greutatea corporală. Medicul dumneavoastră va stabili doza corectă de granule Viread pe baza greutății copilului dumneavoastră.
Granulele Viread trebuie dozate cu paharul de măsurare furnizat:
Fiecare lingură de măsurare a nivelului furnizează 1 g de granule, care conține 33 mg de tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat).
- Umpleți paharul de măsurare până la refuz.
- Folosiți lama unui cuțit curat pentru a netezi excesul de granulat.
- Pentru ½ lingură:
- Umpleți paharul de măsurare până la semnul „½” din lateral.
- Se toarnă numărul corect de linguri de granule într-un castron.
- Granulele trebuie amestecate cu alimente moi care nu trebuie mestecate, de exemplu iaurt, piure de mere, alimente pentru bebeluși. O lingură de granule de un nivel trebuie amestecată cu o lingură (15 ml) de alimente moi. Nu amestecați granulele cu substanțe lichide.
- Granulele amestecate cu alimente trebuie înghițite imediat.
- De fiecare dată, trebuie luat tot amestecul care a fost preparat.
- Luați întotdeauna doza recomandată de medicul dumneavoastră. Aceasta pentru a vă asigura că medicamentele sunt pe deplin eficiente și pentru a reduce riscul de a dezvolta rezistență la tratament. Nu vă modificați doza decât dacă medicul dumneavoastră vă recomandă acest lucru.
- Dacă sunteți adult și aveți probleme cu rinichii, medicul dumneavoastră vă poate prescrie pentru a reduce doza zilnică de granule.
- Dacă aveți VHB, medicul dumneavoastră vă poate oferi un test HIV pentru a vedea dacă aveți atât VHB, cât și HIV.
Consultați prospectele celorlalte antiretrovirale pentru îndrumări privind administrarea acestor medicamente.
și uitați să luați Viread
Este important să nu pierdeți o doză de Viread. Dacă uitați o doză, calculați cât a trecut de când ați ratat-o.
- Dacă au trecut mai puțin de 12 ore de când ați luat-o de obicei, luați-o cât mai curând posibil și apoi luați următoarea doză la ora obișnuită.
- Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la doza obișnuită, nu luați doza uitată. Așteptați și luați următoarea doză în mod regulat. Nu luați o doză dublă pentru a compensa comprimatul uitat.
Dacă vă simțiți rău în decurs de 1 oră de la administrarea Viread, luați un alt comprimat. Nu trebuie să luați alt „comprimat dacă ați vărsat mai mult de o oră” după ce ați luat Viread.
Dacă încetați să luați Viread
Nu încetați să luați Viread fără a vă consulta medicul.Oprirea Viread poate reduce eficacitatea terapiei prescrise de medicul dumneavoastră.
Dacă aveți infecție cu hepatită B sau HIV și hepatita B împreună (co-infecție), este deosebit de important să nu opriți tratamentul cu Viread fără a vă contacta mai întâi medicul. Unii pacienți au experimentat agravarea hepatitei, după cum au indicat simptomele sau testele de sânge după oprire. Este posibil să fie necesar să repetați testele de sânge timp de câteva luni după oprirea tratamentului. La pacienții cu boală hepatică avansată sau ciroză, nu se recomandă întreruperea tratamentului, deoarece poate duce la agravarea hepatitei la unii pacienți.
- Discutați cu medicul dumneavoastră înainte de a „opri” Viread din orice motiv, mai ales dacă ați avut vreun efect secundar sau dacă aveți orice altă boală.
- Raportați imediat medicului dumneavoastră orice simptom nou sau neobișnuit observat după întreruperea tratamentului, în special simptome care sunt în mod normal asociate cu infecția cu hepatită B.
- Contactați medicul înainte de a reporni granulele Viread.
Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult Viread
Dacă luați din greșeală prea mult Viread, puteți crește riscul de a dezvolta posibile reacții adverse la acest medicament (vezi pct. 4, Reacții adverse posibile). Contactați medicul dumneavoastră sau cel mai apropiat centru de urgență. Luați cu voi sticla de granule, astfel încât să puteți descrie cu ușurință ceea ce ați luat.
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Viread
În timpul terapiei cu HIV poate exista o creștere a greutății și a nivelului de lipide și glucoză din sânge, aceasta fiind parțial legată de recuperarea stării de sănătate și a stilului de viață și, în cazul lipidelor din sânge, uneori aceleași medicamente împotriva HIV. Medicul va verifica copilul pentru aceste modificări.
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, deși nu apar la toate persoanele.
Reacții adverse posibile grave: Spuneți imediat medicului dumneavoastră
- Acidoza lactică (exces de acid lactic în sânge) este o reacție adversă rară (poate afecta până la 1 din 1000 de persoane), dar care poate fi fatală. Următoarele reacții adverse pot fi semne ale acidozei lactice:
- respirație profundă și rapidă
- somnolenţă
- greață, vărsături și dureri de stomac
Dacă credeți că copilul dumneavoastră are acidoză lactică, contactați imediat medicul dumneavoastră.
Alte posibile reacții adverse grave
Următoarele reacții adverse sunt mai puțin frecvente (afectând până la 1 din 100 de pacienți tratați):
- durere în burtă (abdomen) cauzată de inflamația pancreasului
- deteriorarea anumitor celule din rinichi (celule tubulare)
Următoarele reacții adverse sunt rare (afectează până la 1 din 1000 pacienți tratați):
- inflamație renală, urină grea și sete
- modificări ale urinei și durerilor de spate cauzate de probleme renale, inclusiv insuficiență renală
- înmuierea oaselor (cu dureri osoase și, uneori, fracturi), care poate apărea de la deteriorarea celulelor tubulare renale
- ficat gras
Dacă credeți că copilul dumneavoastră are oricare dintre aceste reacții adverse grave, vă rugăm să vă adresați medicului dumneavoastră.
Efecte secundare mai frecvente
Următoarele reacții adverse sunt foarte frecvente (apar la cel puțin 10 din 100 de pacienți tratați):
- diaree, vărsături, greață, amețeli, erupții cutanate, senzație de slăbiciune
Testele de laborator au arătat, de asemenea:
- reducerea fosfatului din sânge
Alte posibile efecte secundare
Următoarele reacții adverse sunt frecvente (afectează până la 10 din 100 de pacienți tratați):
- gaz intestinal
Testele de laborator au arătat, de asemenea:
- probleme cu ficatul
Următoarele reacții adverse sunt mai puțin frecvente (afectând până la 1 din 100 de pacienți tratați):
- defecțiune musculară, durere musculară sau slăbiciune musculară
Testele de laborator au arătat, de asemenea:
- reducerea potasiului în sânge
- creșterea creatininei din sânge
- probleme pancreatice
Defectarea mușchilor, înmuierea oaselor (cu dureri osoase și uneori fracturi), dureri musculare, slăbiciune musculară și scăderea potasiului sau fosfatului din sânge pot apărea din cauza deteriorării celulelor tubulare ale rinichilor.
Următoarele reacții adverse sunt rare (afectează până la 1 din 1000 pacienți tratați):
- durere în burtă (abdomen) cauzată de inflamația ficatului
- umflarea feței, buzelor, limbii sau gâtului
Raportarea efectelor secundare
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului, inclusiv orice reacții adverse posibile care nu sunt enumerate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare enumerat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse puteți contribui la furnizarea mai multor informații cu privire la siguranța acestui medicament.
Expirare și reținere
Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.
Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe flacon și cutie după {EXP}. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.
A nu se păstra la temperaturi peste 25 ° C.
Nu aruncați niciun medicament prin apele uzate sau deșeurile menajere Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai utilizați.Acest lucru va ajuta la protejarea mediului.
Alte informații
Ce conține Viread
- Substanța activă este tenofovir. Un gram de granule Viread conține 33 mg de tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat).
- Celelalte componente sunt etilceluloză (E462), hidroxipropilceluloză (E463), manitol (E421) și dioxid de siliciu (E551). Vezi secțiunea 2 „Granulele Viread conțin manitol”.
Cum arată Viread și conținutul ambalajului
Acest medicament constă din granule acoperite cu alb. Granulele sunt livrate într-o sticlă care conține 60 g de granule, cu o ceașcă de măsurare furnizată împreună cu ambalajul.
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
VIREAD 33 MG / G GRANULES
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare lingură furnizează un gram de granule, care conține 33 mg de tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat).
Excipient cu efecte cunoscute: un gram de granule conține 622 mg manitol.
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ
Granulat.
Granulat alb, cu gust mascat.
04.0 INFORMAȚII CLINICE
04.1 Indicații terapeutice
Infecția cu HIV-1
Viread 33 mg / g granule este indicat, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, pentru tratamentul pacienților pediatrici cu vârsta de 2 până la
Viread 33 mg / g granule este, de asemenea, indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale la adulții infectați cu HIV-1 pentru care o formă farmaceutică solidă nu este adecvată.
La adulți, dovezile pentru beneficiul Viread în infecția cu HIV-1 se bazează pe rezultatele unui studiu la pacienți netratate, care a inclus pacienți cu o încărcătură virală mare (> 100.000 de copii / ml) și studii în care Viread a fost adăugat la terapia de fond optimizată (în principal tripla terapie) la pacienții tratați anterior cu medicamente antiretrovirale care au demonstrat un răspuns virologic precoce insuficient (
Alegerea utilizării Viread pentru a trata pacienții infectați cu HIV-1 cu experiență anterioară în tratamentul antiretroviral ar trebui să se bazeze pe rezultatele testelor individuale de rezistență virală și / sau terapii anterioare.
Infecția cu hepatita B.
Granulele Viread 33 mg / g sunt indicate pentru tratamentul hepatitei cronice B la adulți pentru care o formă farmaceutică solidă nu este adecvată, cu:
• boală hepatică compensată, cu dovezi ale replicării virale active, niveluri crescute persistente ale alaninei aminotransferazei serice (ALT) și dovezi histologice ale inflamației active și / sau fibrozei (vezi pct. 5.1)
• dovezi ale virusului hepatitei B rezistente la lamivudină (vezi pct. 4.8 și 5.1).
• boală hepatică decompensată (vezi pct. 4.4, 4.8 și 5.1).
Viread 33 mg / g granule este, de asemenea, indicat în tratamentul hepatitei cronice B la adolescenții cu vârsta cuprinsă între 12 și 12 ani
• boală hepatică compensată și dovezi ale unei boli imune active, adică replicare virală activă, ALT seric crescut persistent și dovezi histologice de inflamație activă și / sau fibroză (vezi pct. 4.4, 4.8 și 5.1).
04.2 Doze și mod de administrare
Terapia trebuie inițiată de un medic cu experiență în gestionarea pe teren a infecției cu HIV și / sau în tratamentul hepatitei cronice B.
Dozare
HIV-1: Doza recomandată este de 6,5 mg tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) pe kilogram de greutate corporală o dată pe zi, luată cu alimente. Consultați Tabelul 1.
Sunt disponibile date clinice limitate cu privire la doza de 6,5 mg / kg de granule. & EGRAVE; de aceea este necesar să se monitorizeze cu atenție eficacitatea și siguranța acestei doze.
Tabelul 1: Doze la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și 2 ani
Viread este, de asemenea, disponibil sub formă de comprimate filmate de 123 mg, 163 mg și 204 mg pentru pacienții pediatrici infectați cu HIV-1 cu vârsta cuprinsă între 6 și
Viread este, de asemenea, disponibil sub formă de comprimate filmate de 245 mg pentru tratamentul infecției cu HIV-1 și a hepatitei cronice B la adolescenții cu vârsta de 12 ani și cu greutatea ≥ 35 kg.
Adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și doza recomandată de Viread pentru tratamentul infecției cu HIV sau pentru tratamentul hepatitei cronice B este de 245 mg, echivalent cu 7,5 linguri de granule, o dată pe zi, administrate oral cu alimente.
Viread este disponibil și sub formă de comprimate filmate de 245 mg pentru tratamentul infecției cu HIV-1 și a hepatitei cronice B la adulți.
Hepatita cronică B: durata optimă a tratamentului este necunoscută. Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare în următoarele cazuri:
• La pacienții cu HBeAg fără ciroză, tratamentul trebuie administrat cel puțin 6-12 luni după confirmarea seroconversiei HBe (pierderea HBeAg și ADN VHB cu anti-HBe) sau până la seroconversia HBs sau în caz de pierdere a eficacității (vezi paragraful 4.4). Nivelurile serice de ALT și ADN VHB trebuie monitorizate regulat după întreruperea tratamentului pentru recidive virologice tardive.
• La pacienții cu AgHBe negativi fără ciroză, tratamentul trebuie administrat cel puțin până la seroconversia HBs sau până când există dovezi ale pierderii eficacității. În cazul tratamentului prelungit de peste 2 ani, se recomandă reevaluarea adecvată a terapiei selectate în mod regulat.
Doza ratată
Dacă pacientul ratează o doză de Viread în decurs de 12 ore de la ora obișnuită, trebuie să ia Viread cât mai curând posibil, cu alimente și să continue cu programul de dozare obișnuit. Dacă pacientul ratează o doză de Viread mai mult de 12 ore și este aproape timpul pentru următoarea doză, nu trebuie să luați doza uitată și pur și simplu continuați cu programul obișnuit de dozare.
Dacă pacientul vomită în decurs de 1 oră de la administrarea Viread, trebuie să ia o altă doză. Dacă pacientul vomită la mai mult de 1 oră după administrarea Viread, nu trebuie să ia altă doză.
Populații speciale
Persoanele în vârstă
Nu există date disponibile pe baza cărora să se bazeze o recomandare de doză pentru pacienții cu vârsta peste 65 de ani (vezi pct. 4.4).
Insuficiență renală
Tenofovirul este eliminat prin excreție renală, iar expunerea la tenofovir crește la pacienții cu disfuncție renală.
Adulți
Date de siguranță și eficacitate pentru fumarat de tenofovir disoproxil la pacienții adulți cu insuficiență renală moderată și severă (clearance-ul creatininei, clearance-ul creatininei între 50 și 80 ml / min). Prin urmare, fumaratul de tenofovir disoproxil trebuie utilizat la pacienții adulți cu probleme renale numai dacă beneficiile potențiale ale tratamentului sunt considerate mai mari decât riscurile potențiale. Se recomandă ajustarea dozelor de tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) 33 mg / g granule la pacienții cu clearance-ul creatininei
Insuficiență renală ușoară (clearance al creatininei între 50 și 80 ml / min)
Puține date din studiile clinice susțin administrarea unei doze o dată pe zi de 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat), echivalentă cu 7,5 linguri de granule, la pacienții cu insuficiență renală ușoară.
Se recomandă ajustarea zilnică a dozei de tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) 33 mg / g granule la pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei între 30 și 49 ml / min) sau severă (clearance-ul creatininei farmacocinetic cu doză unică la subiecții HIV negativi Subiecții infectați cu VHB cu grade diferite de insuficiență renală, inclusiv boala renală în stadiu final care necesită hemodializă. Aceste date de modelare farmacocinetică nu au fost confirmate de studii clinice. Prin urmare, răspunsul clinic la tratament și funcția renală trebuie monitorizat îndeaproape la acești pacienți (vezi secțiunile 4.4 și 5.2).
Insuficiență renală moderată (clearance al creatininei între 30 și 49 ml / min)
Se recomandă administrarea a 132 mg (4 linguri) de tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) 33 mg / g granule o dată pe zi.
Insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei
Pentru pacienții cu clearance-ul creatininei de 20-29 ml / min: se recomandă administrarea o dată pe zi de 65 mg (2 linguri) de tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) 33 mg / g granule.
Pentru pacienții cu clearance-ul creatininei de 10-19 ml / min: se recomandă 33 mg (1 lingură) tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) 33 mg / g granule o dată pe zi.
Pacienți hemodializați: 16,5 mg (0,5 linguri) de tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) 33 mg / g granule pot fi administrați după finalizarea fiecărei sesiuni de hemodializă de 4 ore.
Aceste ajustări ale dozei nu au fost confirmate în studiile clinice. Prin urmare, răspunsul clinic la tratament și funcția renală trebuie monitorizat îndeaproape (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Nu se pot face recomandări de dozare pentru pacienții fără hemodializă cu clearance-ul creatininei
Pacienți copii
Utilizarea fumaratului de tenofovir disoproxil nu este recomandată la copii și adolescenți cu insuficiență renală (vezi pct. 4.4).
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Dacă tratamentul cu Viread este întrerupt la pacienții cu hepatită cronică B cu sau fără co-infecție cu HIV, acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape pentru exacerbarea hepatitei (vezi pct. 4.4).
Populația pediatrică
Siguranța și eficacitatea fumaratului de tenofovir disoproxil la copiii cu vârsta sub 2 ani infectați cu HIV-1 nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Siguranța și eficacitatea fumaratului de tenofovir disoproxil la copiii cu hepatită cronică B în vârstă de 2 până la
Mod de administrare
Granulele Viread trebuie dozate cu paharul de măsurare furnizat. O lingură de un singur nivel furnizează 1 g de granule, care conține 33 mg de tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat). Granulele Viread trebuie amestecate într-un recipient cu alimente moi care nu trebuie mestecate, de exemplu iaurt, piure de mere, alimente pentru bebeluși. O lingură de granule de un nivel trebuie amestecată cu o lingură (15 ml) de alimente moi. Amestecul trebuie înghițit imediat și integral. Granulele Viread nu trebuie amestecate cu substanțe lichide.
Viread trebuie administrat o dată pe zi, oral, cu alimente.
04.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare
În general
Testarea anticorpilor HIV ar trebui oferită tuturor pacienților infectați cu VHB înainte de inițierea terapiei cu fumarat de tenofovir disoproxil (vezi secțiunea de mai jos Co-infecție cu HIV-1 și hepatită B.).
HIV-1
Deși s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu terapia antiretrovirală reduce semnificativ riscul transmiterii sexuale, nu poate fi exclus un risc rezidual. Trebuie luate măsuri de precauție pentru a preveni transmiterea în conformitate cu liniile directoare naționale.
Hepatita cronică B
Pacienții trebuie informați că nu s-a demonstrat că fumaratul de tenofovir disoproxil previne riscul transmiterii VHB către terți prin contact sexual sau contaminare cu sânge. Trebuie să continuați să luați măsurile de precauție adecvate.
Administrarea concomitentă cu alte medicamente
• Viread nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conțin fumarat de tenofovir disoproxil.
• Viread nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.
• Nu se recomandă administrarea concomitentă de fumarat de tenofovir disoproxil și didanozină. Administrarea concomitentă de fumarat de tenofovir disoproxil și didanozină a dus la o creștere cu 40-60% a expunerii sistemice la didanozină, care poate crește riscul de reacții adverse legate de didanozină (vezi pct. 4.5). Au fost raportate rareori pancreatită și acidoză. Administrarea concomitentă de fumarat de tenofovir disoproxil și didanozină la o doză zilnică de 400 mg a fost asociată cu o scădere semnificativă a numărului de celule CD4, posibil datorită unei „interacțiuni intracelulare care crește nivelurile de didanozină fosforilată (activă).Reducerea dozei de didanozină administrată concomitent cu fumarat de tenofovir disoproxil la 250 mg a fost asociată cu o „rată ridicată de eșecuri virologice” în multe combinații testate pentru tratamentul infecției cu HIV-1.
Terapie triplă cu nucleozide / nucleotide
Când fumaratul de tenofovir disoproxil a fost administrat pacienților cu HIV în asociere cu lamivudină și abacavir, precum și lamivudină și didanozină în regimurile administrate o dată pe zi, s-a observat o „rată ridicată de eșecuri virologice și debut precoce de rezistență.
Efecte renale și osoase la populația adultă
Efecte asupra rinichiului
Tenofovirul este eliminat în principal de rinichi. Au fost raportate cazuri de insuficiență renală, insuficiență renală, creatinină crescută, hipofosfatemie și tubulopatie proximală (inclusiv sindromul Fanconi) cu utilizarea fumaratului de tenofovir disoproxil în practica clinică (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea funcției renale
Se recomandă măsurarea clearance-ului creatininei la toți pacienții înainte de inițierea terapiei cu fumarat de tenofovir disoproxil, în timp ce funcția renală (clearance-ul creatininei și fosfatul seric) trebuie monitorizată după două până la patru săptămâni de tratament, după trei luni de tratament. la șase luni după aceea la pacienții fără factori de risc renal Este necesară o monitorizare mai frecventă a funcției renale la pacienții cu risc de insuficiență renală.
Managementul funcției renale
În cazul concentrațiilor serice de glucoză și fosfat de potasiu din sânge și glucoză în urină (vezi pct. 4.8, tubulopatie proximală). De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu fumarat de tenofovir disoproxil la pacienții adulți cu clearance al creatininei scăzut.
Administrarea concomitentă și riscul de toxicitate renală
Utilizarea fumaratului de tenofovir disoproxil trebuie evitată dacă pacientul este tratat sau a luat recent medicamente nefrotoxice (de exemplu aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină, vancomicină, cidofovir sau interleukin-2). fumarat și agenți nefrotoxici nu pot fi evitați Funcția renală trebuie monitorizată săptămânal.
După inițierea unor medicamente antiinflamatoare nesteroidiene cu doze multiple sau mari (AINS), au fost raportate cazuri de insuficiență renală acută la pacienții tratați cu fumarat de tenofovir disoproxil care au factori de risc pentru disfuncție renală. la un AINS, funcția renală trebuie monitorizată în mod adecvat.
Un risc mai mare de insuficiență renală a fost raportat la pacienții cărora li s-a administrat fumarat de tenofovir disoproxil în asociere cu un ritonavir sau inhibitor de protează crescut cu cobicistat. La acești pacienți, este necesară o monitorizare atentă a funcției renale (vezi pct. 4.5). La pacienții cu factori de risc renal, administrarea concomitentă de fumarat de tenofovir disoproxil cu un inhibitor de protează crescut trebuie luată în considerare cu atenție.
Evaluarea clinică a fumaratului de tenofovir disoproxil nu a fost efectuată la pacienții tratați cu medicamente secretate pe aceeași cale renală, inclusiv transportul proteinelor prin intermediul transportorilor 1 și 3 de anioni organici umani (transportor de anioni organici umani -hOAT) sau MRP 4 (de exemplu cidofovir, un medicament cu proprietăți nefrotoxice cunoscute). Acești transportatori de proteine renale pot fi responsabili de secreția tubulară și, parțial, de eliminarea renală a tenofovirului și cidofovirului. dacă nu este strict necesar, utilizarea concomitentă a acestor medicamente care sunt secretate prin aceeași cale renală nu este recomandată, dar dacă o astfel de utilizare este inevitabilă, funcția renală trebuie monitorizată săptămânal (vezi pct. 4.5). .
Insuficiență renală
Siguranța renală cu tenofovir disoproxil dumarat a fost studiată doar într-o măsură foarte limitată la pacienții adulți cu funcție renală afectată (clearance-ul creatininei)
Pacienți adulți cu clearance-ul creatininei
Există date limitate de siguranță și eficacitate pentru fumarat de tenofovir disoproxil la pacienții cu insuficiență renală. Prin urmare, fumaratul de tenofovir disoproxil trebuie utilizat numai dacă beneficiile potențiale ale tratamentului pot fi considerate mai mari decât riscurile potențiale. La pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei
Efecte la nivel osos
Într-un studiu clinic controlat efectuat timp de 144 de săptămâni, la pacienții infectați cu HIV în care fumaratul de tenofovir disoproxil a fost comparat cu stavudină în asociere cu lamivudină și efavirenz la pacienții adulți care nu au fost tratați anterior cu antiretrovirale, au fost observate scăderi ușoare ale densității minerale osoase. (densitatea minerală osoasă, BMD) la nivelul șoldului și coloanei vertebrale în ambele grupuri. Scăderile BMD la nivelul coloanei vertebrale și modificările față de valoarea inițială a bio-markerilor osoși au fost semnificativ mai mari în grupul de fumarat tenofovir disoproxil în săptămâna 144. DMO în șold au fost semnificativ mai mari în acest grup până la săptămâna 96. Cu toate acestea, nu crește riscul de fracturi sau dovezi ale anomaliilor osoase semnificative după 144 de săptămâni de tratament.
Anomaliile osoase (care duc rar la fracturi) pot fi asociate cu tubulopatie renală proximală (vezi pct. 4.8).
Dacă se suspectează sau se detectează anomalii osoase, trebuie solicitată consultarea adecvată.
Efecte renale și osoase la populația pediatrică
Efectele pe termen lung ale toxicității osoase și renale nu sunt cunoscute cu certitudine. De asemenea, nu este posibil să se verifice pe deplin reversibilitatea toxicității renale. Prin urmare, se recomandă o abordare multidisciplinară pentru a evalua în mod adecvat raportul beneficiu / risc al tratamentului de la caz la caz, pentru a decide monitorizarea adecvată în timpul tratamentului (inclusiv decizia de a întrerupe tratamentul) și pentru a lua în considerare necesitatea adăugărilor.
Efecte asupra rinichiului
Reacțiile adverse renale în concordanță cu tubulopatia renală proximală au fost raportate în studiul clinic GS-US-104-0352 la pacienții pediatrici infectați cu HIV-1 cu vârsta cuprinsă între 2 și 2 ani.
Monitorizarea funcției renale
Funcția renală (clearance-ul creatininei și fosfatul seric) trebuie determinată înainte de tratament și monitorizată în timpul tratamentului ca la adulți (vezi mai sus).
Managementul funcției renale
În cazul concentrațiilor serice de fosfat în urină confirmate (vezi pct. 4.8, tubulopatie proximală). Dacă se suspectează sau se detectează anomalii renale, ar trebui căutat un consult nefrologic pentru a evalua posibila întrerupere a tratamentului cu fumarat de tenofovir disoproxil. Întreruperea fumaratului de tenofovir disoproxil trebuie luată în considerare și în cazul scăderii progresive a funcției renale dacă nu a fost identificată nicio altă cauză.
Administrarea concomitentă și riscul de toxicitate renală
Se aplică aceleași recomandări ca și pentru adulți (vezi mai sus).
Insuficiență renală
Utilizarea fumaratului de tenofovir disoproxil nu este recomandată la copii și adolescenți cu insuficiență renală (vezi pct. 4.2). Tenofovir disoproxil fumarat nu trebuie inițiat la copii și adolescenți cu insuficiență renală și trebuie întreruptă la copii și adolescenți care dezvoltă insuficiență renală în timpul tratamentului cu tenofovir disoproxil. fumarat.
Efecte la nivel osos
Viread poate determina scăderea DMO. Efectele modificărilor asociate fumaratului de tenofovir disoproxil în DMO asupra stării osoase pe termen lung și a riscului de fractură viitoare nu sunt încă cunoscute (vezi pct. 5.1).
Dacă sunt detectate sau suspectate anomalii osoase la copii și adolescenți, trebuie solicitată o consultație cu un endocrinolog și / sau nefrolog.
Boală de ficat
Datele de siguranță și eficacitate sunt limitate la pacienții cu transplant hepatic.
Datele de siguranță și eficacitate ale fumaratului de tenofovir disoproxil sunt limitate la pacienții infectați cu VHB cu boală hepatică decompensată și cu un scor Child-Pugh-Turcotte (CPT)> 9. Acești pacienți pot prezenta un risc crescut de reacții adverse hepatice sau renale. Prin urmare, la această populație de pacienți, parametrii hepatobiliari și renali trebuie monitorizați îndeaproape.
Exacerbări ale hepatitei
Flare-up în timpul tratamentului: Exacerbările spontane ale hepatitei cronice B sunt relativ frecvente și se caracterizează prin creșteri tranzitorii ale ALT seric. După inițierea terapiei antivirale, ALT seric poate crește la unii pacienți (vezi pct. 4.8).
La pacienții cu boală hepatică compensată, aceste creșteri ale ALT serice nu sunt în general însoțite de concentrații crescute de bilirubină serică sau de decompensare hepatică. Pacienții cu ciroză pot prezenta un risc mai mare de decompensare hepatică după exacerbarea hepatitei și, prin urmare, trebuie monitorizați îndeaproape în timpul tratamentului.
Exacerbare după întreruperea tratamentului: Exacerbările acute ale hepatitei au fost raportate și la pacienții care au întrerupt tratamentul pentru hepatita B. Exacerbările post-tratament sunt de obicei asociate cu creșteri ale ADN-ului VHB și majoritatea par a se autolimita. Cu toate acestea, au fost raportate exacerbări severe, inclusiv cazuri fatale Funcția hepatică trebuie monitorizată la intervale repetate cu urmare atât clinic cât și de laborator timp de cel puțin 6 luni după întreruperea tratamentului pentru hepatita B. Dacă este cazul, reluarea tratamentului este justificată. La pacienții cu boală hepatică avansată sau ciroză, nu se recomandă întreruperea tratamentului, deoarece „Exacerbarea post-tratament a hepatitei poate duce la decompensare hepatică.
Aparițiile hepatice sunt deosebit de severe și uneori letale la pacienții cu boală hepatică decompensată.
Co-infecție cu hepatita C sau D: Nu există date privind eficacitatea tenofovirului la pacienții co-infectați cu virusul hepatitei C sau D.
Co-infecție cu HIV-1 și hepatită B: La pacienții co-infectați cu HIV / VHB, din cauza riscului de a dezvolta rezistență la HIV, fumaratul de tenofovir disoproxil trebuie utilizat numai ca parte a unui regim antiretroviral combinat adecvat. terapie (terapie antiretrovirală combinată, CART) arată o creștere a frecvenței anomaliilor funcției hepatice și trebuie monitorizată în conformitate cu practica clinică obișnuită. Dacă la acești pacienți apare agravarea bolii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea sau întreruperea tratamentului, cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că creșterea ALT poate face parte din clearance-ul VHB în timpul tratamentului cu tenofovir (vezi mai sus) Exacerbări ale hepatitei).
Lipodistrofia
CART a fost asociat cu redistribuirea grăsimii corporale (lipodistrofia) la pacienții cu HIV. Consecințele pe termen lung ale acestor evenimente sunt în prezent necunoscute. Cunoașterea mecanismului este incompletă. A fost ipotezată o asociere între lipomatoza viscerală și inhibitorii de protează și inhibitorii lipoatrofiei și nucleozidelor de transcriptază inversă. Un risc crescut de lipodistrofie a fost asociat cu prezența unor factori individuali, cum ar fi vârsta mai înaintată, și factori asociați medicamentului, cum ar fi durata mai lungă a tratament antiretroviral și tulburări metabolice asociate. Examinarea clinică ar trebui să includă evaluarea semnelor fizice de redistribuire a grăsimilor. Ar trebui luate în considerare măsurătorile lipidice serice și ale glucozei în repaus. Tulburările metabolismului lipidic trebuie tratate corespunzător din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.8).
Deoarece tenofovirul este legat structural de analogii nucleozidici, riscul lipodistrofiei nu poate fi exclus. Cu toate acestea, datele clinice de la 144 de săptămâni de tratament la pacienții adulți infectați cu HIV care nu au fost pre-tratați cu antiretrovirale indică faptul că riscul lipodistrofiei a fost mai mic cu fumaratul de tenofovir disoproxil comparativ cu stavudina atunci când este administrat cu lamivudină și efavirenz.
Disfuncție mitocondrială
S-a dovedit, fie in vivo acea in vitro, că nucleozidele și analogii nucleotidici cauzează niveluri variate de leziuni mitocondriale. Au fost raportate disfuncții mitocondriale la sugarii expuși HIV negativi, in uter și / sau după naștere, la analogi nucleozidici. Principalele evenimente adverse raportate sunt tulburări hematologice (anemie, neutropenie), tulburări metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente sunt adesea trecătoare. Unele tulburări neurologice (hipertonie, convulsii, comportament anormal) au fost raportate ca episoade tardive. În prezent nu se știe dacă tulburările neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Pentru orice copil expus in uter la analogi nucleozidici sau nucleotidici, chiar dacă HIV negativi, a urmare clinic și de laborator și în cazul semnelor sau simptomelor relevante o examinare completă pentru a detecta posibile disfuncții mitocondriale. Aceste constatări nu modifică recomandările naționale actuale privind utilizarea terapiei antiretrovirale la femeile gravide pentru a preveni transmiterea verticală a HIV.
Sindromul de reactivare imună
La pacienții infectați cu HIV cu deficit imunitar sever în momentul instituirii TARC, poate apărea o reacție inflamatorie la agenții patogeni oportunisti asimptomatici sau reziduali și poate provoca afecțiuni clinice grave sau agravarea simptomelor. De obicei, astfel de reacții au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la inițierea CART.Exemple relevante în acest sens sunt retinita cu citomegalovirus, infecțiile micobacteriene generalizate și / sau focale și Pneumocystis jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate și, dacă este necesar, trebuie instituit tratamentul.
Apariția tulburărilor autoimune (cum ar fi boala Graves) a fost, de asemenea, raportată în contextul reactivării imune; cu toate acestea, timpul înregistrat până la debut este mai variabil și aceste evenimente pot apărea chiar și la multe luni după începerea tratamentului.
Osteonecroza
Deși etiologia este considerată multifactorială (inclusiv utilizarea corticosteroizilor, consumul de alcool, imunosupresia severă, un indice de masă corporală mai mare), au fost raportate cazuri de osteonecroză în principal la pacienții cu boală HIV avansată și / sau expunerea pe termen lung la TARC Pacienții trebuie vi se recomandă să solicitați asistență medicală în caz de disconfort articular, durere și rigiditate sau dificultăți de mișcare.
Persoanele în vârstă
Fumaratul de tenofovir disoproxil nu a fost studiat la pacienții cu vârsta peste 65 de ani. La vârstnici, funcția renală redusă este mai probabilă, de aceea tratamentul cu fumarat de tenofovir disoproxil la vârstnici trebuie efectuat cu precauție.
Granulele Viread conțin manitol, care poate avea un efect laxativ ușor.
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.
Pe baza rezultatelor obținute cu experimente in vitro și date cunoscute cu privire la calea eliminării tenofovirului, potențialul de interacțiuni mediate de CYP450 între tenofovir și alte medicamente este scăzut.
Terapiile concomitente nu sunt recomandate
Viread nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conțin fumarat de tenofovir disoproxil.
Viread nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.
Didanozină
Nu se recomandă administrarea concomitentă de fumarat de tenofovir disoproxil și didanozină (vezi pct. 4.4 și Tabelul 2).
Produse medicamentoase excretate de rinichi
Deoarece tenofovirul este eliminat în principal de rinichi, administrarea concomitentă de fumarat de tenofovir disoproxil cu medicamente care reduc funcția renală sau concurează pentru secreția tubulară activă prin intermediul transportorului de proteine hOAT 1, hOAT 3 sau MRP 4 (de exemplu cidofovir) poate crește concentrațiile serice de tenofovir și / sau alte medicamente administrate concomitent.
Utilizarea fumaratului de tenofovir disoproxil trebuie evitată cu utilizarea concomitentă sau recentă a medicamentelor nefrotoxice. Unele exemple includ, dar nu se limitează la: aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină, vancomicină, cidofovir sau interleukină-2 (vezi pct. 4.4).
Deoarece tacrolimus poate afecta funcția renală, se recomandă o monitorizare atentă atunci când se administrează cu fumarat de tenofovir disoproxil.
Alte interacțiuni
Interacțiunile dintre fumaratul de tenofovir disoproxil și inhibitorii de protează și antiretrovirale, altele decât inhibitorii de protează, sunt prezentate în tabelul 2 de mai jos („creșterea este indicată ca„ ↑ ”, scade ca„? ”, Nicio modificare ca„ ↔ ”, de două ori pe zi ca„ bid ” , o dată pe zi ca „qd”).
Tabelul 2: Interacțiuni între fumarat de tenofovir disoproxil și alte medicamente
Studii efectuate cu alte medicamente
Nu au existat interacțiuni farmacocinetice semnificative clinic atunci când fumaratul de tenofovir disoproxil a fost administrat concomitent cu emtricitabină, lamivudină, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (stimulat cu ritonavir), metadonă, ribavirină, rifestampicină, etacrolimus sau contraceptiv hormonal.
Fumaratul de tenofovir disoproxil trebuie luat împreună cu alimentele, deoarece alimentele cresc biodisponibilitatea tenofovirului (vezi pct. 5.2).
04.6 Sarcina și alăptarea
Sarcina
O cantitate moderată de date la femeile gravide (între 300 și 1.000 de sarcini expuse) indică faptul că nu există malformații sau toxicitate fetală / neonatală asociată cu fumaratul de tenofovir disoproxil. Studiile la animale nu arată toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă este necesar, poate fi luată în considerare utilizarea fumaratului de tenofovir disoproxil în timpul sarcinii.
Timp de hrănire
S-a demonstrat că tenofovirul este excretat în laptele matern. Nu există informații suficiente despre efectele tenofovirului asupra nou-născuților / sugarilor. Prin urmare, Viread nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu HIV și VHB să nu-și alăpteze sugarii pentru a evita transmiterea HIV și VHB la nou-născut.
Fertilitate
Datele clinice privind efectul fumaratului de tenofovir disoproxil asupra fertilității sunt limitate Studiile la animale nu indică efecte nocive ale fumaratului de tenofovir disoproxil asupra fertilității.
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje, însă pacienții trebuie informați că amețeli au fost observate în timpul tratamentului cu fumarat de tenofovir disoproxil.
04.8 Efecte nedorite
Rezumatul profilului de siguranță
HIV-1 și hepatita B: La pacienții care iau fumarat de tenofovir disoproxil, au fost raportate evenimente rare, insuficiență renală, insuficiență renală și tubulopatie renală proximală (inclusiv sindromul Fanconi), care uneori duc la modificări osoase (și rareori fracturi). Se recomandă monitorizarea funcției renale la pacienții care iau Viread (vezi pct. 4.4).
HIV-1: Se poate aștepta ca aproximativ o treime dintre pacienți să prezinte reacții adverse după tratamentul cu fumarat de tenofovir disoproxil în asociere cu alți agenți antiretrovirali. Aceste reacții constau în general din episoade gastro-intestinale ușoare sau moderate. Aproximativ aproximativ 1% dintre pacienții adulți tratați cu fumarat de tenofovir disoproxil au întrerupt din cauza efectelor gastro-intestinale.
Lipodistrofia este asociată cu fumarat de tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.4 și 4.8 Descrierea reacțiilor adverse selectate).
Administrarea concomitentă de Viread și didanozină nu este recomandată deoarece poate duce la un risc crescut de reacții adverse (vezi pct. 4.5). Rareori au fost raportate pancreatită și acidoză lactică, uneori letale (vezi pct. 4.4).
Hepatita B: Aproximativ un sfert dintre pacienții care iau fumarat de tenofovir disoproxil pot prezenta reacții adverse, majoritatea fiind ușoare. În studiile clinice cu pacienți infectați cu VHB, cea mai frecventă reacție adversă a fost greața (5,4%).
Exacerbări acute ale hepatitei au fost raportate atât la pacienții tratați, cât și la pacienții care au întrerupt tratamentul pentru hepatita B (vezi pct. 4.4).
Tabel rezumativ al reacțiilor adverse
Evaluarea reacțiilor adverse pentru fumarat de tenofovir disoproxil se bazează pe datele de siguranță din studiile clinice și experiența de după punerea pe piață .Toate reacțiile adverse sunt prezentate în Tabelul 3.
Studii clinice în HIV-1: Evaluarea reacțiilor adverse din studiile clinice HIV-1 se bazează pe experiența a două studii în care 653 pacienți adulți cu experiență în tratament anterior au fost tratați cu fumarat de tenofovir disoproxil (n = 443) sau placebo (n = 210) în combinație cu alte medicamente antiretrovirale timp de 24 de săptămâni, precum și un studiu comparativ dublu-orb controlat în care 600 de pacienți adulți netratați au fost tratați fie cu tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat) (n = 299), fie cu stavudină (n = 301) în asociere cu lamivudină și efavirenz timp de 144 de săptămâni.
Studii clinice în hepatita B: Evaluarea reacțiilor adverse din datele studiilor clinice se bazează în principal pe experiența a două studii comparative dublu-orb, controlate la 641 pacienți adulți cu hepatită cronică B și boli hepatice compensate, tratați cu tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat) pe zi (n = 426) sau adefovir dipivoxil 10 mg pe zi (n = 215) timp de 48 de săptămâni. Reacțiile adverse observate în timpul tratamentului prelungit de 384 săptămâni au fost în concordanță cu profilul de siguranță al fumaratului de tenofovir disoproxil. După un declin inițial de aproximativ - 4,9 ml / min ( folosind ecuația Cockcroft-Gault) sau -3,9 mL / min / 1,73 m2 (folosind ecuația modificării dietei în bolile renale [modificarea dietei în bolile renale, MDRD]) după primele 4 săptămâni de tratament, rata scăderii anuale post-inițiale a funcției renale raportată la pacienții tratați cu fumarat de tenofovir disoproxil a fost de -1,41 ml / min pe an (folosind ecuația Cockcroft-Gault) și -0,74 mL / min / 1,73 m2 pe an (folosind ecuația MDRD).
Pacienți cu boală hepatică decompensată: Profilul de siguranță al fumaratului de tenofovir disoproxil la pacienții cu boală hepatică decompensată a fost evaluat într-un studiu dublu-orb controlat (GS-US-174-0108) în care pacienții adulți au fost tratați timp de 48 de săptămâni cu fumarat de tenofovir disoproxil (n = 45) sau emtricitabină plus fumarat de tenofovir disoproxil (n = 45) sau entecavir (n = 22).
În brațul de tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil, 7% dintre pacienți au întrerupt din cauza unui eveniment advers; 9% dintre pacienți au avut o creștere confirmată a creatininei serice ≥ 0,5 mg / dL sau o valoare confirmată a fosfatului seric ≥ 0,5 mg / dL sau o valoare confirmată a fosfatului seric
În săptămâna 168, în această populație de pacienți cu boală hepatică decompensată, rata mortalității a fost de 13% (6/45) în grupul tenofovir disoproxil fumarat, 11% (5/45) în grupul emtricitabină plus tenofovir disoproxil fumarat și 14% (3 / 22) în grupul entecavir. Rata carcinomului hepatocelular a fost de 18% (8/45) în grupul tenofovir disoproxil fumarat, 7% (3/45) în grupul emtricitabină plus tenofovir disoproxil fumarat și 9% (2 / 22) în grupul entecavir.
Subiecții cu un scor CPT inițial ridicat s-au dovedit a avea un risc crescut de a dezvolta evenimente adverse grave (vezi pct. 4.4).
Pacienți cu hepatită cronică B rezistentă la lamivudină: Într-un studiu randomizat, dublu-orb (GS-US-174-0121), în care 280 de pacienți rezistenți la lamivudină au fost tratați cu fumarat de tenofovir disoproxil (n = 141) sau fumarat de emtricitabină / tenofovir disoproxil (n = 139) până la 96 săptămâni, nu au fost identificate reacții adverse noi la fumarat de tenofovir disoproxil.
Reacțiile adverse care au o corelație suspectă (sau cel puțin posibilă) cu tratamentul sunt enumerate mai jos, împărțite pe clasa de sisteme de organe și frecvență. În cadrul fiecărei clase de frecvență, reacțiile adverse sunt enumerate în ordinea severității descrescătoare. Frecvențele sunt definite ca fiind foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100,
Tabelul 3: Tabel rezumativ al reacțiilor adverse asociate fumaratului de tenofovir disoproxil pe baza studiilor clinice și a experienței de după punerea pe piață
1 Această reacție adversă poate apărea ca o consecință a tubulopatiei renale proximale. În absența acestei afecțiuni, nu se consideră că este legată de fumarat de tenofovir disoproxil.
2 Această reacție adversă a fost identificată prin supravegherea după punerea pe piață, dar nu a fost observată în studiile clinice controlate randomizate sau în programele de acces extins cu fumarat de tenofovir disoproxil. Frecvența a fost evaluată printr-un calcul statistic bazat pe numărul total de pacienți expuși la fumarat de tenofovir disoproxil în studii randomizate controlate și programe de acces extins (n = 7319).
Descrierea reacțiilor adverse selectate
HIV-1 și hepatita B:
Insuficiență renală
Deoarece Viread poate provoca leziuni renale, se recomandă monitorizarea funcției renale (vezi pct. 4.4 și 4.8 Rezumatul profilului de siguranță). Tubulopatia renală proximală s-a rezolvat în general sau s-a ameliorat după întreruperea fumaratului de tenofovir disoproxil. Cu toate acestea, la unii pacienți, scăderea clearance-ului creatininei nu s-a rezolvat complet, în ciuda întreruperii fumaratului de tenofovir disoproxil. funcția este mai probabil să fie incompletă, în ciuda întreruperii fumaratului de tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.4).
HIV-1:
Interacțiuni cu didanozină
Administrarea concomitentă de fumarat de tenofovir disoproxil și didanozină nu este recomandată deoarece are ca rezultat o creștere cu 40-60% a expunerii sistemice la didanozină și poate duce la un risc crescut de reacții adverse legate de didanozină (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate pancreatită și acidoză lactică, uneori letale.
Lipide, lipodistrofie și alterări metabolice
TARC a fost asociat cu anomalii metabolice, cum ar fi hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, rezistență la insulină, hiperglicemie și hiperlactatemie (vezi pct. 4.4).
CARt a fost asociat cu redistribuirea grăsimii corporale (lipodistrofie) la pacienții infectați cu HIV, incluzând pierderea grăsimii subcutanate periferice și faciale, creșterea grăsimii abdominale și viscerale, „hipertrofia mamară și„ acumularea de grăsime dorsocervicală (cocoașă de bivoliță) (vezi secțiunea 4.4).
Într-un studiu controlat de 144 de săptămâni efectuat la pacienți adulți care nu au fost pre-tratați cu antiretrovirale, care a comparat fumarat de tenofovir disoproxil cu stavudină în asociere cu lamivudină și efavirenz, pacienții tratați cu fumarat de tenofovir disoproxil au avut o incidență semnificativ mai mică a lipodistrofiei în comparație cu pacienții care au fost tratat cu stavudină Brațul fumarat de tenofovir disoproxil a demonstrat, de asemenea, o creștere medie semnificativ mai scăzută a trigliceridelor și a colesterolului total de jeun față de brațul comparator.
Sindromul de reactivare imună
La pacienții infectați cu HIV cu deficit imunitar sever la momentul inițierii TARC, poate apărea o reacție inflamatorie la infecții oportuniste asimptomatice sau reziduale. Au fost raportate și tulburări autoimune (cum ar fi boala Graves); totuși, timpul de debut a înregistrat este mai variabil și aceste evenimente pot apărea chiar și la multe luni după inițierea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Osteonecroza
Cazuri de osteonecroză au fost raportate în principal la pacienții cu factori de risc în general cunoscuți, cu boală HIV avansată și / sau expunere pe termen lung la TARC. Frecvența acestor cazuri este necunoscută (vezi pct. 4.4).
Hepatita B:
Exacerbări ale hepatitei în timpul tratamentului
În studiile efectuate cu pacienți pretratați non-nucleozidici, au apărut creșteri ale ALT> 10 ori ULN, ULN și> 2 ori valorile inițiale în timpul tratamentului la 2,6% dintre pacienții tratați cu fumarat de tenofovir disoproxil. Creșterea ALT a durat o medie de 8 săptămâni, rezolvată cu continuarea terapiei și, în majoritatea cazurilor, a fost asociată cu o scădere a ≥ 2 log 10 copii / ml a încărcăturii virale care a precedat sau a coincis cu creșterea ALT. Se recomandă monitorizarea periodică a funcției hepatice în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).
Exacerbări ale hepatitei după întreruperea tratamentului
Dovezi clinice și de laborator ale exacerbărilor hepatitei au apărut la pacienții cu infecție cu VHB după întreruperea tratamentului cu VHB (vezi pct. 4.4).
Populația pediatrică
HIV-1
Evaluarea reacțiilor adverse se bazează pe două studii randomizate (studii GS-US-104-0321 și GS-US-104-0352) efectuate la 184 de copii și adolescenți (cu vârsta de 2 ani și tabelul sumar al reacțiilor adverse și 5.1).
Au fost raportate reduceri ale DMO la pacienții copii. La adolescenții infectați cu HIV-1, scorurile BMD Z observate la subiecții care au luat fumarat de tenofovir disoproxil au fost mai mici decât cele observate la subiecții care au luat placebo. La copiii infectați cu HIV-1, scorurile Z ale BMD observate la subiecții care au trecut la fumarat de tenofovir disoproxil au fost mai mici decât cele observate la subiecții care au rămas sub tratament cu stavudină sau zidovudină (vezi pct. 4.4 și 5.1).
Din 89 de pacienți (cu vârste cuprinse între 2 și 2 ani)
Hepatita cronică B
Evaluarea reacțiilor adverse se bazează pe un studiu randomizat (studiul GS-US-174-0115) realizat la 106 pacienți adolescenți (cu vârsta de 12 ani și tabelul sumar al reacțiilor adverse și 5.1).
Reduceri ale DMO au fost observate la adolescenții infectați cu VHB. Scorurile BMD Z observate la subiecții care au luat fumarat de tenofovir disoproxil au fost mai mici decât cele observate la subiecții care au luat placebo (vezi pct. 4.4 și 5.1).
Alte populații speciale
Persoanele în vârstă
Fumarat de tenofovir disoproxil nu a fost studiat la pacienții cu vârsta peste 65 de ani. Pacienții vârstnici au mai multe șanse de a avea funcție renală redusă, prin urmare fumaratul de tenofovir disoproxil trebuie utilizat cu precauție în tratamentul acestor pacienți (vezi pct. 4.4).
Pacienți cu insuficiență renală
Deoarece fumaratul de tenofovir disoproxil poate provoca toxicitate renală, se recomandă monitorizarea atentă a funcției renale la pacienții adulți cu insuficiență renală tratați cu Viread (vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.2). Utilizarea fumaratului de tenofovir disoproxil nu este recomandată la copii și adolescenți cu insuficiență renală (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate care apar după autorizarea medicamentului este importantă, deoarece permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin intermediul sistemului național de raportare:
Agenția italiană pentru medicamente
Website: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
04.9 Supradozaj
Simptome
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a detecta semne de toxicitate (vezi pct. 4.8 și 5.3) și, dacă este necesar, trebuie aplicată îngrijirea obișnuită de susținere.
Management
Tenofovirul poate fi îndepărtat prin hemodializă; clearance-ul mediu pentru hemodializă este de 134 ml / min. Nu se știe dacă tenofovirul poate fi eliminat prin dializă peritoneală.
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
05.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic; nucleozide și nucleotide inhibitoare ale transcriptazei inverse, codul ATC: J05AF07
Mecanismul de acțiune și efectele farmacodinamice
Fumaratul de tenofovir disoproxil este sarea de fumarat a promedicamentului tenofovir disoproxil. Tenofovir disoproxil este absorbit și transformat în substanța activă tenofovir, care este un analog nucleosidic monofosfat (nucleotid). Tenofovirul este apoi transformat în metabolitul activ tenofovir difosfat, un terminator obligatoriu al lanțului, prin enzime celulare exprimate constitutiv. Tenofovir difosfatul are un timp de înjumătățire intracelular de 10 ore în celulele mononucleare activate din sânge periferic (PBMC) și 50 de ore în celulele în repaus. Tenofovir difosfatul inhibă transcriptaza inversă HIV-1 și polimerazele virale HBV prin legarea în competiție directă cu substratul natural deoxiribonucleotid și prin lanțul de capăt al ADN-ului după încorporarea în ADN-ul propriu-zis. Este tenofovir difosfatul un inhibitor slab al polimerazelor celulare?,? Și ?. Tenofovirul nu a demonstrat niciun efect asupra sintezei ADN-ului mitocondrial sau asupra producției de acid lactic în teste in vitro, la concentrații de până la 300 mcmol / l.
Date referitoare la HIV
Activitatea in vitro a antiviralelor HIV: Concentrația de tenofovir necesară pentru inhibarea de 50% (EC50) a Genul mai sălbatic Testul de laborator HIV-1IIIB este de 1-6 μmol / l în liniile celulare limfoide și 1,1 μmol / l împotriva izolatelor primare de subtipul B HIV-1 din PBMC. Tenofovirul este, de asemenea, activ împotriva subtipurilor HIV-1 A, C, D, E, F, G și O și împotriva HIVBaL în celulele primare monocite / macrofage. Tenofovirul este activ in vitro împotriva HIV-2, cu un EC50 de 4,9 μmol / l în celulele MT-4.
Rezistență: Au fost selectați in vitro și la unii pacienți (vezi Eficacitate și siguranță clinică) tulpini HIV-1 cu susceptibilitate mai mică la tenofovir și mutație K65R în transcriptază inversă. Fumaratul de tenofovir disoproxil trebuie evitat la pacienții tratați anterior cu tratament antiretroviral cu mutație K65R (vezi pct. 4.4). În plus, a fost selectată o substituție K70E în transcriptaza inversă HIV-1 cu tenofovir, rezultând o sensibilitate ușor redusă la tenofovir.
Studiile clinice efectuate la pacienți tratați anterior au estimat activitatea anti-HIV a tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat) împotriva tulpinilor HIV-1 rezistente la inhibitori ai nucleozidelor. TAM) care au inclus mutația inversă a transcriptazei M41L sau L210W au arătat susceptibilitate redusă la terapia cu 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat).
Eficacitate și siguranță clinică
Demonstrarea activității fumaratului de tenofovir disoproxil la pacienții infectați cu HIV-1 cu experiență în tratament anterior și la pacienții netratați a fost demonstrată în studiile clinice cu durata de 48 de săptămâni și, respectiv, 144 de săptămâni.
În studiul GS-99-907, 550 de pacienți adulți cu experiență în tratament anterior au primit fie placebo, fie tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat) timp de 24 de săptămâni. Numărul mediu CD4 inițial a fost de 427 celule / mm3, ARN-ul plasmatic mediu HIV-1 inițial a fost de 3,4 log10 copii / ml (78% dintre pacienți au avut o încărcătură virală de
În săptămâna 24, modificarea medie ponderată în timp față de valoarea inițială a nivelurilor plasmatice de ARN HIV-1 de log10 (DAVG24) a fost -0,03 log10 copii / ml și -0,61 log10 copii / ml pentru subiecții care au luat placebo și tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat ) (pag
Faza dublă-orbă, controlată de 144 de săptămâni a studiului GS-99-903 a evaluat eficacitatea și siguranța tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat) impotriva stavudină, atunci când este utilizată în asociere cu lamivudină și efavirenz la pacienții adulți infectați cu HIV-1 care nu au fost tratați anterior cu terapie antiretrovirală. Numărul mediu de celule CD4 inițiale a fost de 279 celule / mm3, ARN plasmatic mediu HIV-1 inițial a fost de 4,91 log10 copii / ml, 19% dintre pacienți au avut infecție HIV simptomatică și 18% au avut SIDA. Pacienții au fost stratificați după ARN HIV-1 și CD4 inițial 43% dintre pacienți au avut o sarcină virală inițială> 100.000 de copii / ml și 39% au avut un număr de celule CD4
Din analiza „intenției de a trata” (datele lipsă și schimbările în terapia antiretrovirală (ART) au fost considerate ca eșecuri), proporția pacienților cu ARN HIV-1 sub 400 de copii / ml și 50 de copii / ml la 48 de săptămâni de tratament, a fost de 80% și 76% în brațul tenofovir disoproxil 245 mg (respectiv fumarat), comparativ cu 84% și 80% în brațul cu stavudină. În săptămâna 144, procentul pacienților cu ARN HIV-1 sub 400 exemplare / ml și 50 de copii / ml au fost de 71% și 68% în brațul de tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat) față de 64% și respectiv 63% în brațul cu stavudină.
Modificarea medie față de valoarea inițială pentru numărul de ARN HIV-1 și CD4 în săptămâna 48 de tratament a fost similară în ambele grupuri (-3,09 și -3,09 log10 copii / ml; +169 și respectiv 167 celule / mm3. Grup tratat cu tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat) și în grupul tratat cu stavudină). La 144 săptămâni de tratament, modificarea mediană față de valoarea inițială a rămas similară în ambele grupuri (-3,07 și -3,03 log10 copii / ml; +263 și +283 celule / mm3, respectiv, în grupurile de tenofovir disoproxil (cum ar fi fumarat) și stavudină ). Răspunsul consecvent la tratamentul cu tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat) a fost observat indiferent de numărul inițial al ARN-ului HIV-1 și al numărului de CD4.
Mutația K65R a apărut la o proporție ușor mai mare de pacienți din grupul de fumarat tenofovir disoproxil decât în grupul de control activ (2,7% față de 0,7%).În toate cazurile, rezistența la efavirenz sau lamivudină a precedat sau a coincis cu dezvoltarea K65R. Opt pacienți au prezentat HIV cu K65R în brațul tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat); în 7 dintre acestea s-a produs în primele 48 de săptămâni de tratament și în ultimele la 96 de săptămâni. Nu s-a observat nicio dezvoltare ulterioară a K65R până la 144 de săptămâni. Un pacient din brațul tenofovir disoproxil (ca fumarat) a dezvoltat substituția. K70E în virus Nici analiza genotipică, nici fenotipică nu au evidențiat dovezi ale altei rezistențe la tenofovir.
Date referitoare la "HBV
Activitatea antivirală a VHB in vitro: Activitatea antivirală in vitro de tenofovir versus HBV a fost evaluat în linia celulară HepG2 2.2.15. Valorile EC50 pentru tenofovir au fost în intervalul de 0,14 până la 1,5 μmol / l, cu valori CC50 (50% concentrație citotoxică)> 100 mcmol / l .
Rezistență: Nu au fost identificate mutații ale VHB asociate cu rezistența la fumarat de tenofovir disoproxil (vezi Eficacitate și siguranță clinică). În testele celulare, tulpinile HBV care exprimă mutațiile rtV173L, rtL180M și rtM & SUP2; 04I / V asociate cu rezistența lamivudinei și telbivudinei au arătat susceptibilitate la tenofovir în intervalul 0,7 până la 3,4 ori mai mare decât virusul de tip sălbatic.
Eficacitate și siguranță clinică
Tulpinile HBV care exprimă mutațiile rtL180M, rtT184G, rtS202G / I, rtM și SUP2; 04V și rtM și SUP2; Mutațiile rtA181V și rtN236T asociate cu rezistența la adefovir dipivoxil au arătat susceptibilitate la tenofovir în intervalul de 2,9 până la 10 ori comparativ cu virusul de tip sălbatic. Virușii care conțin mutația rtA181T rămân sensibili la tenofovir cu valori EC
Demonstrația beneficiilor fumaratului de tenofovir disoproxil în boala compensată și decompensată se bazează pe răspunsuri virologice, biochimice și serologice în tratamentul adulților cu hepatită cronică B. Pacienții tratați au inclus pacienți netratați, pacienți cu experiență anterioară în tratament cu lamivudină, pacienți cu experiență anterioară în tratament cu adefovir dipivoxil și pacienți cu mutații de rezistență la lamivudină și / sau adefovir dipivoxil la momentul inițial. Beneficiile au fost, de asemenea, demonstrate pe baza răspunsurilor histologice la pacienții compensați.
Experiență la pacienții cu boală hepatică compensată în săptămâna 48 (studii GS-US-174-0102 și GS-US-174-0103)
Rezultatele de 48 de săptămâni din două studii dublu-orb randomizate de fază III care au comparat tenofovir disoproxil și adefovir dipivoxil la pacienții adulți cu boală hepatică compensată sunt prezentate în Tabelul 4 de mai jos. Studiul GS-US-174-0103 a fost realizat la 266 pacienți HBeAg pozitivi (randomizați și tratați) în timp ce studiul GS-US-174-0102 a fost realizat la 375 pacienți (randomizați și tratați) negativ pentru HBeAg și pozitiv pentru HBeAb.
În ambele studii, fumaratul de tenofovir disoproxil sa dovedit a fi semnificativ superior adefovirului dipivoxil în ceea ce privește obiectivul primar al eficacității răspunsului complet (definit ca niveluri de ADN VHB.
În studiul GS-US-174-0103, o proporție semnificativ mai mare de pacienți tratați cu fumarat de tenofovir disoproxil în comparație cu grupul cu adefovir dipivoxil a atins normalizarea ALT și pierderea HBsAg în săptămâna 48 (vezi Tabelul 4 de mai jos) .50 de 1,5 ori mai mare decât cea de tip sălbatic virus.
Tabelul 4: Parametrii de eficacitate la 48 de săptămâni la pacienții cu HBeAg negativi și HBeAg pozitivi compensați
* Valoarea P impotriva adefovir dipivoxil
un răspuns complet definit ca niveluri de ADN VHB
b Îmbunătățirea indicelui necroinflamator Knodell cu cel puțin 2 puncte fără agravarea fibrozei Knodell.
c Modificarea medie față de valoarea inițială a ADN-ului VHB reflectă doar diferența dintre „ADN VHB la momentul inițial și limita de identificare” (Limita de detectare, LOD) al testului.
d Populația utilizată pentru analizele de normalizare a ALT a inclus doar pacienții cu ALT peste normal (LSN) la momentul inițial.
n / a = nu se aplică.
Fumaratul de tenofovir disoproxil a fost asociat cu o proporție semnificativ mai mare de pacienți cu ADN VHB nedetectabil (
Când studiile GS-US-174-0102 și GS-US-174-0103 au fost combinate, răspunsul la tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil a fost comparabil la pacienții pretratați cu nucleozide (n = 51), la pacienții pretratați non-nucleozidici (n = 375) și la pacienții cu ALT normală (n = 21) și non-normală (n = 405) la momentul inițial. Patruzeci și nouă din cei 51 de pacienți pre-tratați cu nucleozide au fost tratați anterior cu lamivudină. Șaptezeci și trei la sută dintre pacienții tratați cu nucleozide și 69% dintre pacienții netratați au obținut un răspuns complet la tratament; 90% dintre pacienții pre-tratați cu nucleozide și 88% dintre pacienții netratați au obținut suprimarea ADN-ului VHB
Experiență de peste 48 de săptămâni în studiile GS-US-174-0102 și GS-US-174-0103
În studiile GS-US-174-0102 și GS-US-174-0103, după tratament dublu-orb timp de 48 de săptămâni (atât tenofovir disoproxil 245 mg (ca fumarat), cât și adefovir dipivoxil 10 mg), pacienții au fost schimbați, fără întrerupere de tratament, la terapia deschisă cu fumarat de tenofovir disoproxil. 77% și 61% dintre pacienții care au participat la studiile GS-US-174-0102 și, respectiv, GS-US-174-0103, au continuat studiul timp de 384 de săptămâni. La săptămânile 96, 144, 192, 240, 288 și 384, virologice supresia, răspunsurile biochimice și serologice au fost menținute cu un tratament prelungit cu fumarat de tenofovir disoproxil (vezi Tabelele 5 și 6 de mai jos).
Tabelul 5: Parametrii de eficacitate la 96, 144, 192, 240, 288 și 384 săptămâni de tratament deschis la pacienții cu HBeAg cu compensare negativă
Studiul 174-0102 (HBeAg negativ)
Pe baza algoritmului Evaluare pe termen lung (Analiza LTE) - Pacienții care au întrerupt terapia înainte de săptămâna 384 din cauza unui obiectiv de protocol definit, precum și cei care au finalizat terapia până în săptămâna 384, sunt incluși în numitor.
b 48 de săptămâni de fumarat de tenofovir disoproxil dublu-orb, urmate de 48 de săptămâni cu etichetă deschisă.
c 48 de săptămâni de adefovir dipivoxil dublu orb, urmate de 48 de săptămâni de fumarat de tenofovir disoproxil deschis.
d Populația utilizată pentru analizele de normalizare a ALT a inclus numai pacienții cu ALT peste nivelurile inițiale normale.
și 48 de săptămâni de fumarat de tenofovir disoproxil dublu-orb, urmate de 96 de săptămâni deschis.
f 48 de săptămâni de adefovir dipivoxil dublu-orb urmat de 96 de săptămâni de fumarat de tenofovir disoproxil deschis.
g 48 săptămâni de fumarat de tenofovir disoproxil dublu-orb urmat de 144 săptămâni deschis.
h 48 de săptămâni de adefovir dipivoxil dublu orb urmat de 144 de săptămâni de fumarat de tenofovir disoproxil deschis.
48 săptămâni de fumarat de tenofovir disoproxil dublu-orb, urmate de 192 săptămâni deschis.
48 de săptămâni de adefovir dipivoxil dublu-orb urmate de 192 de săptămâni de fumarat de tenofovir disoproxil deschis.
k Un pacient din acest grup a devenit HBsAg negativ la vizita săptămânii 240 și participa în continuare la studiu în momentul întreruperii datelor. Cu toate acestea, pierderea HBsAg a subiectului a fost confirmată definitiv la următoarea vizită.
l 48 de săptămâni de fumarat de tenofovir disoproxil dublu-orb urmat de 240 de săptămâni deschis.
48 de săptămâni de adefovir dipivoxil dublu orb urmat de 240 de săptămâni de fumarat de tenofovir disoproxil deschis.
n Numerele prezentate se referă la procentele cumulative pe baza analizei Kaplan Meier, excluzând datele colectate după adăugarea emtricitabinei la fumarat de tenofovir disoproxil (KM-TDF).
sau 48 de săptămâni de fumarat de tenofovir disoproxil dublu-orb urmat de 336 de săptămâni cu etichetă deschisă.
p 48 de săptămâni de adefovir dipivoxil dublu orb urmat de 336 săptămâni de fumarat de tenofovir disoproxil deschis.
n / a = nu se aplică.
Tabelul 6: Parametri de eficacitate la 96, 144, 192, 240, 288 și 384 săptămâni de tratament deschis la pacienții cu HBeAg cu compensare pozitivă
Studiul 174-0103 (HBeAg pozitiv)
Pe baza algoritmului Evaluare pe termen lung (Analiza LTE) - Pacienții care au întrerupt terapia înainte de săptămâna 384 din cauza unui obiectiv de protocol definit, precum și cei care au finalizat terapia până în săptămâna 384, sunt incluși în numitor.
b 48 de săptămâni de fumarat de tenofovir disoproxil dublu-orb, urmate de 48 de săptămâni cu etichetă deschisă.
c 48 de săptămâni de adefovir dipivoxil dublu orb, urmate de 48 de săptămâni de fumarat de tenofovir disoproxil deschis.
d Populația utilizată pentru analizele de normalizare a ALT a inclus numai pacienții cu ALT peste nivelurile inițiale normale.
și 48 de săptămâni de fumarat de tenofovir disoproxil dublu-orb, urmate de 96 de săptămâni deschis.
f 48 de săptămâni de adefovir dipivoxil dublu-orb urmat de 96 de săptămâni de fumarat de tenofovir disoproxil deschis.
g Numerele prezentate se referă la procentele cumulative pe baza analizei Kaplan Meier, inclusiv datele colectate după adăugarea emtricitabinei la fumarat de tenofovir disoproxil (KM-ITT).
h 48 de săptămâni de fumarat de tenofovir disoproxil dublu-orb urmat de 144 de săptămâni deschis.
48 de săptămâni de adefovir dipivoxil dublu-orb urmat de 144 de săptămâni de fumarat de tenofovir disoproxil deschis.
48 săptămâni de fumarat de tenofovir disoproxil dublu-orb, urmate de 192 săptămâni deschis.
k 48 de săptămâni de adefovir dipivoxil dublu-orb urmat de 192 de săptămâni de fumarat de tenofovir disoproxil deschis.
l Numerele prezentate se referă la procentele cumulative pe baza analizei Kaplan Meier, excluzând datele colectate după adăugarea emtricitabinei la fumarat de tenofovir disoproxil (KM-TDF).
m 48 săptămâni de fumarat de tenofovir disoproxil dublu-orb urmat de 240 săptămâni deschis.
n 48 de săptămâni de adefovir dipivoxil dublu-orb urmat de 240 de săptămâni de fumarat de tenofovir disoproxil deschis.
sau 48 de săptămâni de fumarat de tenofovir disoproxil dublu-orb urmat de 336 de săptămâni cu etichetă deschisă.
p 48 de săptămâni de adefovir dipivoxil dublu orb urmat de 336 săptămâni de fumarat de tenofovir disoproxil deschis.
Datele inițiale asociate și săptămâna 240 privind biopsia ficatului au fost disponibile pentru 331/489 pacienți care au continuat studiile GS-US-174-0102 și GS-US-174-0103 la 240 de săptămâni (vezi Tabelul 7 de mai jos). Nouăzeci și cinci la sută (225/237) dintre pacienții fără ciroză la momentul inițial și 99% (93/94) dintre pacienții cu ciroză la momentul inițial nu au avut nicio modificare sau îmbunătățire a fibrozei (scorul de fibroză Ishak). Dintre cei 94 de pacienți cu ciroză la momentul inițial (scor fibroză Ishak: 5-6), 26% nu au avut nicio modificare a scorului fibrozei Ishak și 72% au avut regresie ciroză până la săptămâna 240, cu o reducere a scorului fibrozei Ishak cu cel puțin 2 puncte.
Tabelul 7: Răspuns histologic (%) în săptămâna 240 de la momentul inițial la pacienții HBeAg negativi și HBeAg pozitivi compensați
a Populația utilizată pentru analiza histologică a inclus numai pacienții pentru care datele de biopsie hepatică erau disponibile (lipsă = exclusă) în săptămâna 240. Răspunsul după adăugarea emtricitabinei este exclus (total de 17 subiecți în ambele studii).
b Îmbunătățirea indicelui necroinflamator Knodell cu cel puțin 2 puncte fără agravarea indicelui de fibroză Knodell.
c 48 de săptămâni de fumarat de tenofovir disoproxil dublu-orb urmat de până la 192 de săptămâni cu etichetă deschisă.
d 48 de săptămâni de adefovir dipivoxil dublu orb urmat de până la 192 de săptămâni de fumarat de tenofovir disoproxil deschis.
Experiență la pacienții infectați cu HIV și tratament anterior cu lamivudină
Într-un studiu randomizat, controlat dublu-orb, de 48 de săptămâni, cu tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat) la pacienții adulți co-infectați cu HIV-1 și hepatita cronică B cu tratament anterior cu lamivudină (studiul ACTG 5127), valorile plasmatice medii ale valorii inițiale a VHB ADN-ul la pacienții randomizați la brațul tenofovir a fost de 9,45 copii jurnal / ml (n = 27).Tratamentul cu tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat) a fost asociat cu o modificare medie față de valoarea inițială a ADN-ului VHB seric de -5,74 log 10 copii / ml (n = 18). În plus, 61% dintre pacienți s-au dovedit a avea niveluri normale de ALT la 48 de săptămâni.
Experiență la pacienții cu replicare virală persistentă (studiu GS-US-174-0106)
Eficacitatea și siguranța tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat) sau tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat) plus 200 mg de emtricitabină au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb (studiu GS-US-174-0106) în HBeAg. pacienți adulți pozitivi și HBeAg negativi cu viremie persistentă (ADN VHB ≥ 1.000 copii / ml) în timpul tratamentului cu 10 mg adefovir dipivoxil timp de mai mult de 24 de săptămâni. randomizat la brațul de fumarat emtricitabină plus tenofovir disoproxil a fost tratat anterior cu lamivudină. În general, la 24 de săptămâni, tratamentul cu fumarat tenofovir disoproxil a dus la 66% (35/53) dintre pacienți ADN VHB
Experiență la pacienții cu boală hepatică decompensată la 48 de săptămâni (studiu GS-US-174-0108)
Studiul GS-US-174-0108 este un studiu randomizat, dublu-orb, controlat pentru a evalua siguranța și eficacitatea fumaratului de tenofovir disoproxil (n = 45), emtricitabinei plus fumaratului de tenofovir disoproxil (n = 45) și entecavir (n = 22), la pacienții cu boală hepatică decompensată. În brațul de tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil, pacienții au avut un scor CPT mediu de 7,2, niveluri medii de ADN VHB de 5,8 jurnal copii / ml și niveluri plasmatice medii ALT de 61 U / I la momentul inițial Patruzeci și două la sută (19/45) dintre pacienți au avut cel puțin șase luni de tratament anterior cu lamivudină, 20% (9/45) au fost tratați anterior cu adefovir dipivoxil, iar 9 la sută 45 pacienți (20%) au avut mutații de rezistență. asociate cu lamivudină și / sau adefovir dipivoxil la momentul inițial. Obiectivele co-primare de siguranță au fost întreruperea din cauza unui eveniment advers și creșterea confirmată a creatininei plasmatice ≥ 0,5 mg / dl sau valoarea confirmată a fosfatului seric.
La pacienții cu scor CPT ≤ 9, 74% (29/39) din grupul de fumarat tenofovir disoproxil și 94% (33/35) din grupul emtricitabină plus tenofovir disoproxil fumarat au atins niveluri de ADN VHB
În general, datele din acest studiu sunt prea limitate pentru a trage concluzii ferme cu privire la comparația dintre emtricitabină + fumarat de tenofovir disoproxil. impotriva fumarat de tenofovir disoproxil (vezi Tabelul 8 de mai jos).
Tabelul 8: Parametrii de siguranță și eficacitate la pacienții decompensați la 48 de săptămâni
În valoare p comparația brațelor combinate care conțin tenofovir impotriva brațul entecavir = 0,622,
valoarea b p comparația brațelor combinate care conțin tenofovir impotriva brațul entecavir = 1.000.
Experiență de peste 48 de săptămâni în studiul GS-US-174-0108
În „analiza bazată pe ecuații”, subiecții care nu au finalizat tratamentul / care au schimbat tratamentul = eșec ”, 50% (21/42) dintre subiecții cărora li s-a administrat fumarat de tenofovir disoproxil, 76% (28/37) dintre subiecții care au primit emtricitabină plus fumarat de tenofovir disoproxil și 52% (11/21) dintre subiecții care au primit entecavir au obținut valori ale ADN-ului VHB
Experiență la 96 de săptămâni la pacienții cu VHB rezistent la lamivudină (studiu GS-US-174-0121)
Eficacitatea și siguranța tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat) au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb (GS-US-174-0121) la pacienții cu HBeAg pozitivi și HBeAg negativi (n = 280) cu boală hepatică. viremie (ADN VHB ≥ 1.000 UI / ml) și dovezi genotipice ale rezistenței la lamivudină (rtM și SUP2; 04I / V +/- rtL180M). Doar cinci au avut mutații asociate rezistenței la adefovir la momentul inițial. subiecții adulți au fost randomizați la bratul de tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil și emtricitabină plus tenofovir disoproxil fumarat, respectiv. Demografia de bază a fost similară între cele două brațe de tratament: la momentul inițial, 52,5% dintre subiecți erau HBeAg negativi, 47,5% erau HBeAg pozitivi, media Nivelul ADN VHB a fost de 6,5 jurnal de copii / ml, respectiv, iar media ALT a fost de 79 U / L.
După 96 de săptămâni de tratament, 126 din 141 (89%) subiecți randomizați la fumarat de tenofovir disoproxil au avut ADN VHB
Rezistența clinică
Patru sute douăzeci și șase de HBeAg negativ (GS-US-174-0102, n = 250) și HBeAg pozitiv (GS-US-174-0103, n = 176) pacienți, inițial randomizați la tratament dublu-orb cu fumarat de tenofovir disoproxil și ulterior transferate la tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil deschis, au fost evaluate pentru modificări genotipice ale polimerazei VHB de la momentul inițial. ), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) și 384 (n = 2) săptămâni de monoterapie cu fumarat de tenofovir disoproxil au arătat că nu au dezvoltat mutații asociate cu rezistență la fumarat de tenofovir disoproxil.
Două sute cincisprezece HBeAg negativ (GS-US-174-0102, n = 125) și HBeAg pozitiv (GS-US-174-0103, n = 90) pacienți inițial randomizați la tratament dublu-orb cu adefovir dipivoxil și ulterior transferați la tratament cu fumat deschis de tenofovir disoproxil au fost evaluate pentru modificări genotipice ale polimerazei VHB de la momentul inițial. Evaluări genotipice efectuate la toți pacienții cu ADN VHB> 400 copii / ml la 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) și 384 (n = 2) săptămâni de monoterapie cu fumarat tenofovir disoproxil au arătat că nu s-au dezvoltat mutații asociate rezistenței la fumarat tenofovir disoproxil.
În studiul GS-US-174-0108, 45 de pacienți (inclusiv 9 pacienți cu mutații rezistente la lamivudină și / sau adefovir dipivoxil la momentul inițial) au primit fumarat de tenofovir disoproxil timp de până la 168 săptămâni. Datele genotipice din inițialele și tratamentul izolat al perechilor de VHB au fost disponibile pentru 6/8 pacienți cu ADN VHB> 400 copii / ml în săptămâna 48. Nu au fost identificate substituții de aminoacizi asociate cu rezistența la tenofovir în aceste izolate. Fumarat disoproxil. O analiză genotipică a fost efectuate pentru 5 subiecți în brațul fumarat de tenofovir disoproxil după săptămâna 48. Nu s-au găsit substituții de aminoacizi asociate cu rezistența la fumarat de tenofovir disoproxil.
În studiul GS-US-174-0121, 141 de pacienți cu substituții asociate rezistenței la lamivudină la momentul inițial au luat fumarat de tenofovir disoproxil timp de până la 96 de săptămâni. Datele genotipice din perechile izolate de VHB și tratamentul inițial au fost disponibile pentru 6 din 9 pacienți cu ADN VHB> 400 copii / ml în ultima perioadă de fumarat tenofovir disoproxil. Nu au fost identificate substituții de aminoacizi asociate cu rezistența la fumarat de tenofovir disoproxil în aceste izolate.
Într-un studiu pediatric (GS-US-174-0115), 52 de pacienți (inclusiv 6 pacienți cu mutații de rezistență la lamivudină la momentul inițial) au primit fumarat de tenofovir disoproxil timp de până la 72 de săptămâni. Evaluările genotipice au fost efectuate la toți pacienții cu ADN VHB> 400 copii / ml la 48 săptămâni (n = 6) și 72 săptămâni (n = 5). Nu au fost identificate substituții de aminoacizi asociate cu rezistența la fumarat de tenofovir disoproxil în aceste izolate.
Populația pediatrică
HIV-1: În studiul GS-US-104-0321, 87 de pacienți infectați cu HIV-1 cu experiență în tratament anterior, cu vârsta de 12 ani și regim de fond optimizat (OBR) timp de 48 de săptămâni. Datorită limitărilor studiului, nu a fost demonstrat un beneficiu al fumaratului de tenofovir disoproxil față de placebo pe baza nivelurilor plasmatice de ARN HIV-1 în săptămâna 24. Cu toate acestea, se așteaptă un beneficiu pentru populația de pacienți adolescenți pe baza „extrapolării datelor la adulți și a farmacocineticii comparative date (vezi secțiunea 5.2).
La pacienții tratați cu fumarat de tenofovir disoproxil sau placebo, scorul mediu BMD al coloanei lombare a fost -1,004 și, respectiv, -0,809, iar scorul mediu total BMD Z a fost -0,866 și, respectiv, -0,584, la nivelul bazal. Modificările medii în săptămâna 48 (la sfârșitul fazei dublu-orb) au fost -0.215 și -0.165 pentru scorul BMD al coloanei lombare și -0.254 și -0.179 pentru scorul total BMD Z în grupurile de tenofovir. Fumarat disoproxil și placebo , respectiv. Rata medie de creștere a DMO a fost mai mică în grupul de fumarat tenofovir disoproxil comparativ cu grupul placebo. În săptămâna 48, șase adolescenți din grupul fumarat de tenofovir disoproxil și un adolescent din grupul placebo au prezentat o reducere semnificativă a DMO a coloanei lombare (definită ca reducere> 4%). La 28 de pacienți tratați timp de 96 de săptămâni cu fumarat de tenofovir disoproxil, scorurile Z ale BMD au scăzut cu -0,341 pentru coloana lombară și -0,458 pentru întregul corp.
În studiul GS-US-104-0352, 97 de pacienți pretratați cu vârsta cuprinsă între 2 și zidovudină au fost randomizați pentru a înlocui stavudină sau zidovudină cu fumarat de tenofovir disoproxil (n = 48) sau pentru a continua regimul inițial (n = 49) timp de 48 de săptămâni. În săptămâna 48, 83% dintre pacienții din grupul de tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil și 92% dintre pacienții din grupul de tratament cu stavudină sau zidovudină aveau concentrații de ARN HIV-1.
Au fost raportate reduceri ale DMO la pacienții copii. La pacienții tratați cu fumarat de tenofovir disoproxil sau cu stavudină sau zidovudină, scorul mediu BMD al coloanei lombare a fost -1,034 și, respectiv, -0,498, iar scorul total mediu BMD a fost de -0,471 și -0,386 la momentul inițial. Modificările medii în săptămâna 48 (la sfârșitul fazei randomizate) au fost de 0,032 și 0,087 pentru scorul BMD al coloanei lombare și -0,184 și -0,027 pentru scorul total BMD Z în grupurile de fumarat tenofovir disoproxil, respectiv stavudină sau zidovudină. . Rata medie a creșterii oaselor coloanei lombare în săptămâna 48 a fost similară în grupul de fumarat tenofovir disoproxil și în grupul cu stavudină sau zidovudină. Creșterea țesutului osos total a fost mai mică în grupul tenofovir disoproxil fumarat comparativ cu grupul stavudină sau zidovudină. coloana vertebrală lombară la săptămâna 48. La cei 64 de subiecți tratați timp de 96 de săptămâni cu fumarat de tenofovir disoproxil, scorurile BMD Z au scăzut cu -0,012 pentru coloana lombară și cu -0,338 pentru întregul corp. au fost ajustate în funcție de greutate și înălțime.
În studiul GS-US-104-0352, 4 din 89 de copii și adolescenți expuși la fumarat de tenofovir disoproxil au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse în concordanță cu tubulopatia renală proximală (expunerea mediană la fumaratul de tenofovir disoproxil: 104 săptămâni).
Hepatita cronică B: În studiul GS-US-174-0115, 106 pacienți HBeAg negativi și HBeAg pozitivi cu vârsta de 12 ani și interferon (> 6 luni înainte de screening) sau orice altă terapie cu nucleozide / nucleotide orale anti-VHB care nu conține fumarat de tenofovir disoproxil (> 16 săptămâni) înainte de screening). În săptămâna 72, un total de 88% (46/52) dintre pacienții din grupul de fumarat tenofovir disoproxil și 0% (0/54) dintre pacienții din grupul placebo au avut valori de ADN VHB de 1,5 ori. Comparativ cu "ULN" grupul de fumarat tenofovir disoproxil și 0% (0/32) dintre pacienții din grupul placebo au avut valori ale ADN-ului VHB
Niciun pacient nu a îndeplinit criteriul principal de siguranță al reducerii cu 6% a DMO coloanei vertebrale lombare. La pacienții tratați cu fumarat de tenofovir disoproxil sau placebo, scorul mediu (SD) al coloanei lombare DMO a fost, respectiv, -0,43 și -0,28 și media scorul Z total al DMO a fost de -0,20 și, respectiv, -0,26, la momentul inițial. -0,15 la pacienții tratați cu fumarat de tenofovir disoproxil și 0,06 la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Scorurile BMD Z nu au fost ajustate pentru greutate și înălțime. Creșterea procentuală medie a DMO totală și a coloanei lombare de la momentul inițial până la săptămâna 72 a fost de 2,84% și respectiv 4,95% la pacienții tratați cu fumarat de tenofovir disoproxil. Această creștere procentuală medie a DMO totală și a coloanei lombare a fost de 2,53% și 3,19% mai mică, respectiv, comparativ cu pacienții care au primit placebo.Trei pacienți din grupul de fumarat tenofovir disoproxil și 2 pacienți din grupul placebo au avut o reducere> 4% a DMO coloanei vertebrale.
Agenția Europeană a Medicamentului a amânat obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu Viread într-unul sau mai multe subseturi ale populației pediatrice cu HIV și hepatită cronică B (a se vedea secțiunea 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
05.2 Proprietăți farmacocinetice
Fumaratul de tenofovir disoproxil este un promedicament ester solubil în apă care se transformă rapid in vivo în tenofovir și formaldehidă.
În celulă, tenofovirul este transformat în tenofovir monofosfat și componenta activă, tenofovir difosfatul.
Absorbţie
După administrarea orală de fumarat de tenofovir disoproxil la pacienții infectați cu HIV, acest compus este absorbit rapid și transformat în tenofovir. Administrarea de doze multiple de fumarat de tenofovir disoproxil cu o masă la pacienții infectați cu HIV a dus la valori medii (% CV) ale Cmax, ASC și Cmin ale tenofovirului de 326 (36,6%) ng / ml, respectiv 3.324 (41)., 2 %) ng • h / ml și 64,4 (39,4%) ng / ml. Concentrațiile maxime de tenofovir au fost observate în ser în decurs de 1 oră de la post și în 2 ore de la administrarea cu alimente. biodisponibilitate, rezultând o creștere a ASC a tenofovirului de aproximativ 40% și o Cmax de aproximativ 14%. După prima administrare a fumaratului de tenofovir disoproxil la pacienți după ce a mâncat, Cmax seric median a variat între 213 și 375 ng / ml.
Distribuție
După administrarea intravenoasă, volumul la starea de echilibru a tenofovirului a fost estimat la aproximativ 800 ml / kg. După administrarea orală de fumarat de tenofovir disoproxil, tenofovirul este distribuit în majoritatea țesuturilor, cu concentrații crescute în rinichi, ficat și conținut intestinal (studii preclinice). În intervalul de concentrație de tenofovir de 0,01 până la 25 mcg / ml, in vitro de plasmă tenofovir sau proteine serice a fost mai mică de 0,7 și respectiv 7,2%.
Biotransformare
Studii in vitro a stabilit că nici fumarat de tenofovir disoproxil și nici tenofovir nu sunt substraturi pentru enzimele CYP450. Mai mult, la concentrații considerabil mai mari (de aproximativ 300 de ori) decât cele observate in vivo, tenofovirul nu a inhibat in vitro metabolismul medicamentului mediat de una dintre principalele izoforme CYP450 umane implicate în biotransformarea medicamentului (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 sau CYP1A1 / 2). La concentrații de 100 μmol / l, fumaratul de tenofovir disoproxil nu a avut niciun efect asupra izoformelor CYP450, cu excepția CYP1A1 / 2, unde s-a observat o ușoară (6%), dar semnificativă statistic, reducerea metabolismului CYP1A1 / substrat. Pe baza acestor date, interacțiunile semnificative clinic dintre fumaratul de tenofovir disoproxil și medicamentele metabolizate prin CYP450 sunt improbabile.
Eliminare
Tenofovirul este eliminat în principal prin rinichi atât prin filtrare, cât și printr-un sistem de transport tubular activ, cu aproximativ 70-80% din doza excretată nemodificată în urină după administrarea intravenoasă. Clearance-ul total a fost estimat la aproximativ 230 ml. / Oră / kg (aproximativ 300 Clearance-ul renal a fost evaluat în jur de 160 ml / oră / kg (aproximativ 210 ml / min), o valoare mai mare decât rata de filtrare glomerulară. secreția tubulară activă este un element important în eliminarea tenofovirului. După administrarea orală , timpul de înjumătățire plasmatică terminal al tenofovirului este de aproximativ 12-18 ore.
Studiile au identificat calea secreției tubulare active a tenofovirului care intră în celulele tubulare proximale prin intermediul transportorilor anionici organici umani 1 și 3 și se varsă în urină prin intermediul proteinelor multirezistente 4 (MRP 4).
Linearitate / neliniaritate
În intervalul de doze cuprins între 75 și 600 mg, proprietățile farmacocinetice ale tenofovirului au fost independente de doza de fumarat de tenofovir disoproxil și orice doză repetată nu le-a afectat.
Vârstă
Nu s-au efectuat încă studii farmacocinetice la vârstnici (peste 65 de ani).
Sex
Datele limitate disponibile privind farmacocinetica tenofovirului la femei nu indică niciun efect important în ceea ce privește sexul.
Etnie
Farmacocinetica în diferite grupuri etnice nu a fost studiată în mod specific.
Populația pediatrică
HIV-1: Farmacocinetica stării de echilibru a tenofovirului a fost analizată la 8 pacienți adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 și 12 ani)
Tabelul 9: Parametri farmacocinetici medii (± SD) ai tenofovirului în raport cu grupa de vârstă la pacienții copii și adolescenți
Hepatita cronică B: Expunerea la starea de echilibru la tenofovir realizată la pacienții adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 și 12 ani)
Studiile farmacocinetice nu au fost încă efectuate la copii cu vârsta sub 2 ani.
Insuficiență renală
Parametrii farmacocinetici ai tenofovirului au fost determinați după administrarea unei doze unice de tenofovir disoproxil 245 mg la 40 de pacienți adulți infectați cu HIV și VHB cu grade diferite de insuficiență renală definite de clearance-ul creatininei (CrCl) la adulți (funcție renală normală când CrCl> 80 ml / min; medie cu CrCl = 50-79 mL / min; moderată cu CrCl = 30-49 mL / min și severă cu CrCl = 10-29 mL / min). Comparativ cu pacienții cu funcție renală normală, concentrația medie (% CV) a crescut de la 2.185 (12%) ng • h / ml la subiecții cu CrCl> 80 ml / min la 3.064 (30%) ng • h / ml, 6.009 ( 42%) ng • h / ml și, respectiv, 15.985 (45%) ng • h / ml la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată și severă.
Modele farmacocinetice elaborate din date farmacocinetice cu doză unică la subiecți adulți non-infectați cu HIV și VHB cu niveluri diferite de insuficiență renală au fost utilizate pentru a face recomandări de doză și intervale de dozare pentru subiecții adulți cu niveluri diferite de insuficiență renală (vezi pct. 4.2).
Pentru pacienții adulți cu clearance-ul creatininei calculat (CrCl) de 30-49 ml / min, 20-29 ml / min sau 10-19 ml / min, sunt recomandate doze de 132 mg, 65 mg și, respectiv, 33 mg. Tenofovir granule disoproxil (sub formă de fumarat) o dată pe zi. Deși nu se așteaptă ca aceste doze să reflecte cu exactitate profilul farmacocinetic al tenofovirului la pacienții cu funcție renală normală tratați cu tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) 245 mg comprimate filmate, se presupune că reprezintă cel mai bun raport beneficiu / risc pentru pacienții cu insuficiență renal.
La subiecții cu insuficiență renală în stadiul final (boală renală în stadiul final, ESRD) (CrCl
Farmacocinetica tenofovirului la pacienții fără hemodializă cu dializă peritoneală cu clearance-ul creatininei sau alte forme de dializă nu au fost studiate.
Farmacocinetica tenofovirului la copii și adolescenți cu insuficiență renală nu a fost studiată. Nu există date disponibile pentru a face o recomandare de dozare (vezi secțiunile 4.2 și 4.4).
O doză unică de 245 mg de tenofovir disoproxil a fost administrată pacienților adulți care nu au fost infectați cu HIV și cu VHB, cu grade diferite de insuficiență hepatică, așa cum este definit în clasificarea Child-Pugh-Turcotte (CPT). Farmacocinetica tenofovirului nu a fost modificată substanțial la subiecții cu insuficiență hepatică, sugerând că nu este necesară ajustarea dozelor la acești subiecți. Media (% CV) a Cmax și AUC0-? de tenofovir a fost de 223 (34,8%) ng / ml și 2,050 (50,8%) ng • h / ml la subiecții normali comparabili, respectiv, 289 (46,0%) ng / ml și 2.310 (43, 5%) ng • h / ml la subiecți cu insuficiență hepatică moderată și 305 (24,8%) ng / ml și 2.740 (44,0%) ng • h / ml la subiecți cu insuficiență hepatică severă.
La om, în celulele mononucleare non-proliferante din sânge periferic (PBMC), timpul de înjumătățire plasmatică al tenofovir difosfatului a fost de aproximativ 50 de ore, în timp ce timpul de înjumătățire plasmatică al PBMC stimulat de fitohemaglutinină a fost de aproximativ 10 ore.
05.3 Date preclinice de siguranță
Studii non-clinice de farmacologie de siguranță rezultatele studiilor de toxicitate pe doze repetate efectuate la șobolani, câini și maimuțe la niveluri similare sau peste cele ale expunerii clinice și cu o relevanță clinică posibilă includ toxicitate renală și osoasă și scăderea concentrației serice de fosfat. Toxicitatea osoasă a fost diagnosticată ca osteomalacie (la maimuțe) și densitate minerală osoasă redusă (DMO) (la șobolani și câini). La șobolani și câini tineri adulți, toxicitatea osoasă a apărut la expuneri ≥ 5 ori expunerea la pacienții pediatrici sau adulți; la maimuțele tinere infectate, toxicitatea osoasă a apărut la expuneri foarte mari după administrarea subcutanată (≥ 40 ori l "expunerea pacientului). Rezultatele studiilor la șobolani și maimuțe sugerează o reducere a substanței în absorbția fosfatului intestinal, cu o posibilă reducere secundară a DMO.
Studiile de genotoxicitate au dat rezultate pozitive ale testelor in vitro la limfomul de șoarece rezultate echivoce la una dintre tulpinile utilizate în testul Ames și rezultate slab pozitive la un test USD la hepatocitele primare de șobolan. Cu toate acestea, a fost negativ în inducerea mutațiilor la un test de micronucleu al măduvei osoase de șoarece. in vivo.
Insuficiență hepatică
Farmacocinetica intracelulară
Studiile de carcinogenitate orală la șobolani și șoareci au arătat o incidență scăzută a tumorilor duodenale la o doză extrem de mare la șoareci. Este puțin probabil ca aceste tumori să fie relevante pentru oameni.
Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere efectuate la șobolani și iepuri nu au evidențiat efecte asupra împerecherii, fertilității, sarcinii sau parametrilor fetali. Cu toate acestea, în studiile de toxicitate peri și postnatale, fumaratul de tenofovir disoproxil a redus viabilitatea și greutatea puilor la doze toxice materne.
Substanța activă fumarat de tenofovir disoproxil și principalele sale produse de transformare persistă în mediu.
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE
06.1 Excipienți
Etilceluloză (E462)
Hidroxipropilceluloză (E463)
Manitol (E421)
Dioxid de siliciu (E551)
06.2 Incompatibilitate
Nu este relevant.
06.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
06.4 Precauții speciale pentru depozitare
A nu se păstra la temperaturi peste 25 ° C.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului
Flacon din polietilenă de înaltă densitate (HDPE), cu închidere din polipropilenă rezistentă la copii, care conține 60 g de granule și o ceașcă de măsurare.
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare
Medicamentele neutilizate și deșeurile derivate din acest medicament trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale.
07.0 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB21 6GT
Regatul Unit
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
EU / 1/01/200/003
035565035
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZAȚII SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizații: 5 februarie 2002
Data celei mai recente reînnoiri: 14 decembrie 2011
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
05/2015
11.0 PENTRU DROGURILE RADIO, DATE COMPLETE PRIVIND DOSIMETRIA INTERNĂ DE RADIARE
12.0 PENTRU DROGURILE RADIO, INSTRUCȚIUNI SUPLIMENTARE PRELUCRATE PREPARĂRII EXEMPORARE ȘI CONTROLULUI CALITĂȚII