Ingrediente active: Imatinib
Glivec 50 mg capsule
Pachetele Glivec sunt disponibile pentru dimensiunile ambalajului:- Glivec 50 mg capsule
- Glivec 100 mg capsule
Indicații De ce se utilizează Glivec? Pentru ce este?
Glivec este un medicament care conține o substanță activă numită imatinib. În bolile enumerate mai jos, acest medicament acționează prin inhibarea creșterii celulelor anormale. Acestea includ unele tipuri de cancer.
Glivec este indicat la pacienții adulți și copii și adolescenți pentru tratamentul:
- Leucemia mieloidă cronică (LMC). Leucemia este un cancer al celulelor albe din sânge. Celulele albe din sânge ajută în mod normal organismul să lupte împotriva infecțiilor. Leucemia mieloidă cronică este o formă de leucemie în care anumite globule albe anormale (numite celule mieloide) încep să crească fără control.
- Leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph +). Leucemia este un cancer al celulelor albe din sânge. Globulele albe din sânge ajută în mod normal organismul să lupte împotriva infecțiilor.Leucemia limfoblastică acută este o formă de leucemie în care anumite globule albe anormale (numite limfoblaste) încep să crească sub control.Glivec inhibă creșterea acestor celule.
Glivec este indicat și la pacienții adulți pentru tratamentul:
- Boli mielodisplazice / mieloproliferative (MDS / MPD). Acestea sunt un grup de boli ale sângelui în care unele celule sanguine încep să crească fără control. Glivec inhibă creșterea acestor celule în anumite subtipuri ale acestor boli.
- Sindromul hipereozinofil (HES) și / sau leucemia eozinofilă cronică (CEL). Sunt boli ale sângelui în care celulele sanguine (numite eozinofile) încep să crească fără control. Glivec inhibă creșterea acestor celule într-un anumit subtip al acestor boli.
- Tumori maligne stromale gastrointestinale (GIST). GIST este o neoplasmă a stomacului și a intestinelor, care provine din creșterea necontrolată a celulelor care susțin țesuturile acestor organe.
- Protuberani cu dermatofibrosarcom (DFSP). DFSP este o tumoare a țesutului subcutanat în care unele celule încep să crească fără control. Glivec inhibă creșterea acestor celule.
În restul acestui prospect, abrevierile vor fi folosite la discutarea acestor boli.
Dacă aveți întrebări despre cum funcționează Glivec sau de ce vi s-a prescris Glivec, consultați medicul dumneavoastră.
Contraindicații Când nu trebuie utilizat Glivec
Glivec vă va fi prescris numai de către medici cu experiență în medicamente pentru tratarea cancerelor de sânge și a cancerelor solide.
Urmați cu atenție toate instrucțiunile medicului, chiar dacă acestea diferă de informațiile generale conținute în acest prospect.
Nu luați Glivec:
- dacă sunteți alergic la imatinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6).
Dacă acest lucru este valabil pentru dumneavoastră, consultați medicul fără a lua Glivec.
Dacă credeți că ați putea fi alergic, dar nu sunteți sigur, cereți sfatul medicului dumneavoastră
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte de a lua Glivec
Discutați cu medicul dumneavoastră înainte de a lua Glivec:
- dacă aveți sau ați avut vreodată probleme cu ficatul, rinichii sau inima.
- dacă luați levotiroxină deoarece tiroida a fost îndepărtată.
Dacă oricare dintre acestea se aplică dumneavoastră, consultați medicul înainte de a lua Glivec.
În timpul tratamentului cu Glivec, spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă vă îngrășați foarte repede. Glivec poate determina corpul să rețină apă (retenție severă de lichide).
În timp ce luați Glivec, medicul dumneavoastră va trebui să verifice periodic dacă medicamentul este eficient. În plus, veți face analize de sânge și veți fi cântărit regulat.
Copii și adolescenți
Glivec este, de asemenea, un tratament pentru copiii cu LMC. Nu există „nicio experiență la copiii cu LMC mai mici de 2 ani. Există o experiență limitată la copiii cu ALL Ph + și o experiență foarte limitată la copiii cu MDS / MPD, DFSP, GIST și HES / CEL.”
Unii copii și adolescenți care iau Glivec pot avea o creștere mai lentă decât cea normală. Medicul va verifica creșterea la intervale regulate.
Interacțiuni Care medicamente sau alimente pot modifica efectul Glivec
Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente, inclusiv medicamente eliberate fără prescripție medicală (cum ar fi acetaminofen) și medicamente pe bază de plante (cum ar fi sunătoare) .Unele medicamente care pot interfera cu efectul Glivec atunci când este luat împreună. Acestea pot crește sau micșora efectul Glivec, ducând la mai multe reacții adverse sau făcând Glivec mai puțin eficient. Glivec poate face același lucru și cu alte medicamente.
Spuneți medicului dumneavoastră dacă utilizați medicamente care previn formarea cheagurilor de sânge.
Avertismente Este important să știm că:
Sarcina. alăptarea și fertilitatea
- Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări înainte de a lua acest medicament.
- Glivec nu este recomandat în timpul sarcinii decât dacă este strict necesar, deoarece poate dăuna copilului. Medicul dumneavoastră vă va discuta despre posibilele riscuri ale administrării Glivec în timpul sarcinii.
- Femeilor care pot rămâne gravide li se recomandă să utilizeze contracepție eficientă în timpul tratamentului.
- Nu alăptați în timpul tratamentului cu Glivec.
- Pacienții care sunt îngrijorați de fertilitatea lor în timp ce sunt tratați cu Glivec sunt sfătuiți să consulte medicul.
Conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor
Este posibil să vă simțiți amețit sau somnoros sau să aveți vedere încețoșată în timp ce luați acest medicament. Dacă se întâmplă acest lucru, nu conduceți un vehicul sau nu folosiți instrumente sau utilaje până nu vă simțiți bine din nou.
Doză, metodă și timp de administrare Cum se utilizează Glivec: Doze
Medicul dumneavoastră v-a prescris Glivec pentru că aveți o afecțiune gravă. Glivec vă poate ajuta să luptați împotriva acestei afecțiuni.
Cu toate acestea, luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul sau farmacistul.
Este important să faceți acest lucru până când medicul dumneavoastră sau farmacistul vă vor spune. consultați-vă medicul sau simțiți că nu mai aveți nevoie de el, contactați-l imediat.
Cât de mult Glivec să ia
Utilizare la adulți
Medicul dumneavoastră vă va spune exact câte capsule Glivec să luați.
- Dacă sunteți tratat pentru LMC:
În funcție de starea dumneavoastră, doza inițială uzuală este de 400 mg sau 600 mg:
- 400 mg se administrează sub formă de 8 capsule o dată pe zi
- 600 mg se administrează sub formă de 12 capsule o dată pe zi.
- Dacă sunteți tratat pentru GIST:
Doza inițială este de 400 mg, care trebuie administrată sub formă de 8 capsule o data pe zi.
Pentru LMC și GIST, medicul dumneavoastră vă poate prescrie o doză mai mare sau mai mică, în funcție de modul în care răspundeți la tratament. Dacă doza zilnică este de 800 mg (16 capsule), va trebui să luați 8 capsule dimineața și 8 capsule seara. - Dacă sunteți tratat pentru Ph + ALL: Doza inițială este de 600 mg, administrată sub formă de 12 capsule o dată pe zi. - Dacă sunteți tratat pentru MSD / MPD: Doza inițială este de 400 mg, care trebuie administrată sub formă de 8 capsule o dată pe zi. - Dacă sunteți tratat pentru HES / CLE: Doza inițială este de 100 mg, care trebuie administrată sub formă de 2 capsule o dată pe zi. Medicul dumneavoastră poate decide să crească doza la 400 mg, pentru a fi administrată sub formă de 8 capsule o dată pe zi, pe baza răspunsului dumneavoastră la tratament. - Dacă sunteți tratat pentru DFSP: Doza este de 800 mg pe zi (16 capsule), care trebuie administrată sub formă de 8 capsule dimineața și 8 capsule seara. Utilizare la copii și adolescenți Medicul dumneavoastră vă va spune câte capsule Glivec să administrați copilului dumneavoastră. Cantitatea de Glivec administrată va depinde de starea copilului, de greutatea și înălțimea acestuia. Doza zilnică totală nu trebuie să depășească 800 mg la copiii cu LMC și 600 mg la copiii cu LLA Ph +. Tratamentul poate fi administrat copilului ca doză zilnică unică sau, alternativ, doza zilnică poate fi împărțită în două administrări (jumătate dimineața și jumătate seara). Când și cum să luați Glivec Cât timp să luați Glivec Continuați să luați Glivec în fiecare zi atât timp cât vă spune medicul dumneavoastră. Dacă luați mai mult Glivec decât trebuie Dacă ați luat din greșeală prea multe capsule, contactați imediat medicul dumneavoastră. Este posibil să aveți nevoie de asistență medicală. Luați cutia cu medicamente cu voi. Dacă uitați să luați Glivec Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, deși nu apar la toate persoanele. Acestea sunt în general ușoare până la moderate. Unele reacții adverse pot fi grave. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă aveți oricare dintre următoarele: Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) sau frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane) sau rare (pot afecta până la 1 din 1000 de persoane): Nu se cunoaște (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile): Dacă aveți oricare dintre efectele descrise mai sus, vă rugăm să spuneți imediat medicului dumneavoastră. Alte reacții adverse pot include: Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): Dacă oricare dintre acestea vă afectează grav, spuneți medicului dumneavoastră. Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): Dacă oricare dintre acestea vă afectează grav, spuneți medicului dumneavoastră. Nu se cunoaște (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile): Raportarea efectelor secundare Dacă manifestați orice reacții adverse, discutați cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală.Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare enumerat în Anexa V. Reacțiile adverse pe care le puteți ajuta furnizați mai multe informații despre siguranța acestui medicament. Ce conține Glivec Descrierea aspectului Glivec și conținutul ambalajului Capsulele Glivec 50 mg sunt de culoare galben deschis până la galben-portocaliu și sunt marcate cu „NVR SH”. Acestea conțin o pulbere albă până la galbenă. Sunt furnizate în pachete de 30 de capsule. Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016.Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate. GLIVEC 50 MG CAPSULE DURI Fiecare capsulă conține 50 mg de imatinib (sub formă de mesilat). Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1. Capsula tare Pulbere de culoare albă până la galbenă, într-o capsulă opacă galben deschis până la galben-portocaliu, imprimată cu „NVR SH”. Glivec este indicat pentru tratamentul • pacienți adulți și copii cu diagnostic recent de cromozom Philadelphia (bcr-abl) pozitiv (Ph +) leucemie mieloidă cronică (LMC) pentru care transplantul de măduvă osoasă nu este considerat un tratament de primă linie. • pacienți adulți și copii cu fază cronică LMC Ph + după eșecul terapiei cu interferon-alfa sau fază accelerată sau criză de explozie. • pacienți adulți și copii cu diagnostic recent de leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (ALL + Ph +) suplimentat cu chimioterapie. • pacienți adulți cu LLA Ph + recidivantă sau refractară ca monoterapie. • pacienți adulți cu boli mielodisplazice / mieloproliferative (MDS / MPD) asociate cu rearanjări ale genei receptorului factorului de creștere derivat din trombocite (PDGFR). • pacienți adulți cu sindrom hipereozinofilic avansat (HES) și / sau leucemie eozinofilă cronică (CEL) cu rearanjare FIP1L1-PDGFRa. Efectul Glivec asupra rezultatului transplantului de măduvă osoasă nu a fost determinat. Glivec este indicat pentru • tratamentul pacienților adulți cu tumori stromale gastro-intestinale maligne nerezecabile și / sau metastatice (GIST), Kit pozitiv (CD 117). • tratamentul adjuvant al pacienților adulți cu un risc semnificativ de recidivă după rezecția kitului GIST pozitiv (CD 117). Pacienții cu risc scăzut sau foarte scăzut de recidivă nu trebuie să primească tratament adjuvant. • tratamentul pacienților adulți cu protuberani dermatofibrosarcomi nerezecabili (DFSP) și pacienților adulți cu DFSP recidivant și / sau metastatic care nu sunt eligibili pentru intervenție chirurgicală. La pacienții adulți și copii, eficacitatea Glivec se bazează pe răspunsul hematologic și citogenetic global și pe valorile de supraviețuire fără progresie în LMC, pe valorile răspunsului hematologic și citogenetic în LLA Ph +, MDS / MPD, pe valorile răspunsului hematologic. în HES / CLE și cu privire la valorile obiective ale răspunsului la pacienții adulți cu GIST și DFSP irezecabil și / sau metastatic și supraviețuire fără recidive în tratamentul adjuvant al GIST. Experiența cu Glivec la pacienții cu MDS / MPD asociată cu gena PDGFR este foarte limitat (vezi pct. 5.1). Nu există studii clinice controlate care să demonstreze beneficiul clinic sau supraviețuirea crescută pentru aceste afecțiuni, cu excepția celor efectuate în LMC de fază cronică nou diagnosticată. Terapia trebuie inițiată de un medic cu experiență în tratamentul pacienților cu tumori hematologice și sarcoame maligne, după caz. Doza prescrisă trebuie administrată pe cale orală, cu o masă și cu un pahar mare de apă pentru a reduce riscul de iritație gastro-intestinală. 800 mg pe zi trebuie administrate ca 400 mg de două ori pe zi, dimineața și seara. Pentru pacienții (copii) care nu pot înghiți capsulele, conținutul poate fi diluat într-un pahar cu apă plată sau suc de mere. Deoarece studiile efectuate pe animale au arătat semne de toxicitate asupra funcției de reproducere și nu este cunoscut riscul potențial pentru fătul uman, femeile aflate la vârsta fertilă care deschid capsulele trebuie să manipuleze conținutul cu grijă și să evite contactul cu ochii sau inhalarea (vezi secțiunea 4.6). spălat imediat după manipularea capsulelor deschise. Doze pentru LMC la pacienții adulți Pentru pacienții adulți cu LMC în fază cronică, doza recomandată de Glivec este de 400 mg / zi. LMC este definită ca fiind cronică atunci când sunt îndeplinite toate criteriile următoare: sânge și măduvă osoasă sânge periferic bazofile trombocite> 100 x 109 / l. Pentru pacienții adulți în fază accelerată, doza recomandată de Glivec este de 600 mg / zi. Faza accelerată este definită de prezența oricăreia dintre următoarele: explozii în sânge sau în măduva osoasă ≥15%, dar Pentru pacienții adulți în criză de explozie, doza recomandată de Glivec este de 600 mg / zi. Criza explozivă este definită de prezența sângelui sau a măduvei osoase ≥30% sau de boala extramedulară, alta decât hepatosplenomegalia. Durata tratamentului: În studiile clinice, tratamentul cu Glivec a continuat până la progresia bolii. Efectul întreruperii tratamentului după obținerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost studiat. Dozele pot fi crescute de la 400 mg la 600 mg sau 800 mg la pacienții cu boală de fază cronică sau de la 600 mg la maxim 800 mg (administrat ca 400 mg de două ori pe zi) la pacienții cu boală de fază cronică. absența reacțiilor adverse severe la medicamente și neutropenie severă sau trombocitopenie care nu sunt asociate cu leucemie în următoarele condiții: progresia bolii (în orice moment); eșecul obținerii unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puțin 3 luni de tratament; eșecul obținerii unui răspuns citogenetic după 12 luni de tratament; sau pierderea unui răspuns hematologic și / sau citogenetic obținut anterior. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru creșterea dozei, având în vedere potențialul de incidență crescută a reacțiilor adverse la doze mai mari. Doze pentru LMC la copii și adolescenți Dozajul la copii și adolescenți trebuie calculat pe baza suprafeței corporale (mg / m2). O doză zilnică de 340 mg / m2 este recomandată copiilor cu LMC în fază cronică și avansată (să nu depășească doza totală de 800 mg). Doza zilnică totală poate fi administrată ca doză unică sau împărțită în două administrări, una dimineața și una seara. Recomandările de dozare se bazează în prezent pe un număr limitat de pacienți copii și adolescenți (vezi pct. 5.1 și 5.2). date privind tratamentul copiilor sub 2 ani. Este posibil să se mărească doza zilnică de la 340 mg / m2 la 570 mg / m2 (să nu depășească doza totală de 800 mg) la populația pediatrică în absența reacțiilor adverse severe la medicamente și neutropenie severă sau trombocitopenie care nu este asociată cu leucemie. în următoarele circumstanțe: progresia bolii (în orice moment); eșecul de a obține un răspuns hematologic satisfăcător după cel puțin 3 luni de tratament, eșecul de a obține un răspuns citogenetic după 12 luni de tratament; sau pierderea unui hematologic obținut anterior și / sau răspuns citogenetic Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape după creșterea dozei, având în vedere incidența potențială crescută a reacțiilor adverse la doze mai mari. Doze pentru LLA Ph + la pacienții adulți Pentru pacienții adulți cu ALL Ph +, doza recomandată de Glivec este de 600 mg / zi. Hematologi experții în gestionarea acestei boli trebuie să supravegheze terapia în toate etapele tratamentului. Programul de tratament: Pe baza datelor existente, Glivec s-a dovedit a fi eficient și sigur atunci când este administrat la 600 mg / zi în asociere cu chimioterapie în fazele de inducție, consolidare și întreținere (vezi pct. 5.1) utilizate în tratamentul pacienților adulți. nou diagnosticat cu LLA Ph + Durata terapiei cu Glivec poate varia în funcție de regimul de tratament ales, dar, în general, s-au obținut rezultate mai bune cu expunerea mai lungă la Glivec. Pentru pacienții adulți cu LLA Ph + recidivantă sau refractară, monoterapia cu Glivec la 600 mg / zi este sigură, eficientă și poate fi administrată până la progresia bolii. Doze pentru LLA Ph + la copii și adolescenți Dozajul la copii și adolescenți trebuie calculat pe baza suprafeței corporale (mg / m2). Pentru copiii cu LLA Ph + doza zilnică recomandată este de 340 mg / m2 (să nu depășească doza totală de 600 mg). Dozarea pentru MDS / MPD Pentru pacienții adulți cu MDS / MPD, doza recomandată de Glivec este de 400 mg / zi. Durata tratamentului: În singurul studiu clinic efectuat până în prezent, tratamentul cu Glivec a fost continuat până la progresia bolii (vezi pct. 5.1). La momentul analizei, durata mediană a tratamentului era de 47 luni (24 zile - 60 luni). Doze pentru HES / CLE Pentru pacienții adulți cu HES / CEL, doza recomandată de Glivec este de 100 mg / zi. O creștere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi luată în considerare în absența reacțiilor adverse la medicament dacă evaluările demonstrează un răspuns terapeutic insuficient. Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât pacientul continuă să beneficieze de acesta. Doze pentru GIST Pentru pacienții adulți cu GIST irezecabil și / sau metastatic malign, doza recomandată de Glivec este de 400 mg / zi. Există date limitate privind efectul creșterii dozei de la 400 mg la 600 mg sau 800 mg la pacienții care progresează la doza mai mică (vezi pct. 5.1). Durata tratamentului: În studiile clinice la pacienții cu GIST, tratamentul cu Glivec a fost continuat până la progresia bolii. La momentul analizei, durata tratamentului a fost în medie de 7 luni (7 zile până la 13 luni). Efectul întreruperii tratamentului după obținerea răspunsului nu a fost studiat. Pentru pacienții adulți cu GIST, după rezecție, doza recomandată de Glivec pentru tratamentul adjuvant este de 400 mg / zi. Durata optimă a tratamentului adjuvant nu a fost încă determinată. Durata tratamentului în studiul clinic care susține această indicație a fost de 36 de luni (vezi pct. 5.1). Dozarea pentru DFSP Pentru pacienții adulți cu DFSP, doza recomandată de Glivec este de 800 mg / zi. Ajustarea dozei în caz de reacții adverse Reacții adverse non-hematologice Dacă apare o reacție adversă non-hematologică cu utilizarea Glivec, tratamentul trebuie suspendat până la rezolvarea evenimentului. Ulterior, tratamentul poate fi reluat după caz, în funcție de gravitatea inițială a evenimentului. Dacă apar creșteri ale nivelurilor de bilirubină mai mari de 3 ori nivelului IULN „limită superioară instituțională normală” sau ale transaminazelor hepatice mai mari de 5 ori limita IULN, Glivec trebuie suspendat atât timp cât bilirubina a revenit la valori sub 1,5 ori limita IULN și nivelurile de transaminaze sub 2,5 ori limita IULN. Tratamentul cu Glivec poate fi continuat cu o doză zilnică redusă. La adulți doza trebuie redusă de la 400 la 300 mg sau de la 600 la 400 mg sau de la 800 mg la 600 mg și la copii de la 340 la 260 mg / m2 / zi. Reacții adverse hematologice Se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului pentru neutropenie severă și trombocitopenie, așa cum este indicat în tabelul de mai jos. Ajustările dozei pentru neutropenie și trombocitopenie: Categorii speciale de pacienți Utilizare pediatrică: nu există experiență la copiii cu LMC cu vârsta mai mică de 2 ani și la copiii cu LLA Ph + cu vârsta mai mică de 1 an (vezi secțiunea 5.1). Experiența la copiii cu MDS / MPD, DFSP, GIST și cu HES / LEC este foarte limitat. Siguranța și eficacitatea imatinibului la copiii cu MDS / MPD, DFSP, GIST și HES / CEL sub vârsta de 18 ani nu au fost stabilite în studiile clinice. Datele publicate disponibile în prezent sunt rezumate în secțiunea 5.1, dar nu pot fi făcute, fără recomandări privind posologia. . Insuficiență hepatică: imatinib este metabolizat în principal prin ficat. Pacienților cu disfuncție hepatică ușoară, moderată sau severă li se va administra doza minimă recomandată de 400 mg pe zi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 și 5.2). Clasificarea disfuncției hepatice: ULN = limita superioară a normalului pentru instituție AST = aspartat aminotransferază Insuficiență renală: Pacienților cu disfuncție renală sau care fac dializă trebuie administrată doza minimă recomandată de 400 mg pe zi ca doză inițială. Cu toate acestea, se recomandă prudență la acești pacienți. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată, doza poate fi crescută din cauza lipsei de eficacitate (vezi pct. 4.4 și 5.2). Persoanele în vârstă: farmacocinetica imatinibului la vârstnici nu a fost studiată în mod specific. La pacienții adulți, nu au fost observate diferențe farmacocinetice semnificative legate de vârstă în studiile clinice care au implicat mai mult de 20% dintre pacienții cu vârsta de 65 de ani sau peste. Nu este necesară o recomandare specifică a dozei la persoanele în vârstă. Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Când Glivec se administrează împreună cu alte medicamente, sunt posibile interacțiuni medicamentoase. Trebuie avut grijă atunci când se administrează Glivec cu inhibitori de protează, antifungice azolice, unele macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi CYP3A4 cu o fereastră terapeutică îngustă (de exemplu ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezom , docetaxel, chinidină) sau warfarină și alți derivați cumarinici (vezi pct. 4.5). Utilizarea concomitentă a imatinibului și a medicamentelor care induc CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sauHypericum perforatum, cunoscut și sub numele de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea la Glivec, potențial crescând riscul eșecului tratamentului. Prin urmare, ar trebui evitată utilizarea concomitentă a inductorilor puternici ai CYP3A4 și a imatinibului (vezi pct. 4.5). Hipotiroidism Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienții tiroidectomizați care au primit înlocuirea levotiroxinei în timpul tratamentului cu Glivec (vezi pct. 4.5). Nivelul hormonului stimulator tiroidian (TSH) trebuie monitorizat îndeaproape la acești pacienți. Hepatotoxicitate Metabolismul Glivec este în principal hepatic și doar 13% din excreția are loc prin rinichi. La pacienții cu disfuncție hepatică (ușoară, moderată sau severă), testele de sânge periferice și enzimele hepatice trebuie monitorizate îndeaproape (vezi pct. 4.2, 4.8 și 5.2. ). S-a constatat că pacienții cu GIST pot prezenta metastaze hepatice care ar putea provoca insuficiență hepatică. Cu imatinib au fost observate cazuri de leziuni hepatice, inclusiv insuficiență hepatică și necroză hepatică. Când imatinib este combinat cu regimuri de chimioterapie cu doze mari, a fost raportată o creștere a reacțiilor hepatice severe. Funcția hepatică trebuie monitorizată îndeaproape în situațiile în care imatinibul este combinat cu regimuri de chimioterapie, cunoscute și ca fiind asociate cu disfuncție hepatică (vezi pct. 4.5 și 4.8). Retenție de fluide Au fost raportate cazuri de retenție severă de lichide (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial) la aproximativ 2,5% dintre pacienții cu LMC nou diagnosticați tratați cu Glivec. Prin urmare, este foarte recomandat să cântăriți pacienții în mod regulat. Creșterea rapidă neașteptată în greutate ar trebui investigată cu atenție și, dacă este necesar, trebuie luate măsuri terapeutice și de îngrijire adecvate. În studiile clinice, există o incidență crescută a acestor evenimente la persoanele în vârstă și la cei cu antecedente anterioare de boli de inimă. Prin urmare, trebuie acordată prudență la pacienții cu disfuncție cardiacă. Pacienții cu boli de inimă Pacienții cu boli de inimă, factori de risc pentru insuficiență cardiacă sau antecedente de insuficiență renală trebuie monitorizați îndeaproape și toți pacienții cu semne sau simptome legate de insuficiență cardiacă sau renală trebuie evaluați și tratați. La pacienții cu sindrom hipereozinofil (HES) cu infiltrare ocultă a celulelor HES în miocard, cazuri izolate de șoc cardiogen / disfuncție ventriculară stângă au fost asociate cu degranularea celulelor HES imediat după inițierea terapiei cu imatinib. Condiția a fost raportată ca fiind reversibilă cu administrarea sistemică de steroizi, măsuri de susținere hemodinamice și cu întreruperea temporară a imatinibului. Deoarece evenimentele cardiace adverse au fost raportate neobișnuit cu imatinib, raportul beneficiu / risc al terapiei cu imatinib în populația de pacienți cu HES / CEL ar trebui să fie atent luat în considerare înainte de inițierea tratamentului. Bolile mielodisplazice / mieloproliferative cu rearanjări ale genei PDGFR pot fi asociate cu niveluri crescute de eozinofile. Prin urmare, la pacienții cu HES / CEL și la pacienții cu MDS / MPD asociați cu niveluri crescute de eozinofile, evaluarea de către un cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme și determinarea troponinei serice trebuie luate în considerare înainte de administrarea imatinibului. din normă, la începutul terapiei, controlul periodic al cardiologului și utilizarea profilactică a steroizilor sistemici (1-2 mg / kg) ar trebui luate în considerare timp de una până la două săptămâni concomitent cu „începutul terapiei. Sângerări gastro-intestinale În studiul efectuat la pacienți cu GIST nerezecabil și / sau metastatic, au fost raportate atât hemoragii gastrointestinale, cât și intra-tumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu au fost identificați factori predispozanți (de exemplu, dimensiunea tumorii, localizarea tumorii, modificări ale coagulării) care plasează pacienții cu GIST la un risc mai mare pentru ambele tipuri de sângerări. Deoarece vascularizația crescută și înclinația la sângerare fac parte din natura și evoluția clinică a GIST, practicile medicale obișnuite și procedurile de monitorizare și tratare a sângerării ar trebui adoptate pentru toți pacienții. Sindromul de liză tumorală Datorită apariției posibile a sindromului de liză tumorală (TLS), se recomandă corectarea deshidratării semnificative clinic și tratamentul nivelurilor ridicate de acid uric înainte de inițierea Glivec (vezi pct. 4.8). Analiza de laborator În timpul tratamentului cu Glivec, efectuați în mod regulat o hemoleucogramă completă. Tratamentul pacienților cu LMC cu Glivec a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea, apariția acestor citopenii este probabil legată de stadiul bolii tratate și a fost mai frecventă la pacienții cu LMC de fază accelerată sau cu criză de explozie decât la pacienții cu LMC de fază cronică. Tratamentul cu Glivec poate fi oprit sau doza redusă conform recomandărilor de la pct. 4.2. Funcția hepatică (transaminază, bilirubină, fosfatază alcalină) trebuie monitorizată în mod regulat la pacienții tratați cu Glivec. La pacienții cu funcție renală afectată, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât cea observată la pacienții cu funcție renală normală, posibil datorită nivelurilor plasmatice crescute de glicoproteină alfa-acidă (AGP), o proteină de care se leagă imatinib, la acești pacienți. Pacienții cu insuficiență renală trebuie să primească cea mai mică doză inițială. Pacienții cu insuficiență renală severă trebuie tratați cu prudență. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 și 5.2). Populația pediatrică Au fost raportate cazuri de întârziere a creșterii la copii și pre-adolescenți tratați cu imatinib. Efectele pe termen lung ale tratamentului prelungit cu imatinib asupra creșterii la copii sunt necunoscute. Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a creșterii la copiii cărora li se administrează imatinib (vezi pct. 4.8). Substanțe active care pot crește concentrațiile plasmatice de imatinib: Substanțe care inhibă activitatea izoenzimei citocromului P450 CYP3A4 (de exemplu, inhibitori ai proteazei cum ar fi indinavir, lopinavir / ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; , claritromicină și telitromicină) ar putea reduce metabolismul și crește concentrațiile de imatinib. A existat o creștere semnificativă a expunerii la imatinib (valorile medii ale Cmax și ASC ale imatinibului au crescut cu 26% și, respectiv, 40%) la subiecții sănătoși la administrarea concomitentă cu o singură doză de ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4). Este necesară precauție atunci când se administrează Glivec împreună cu familia de inhibitori CYP3A4. Substanțe active care pot reduce concentrațiile plasmatice de imatinib: Substanțe care stimulează activitatea CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sauHypericum perforatum, cunoscută și sub numele de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea la Glivec, potențial crescând riscul eșecului tratamentului. Pretratarea cu doze multiple de 600 mg rifampicină urmată de o doză unică de 400 mg de Glivec a dus la scăderea Cmax și a ASC (0-∞) de cel puțin 54% și 74% față de valorile lor fără tratament cu rifampicină. Rezultate similare s-au observat la pacienții cu glioame maligne tratați cu Glivec în timp ce luau medicamente antiepileptice inducătoare de enzime (EIAED), cum ar fi carbamazepina, oxcarbazepina și fenitoină. ASC plasmatică a imatinib a fost redusă cu 73% comparativ cu pacienții care nu au fost tratați cu EIAED. Trebuie evitată utilizarea concomitentă de rifampicină sau inductori puternici ai CYP3A4 și imatinib. Substanțe active a căror concentrație plasmatică poate fi modificată de Glivec Imatinib crește valorile Cmax și ASC medii ale simvastatinei (substrat CYP3A4) de 2 ori respectiv 3,5 ori, indicând o „inhibare a CYP3A4 de către imatinib. Prin urmare, se recomandă prudență la administrarea Glivec cu substraturi CYP3A4 cu fereastră terapeutică închisă ( ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel și chinidină). Inhibitori HMG-CoA reductază, de exemplu statine etc.). Datorită riscului cunoscut crescut de sângerare în asociere cu utilizarea imatinibului (de exemplu, hemoragie), pacienții care necesită anticoagulante ar trebui să primească heparină standard sau cu greutate moleculară mică, în loc de derivați cumarinici precum warfarina. In vitro Glivec inhibă activitatea izoenzimei citocromului P450 CYP2D6 la concentrații similare cu cele care afectează activitatea CYP3A4. Imatinib 400 mg de două ori pe zi a avut un efect inhibitor asupra metabolizării mediate de CYP2D6 a metoprololului, cu o creștere a Cmaxe a ASC cu aproximativ 23% (90 % CI [1,16-1,30]). Ajustările dozei nu par a fi necesare atunci când imatinib este administrat concomitent cu substraturi CYP2D6, cu toate acestea se recomandă precauție pentru substraturile CYP2D6 cu o fereastră terapeutică îngustă, cum ar fi metoprololul. Monitorizarea clinică trebuie luată în considerare la pacienții tratați cu metoprolol. In vitro, Glivec inhibă O-glucuronidarea paracetamolului cu o valoare Ki de 58,5 micromol / l. Această inhibiție nu a fost observată in vivo după administrarea a 400 mg Glivec și 1000 mg paracetamol. Nu au fost studiate doze mai mari de Glivec și paracetamol. Prin urmare, trebuie făcută precauție atunci când se utilizează concomitent doze mari de Glivec și paracetamol. La pacienții cu tiroidectomie cărora li se administrează levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi redusă atunci când este administrată concomitent cu Glivec (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se recomandă prudență.Cu toate acestea, mecanismul interacțiunii observate nu este cunoscut în acest moment. Există experiență clinică a Glivec administrat concomitent cu chimioterapie la pacienții cu LLA Ph + (vezi pct. 5.1), dar interacțiunile medicamentoase dintre imatinib și schemele de chimioterapie nu au fost pe deplin caracterizate. Evenimentele adverse ale imatinibului, cum ar fi hepatotoxicitatea, mielosupresia sau altele, pot fi crescute și s-a raportat că utilizarea concomitentă cu L-asparaginaza poate fi asociată cu o hepatotoxicitate crescută (vezi pct. 4.8). Prin urmare, utilizarea Glivec în combinație necesită o precauție specială. Femeile aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate cu privire la necesitatea utilizării contracepției eficiente în timpul tratamentului. Sarcina Există date limitate privind utilizarea imatinibului la femeile gravide. Cu toate acestea, studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3) și riscul potențial pentru făt este necunoscut. Glivec nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. sarcinii, informați pacientul cu privire la riscul potențial pentru făt. Timp de hrănire Există informații limitate cu privire la distribuția imatinibului în laptele matern. Evaluările la două femei care alăptează au arătat că atât imatinibul, cât și metabolitul său activ pot fi distribuite în laptele matern. Raportul lapte / plasmă, evaluat la un singur pacient, a fost determinat a fi 0,5 pentru imatinib și 0,9 pentru metabolit, sugerând o distribuție mai mare a metabolitului în lapte. Ținând cont de concentrația combinată de imatinib și metabolit și de aportul zilnic maxim de lapte la sugari, expunerea totală pare să fie redusă (aproximativ 10% din doza terapeutică). necunoscut, femeile care iau imatinib nu trebuie să alăpteze. Fertilitate În studiile non-clinice, fertilitatea șobolanilor masculi și femele nu a fost afectată (vezi pct. 5.3). Nu au fost efectuate studii la pacienții tratați cu Glivec pentru a evalua efectul acesteia asupra fertilității și spermatogenezei. Pacienții care sunt îngrijorați de fertilitatea lor în timp ce sunt tratați cu Glivec ar trebui să consulte medicul. Pacienții trebuie informați că pot apărea reacții adverse, cum ar fi amețeli, vedere încețoșată sau somnolență în timpul tratamentului cu imatinib. Prin urmare, se recomandă precauție în timp ce conduceți vehicule și folosiți utilaje. Pacienții cu cancer avansat pot avea o serie de afecțiuni clinice neclare care fac dificilă evaluarea cauzei reacțiilor adverse, având în vedere varietatea simptomelor legate de boala de bază, progresia acesteia și administrarea concomitentă a numeroase medicamente. În studiile clinice LMC, întreruperea medicamentului datorată reacțiilor adverse asociate medicamentului a fost observată la 2,4% dintre pacienții nou diagnosticați, la 4% dintre pacienții aflați în fază cronică avansată după eșecul terapiei cu interferon, la 4% dintre pacienții în fază cronică avansată. pacienți cu fază după eșecul terapiei cu interferon și la 5% dintre pacienții cu criză de explozie după eșecul terapiei cu interferon. În studiile GIST, administrarea medicamentului a fost întreruptă la 4% dintre pacienți din cauza reacțiilor adverse legate de medicament. Reacțiile adverse au fost similare în toate indicațiile, cu două excepții. S-a observat mai multă mielosupresie la pacienții cu LMC decât la pacienții cu GIST, care se datorează probabil bolii de bază. În studiul efectuat la pacienți cu GIST nerezecabil și / sau metastatic, 7 pacienți (5%) au prezentat sângerări GI 3/4 de grad CTC (3 pacienți), sângerări intra-tumorale (3 pacienți) sau ambele (1 pacient). Localizarea tumorilor gastrointestinale poate fi cauza sângerării gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sângerarea GI și sângerarea tumorală pot fi grave și uneori letale. Cele mai frecvente (≥10%) reacții adverse asociate medicamentului raportate în ambele tulburări au fost greață ușoară, vărsături, diaree, dureri abdominale, oboseală, mialgie, crampe musculare și erupții cutanate. Edemul superficial, descris în primul rând ca edem periorbital sau la nivelul membrelor inferioare, a fost frecvent întâlnit în toate studiile. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe și pot fi tratate cu diuretice, alte măsuri de susținere sau prin reducerea dozei de Glivec. Când imatinib a fost asociat cu chimioterapie cu doze mari la pacienții cu LLA Ph +, s-a observat toxicitate hepatică tranzitorie în ceea ce privește creșterea transaminazelor și hiperbilirubinemie. Având în vedere informațiile de siguranță limitate, evenimentele adverse raportate până acum la copii sunt în concordanță cu profilul de siguranță stabilit la pacienții adulți cu LPH Ph +. Informațiile de siguranță pentru copiii cu ALL Ph + sunt foarte limitate, totuși nu au fost identificate noi probleme de siguranță. Diverse reacții adverse, cum ar fi revărsatul pleural, ascita, edemul pulmonar și creșterea rapidă în greutate, cu sau fără edem superficial, pot fi descrise colectiv ca „retenție de lichide”. Aceste reacții pot fi de obicei gestionate prin reținerea temporară a Glivec și a diureticelor și alte măsuri terapeutice de susținere adecvate. Unele dintre aceste reacții, cu toate acestea, pot fi grave sau pot pune viața în pericol, iar mai mulți pacienți cu criză de explozie au murit cu un tablou clinic complex de revărsat pleural, insuficiență cardiacă congestivă și insuficiență renală. Niciun aspect special de siguranță nu a apărut din studiile clinice efectuate la copii și adolescenți. Reactii adverse Reacțiile adverse raportate ca mai multe cazuri izolate sunt enumerate mai jos în funcție de clasa de sisteme de organe și de frecvență. Categoriile de frecvență sunt definite folosind următoarea convenție: foarte frecvente (≥1 / 10), frecvente (≥1 / 100, În cadrul fiecărei clase de frecvență, reacțiile adverse sunt enumerate în ordinea frecvenței, cea mai frecventă mai întâi. Reacțiile adverse și frecvențele acestora raportate în tabelul 1 se bazează pe principalele studii pivot. Tabelul 1 Reacții adverse în studiile clinice 1 Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienții cu LMC avansată și la pacienții cu GIST. 2 Cefaleea a fost mai frecventă la pacienții cu GIST. 3 Pacient-an, evenimente cardiace, inclusiv insuficiență cardiacă congestivă, au fost observate mai frecvent la pacienții cu LMC avansată decât la pacienții cu LMC cronică. 4 Curățirea a fost mai frecventă la pacienții cu GIST, iar sângerările (hematom, hemoragie) au fost mai frecvente la pacienții cu GIST și LMC avansat (AP-LMC și CMLBC). 5 Revărsatul pleural a fost raportat mai frecvent la pacienții cu GIST și la pacienții cu LMC avansată (LMC-AP și LMC-BC) decât la pacienții cu LMC cronică. 6 + 7 Durerea abdominală și sângerările gastro-intestinale au fost observate cel mai frecvent la pacienții cu GIST. 8 Au fost raportate unele cazuri fatale de insuficiență hepatică și necroză hepatică. 9 Durerea musculo-scheletică și evenimentele asociate au fost observate mai frecvent la pacienții cu LMC decât la pacienții cu GIST. Următoarele tipuri de reacții au fost raportate în principal din experiența de după punerea pe piață cu Glivec. Acestea includ rapoarte spontane și evenimente adverse grave raportate în studii în curs, programe de acces extins, studii clinice de farmacologie și studii exploratorii în indicații neaprobate. Reacțiile sunt raportate la o populație de dimensiuni necunoscute, nu este întotdeauna posibilă estimarea fiabilă a frecvenței acestora sau stabilirea unei relații cauzale cu expunerea la imatinib. Tabelul 2 Reacții adverse din rapoartele de după punerea pe piață 1 Au fost raportate cazuri fatale la pacienții cu boală avansată, infecții severe, neutropenie severă și alte afecțiuni grave concomitente. Anomalii în analizele de laborator: Hematologie În LMC, citopeniile și, în special, neutropenia și trombocitopenia, au fost frecvente în toate studiile, indicând o frecvență mai mare la doze mari ≥750 mg (studiu de fază I). boala, frecvența neutropeniei (ANC În LMC de fază cronică nou diagnosticată, neutropenia (ANC Cu toate acestea, în cazuri rare, acestea pot duce la o suspendare permanentă a tratamentului. La copii și adolescenți cu LMC, toxicitățile observate cel mai frecvent au fost citopenii de gradul 3 sau 4, inclusiv neutropenia, trombocitopenia și anemia. Au apărut de obicei în primele câteva luni de tratament. În studiul efectuat la pacienți cu GIST nerezecabil și / sau metastatic, s-a raportat anemie de gradul 3 și 4 la 5,4% și, respectiv, 0,7% dintre pacienți, care ar putea fi legată de sângerări gastrointestinale sau intra-tumorale cel puțin la unii dintre acești pacienți. Neutropenia de gradul 3 și 4 au fost observate la 7,5% și, respectiv, 2,7% dintre pacienți și trombocitopenia de gradul 3 la 0,7% dintre pacienți. terapie, valorile rămânând relativ stabile după aceea. Biochimie Creșterea severă a transaminazelor de gradul 3 sau 4 (alanină aminotransferază) și creșterea cu 4,8% a aspartatului aminotransferazei de grad 3 sau 4 (AST) a fost observată la pacienții cu LMC. 3%. Au existat cazuri de hepatită citolitică și colestatică și insuficiență hepatică; în unele dintre care rezultatul a fost fatal, inclusiv un pacient fiind tratat cu doze mari de paracetamol. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate care apar după autorizarea medicamentului este importantă, deoarece permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare. Experiența cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de supradozaj cu Glivec au fost raportate spontan și în literatură. În caz de supradozaj, pacientul trebuie să fie observat și să i se administreze un tratament simptomatic adecvat. De obicei, rezultatul raportat în aceste cazurile au fost „îmbunătățite” sau „remediate”. Următoarele evenimente au fost raportate la diferite intervale de doză: Populația adultă 1200-1600 mg (durata tratamentului cuprinsă între 1 și 10 zile): greață, vărsături, diaree, erupții cutanate, eritem, edem, umflături, oboseală, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri abdominale, cefalee, scăderea apetitului. 1800-3200 mg (până la 3200 mg pe zi timp de 6 zile): slăbiciune, mialgie, creatin fosfokinază crescută, bilirubină crescută, dureri gastrointestinale. 6400 mg (doză unică): Un caz a fost raportat în literatura de specialitate a unui pacient care prezenta greață, vărsături, dureri abdominale, febră, umflarea feței, scăderea numărului de neutrofile, creșterea transaminazelor. 8-10 g (doză unică): au fost raportate vărsături și dureri gastro-intestinale. Populația pediatrică Un copil de 3 ani expus unei doze unice de 400 mg a prezentat vărsături, diaree și anorexie și un alt copil de 3 ani expus unei doze unice de 980 mg a scăzut numărul de globule albe și diaree. În caz de supradozaj, pacientul trebuie să fie observat și să i se administreze un tratament adecvat de susținere. Grupa farmacoterapeutică: inhibitor al proteinelor tirozin kinazei, codul ATC: L01XE01 Mecanism de acțiune Imatinib este o moleculă mică de inhibitor de proteină-tirozin kinază care inhibă puternic activitatea tirozin kinazei Bcr-Abl, precum și a mai multor receptori de tirozin kinază: Kit, receptorul factorului de celule stem (SCF) codificat de proto-oncogene c-Kit , receptorii din domeniul discoidinei (DDR1 și DDR2), receptorul factorului stimulator al coloniilor (CSF-1R) și receptorii alfa și beta pentru factorul de creștere derivat din trombocite (PDGFR-alfa și PDGFR-beta). Imatinibul poate inhiba, de asemenea, evenimentele celulare mediate de activarea acestor receptori kinazici. Efecte farmacodinamice Imatinib este un inhibitor al protein-tirozin kinazei care inhibă puternic tirozin kinaza Bcr-Abl in vitro, la nivel celular e in vivo. Compusul inhibă selectiv proliferarea și induce apoptoza în liniile celulare Bcr-Abl pozitive și celulele leucemice proaspete de la pacienții cu LMC cu cromozom Philadelphia pozitiv și cu leucemie limfoblastică acută (LLA). In vivo compusul prezintă activitate antitumorală ca agent unic în modelele animale cu celule tumorale Bcr-Abl pozitive. Imatinib este, de asemenea, un inhibitor al receptorului tirozin kinazei pentru factorul de creștere derivat din trombocite (PDGF), PDGF-R și factorul celulelor stem (SCF), c-Kit și inhibă evenimentele celulare mediate de PDGF și SCF. In vitro, imatinib inhibă proliferarea și induce apoptoza în celulele tumorilor stromale ale tractului gastro-intestinal (GIST), care exprimă o mutație activă a trusa. Activarea constitutivă a receptorului PDGF sau abl proteinei tirozin kinazei ca urmare a fuziunii diferitelor proteine partenere sau producția constitutivă de PDGF au fost implicate în patogeneza MDS / MPD, HES / CLE și DFSP. Imatinib inhibă semnalizarea și proliferarea celulară prin dereglare PDGFR și activitate Abl kinază. Studii clinice în leucemia mieloidă cronică Eficacitatea Glivec se bazează pe valorile globale ale răspunsului hematologic și citogenetic și a supraviețuirii fără progresie a bolii. Cu excepția LMC de fază cronică nou diagnosticată, nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic, ceea ce înseamnă îmbunătățirea simptomele legate de boală sau supraviețuirea crescută. Au fost efectuate trei studii internaționale mari, deschise, necontrolate, de fază II, la pacienții cu LMC cu cromozom pozitiv (Ph +) Philadelphia cu boală avansată, accelerată sau cu criză de explozie. alte leucemii Ph + sau cu cronică LMC de fază, dar care nu a beneficiat de terapia anterioară cu interferon-alfa (IFN). Un studiu internațional amplu, randomizat, deschis, de fază III, a fost efectuat la pacienții cu LMC Ph + nou diagnosticați. În plus, pacienții pediatrici au fost tratați în două studii de fază I și una de fază II. În toate studiile clinice, 38-40% dintre pacienți aveau vârsta ≥60 ani și 10-12% dintre pacienți aveau vârsta ≥ 70 ani. Faza cronică, nou diagnostic: Acest studiu de fază III la pacienții adulți a comparat tratamentul cu Glivec singur și combinația de interferon-alfa (IFN) și citarabină (Ara-C). Pacienții care nu au răspuns (fără răspuns hematologic complet (REC) la 6 luni, creștere a numărului de globule albe (WBC), fără răspuns citogenetic major (MCR) la 24 de luni), care au prezentat o pierdere a răspunsului (pierderea REC și MCR) sau intoleranță severă la tratament, i s-a permis trecerea la tratamentul alternativ. În brațul Glivec, pacienții au fost tratați cu doze zilnice de 400 mg. În brațul IFN, pacienții au fost administrați subcutanat cu doze de IFN de 5 MIU / m2 / zi în combinație cu Ara-C în doză de 20 mg / m2 / zi timp de 10 zile pe lună. Un total de 1.106 pacienți au fost randomizați, 553 pentru fiecare braț. Caracteristicile de bază ale celor două grupuri au fost similare. Vârsta medie a fost de 51 de ani (interval 18-70 de ani), cu 21,9% dintre pacienții cu vârsta ≥ 60 de ani. 59% erau bărbați și 41% femei; 89,9% erau caucazieni și 4,7% negri. La șapte ani după înscrierea ultimului pacient, durata mediană a tratamentului de primă linie a fost de 82 și 8 luni în brațul Glivec și, respectiv, în brațul IFN. Durata medie a tratamentului de linia a doua cu Glivec a fost de 64 de luni. În general, la pacienții tratați cu prima linie cu Glivec, doza zilnică medie administrată a fost de 406 ± 76 mg. Principalul obiectiv final al eficacității studiului este supraviețuirea fără progresie. Progresia a fost definită ca una dintre următoarele: progresie către o fază accelerată sau criză de explozie, deces, pierderea răspunsului hematologic complet (REC) sau a răspunsului citogenetic major (MCR) sau, la pacienții care nu realizează REC, o creștere a numărului de celule albe din sânge în ciuda unui tratament terapeutic adecvat Principalele obiective secundare sunt răspunsul citogenetic major, răspunsul hematologic, răspunsul molecular (evaluarea bolii minim rezidual), timpul până la faza accelerată și criza de explozie și supraviețuire Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 3. Tabelul 3 Răspuns în studiul LMC nou diagnosticat (date de 84 de luni) * p ** Ratele de răspuns molecular se bazează pe probele disponibile Criterii de răspuns hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după cel puțin 4 săptămâni): WBC Criterii de răspuns citogenetic: complet (0% Ph + metafaze), parțial (1-35%), minor (36-65%) sau minim (66-95%). Răspunsul major (0-35%) combină atât răspunsurile complete, cât și cele parțiale. Criterii majore de răspuns molecular: în sângele periferic ≥ 3 log reducerea transcriptului Bcr-Abl (măsurat prin transcriptază inversă cantitativă RT-PCR) de la linia de bază standardizată. Ratele răspunsului hematologic complet, răspuns citogenetic major și răspuns citogenetic complet în tratamentul de primă linie au fost calculate conform metodei Kaplan-Meier, prin care non-răspunsurile au fost tăiate la data ultimei evaluări. Cu această metodă, răspunsul cumulativ ratele, estimate pentru tratamentul de primă linie cu Glivec, au fost mai bune de la 12 luni la 84 luni de tratament după cum urmează: CHR de la 96,4% la 98,4%, respectiv, și CCyR de la 69, respectiv 5% la 87,2%. După 7 ani de urmărire, au existat 93 (16,8%) evenimente de progresie în brațul Glivec: 37 (6,7%) fază accelerată de criză / explozie, 31 (5,6%) pierdere de MCyR, 15 (2,7%) pierdere de CHR sau creșterea numărului de celule albe din sânge și 10 cazuri (1,8%) de deces fără legătură cu LMC. Au existat 165 de evenimente (29,8%) în tratamentul cu IFN + Ara-C, dintre care 130 au avut loc în timpul tratamentului de primă linie cu IFN + Ara-C. Rata estimată a pacienților fără progresie până la faza accelerată sau criza de explozie la 84 de luni a fost semnificativ mai mare în brațul Glivec decât în brațul IFN (92,5% față de 85,1%, p Au existat 71 (12,8%) și 85 (15,4%) decese în brațele Glivec și, respectiv, IFN + Ara-C. Supraviețuirea globală estimată la 84 de luni este de 86,4% în brațul de randomizare Glivec și respectiv de 83,3% în brațul IFN + Ara-C, respectiv (test log-rank p = 0,073). Punctul final „timpul până la eveniment” este puternic influențat de „procentul ridicat de încrucișare de la brațul IFN + Ara-C până la brațul Glivec. o "analiză retrospectivă a datelor Glivec raportate mai sus și a datelor primare dintr-un alt studiu de fază III utilizând IFN + Ara-C (n = 325) cu un regim de dozare identic. Superioritatea a fost demonstrată în această analiză retrospectivă. a Glivec împotriva IFN + Ara -C în ceea ce privește supraviețuirea globală (p Gradul de răspuns citogenetic și molecular a avut un efect evident asupra rezultatelor pe termen lung la pacienții cărora li s-a administrat Glivec. În timp ce aproximativ 96% (93%) dintre pacienții cu CCyR (PCyR) la 12 luni au fost fără progresie până la criza accelerată de fază / explozie la 84 de luni, doar 81% dintre pacienții fără MCyR la 12 luni au fost fără progresie la LMC în stadiu avansat la 84 de luni (p. globală În acest studiu, creșterea dozei autorizate a fost de la 400 mg pe zi la 600 mg pe zi, apoi de la 600 mg pe zi la 800 mg pe zi. După 42 de luni de urmărire, 11 pacienți au prezentat o pierdere confirmată (peste 4 săptămâni) a răspunsului lor citogenetic. Dintre acești 11 pacienți, 4 pacienți au avut o creștere a dozei până la 800 mg pe zi, 2 dintre aceștia cu recuperarea răspunsului citogenetic (1 parțial și 1 complet, acesta din urmă atingând și răspunsul molecular), în timp ce din cei 7 pacienți nu a avut creșterea dozei, doar unul a recuperat răspunsul citogenetic complet. Rata unor reacții adverse a fost mai mare la cei 40 de pacienți la care doza zilnică a crescut la 800 mg comparativ cu populația de pacienți înainte de creșterea dozei (n = 551) .Reacțiile adverse cele mai frecvente au inclus sângerări gastrointestinale, conjunctivită și creșteri ale transaminaze sau bilirubină Au fost raportate alte reacții adverse cu o frecvență egală sau mai mică. Faza cronică, eșecul terapiei cu interferon: 532 de pacienți adulți au fost tratați cu o doză inițială de 400 mg. Pacienții au fost împărțiți în trei categorii principale: insuficiență hematologică (29%), insuficiență citogenetică (35%) sau intoleranță la interferon (36%).Pacienții primiseră anterior o medie de 14 luni de tratament cu IFN la doze ≥25 x 106 UI / săptămână și erau toți în faza cronică avansată, cu un timp median de la diagnostic de 32 de luni. Variabila primară a eficacității studiului a fost rata principală de răspuns citogenetic (răspuns complet plus parțial, 0 până la 35% metafaze Ph + în măduva osoasă). În acest studiu, 65% dintre pacienți au obținut un răspuns citogenetic major care a fost complet la 53% dintre pacienți (confirmat pentru 43%) (Tabelul 4). Un răspuns hematologic complet a fost obținut la 95% dintre pacienți. Faza accelerată: 235 de pacienți adulți cu boală de fază accelerată au fost înrolați în studiu. Primii 77 de pacienți au început tratamentul la 400 mg, ulterior protocolul a fost ajustat pentru a permite doze mai mari, iar restul de 158 de pacienți au început tratamentul cu 600 mg. Variabila primară a eficacității a fost rata de răspuns hematologic, raportată ca răspuns hematologic complet, fără dovezi de leucemie (adică eliminarea blastelor din măduvă și sânge, dar fără recuperare completă a sângelui periferic, cum este cazul răspunsurilor complete). . Un răspuns hematologic confirmat a fost obținut la 71,5% dintre pacienți (Tabelul 4). Important, un răspuns citogenetic relevant a fost, de asemenea, obținut la 27,7% dintre pacienți, care a fost complet la 20,4% dintre pacienți (confirmat pentru 16%). Pentru pacienții tratați cu 600 mg, estimarea mediană actuală a supraviețuirii fără progresie și a supraviețuirii globale a fost de 22,9 și respectiv 42,5 luni. Criza exploziei mieloide: Au fost înrolați 260 de pacienți cu criză de explozie mieloidă. 95 (37%) au urmat anterior chimioterapie pentru tratamentul bolii de fază accelerată sau a crizei explozive („pacienți pretratați”), în timp ce 165 (63%) nu au fost tratați („pacienți netratați”). Primii 37 de pacienți au început tratamentul cu 400 mg, ulterior protocolul a fost ajustat pentru a permite doze mai mari, iar restul de 223 de pacienți au început tratamentul cu 600 mg. Variabila primară a eficacității a fost rata de răspuns hematologic, raportată ca răspuns hematologic complet, fără dovezi de leucemie sau revenirea la LMC de fază cronică, utilizând aceleași criterii ca în studiul de fază accelerată. În acest studiu, 31% dintre pacienți au obținut un răspuns hematologic (36% la pacienții netratați anterior și 22% la pacienții tratați anterior). Rata de răspuns a fost, prin urmare, mai mare la pacienții tratați cu 600 mg (33%) decât la pacienții tratați cu 400 mg (16%, p = 0,0220). Estimarea medie de supraviețuire a pacienților netratați anterior și tratați a fost de 7,7 și respectiv 4,7 luni. Criza exploziei limfoide: un număr limitat de pacienți au fost înrolați în studiile de fază I (n = 10). Valoarea răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2-3 luni. Tabelul 4 Răspuns în studiile LMC la adulți Pacienți copii: Un total de 26 de pacienți pediatrici în vârstă Pacienții au fost tratați la doze de Glivec de 260 mg / m2 / zi (n = 5), 340 mg / m2 / zi (n = 9), 440 mg / m2 / zi (n = 7) și 570 mg / m2 / zi. mor (n = 5). Dintre cei 9 pacienți cu LMC în fază cronică pentru care au fost disponibile date citogenetice, 4 (44%) și 3 (33%) au obținut un răspuns citogenetic complet și parțial, respectiv, pentru o rată mai mare de răspuns citogenetic (MCR) mai mare de 77%. Un total de 51 de pacienți copii și adolescenți cu LMC de fază cronică netratată nou diagnosticată au fost înscriși într-un studiu de fază II, cu un singur braț, multicentric, deschis. Pacienții au fost tratați cu Glivec 340 mg / m2 / zi, fără întreruperi în absența toxicității care limitează doza. La pacienții copii și adolescenți cu LMC recent diagnosticată, tratamentul cu Glivec a indus un răspuns rapid cu un răspuns hematologic complet (REC) de 78% după 8 săptămâni de tratament. Rata mare de REC a fost asociată cu dezvoltarea unui răspuns citogenetic complet (CCyR) de 65%, comparabil cu rezultatele observate la adulți. În plus, un răspuns citogenetic parțial (PCyR) a fost observat în 16% din cazuri pentru un răspuns mai mare (MCyR) decât 81%. În majoritatea pacienților care au obținut un răspuns citogenetic complet (CCyR), CCyR a apărut între luna 3 și luna 10, cu un timp mediu până la răspuns, pe baza estimării Kaplan-Meier, de 5,6 luni. Agenția Europeană a Medicamentului a renunțat la obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu Glivec la toate subseturile populației pediatrice din leucemia mieloidă cronică pozitivă cu cromozom Philadelphia (translocație bcr-abl) (a se vedea secțiunea 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). Studii clinice în LLA Ph + TOATE Ph + nou diagnosticate: Într-un studiu controlat (ADE10) cu imatinib versus chimioterapie de inducție la 55 de pacienți nou diagnosticați cu vârsta de 55 de ani și peste, imatinib utilizat ca agent unic a indus o rată semnificativ mai mare de răspunsuri hematologice complete decât chimioterapia (96,3% față de 50%; p = 0,0001) Când terapia de salvare cu imatinib a fost administrată pacienților care nu au răspuns sau nu au răspuns suficient la chimioterapie, 9 pacienți (81,8%) au fost observați din 11 au obținut un răspuns hematologic complet. Acest efect clinic a fost asociat cu o reducere mai mare a bcr- transcrierea abl la pacienții tratați cu imatinib decât la pacienții tratați cu chimioterapie după 2 săptămâni de terapie (p = 0,02). Toți pacienții au primit imatinib și chimioterapie de consolidare (vezi Tabelul 5) după faza de inducție și nivelurile de transcript bcr-abl săptămânal 8 erau identice în ambele brațe. După cum s-a prezis în proiectul studiului, nu s-a observat nicio diferență în ceea ce privește durata remisiunii, supraviețuirea fără boală sau supraviețuirea globală, deși pacienții cu răspuns molecular complet și care au rămas cu o boală reziduală minimă au avut un rezultat mai bun în ceea ce privește ambele durate. p = 0,01) și supraviețuirea fără boală (p = 0,02). Rezultatele observate la o populație de 211 pacienți nou diagnosticați cu LLA Ph + în patru studii clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 și AUS01) sunt în concordanță cu rezultatele descrise mai sus. Imatinib în asociere cu chimioterapie de inducție (vezi Tabelul 5) a obținut o rată de răspuns hematologic complet de 93% (147 din 158 de pacienți evaluabili) și o rată de răspuns citogenetic mai mare de 90% (19 din 21 de pacienți evaluabili). a fost de 48% (49 din 102 pacienți evaluabili) .În cele două studii (AJP01 și AUS01) durata supraviețuirii fără boală (DFS) și a supraviețuirii globale (OS) a depășit în mod constant 1 an și a fost superioară controlului istoric (p DFS Tabelul 5 Regimuri de chimioterapie utilizate în asociere cu Glivec Pacienți copii: Un total de 93 de copii, adolescenți și adulți tineri cu LPH Ph + (cu vârsta cuprinsă între 1 și 22 de ani) au fost înrolați în studiul de cohortă de fază III I2301, multicentric, deschis, non-randomizat și au fost tratați cu Glivec ( 340 mg / m2 / zi) în asociere cu chimioterapie intensivă după terapia de inducție. Glivec a fost administrat intermitent în cohortele 1-5, cu durată crescândă și debut mai timpuriu al Glivec de la cohortă la cohortă; cohorta 1 a primit cea mai mică intensitate a dozei de Glivec și cohorta 5 a primit cea mai mare intensitate a dozei (cea mai lungă durată în zilele de tratament cu Glivec administrat continuu zilnic în timpul primelor cure de tratament cu chimioterapie). La pacienții din cohorta 5 (n = 50), expunerea zilnică continuă la Glivec la începutul tratamentului în asociere cu chimioterapie a îmbunătățit supraviețuirea fără evenimente (EFS) la 4 ani. Comparativ cu controalele istorice (n = 120), care primise chimioterapie standard fără Glivec (respectiv 69,6% versus 31,6%). SOS estimat pe 4 ani în cohorta 5 a fost de 83,6% față de 44,8% în controalele istorice. 20 din cei 50 de pacienți (40%) din cohorta 5 au primit transplant de celule stem hematopoietice. Tabelul 6 Regimuri de chimioterapie utilizate în asociere cu Glivec în studiul I2301 G-CSF = factor de creștere granulocitar, VP-16 = etopozid, MTX = metotrexat, IV = intravenos, SC = subcutanat, IT = intratecal, PO = oral, IM = intramuscular, ARA-C = citarabină, CPM = ciclofosfamidă, VCR = vincristină, DEX = dexametazonă, DAUN = daunorubicină, 6-MP = 6- mercaptopurină, E.Coli L-ASP = L-asparaginază, PEG-ASP = asparaginază pegilată, MESNA = sodiu-2-mercaptoetan sulfonat, iii = sau mai sus când nivelul MTX este Studiul AIT07 a fost un studiu de fază II / III, multicentric, deschis, randomizat, care a înrolat 128 de pacienți (1 până la Ph + recidivat / refractar TOATE: Când imatinib a fost utilizat ca agent unic la pacienții cu LLA Ph + recidivantă / refractară, a existat o rată de răspuns hematologic de 30% (9% completă) și o rată de răspuns citogenetic cu 23% mai mare la 53 de pacienți, din 411 evaluabili pentru răspuns. (Mai precis, din 411 pacienți, 353 au fost tratați în „contextul unui program de acces extins care nu prevedea colectarea datelor privind răspunsul primar.) În întreaga populație de 411 pacienți cu LLA Ph + recidivantă / refractară, timpul mediu până la progresie a variat între 2,6 și 3,1 luni, iar la cei 401 pacienți evaluabili, supraviețuirea mediană globală a variat între 4,9 și 9 luni. Studii clinice în MDS / MPD Experiența cu Glivec în această indicație este foarte limitată și se bazează pe rate de răspuns hematologice și citogenetice. Nu există studii clinice controlate care să demonstreze beneficiul clinic sau supraviețuirea crescută. Un studiu clinic de fază II, multicentric deschis (studiul B2225) a fost realizat pentru a evalua Glivec la diferite populații de pacienți cu boli cu risc asociate cu Abl, Kit sau PDGFR proteine tirozin kinaze.7 pacienți au fost incluși în acest studiu. MPD care fusese tratat cu Glivec 400 mg pe zi. Trei pacienți au avut un răspuns hematologic complet (CHR) și un pacient a avut un răspuns hematologic parțial (PHR). La momentul analizei inițiale, trei din cei patru pacienți cu detectare din rearanjarea genei PDGFR au dezvoltat un răspuns hematologic (2 CHR și 1 PHR). Vârsta acestor pacienți a variat de la 20 la 72 de ani. În plus, au fost raportate încă 24 de pacienți cu MDS / MPD în 13 publicații. 21 de pacienți au fost tratați cu Glivec 400 mg pe zi, în timp ce ceilalți 3 pacienți au primit doze mai mici. au fost găsite unsprezece pacienți cu rearanjarea genei PDGFR, dintre care 9 au atins CHR și 1 PHR. Vârsta acestor pacienți a variat între 2 și 79 de ani. Într-o publicație recentă, informații actualizate despre 6 dintre acești 11 pacienți au arătat că toți pacienții au rămas în remisiune citogenetică (interval 32-38 luni). Aceeași publicație a raportat date de urmărire pe termen lung de la 12 pacienți (inclusiv 5 pacienți din studiul B2225) cu MDS / MPD cu rearanjări ale genei PDGFR. Acești pacienți au primit Glivec pentru o mediană de 47 de luni (interval 24 zile - 60 luni). La 6 dintre acești pacienți, urmărirea depășește acum 4 ani. Unsprezece pacienți au atins rapid CHR, zece au avut rezoluția completă a anomaliilor citogenetice și au scăzut sau au dispărut transcrierile de fuziune măsurate prin RT-PCR. Răspunsurile hematologice și citogenetice au fost menținute pentru o mediană de 49 luni (interval 19-60) și, respectiv, 47 luni (interval 16-59). Supraviețuirea generală este de 65 de luni de la diagnostic (interval 25-234). Administrarea Glivec la pacienții fără translocație genetică nu duce, în general, la îmbunătățiri. Nu există studii controlate la copii și adolescenți cu SMD / MPD. Cinci pacienți cu MDS / MPD asociați cu rearanjarea genei PDGFR au fost raportați în 4 publicații. Vârstele acestor pacienți au variat de la 3 luni la 4 ani, iar imatinib a fost administrat la o doză de 50 mg pe zi sau la doze cuprinse între 92,5 și 340 mg / m2 pe zi. Toți pacienții au obținut un răspuns hematologic complet, un răspuns citogenetic. și / sau un răspuns clinic. Studii clinice în HES / CLE A fost realizat un studiu clinic de fază II, multicentric deschis (studiul B2225) pentru a evalua Glivec la diferite populații de pacienți cu boală severă asociată cu Abl, Kit sau PDGFR proteină tirozin kinaze. În acest studiu, 14 pacienți cu HES / CEL au fost tratați cu doze zilnice de Glivec de la 100 mg la 1000 mg. 162 de pacienți suplimentari cu HES / CEL, raportați în 35 de rapoarte de cazuri și serii de cazuri publicate, au primit Glivec la doze zilnice de la 75 mg la 800 mg. Au fost evaluate anomalii citogenetice la 117 pacienți din totalul populației de 176 de pacienți. La 61 din acești 117 pacienți, a fost identificată fuziunea kinazei FIP1L1-PDGFRα. În alte 3 lucrări publicate, încă patru pacienți cu HES au testat pozitiv pentru FIP1L1 fuziune kinază -PDGFRα. Toți cei 65 de pacienți, pozitivi pentru FIP1L1-PDGFRα kinază de fuziune, a atins un CHR menținut timp de luni (intervalul 1+ la 44+ luni trunchiat la momentul raportării). și a raportat într-o publicație recentă, 21 dintre acești 65 de pacienți au obținut, de asemenea, remisie moleculară completă, cu o urmărire mediană de 28 de luni (interval 13-67 luni). Vârstele acestor pacienți au variat între 25 și 72 de ani. În plus, anchetatorii au raportat cazuri clinice de ameliorare a simptomelor și alte anomalii funcționale ale organelor. Au fost raportate îmbunătățiri ale sistemului cardiac, sistemului nervos, ale pielii / țesutului subcutanat, ale tractului respirator / toracic / mediastinal, ale aparatului locomotor / conjunctiv / vascular și gastro-intestinal. Nu există studii controlate la copii și adolescenți cu HES / CEL. Trei pacienți cu HES și CLE asociați cu rearanjarea genei PDGFR au fost raportați în 3 publicații. Vârstele acestor pacienți au variat între 2 și 16 ani, iar imatinib a fost administrat în doză de 300 mg / m2 pe zi sau în doze de 200 până la 400 mg pe zi. Toți pacienții au obținut răspuns hematologic, răspuns citogenetic complet și / sau un răspuns molecular complet. Studii clinice în GIST inoperabil și / sau metastatic Un studiu internațional, randomizat, necontrolat, de fază II, deschis a fost efectuat la pacienți cu tumori stromale gastrointestinale maligne nerezecabile sau metastatice (GIST). În acest studiu, 147 de pacienți au fost înrolați și randomizați. Au primit oral 400 mg sau 600 mg o dată pe zi timp de până la 36 de luni. Acești pacienți au avut vârste cuprinse între 18 și 83 de ani și au avut un diagnostic patologic de GIST maligne irezecabile și / sau metastatice pozitive pentru trusa. Testele imunohistochimice au fost efectuate periodic cu Kit anticorp (A-4502, antiser de iepure policlonat, 1: 100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) în conformitate cu analiza cu metoda complexului avidin-biotin-peroxidază după recuperarea antigenului. Dovezile primare de eficacitate s-au bazat pe valori obiective ale răspunsului. Tumorile trebuiau să fie măsurabile în cel puțin un punct al bolii, iar caracterizarea răspunsului s-a bazat pe criteriile grupului de sud-vest oncologic (SWOG). Rezultatele sunt raportate în tabelul 7. Tabelul 7 Cel mai bun răspuns tumoral în studiul STIB2222 (GIST) Nu au existat diferențe în rata de răspuns între cele două grupuri de tratament. Un număr semnificativ de pacienți care au avut stabilizarea bolii la momentul analizei intermediare au obținut un răspuns parțial cu un tratament mai lung (urmărire mediană de 31 de luni). Timpul mediu până la răspuns a fost de 13 săptămâni (IÎ 95% 12-23). timpul până la eșecul tratamentului la pacienții care au răspuns a fost de 122 săptămâni (95% IC 106-147) în timp ce în populația generală a studiului a fost de 84 săptămâni (95% CI 71-109) Supraviețuirea mediană globală nu a fost atinsă Estimarea Kaplan-Meir pentru supraviețuire după 36 de luni de urmărire este de 68%. În cele două studii clinice (studiul B2222 și studiul intergrup S0033), doza zilnică de Glivec a crescut până la 800 mg la pacienții care au progresat la doze zilnice mai mici de 400 mg sau 600 mg. Doza zilnică a fost crescută la 800 mg la un total de 103 pacienți; 6 pacienți au obținut un răspuns parțial și 21 de stabilizare a bolii după creșterea dozei pentru un beneficiu clinic general de 26%. Din datele de siguranță disponibile, profilul de siguranță al Glivec nu pare să fie afectat de creșterea dozei zilnice. Până la 800 mg la pacienți progresând la doze zilnice mai mici de 400 mg sau 600 mg. Studii clinice pentru tratamentul adjuvant al GIST Tratamentul adjuvant cu Glivec a fost evaluat într-un studiu de fază III multicentric, dublu-orb, pe termen lung, controlat cu placebo (Z9001), care a implicat 773 de pacienți. Vârsta acestor pacienți a variat între 18 și 91 de ani. Pacienții incluși în studiu au avut un diagnostic histologic, prin imunohistochimie, de GIST primar cu expresia proteinei Kit și un diametru tumoral mai mare de 3 cm, cu rezecție completă a primarului. GIST în termen de 14-70 de zile înainte de înscriere. După rezecția GIST primar, pacienții au fost randomizați într-unul din cele două grupuri de tratament: Glivec 400 mg / zi sau placebo timp de un an. Punctul final de eficacitate principal al studiului a fost supraviețuirea fără recidivă (RFS), definit ca timpul de la data randomizării la data recăderii sau decesului din orice cauză. Glivec a prelungit semnificativ RFS, cu 75% dintre pacienți recidivați la 38 de luni în grupul Glivec comparativ cu 20 de luni în grupul placebo (IC 95%, respectiv [30 - nu este estimabil]; [14 - nu este estimabil)]); (raport de pericol = 0,398 [0,259-0,610], p Riscul de recurență la pacienți după rezecția GIST primar a fost evaluat retrospectiv pe baza următorilor factori de prognostic: dimensiunea tumorii, indicele mitotic, localizarea tumorii. Datele referitoare la indicele mitotic au fost disponibile pentru 556 din 713 pacienți [populația cu intenție de tratament (ITT)]. , sunt prezentate în Tabelul 8. Nu s-a observat niciun beneficiu în grupurile cu risc scăzut și foarte scăzut. Nu s-a observat niciun beneficiu global de supraviețuire. Tabelul 8 Sinteza analizelor RFS ale studiului Z9001 conform clasificărilor de risc NIH și AFIP * perioada de urmărire completă; NS - Nu este estimabil Un al doilea studiu de fază III, deschis, multicentric (SSG XVIII / AIO) a comparat 12 luni de tratament cu Glivec 400 mg / zi versus 36 de luni de tratament la pacienți după rezecția chirurgicală a GIST și cu unul dintre următorii factori: tumoră > 5 cm și număr mitotic> 5/50 câmpuri de mare putere (HPF); o diametrul tumorii> 10 cm și orice număr mitotic sau tumoră de orice dimensiune cu număr mitotic> 10/50 HPF sau ruptură tumorală în cavitatea peritoneală.În total, 397 de pacienți au fost de acord și au fost randomizați în studiu (199 de pacienți în brațul de 12 luni și 198 de pacienți în brațul de 36 de luni), vârsta mediană a fost de 61 de ani (interval 22-84 ani). -up a fost de 54 de luni (de la data randomizării până la data limită de date), cu un total de 83 de luni între primul pacient randomizat și data limită. Obiectivul principal al studiului a fost supraviețuirea fără recurență (RFS), definit ca timpul de la data randomizării la data recăderii sau decesului din orice cauză. Tratamentul cu Glivec timp de treizeci și șase luni RFS prelungit semnificativ comparativ cu tratamentul cu Glivec timp de 12 luni (cu raportul general de pericol (HR) = 0,46 [0,32; 0,65], p În plus, tratamentul cu Glivec timp de treizeci și șase de luni a prelungit semnificativ supraviețuirea globală (OS) comparativ cu tratamentul cu Glivec timp de 12 luni (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p = 0,0187) (Tabelul 9). O durată mai lungă a tratamentului (> 36 de luni) poate întârzia apariția unor recidive ulterioare; cu toate acestea, impactul acestor dovezi asupra supraviețuirii globale rămâne necunoscut. Numărul total de decese a fost de 25 în brațul de tratament de 12 luni și 12 în brațul de tratament de 36 de luni. În analiza ITT, adică incluzând toată populația din studiu, tratamentul cu imatinib timp de 36 de luni a fost superior tratamentului timp de 12 luni. Într-o analiză planificată a subgrupului pe tip de mutație, la pacienții cu mutație asociată exonului 11, HR pentru RFS timp de 36 de luni de tratament a fost 0,35 [IÎ 95%: 0,22; 0,56]. Nu se pot trage concluzii pentru alte subgrupuri mai puțin frecvente de mutații din cauza numărului redus de evenimente observate. Tabelul 9 Tratamentul cu Glivec timp de 12 și 36 de luni (Studiul SSGXVIII / AIO) Nu există studii controlate la copii și adolescenți cu GIST pozitive c-Kit. Șaptesprezece pacienți cu GIST (cu sau fără mutații Kit și PDGFR) au fost raportați în 7 publicații. Vârstele acestor pacienți au variat între 8 și 18 ani, iar imatinibul a fost administrat atât în forme adjuvante, cât și în forme metastatice, la doze zilnice cuprinse între 300 și 800 mg. Majoritatea pacienților pediatrici tratați pentru GIST nu aveau date de confirmare pentru mutațiile c-kit sau PDGFR, care ar fi putut duce la rezultate clinice contradictorii. Studii clinice în DFSP A fost realizat un studiu clinic de fază II multicentric deschis (studiul B2225) care a inclus 12 pacienți cu DFSP tratați cu Glivec 800 mg pe zi. Vârsta pacienților cu DFSP a variat între 23 și 75 de ani; DFSP a fost metastatic, cu recurență locală după rezecția chirurgicală inițială și considerat că nu mai poate fi resectat la intrarea în studiu. Din 12 pacienți înrolați, 9 au avut un răspuns, dintre care unul a fost complet și 8 au fost parțiali. Trei dintre pacienții cu răspuns parțial au fost ulterior eliberați de boală prin intervenție chirurgicală. Durata medie a terapiei în studiul B2225 a fost de 6,2 luni, cu o durată maximă de 24,3 luni. Un număr suplimentar de 6 pacienți cu DFSP tratați cu Glivec au fost raportați în 5 cazuri clinice publicate, cu vârste cuprinse între 18 luni și 49 de ani. Pacienții adulți descriși în literatura publicată au fost tratați cu Glivec 400 mg (4 cazuri) sau 800 mg pe zi (1 caz). Cinci pacienți au avut un răspuns, dintre care 3 au fost complet și 2 au fost parțiali. Durata mediană a terapiei în literatura publicată a variat de la 4 săptămâni la mai mult de 20 de luni. Translocația t (17:22) [(q22: q13)] sau produsul său genetic a fost prezent la aproape toți pacienții care au răspuns la tratamentul cu Glivec. Nu există studii controlate la copii și adolescenți cu DFSP. Cinci pacienți cu rearanjarea genei DFSP și PDGFR au fost raportați în 3 publicații. Vârstele acestor pacienți au variat de la nou-născuți până la 14 ani, iar imatinib a fost administrat la o doză de 50 mg pe zi sau la doze cuprinse între 400 și 520 mg / m2 pe zi. Toți pacienții au obținut un răspuns parțial și / sau complet. Farmacocinetica Glivec Farmacocinetica Glivec a fost evaluată într-un interval de doze cuprins între 25 și 1.000 mg. Profilurile farmacocinetice plasmatice au fost analizate în ziua 1 și ziua 7 sau ziua 28, timp în care concentrațiile plasmatice au atins starea de echilibru. Absorbţie Biodisponibilitatea absolută medie pentru formularea capsulei este de 98%. Există o variabilitate ridicată între pacienți a valorilor ASC plasmatice ale imatinib după o doză orală.Când a fost administrat cu o masă bogată în grăsimi, rata de absorbție a imatinib a fost redusă minim (reducere cu 11% a Cmax și prelungirea Tmax cu 1,5 ore), cu o ușoară scădere a ASC (7,4%) în raport cu condițiile de post.Efectul intervenției chirurgicale anterioare asupra absorbției medicamentelor nu a fost studiat. Distribuție La concentrații relevante clinic de imatinib, legarea proteinelor plasmatice, pe baza experimentelor in vitro, a fost de aproximativ 95%, în principal la glicoproteine de albumină și alfa-acid, cu o legare minimă la lipoproteine. Biotransformare Principalul metabolit circulant la om este derivatul N-demetilat al piperazinei care prezintă activitate in vitro similară cu molecula din care derivă. ASC plasmatică a acestui metabolit sa dovedit a fi doar 16% din ASC imatinib.Legarea proteinelor plasmatice a metabolitului N-desmetil este similară cu cea a compusului părinte. Imatinib și metabolitul N-desmetil împreună au reprezentat aproximativ 65% din radioactivitatea circulantă (ASC (0-48h)). Restul radioactivității circulante sa datorat unui număr de metaboliți minori. Rezultatele in vitro a arătat că CYP3A4 a fost principala enzimă umană P450 care catalizează biotransformarea imatinibului. Dintr-un întreg grup de potențiale comedii (paracetamol, aciclovir, alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină, fluconazol, hidroxiuree, norfloxacină, penicilină V), doar eritromicina (IC50 50 mcM) și fluconazolul (IC50 118 mcM inhibiție) ar putea fi relevant din punct de vedere clinic. Imatinib in vitro s-a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marcate pentru CYP2C9, CYP2D6 și CYP3A4 / 5. Valorile Ki în microsomii ficatului uman au fost de 27, 7,5 și respectiv 7,9 μmol / L. Concentrațiile plasmatice maxime de imatinib la pacienți sunt de 2-4 μmol / l și, prin urmare, este posibilă inhibarea metabolică mediată de CYP2D6 și / sau CYP3A4 / 5 a medicamentelor concomitente. Imatinib nu a intervenit în biotransformarea 5-fluorouracilului, dar a inhibat metabolismul paclitaxelului, ca o consecință a inhibării competitive a CYP2C8 (Ki = 34,7 mcM). Această valoare Ki este mult mai mare decât nivelurile plasmatice de imatinib așteptate la pacienți și, prin urmare, nu este de așteptat nicio interacțiune cu administrarea concomitentă de 5-fluorouracil sau paclitaxel și imatinib. Eliminare Pe baza recuperării compusului (compușilor) după o doză orală de imatinib marcat cu 14C, aproximativ 81% din doză a fost recuperată în decurs de 7 zile în materiile fecale (68% din doză) și urină (13% din doză). doza a constat din imatinib nemodificat (5% urină, 20% fecale), restul fiind metaboliți. Farmacocinetica plasmatică După administrarea orală la voluntari sănătoși, t½ a fost de aproximativ 18 ore, sugerând că dozarea o dată pe zi este adecvată. Creșterea medie a ASC după creșterea dozei a fost liniară și proporțională cu doza în intervalul de 25-1.000 mg imatinib după administrarea orală. Acumularea a fost de 1,5-2,5 ori mai mare decât cea care a avut loc la starea de echilibru după administrarea o dată pe zi. Farmacocinetica la pacienții cu GIST La pacienții cu GIST, expunerea la starea de echilibru a fost de 1,5 ori mai mare decât cea observată la pacienții cu LMC la aceeași doză (400 mg pe zi). Pe baza analizelor farmacocinetice populaționale preliminare la pacienții cu GIST, au existat trei variabile (albumină, WBC și bilirubină) care s-au dovedit a avea o corelație semnificativă statistic cu farmacocinetica imatinibului. O scădere a valorilor albuminei a determinat o reducere a clearance-ului (CL / f); și niveluri mai ridicate ale globulului alb. nu sunt suficient de marcate pentru a justifica o ajustare a dozei. La această populație de pacienți, prezența metastazelor hepatice ar putea duce la insuficiență hepatică și afectarea metabolismului. Farmacocinetica populației Analiza farmacocinetică a populației la pacienții cu LMC a relevat un efect limitat al vârstei asupra volumului de distribuție (creștere de 12% la pacienții cu vârsta> 65 de ani). Această variație nu este considerată semnificativă din punct de vedere clinic. Efectul greutății corporale asupra clearance-ului imatinib este astfel încât, pentru un pacient de 50 kg, clearance-ul mediu așteptat este de 8,5 l / h, în timp ce pentru un pacient cu greutatea de 100 kg, clearance-ul va crește până la 11,8 l / h. Aceste variații nu sunt considerate suficiente pentru a permite ajustarea dozei pe baza kilogramelor de greutate corporală. Sexul nu are niciun efect asupra cineticii imatinibului. Farmacocinetica la copii Ca și la pacienții adulți, imatinib a fost absorbit rapid la copii și adolescenți după administrarea orală atât în studiile de fază I cât și de fază II. Prin administrarea copiilor la doze de 260 și 340 mg / m2 / zi, s-a atins o expunere similară cu cea obținută la adulții tratați cu doze de 400 mg și respectiv 600 mg. Compararea nivelurilor ASC (0-24) cu nivelurile din ziua 8 și ziua 1 în doza de 340 mg / m2 / zi a arătat acumularea medicamentului de 1,7 ori mai mare decât cea care a avut loc după administrarea repetată a unei doze unice zilnic. Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale combinate la copii și adolescenți cu tulburări hematologice (LMC, LLA Ph + sau alte tulburări hematologice tratate cu imatinib), clearance-ul imatinibului crește odată cu creșterea suprafeței corporale (ASB).). După corectarea efectului BSA, alți factori demografici precum vârsta, greutatea corporală și indicele de masă corporală nu au demonstrat efecte semnificative clinic asupra expunerii la imatinib. Analiza a confirmat că expunerea la imatinib la copii și adolescenți cărora li s-au administrat 260 mg / m2 o dată pe zi (nu depășesc 400 mg o dată pe zi) sau 340 mg / m2 o dată pe zi (nu depășesc 600 mg o dată pe zi) a fost similară cu cea la pacienții adulți cărora li s-a administrat imatinib 400 mg sau 600 mg o dată pe zi. Afectarea funcției organelor Imatinib și metaboliții săi nu sunt excretați în mod semnificativ prin rinichi. Pacienții cu insuficiență renală ușoară și moderată par să aibă o expunere plasmatică mai mare decât cea observată la pacienții cu funcție renală normală. Creșterea este de aproximativ 1,5 până la de 2 ori, ceea ce corespunde unei creșteri de 1,5 ori a AGP plasmatic, de care imatinib se leagă puternic. Clearance-ul imatinibului ca medicament liber este probabil să fie similar la pacienții cu insuficiență renală. excreția renală reprezintă doar o cale minoră de eliminare pentru imatinib (vezi pct. 4.2 și 4.4). Deși rezultatele analizelor farmacocinetice au arătat că există variații considerabile între subiecți, expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienții cu diferite grade de disfuncție hepatică comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.8). Profilul preclinic de siguranță al imatinib a fost evaluat la șoareci, câini, maimuțe și iepuri. Studiile de toxicitate cu doze multiple au relevat modificări hematologice ușoare până la moderate la șoareci, câini și maimuțe, însoțite de modificări ale măduvei osoase la șoareci și câini. Ficatul a fost un organ țintă la șoareci și câini. Au fost observate creșteri ușoare până la moderate ale nivelurilor de transaminază și scăderi ușoare ale nivelului colesterolului, trigliceridelor, proteinelor totale și ale albuminei la ambele specii. Nu au fost observate modificări histopatologice hepatice la șoareci. câini tratați timp de 2 săptămâni, cu valori crescute ale enzimelor hepatice, necroză hepatocelulară, necroză și hiperplazie a căilor biliare. Fenomenele de toxicitate renală au fost găsite la maimuțele supuse tratamentului timp de 2 săptămâni, cu mineralizare focală și dilatarea tubulilor renali și nefropatie tubulară. Niveluri crescute de azot uree din sânge (BUN) și creatinină au fost observate la mai multe dintre aceste animale.Hiperplazia epitelială de tranziție în papila renală și vezica urinară a fost găsită la șoareci la doze ≥6 mg / kg într-un studiu de 13 săptămâni, fără raportare orice modificări ale parametrilor serului și urinei. Cu tratamentul cronic al imatinibului, se observă o creștere a ratei infecțiilor oportuniste. Într-un studiu de 39 de săptămâni cu maimuțe, nu s-a stabilit NOAEL (fără un nivel de efect advers observat) la cea mai mică doză de 15 mg / kg, care corespunde cu aproximativ o treime din doza maximă de 800 mg la om. calculat pe baza suprafeței corpului. Terapia efectuată asupra acestor animale a dus la o înrăutățire a infecțiilor malariale suprimate în mod normal. Imatinib nu a fost considerat genotoxic atunci când a fost testat într-un test de celule bacteriene Eu invit (Testul Ames), cu o „analiză a celulelor mamiferelor in vitro (limfom de șoarece) și cu un test de micronucleu de șoarece in vivo. Efectele genotoxice pozitive au fost obținute pentru imatinib într-un test cu celule de mamifere in vitro (Ovar de hamster chinezesc) datorită clastogenității (aberației cromozomiale) în prezența activării metabolice. Doi compuși intermediari ai procesului de preparare, care sunt prezenți și în produsul final, s-au dovedit pozitivi pentru mutageneză în testul Ames și unul dintre aceștia a fost, de asemenea, pozitiv în analiza limfomului de șoarece. Într-un studiu de fertilitate efectuat la șoareci masculi, cu doze corespunzătoare aproximativ dozei clinice maxime zilnice de 800 mg, determinată pe baza suprafeței corporale, administrată timp de 70 de zile înainte de împerechere, greutatea testiculelor, cea a epididimului iar procentul de spermă mobilă a scăzut la 60 mg / kg. Acest fenomen nu a fost detectat la doze ≤20 mg / kg. O reducere ușoară până la moderată a spermatogenezei a fost observată și la câine la doze orale ≥30 mg / kg. Când șoarecii femele au fost dozați timp de 14 zile, înainte de împerechere și până în a șasea zi de gestație, nu a existat niciun efect asupra împerecherii sau a numărului de sarcini. La doze de 60 mg / kg, șoarecii femele au prezentat pierderi fetale semnificative după implantare și mai puțini fetați vii. Acest lucru nu a fost observat la doze ≤20 mg / kg. Într-un studiu de interferență de dezvoltare pre și postnatală efectuat la șobolani, cu administrare orală, s-a observat secreție vaginală roșie în grupul de 45 mg / kg / zi în ziua 14 sau ziua 15 de gestație. La aceeași doză, a crescut numărul de nașteri mortale și subiecți care au murit între zilele 0 și 4 după naștere. La același nivel de doză, greutatea corporală medie de la naștere până la sacrificiul terminal a scăzut la descendenții F1 și numărul subiecților care îndeplinesc criteriile de separare a prepuțului a fost ușor redus. Fertilitatea generației F1 nu a fost afectată, în timp ce s-a observat o creștere a numărului de resorbții și o scădere a numărului de fături viabile la doza de 45 mg / kg / zi. Atât pentru mame, cât și pentru generația F1, nivelul fără efect observat (NOEL) a fost de 15 mg / kg / zi (un sfert din doza maximă de 800 mg la om). Imatinib a fost teratogen la șoareci atunci când a fost administrat în timpul organogenezei la doze ≥100 mg / kg, ceea ce este aproximativ echivalent cu doza clinică maximă de 800 mg / zi, determinată de suprafața corporală. oasele frontale și absența oaselor parietale Aceste efecte nu au fost observate la doze ≤30 mg / kg. Într-un studiu de toxicologie a dezvoltării la șobolani juvenili (de la 10 la 70 de zile după naștere) nu au fost identificate organe țintă noi comparativ cu organele țintă cunoscute la șobolani adulți. În studiul de toxicologie animală juvenilă, efectele asupra creșterii, întârzierea deschiderii vaginale și separarea preputului au fost observate la aproximativ 0,3-2 ori expunerea medie la copii la doza maximă recomandată de 340 mg / m2. În plus, mortalitatea a fost observată la animalele tinere (în jurul înțărcării) la aproximativ 2 ori expunerea medie la copii la doza maximă recomandată de 340 mg / m2. Un studiu de 2 ani de carcinogenitate la șobolani tratați cu doze de 15, 30 și 60 mg / kg / zi de imatinib a arătat o reducere semnificativă statistic a longevității bărbaților tratați la 60 mg / kg / zi și a femeilor. Tratați la doze ≥30 mg / kg / zi. Examenul histopatologic al cadavrelor a evidențiat cardiomiopatia (ambele sexe), nefropatia cronică progresivă (femelele) și papilomul glandei preputiale ca principale cauze de deces sau sacrificiu. Organele țintă pentru modificările neoplazice au fost rinichii, vezica urinară, uretra, glandele preputiale și clitoriene, intestinul subțire, glandele paratiroide, glandele suprarenale și partea non-glandulară a stomacului. Papiloamele / carcinoamele glandelor preputiale și clitoriene au fost observate la doze începând cu 30 mg / kg / zi, care reprezintă aproximativ 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică la om la 400 mg / zi sau, respectiv, 800 mg / zi. AUC) și de 0,4 ori expunerea zilnică la copii la 340 mg / m2 / zi (pe baza ASC). Nivelul fără efect observat (NOEL) a fost de 15 mg / kg / zi. Adenom / carcinom renal, papilom al vezicii urinare și uretra, adenocarcinoamele intestinului subțire, adenoamele glandelor parotide, tumorile benigne și maligne ale porțiunii medulare a glandelor suprarenale și papiloamele / carcinoamele din partea non-glandulară a stomacului au fost observate la 60 mg / kg / zi care reprezintă aproximativ 1,7 sau de 1 ori expunerea zilnică la om la 400 mg / zi sau respectiv 800 mg / zi (pe baza ASC). și de 1,2 ori expunerea zilnică la copii la 340 mg / m2 / zi (pe baza ASC). niciun efect observat (NOEL) nu a fost de 30 mg / kg / zi. Pentru oameni, mecanismul și relevanța acestor descoperiri în studiul carcinogenezei la șobolani nu sunt încă elucidate. Leziunile non-neoplazice care nu au fost identificate în studiile preclinice anterioare au implicat sistemul cardiovascular, pancreasul, organele endocrine și dinții. Cele mai notabile modificări au inclus hipertrofia și dilatarea cardiacă care au dus la semne de insuficiență cardiacă la unele animale. Substanța activă imatinib prezintă un risc asupra mediului pentru organismele de sedimente. Conținutul capsulei: celuloză microcristalină Crospovidonă Stearat de magneziu Silice coloidală, anhidră Coaja capsulei: gelatină Oxid de fier galben (E172) Dioxid de titan (E171) Cerneală de imprimare: oxid de fier roșu (E172) Şerlac Lecitina din soia Nu este relevant. 2 ani A nu se păstra la temperaturi peste 30 ° C. A se păstra în ambalajul original pentru a proteja medicamentul de umezeală. Blister din PVC / aluminiu Pachete cu 30 de capsule. Medicamentele neutilizate și deșeurile derivate din acest medicament trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale. Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Regatul Unit EU / 1/01/198/001 035372010 Data primei autorizații: 07 noiembrie 2001 Data celei mai recente reînnoiri: 07 noiembrie 2006 Iulie 2014
Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult Glivec
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Glivec
Expirare și reținere
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile. 01.0 DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ
04.0 INFORMAȚII CLINICE
04.1 Indicații terapeutice
04.2 Doze și mod de administrare
HES / CEL (doza inițială de 100 mg) ANC 1. Rețineți Glivec până la ANC ≥ 1,5 x 109 / L și trombocite ≥ 75 x 109 / L. 2. Reluați tratamentul cu Glivec la doza anterioară (de exemplu, înainte de reacții adverse grave). Fază cronică LMC, MDS / MPD și GIST (doza inițială 400 mg) HES / CEL (doza 400 mg) ANC 1. Rețineți Glivec până la ANC ≥1,5 x 109 / L și trombocite ≥75 x 109 / L. 2. Reluați tratamentul cu Glivec la doza anterioară (de exemplu, înainte de reacții adverse grave). 3. În caz de reapariție ANC LMC de fază cronică la copii (doză 340 mg / m2) ANC 1. Rețineți Glivec până la ANC ≥1,5 x 109 / L și trombocite ≥75 x 109 / L. 2. Reluați tratamentul cu Glivec la doza anterioară (de exemplu, înainte de reacții adverse grave). 3. În caz de reapariție NCA 2. LMC de fază accelerată și criză de explozie și LLA Ph + (doza inițială 600 mg) aANC 1. Verificați dacă citopenia este legată de leucemie (aspirație de măduvă sau biopsie). 2. Dacă citopenia nu este legată de leucemie, reduceți doza de Glivec la 400 mg. 3. Dacă citopenia persistă timp de 2 săptămâni, reduceți în continuare la 300 mg. 4. Dacă citopenia persistă timp de 4 săptămâni și încă nu are legătură cu leucemia, întrerupeți Glivec până la ANC ≥1 x 109 / L și trombocite ≥20 x 109 / L, apoi reluați tratamentul cu 300 mg. LMC în fază accelerată pediatrică și criză de explozie (doza inițială 340 mg / m2) aANC 1. Verificați dacă citopenia este legată de leucemie (aspirația măduvei osoase sau biopsie). 2. Dacă citopenia nu are legătură cu leucemia, reduceți doza de Glivec la 260 mg / m2. 3. Dacă citopenia persistă timp de 2 săptămâni, reduceți în continuare la 200 mg / m2. 4. Dacă citopenia persistă timp de 4 săptămâni și încă nu are legătură cu leucemia, întrerupeți Glivec până la ANC ≥1 x 109 / L și trombocite ≥20 x 109 / L, apoi reluați tratamentul cu 200 mg / m2. DFSP (doză 800 mg) ANC 1. Rețineți Glivec până la ANC ≥1,5 x 109 / L și trombocite ≥75 x 109 / L. 2. Reluați tratamentul cu Glivec la 600 mg. 3. În caz de reapariție ANC ANC = număr absolut de neutrofile
durerea apare după cel puțin o lună de tratament Disfuncție hepatică Analiza funcției hepatice Blând Bilirubină totală: = 1,5 ULN AST:> ULN (poate fi normal sau ULN) Moderat Bilirubină totală:> 1,5-3,0 ULN AST: orice Serios Bilirubină totală:> 3-10 ULN
AST: orice
04.3 Contraindicații
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
04.6 Sarcina și alăptarea
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
04.8 Efecte nedorite
Infecții și infestări Mai puțin frecvente: Herpes zoster, herpes simplex, nazofaringită, pneumonie1, sinuzită, celulită, infecție a tractului respirator superior, gripă, infecție a tractului urinar, gastroenterită, sepsis Rar: Infecție fungică Neoplasme benigne, maligne și nespecificate (inclusiv chisturi și polipi) Rar: Sindromul de liză tumorală Tulburări ale sistemului sanguin și limfatic Foarte comun: Neutropenie, trombocitopenie, anemie Uzual: Pancitopenie, neutropenie febrilă Mai puțin frecvente: Trombocitemie, limfopenie, depresie a măduvei osoase, eozinofilie, limfadenopatie Rar: Anemie hemolitică Tulburări de metabolism și nutriție Uzual: Anorexie Mai puțin frecvente: Hipokaliemie, creșterea poftei de mâncare, hipofosfatemie, scăderea poftei de mâncare, deshidratare, gută, hiperuricaemie, hipercalcemie, hiperglicemie, hiponatremie Rar: Hiperpotasemie, hipomagnezemie Tulburari psihiatrice Uzual: Insomnie Mai puțin frecvente: Depresie, scăderea libidoului, anxietate Rar: Stare confuzională Tulburări ale sistemului nervos Foarte comun: Cefalee 2 Uzual: Amețeli, parestezie, tulburări gustative, hipoestezie Mai puțin frecvente: Migrenă, somnolență, sincopă, neuropatie periferică, tulburări de memorie, sciatică, sindrom de picioare neliniștite, tremor, hemoragie cerebrală Rar: Presiune intracraniană crescută, convulsii, nevrită optică Tulburări oculare Uzual: Edem pleoapelor, creșterea lacrimării, hemoragie conjunctivală, conjunctivită, ochi uscat, vedere încețoșată Mai puțin frecvente: Iritații oculare, dureri oculare, edem orbital, hemoragie scleroasă, hemoragie retinală, blefarită, edem macular Rar: Cataractă, glaucom, papilemă Tulburări ale urechii și labirintului Mai puțin frecvente: Vertij, tinitus, pierderea auzului Patologii cardiace Mai puțin frecvente: Palpitații, tahicardie, insuficiență cardiacă congestivă3, edem pulmonar Rar: Aritmie, fibrilație atrială, stop cardiac, infarct miocardic, angina pectorală, revărsat pericardic Tulburări vasculare 4 Uzual: Spălare, sângerare Mai puțin frecvente: Hipertensiune, hematom, hematom subdural, răcirea extremităților, hipotensiune, fenomenul Raynaud Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Uzual: Dispnee, epistaxis, tuse Mai puțin frecvente: Revărsat pleural5, durere faringolaringiană, faringită Rar: Durere pleuritică, fibroză pulmonară, hipertensiune pulmonară, hemoragie pulmonară Tulburări gastrointestinale Foarte comun: Greață, diaree, vărsături, dispepsie, dureri abdominale Uzual: Flatulență, distensie abdominală, reflux gastroesofagian, constipație, gură uscată, gastrită Mai puțin frecvente: Stomatită, ulcerație bucală, hemoragie gastro-intestinală 7, eructații, melaena, esofagită, ascită, ulcer gastric, hematemeză, cheilită, disfagie, pancreatită Rar: Colită, ileus, boală inflamatorie intestinală Tulburări hepatobiliare Uzual: Creșterea enzimelor hepatice Mai puțin frecvente: Hiperbilirubinemie, hepatită, icter Rar: Insuficiență hepatică8, necroză hepatică Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat Foarte comun: Edem periorbital, dermatită / eczemă / erupție cutanată Uzual: Prurit, edem facial, piele uscată, eritem, alopecie, transpirații nocturne, reacții de fotosensibilitate Mai puțin frecvente: Erupție pustuloasă, vânătăi, transpirație crescută, urticarie, echimoză, tendință crescută la vânătăi, hipotricoză, hipopigmentare a pielii, dermatită exfoliativă, onicoclasă, foliculită, petechii, psoriazis, purpură, hiperpigmentare a pielii, erupții buloase Rar: Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindromul Sweet), decolorarea unghiilor, edem angioneurotic, erupție veziculară, eritem multiform, vasculită leucocitoclastică, sindrom Stevens-Johnson, pustuloză exantematoasă acută generalizată (AGEP) Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Foarte comun: Spasme și crampe musculare, dureri musculo-scheletice, inclusiv mialgie, artralgie, durere osoasă9 Uzual: Umflarea articulațiilor Mai puțin frecvente: Rigiditate articulară și musculară Rar: Slăbiciune musculară, artrită, rabdomioliză / miopatie Tulburări renale și urinare Mai puțin frecvente: Durere renală, hematurie, insuficiență renală acută, polakiurie Boli ale sistemului reproducător și ale sânului Mai puțin frecvente: Ginecomastie, disfuncție erectilă, menoragie, menstruație neregulată, disfuncție sexuală, durere de mamelon, mărirea sânilor, edem scrotal Rar: Corp luteu hemoragic / chist ovarian hemoragic Tulburări generale și condiții la locul administrării Foarte comun: Retenție de apă și edem, oboseală Uzual: Slăbiciune, febră, anasarcă, frisoane, tremurături Mai puțin frecvente: Dureri în piept, stare de rău Testele de diagnostic Foarte comun: Creștere în greutate Uzual: Pierdere în greutate Mai puțin frecvente: Creșterea creatininei din sânge, creșterea creatin fosfokinazei din sânge, a crescut a lactatului dehidrogenazei din sânge, a creșterii fosfatazei alcaline din sânge
Rar: Creșterea amilazei sanguine Neoplasme benigne, maligne și nespecificate (inclusiv chisturi și polipi) Necunoscut: Hemoragie tumorală / necroză tumorală Tulburări ale sistemului imunitar Necunoscut: Șoc anafilactic Tulburări ale sistemului nervos Necunoscut: Edem cerebral Tulburări oculare Necunoscut: Hemoragia vitroasă Patologii cardiace Necunoscut: Pericardită, tamponare cardiacă Patologii vasculare Necunoscut: Tromboză / embolie Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Necunoscut: Insuficiență respiratorie acută1, boală pulmonară interstițială Tulburări gastrointestinale Necunoscut: Ileus / obstrucție intestinală, perforație gastro-intestinală, diverticulită Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat Necunoscut: Sindromul de eritrodisestezie palmar-plantar Necunoscut: Keratoza lichenoidă, lichenul plan Necunoscut: Necroliză epidermică toxică Necunoscut: Reacția cutanată a medicamentului cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Necunoscut: Necroza avasculară / necroza șoldului
Necunoscut: Întârzierea creșterii la copii
04.9 Supradozaj
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
05.1 Proprietăți farmacodinamice
(Cele mai bune rate de răspuns) Glivec n = 553 IFN + Ara-C n = 553 Răspuns hematologic REC n (%) 534(96,6%)* 313 (56,6%)* [IC 95%] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%] Răspuns citogenetic Răspuns major n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)* [IC 95%] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%] Finalizați CyR n (%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)* CyR parțial n (%) 34 (6,1%) 65 (11,8%) Răspuns molecular ** Răspuns major la 12 luni (%) 153/305=50,2% 8/83=9,6% Răspuns major la 24 de luni (%) 73/104=70,2% 3/12=25%
Răspuns major la 84 de luni (%) 102/116=87,9% 3/4=75% Studiul 0110 Date de 37 de luni Faza cronică, eșec IFN (n = 532) Studiați datele 0109 la 40,5 luni Faza accelerată (n = 235) Studiu 0102 Date de 38 de luni Criza exploziei mieloide (n = 260) % dintre pacienți (IC 95%) Răspuns hematologic 1 95% (92,3-96,3) 71% (65,3-77,2) 31% (25,2-36,8) Răspuns hematologic complet (REC) 95% 42% 8% Nu există dovezi de leucemie (NEL) Nu este relevant 12% 5% Revenirea la faza cronică (RFC) Nu este relevant 17% 18% Răspuns citogenetic major 2 65% (61,2-69,5) 28% (22,0-33,9) 15% (11,2-20,4) Complet 53% 20% 7% (Confirmat3) [IÎ 95%] (43%) [38,6-47,2] (16%) [11,3-21,01] (2%) [0,6-4,4] Parțial 12% 7% 8% 1 Criterii pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după ≥4 săptămâni): REC Studio 0110 [WBC NEL Aceleași criterii ca REC, dar ANC ≥1 x 109 / L și trombocite ≥20 x 109 / L (numai 0102 și 0109) RFC pentru splină și ficat (numai pentru 0102 și 0109). MO = măduvă osoasă, SP = sânge periferic 2 Criterii de răspuns citogenetic: Un răspuns relevant combină atât răspunsurile complete, cât și cele parțiale: complet (0% P Ph + metafaze), parțial (1-35%).
3 Răspuns citogenetic complet confirmat de un al doilea examen citogenetic al măduvei osoase efectuat cel puțin lunar după ancheta inițială a măduvei osoase. Studiul ADE10 Pretratarea DEX 10 mg / m2 oral, zilele 1-5; CP 200 mg / m2 i.v., zilele 3, 4, 5; MTX 12 mg intratecal, ziua 1 Inducţie DEX 10 mg / m2 oral, zilele 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., zilele 7, 14; IDA 8 mg / m2 i.v. (0,5 ore), zilele 7, 8, 14, 15; CP 500 mg / m2 i.v. (1 oră) ziua 1; Ara-C 60 mg / m2 i.v., zilele 22-25, 29-32 Consolidare I, III, V MTX 500 mg / m2 i.v. (24 ore), zilele 1, 15; 6-MP 25 mg / m2 pe cale orală, zilele 1-20 Consolidare II, IV Ara-C 75 mg / m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5; VM & SUP2; 6 60 mg / m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5 Studiul AAU02 Inducție (de novo Ph + ALL) Daunorubicină 30 mg / m2 i.v., zilele 1-3, 15-16; VCR doză totală 2 mg i.v., zile 1, 8, 15, 22; CP 750 mg / m2 i.v., zilele 1, 8; Prednison 60 mg / m2 pe cale orală, zilele 1-7, 15-21; IDA 9 mg / m2 oral, zilele 1-28; MTX 15 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22; Metilprednisolon 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22 Consolidare (de novo Ph + ALL) Ara-C 1.000 mg / m2 / 12 h i.v. (3 ore), zilele 1-4; Mitoxantronă 10 mg / m2 i.v. 3-5 zile; MTX 15 mg intratecal, ziua 1; Metilprednisolon 40 mg intratecal, ziua 1 Studiul ADE04 Pretratarea DEX 10 mg / m2 oral, zilele 1-5; CP 200 mg / m2 i.v., zile 3-5; MTX 15 mg intratecal, ziua 1 Inducţie I DEX 10 mg / m2 oral, zilele 1-5; VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20; Daunorubicină 45 mg / m2 i.v., zilele 6-7, 13-14 Inducţie II CP 1 g / m2 i.v. (1 oră), zilele 26, 46; Ara-C 75 mg / m2 i.v. (1 oră), zilele 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg / m2 oral, zile 26-46 Consolidare DEX 10 mg / m2 oral, zilele 1-5; Vindesine 3 mg / m2 i.v., ziua 1; MTX 1,5 g / m2 i.v. (24 h), ziua 1; Etopozid 250 mg / m2 i.v. (1 oră) zilele 4-5; Ara-C 2x 2 g / m2 i.v. (3 h, q 12 h), ziua 5 Studiul AJP01 Inducţie CP 1,2 g / m2 i.v. (3 ore), ziua 1; Daunorubicină 60 mg / m2 i.v. (1 oră), zilele 1-3; Vincristină 1,3 mg / m2 i.v., zilele 1, 8, 15, 21; Prednisolon 60 mg / m2 / zi pe cale orală Consolidare Curs alternativ de chimioterapie: chimioterapie cu doze mari MTX 1 g / m2 i.v. (24 h), ziua 1 și Ara-C 2 g / m2 i.v. (q 12 h), zilele 2-3, timp de 4 cicluri întreținere VCR 1,3 g / m2 i.v., ziua 1; Prednisolon 60 mg / m2 pe cale orală, zilele 1-5 Studiați AUS01 Inducție-consolidare Program de dozare Hyper-CVAD: CP 300 mg / m2 i.v. (3 h, q 12 h), zilele 1-3; Vincristină 2 mg i.v., zilele 4, 11; Doxorubicină 50 mg / m2 i.v. (24 h), ziua 4; DEX 40 mg / zi în zilele 1-4 și 11-14, alternând cu MTX 1 g / m2 i.v. (24 h), ziua 1, Ara-C 1 g / m2 i.v. (2 h, q 12 h), zile 2-3 (pentru un total de 8 cicluri) întreținere VCR 2 mg i.v. o dată pe lună timp de 13 luni; Prednisolon 200 mg pe cale orală, 5 zile pe lună timp de 13 luni Toate regimurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia SNC.
Ara-C: citarabină; CP: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6-MP: 6-mercaptopurină; VM & SUP2; 6: tenipozid; VCR: vincristina; IDA: idarubicin; i.v .: intravenos Bloc de consolidare 1 (3 săptămâni) VP-16 (100 mg / m2 / zi, IV): zilele 1-5 Ifosfamidă (1,8 g / m2 / zi, IV): zilele 1-5 MESNA (360 mg / m2 / doză q3h, x 8 doze / zi, IV): zile 1-5 G-CSF (5 mcg / kg, SC): zilele 6-15 sau până la ANC> 1500 post nadir Metotrexat IT (ajustat în funcție de vârstă): ON ziua 1 Terapie IT triplă (ajustată pe vârstă): ziua 8, 15 Bloc de consolidare 2 (3 săptămâni) Metotrexat (5 g / m2 timp de 24 de ore, IV): ziua 1 Leucovorină (75 mg / m2 la 36 de ore, IV; 15 mg / m2 IV sau PO q6h x 6 doze) iii: zilele 2 și 3 Terapie IT triplă (ajustată pe vârstă): ziua 1 ARA-C (3 g / m2 / doză q 12 h x 4, IV): zilele 2 și 3 G-CSF (5 mcg / kg, SC): zilele 4-13 sau până la ANC> 1500 post nadir Blocul 1 al reinducției (3 săptămâni) VCR (1,5 mg / m2 / zi, IV): zilele 1, 8 și 15 DAUN (45 mg / m2 / zi bolus, IV): zilele 1 și 2 CPM (250 mg / m2 / doză q12h x 4 doze, IV): zilele 3 și 4 PEG-ASP (2500 IUnități / m2, IM): ziua 4 G-CSF (5 mcg / kg, SC): zilele 5-14 sau până la ANC> 1500 post nadir Terapie IT triplă (ajustată pe vârstă): zilele 1 și 15 DEX (6 mg / m2 / zi, PO): zilele 1-7 și 15-21 Blocul 1 de intensificare (9 săptămâni) Metotrexat (5 g / m2 timp de 24 de ore, IV): zilele 1 și 15 Leucovorină (75 mg / m2 la 36 de ore, IV; 15 mg / m2 IV sau PO q6h x 6 doze) iii: zilele 2, 3, 16 și 17 Terapie IT triplă (ajustată în funcție de vârstă): zilele 1 și 22 VP-16 (100 mg / m2 / zi, IV): zile 22-26 CPM (300 mg / m2 / zi, IV): zilele 22-26 MESNA (150 mg / m2 / zi, IV): zile 22-26 G-CSF (5 mcg / kg, SC): zile 27-36 sau până la ANC> 1500 post nadir ARA-C (3 g / m2, q12h, IV): zile 43, 44 L-ASP (6000 IUnități / m2, IM): ziua 44 Blocul 2 al reinducției (3 săptămâni) VCR (1,5 mg / m2 / zi, IV): zilele 1, 8 și 15 DAUN (45 mg / m2 / zi bolus, IV): zilele 1 și 2 CPM (250 mg / m2 / doză q12h x 4 doze, iv): zilele 3 și 4 PEG-ASP (2500 IUnități / m2, IM): ziua 4 G-CSF (5 mcg / kg, SC): zilele 5-14 sau până la ANC> 1500 post nadir Terapie IT triplă (ajustată pe vârstă): zilele 1 și 15 DEX (6 mg / m2 / zi, PO): zilele 1-7 și 15-21 Blocul 2 de intensificare (9 săptămâni) Metotrexat (5 g / m2 timp de 24 de ore, IV): zilele 1 și 15 Leucovorină (75 mg / m2 la 36 de ore, IV; 15 mg / m2 IV sau PO q6h x 6 doze) iii: zilele 2, 3, 16 și 17 Terapie IT triplă (ajustată în funcție de vârstă): zilele 1 și 22 VP-16 (100 mg / m2 / zi, IV): zile 22-26 CPM (300 mg / m2 / zi, IV): zilele 22-26 MESNA (150 mg / m2 / zi, IV): zile 22-26 G-CSF (5 mcg / kg, SC): zile 27-36 sau până la ANC> 1500 post nadir ARA-C (3 g / m2, q12h, IV): zile 43, 44 L-ASP (6000 IUnități / m2, IM): ziua 44 Întreținere (cicluri de 8 săptămâni) Cicluri 1-4 MTX (5 g / m2 timp de 24 de ore, IV): ziua 1 Leucovorină (75 mg / m2 la 36 de ore, IV; 15 mg / m2 IV sau PO q6h x 6 doze) iii: zilele 2 și 3 Terapie IT triplă (ajustată în funcție de vârstă): zilele 1, 29 VCR (1,5 mg / m2, IV): zilele 1, 29 DEX (6 mg / m2 / zi PO): zilele 1-5; 29-33 6-MP (75 mg / m2 / zi, PO): zilele 8-28 Metotrexat (20 mg / m2 / săptămână, PO): zilele 8, 15, 22 VP-16 (100 mg / m2, IV): zilele 29-33 CPM (300 mg / m2, IV): zilele 29-33 LUNA IV zilele 29-33 G-CSF (5 mcg / kg, SC): zile 34-43 Întreținere (cicluri de 8 săptămâni) Ciclul 5 Iradierea craniană (numai blocul 5) 12 Gy în 8 fracții pentru toți pacienții care au CNS1 și CNS2 la diagnostic 18 Gy în 10 fracții pentru toți pacienții care au CNS3 la diagnostic VCR (1,5 mg / m2 / zi, IV): zilele 1, 29 DEX (6 mg / m2 / zi, PO): zilele 1-5; 29-33 6-MP (75 mg / m2 / zi, PO): zile 11-56 (Rețineți 6-MP în zilele 6-10 de iradiere craniană începute în ziua 1 a ciclului 5. Începeți 6-MP în prima zi după finalizarea iradiere craniană.) Metotrexat (20 mg / m2 / săptămână, PO): zilele 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 Întreținere (cicluri de 8 săptămâni) Cicluri 6-12 VCR (1,5 mg / m2 / zi, IV): zilele 1, 29 DEX (6 mg / m2 / zi, PO): zilele 1-5; 29-33 6-MP (75 mg / m2 / zi, PO): zilele 1-56
Metotrexat (20 mg / m2 / săptămână, PO): zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 Cel mai bun răspuns Toate dozele (n = 147) 400 mg (n = 73) 600 mg (n = 74) n (%) Răspuns complet 1 Răspuns parțial 98 Boală stabilă 23 Progresia bolii 18 Nu poate fi evaluat 5
Necunoscut 2 Criterii de risc Clasa de risc % dintre pacienți Nr. Evenimente / Nr. de pacienți Raportul general de pericol (IC 95%) * Valori RFS (%) 12 luni 24 luni Glivec vs. placebo Glivec vs. placebo Glivec vs. placebo NIH Bas 29,5 0/86 vs. 2/90 N.S. 100 vs. 98,7 100 vs. 95,5 Intermediar 25,7 4/75 vs. 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 vs. 94,8 97,8 vs. 89,5 Înalt 44,8 21/140 vs. 51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94,8 vs. 64.0 80,7 vs. 46.6 AFIP Foarte jos 20,7 0/52 vs. 2/63 N.S. 100 vs. 98.1 100 vs. 93,0 Bas 25,0 2/70 vs. 0/69 N.S. 100 vs. 100 97,8 vs. 100 Moderat 24,6 2/70 vs. 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97,9 vs. 90,8 97,9 vs. 73.3
Înalt 29,7 16/84 vs. 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98,7 vs. 56.1 79,9 vs. 41,5 RFS % Braț de tratament pe 12 luni (IC) % Braț de tratament la 36 de luni (IC) 12 luni 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9) 24 luni 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0) 36 luni 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8) 48 de luni 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1) 60 de luni 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4) Supravieţuire 36 luni 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2) 48 de luni 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60 de luni 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)
05.2 "Proprietăți farmacocinetice
05.3 Date preclinice de siguranță
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE
06.1 Excipienți
06.2 Incompatibilitate
06.3 Perioada de valabilitate
06.4 Precauții speciale pentru depozitare
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare
07.0 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZAȚII SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
11.0 PENTRU DROGURILE RADIO, DATE COMPLETE PRIVIND DOSIMETRIA INTERNĂ DE RADIARE
12.0 PENTRU DROGURI RADIO, INSTRUCȚIUNI SUPLIMENTARE DETALIATE PRIVIND PREPARAREA EXEMPORARĂ ȘI CONTROLUL CALITĂȚII