Ingrediente active: Capecitabină
Xeloda 150 mg comprimate filmate
Pachetele Xeloda sunt disponibile pentru dimensiunile ambalajului:- Xeloda 150 mg comprimate filmate
- Xeloda 500 mg comprimate filmate
De ce se utilizează Xeloda? Pentru ce este?
Xeloda aparține unui grup de medicamente numite „medicamente citostatice”, care opresc creșterea celulelor canceroase. Xeloda conține 150 mg de capecitabină, care în sine nu este un medicament citostatic. O singură dată absorbită de organism se transformă într-un medicament anticancer activ (într-o măsură mai mare în țesuturile tumorale decât în țesuturile normale).
Xeloda este prescris de medici pentru tratarea cancerelor de colon, rect, stomac sau sân. De asemenea, Xeloda este prescris pentru a preveni apariția noului cancer de colon în urma îndepărtării chirurgicale complete a tumorii.
Xeloda poate fi utilizat singur sau în asociere cu alte medicamente.
Contraindicații Când nu trebuie utilizat Xeloda
Nu luați Xeloda:
- dacă sunteți alergic la capecitabină sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Trebuie să spuneți medicului dumneavoastră dacă știți că sunteți alergic sau aveți o reacție exagerată la acest medicament,
- dacă ați avut anterior o reacție gravă la terapia cu fluoropirimidină (un grup de medicamente anticanceroase, cum ar fi fluorouracil),
- dacă sunteți gravidă sau alăptați,
- dacă aveți niveluri excesiv de scăzute de globule albe din sânge și trombocite în sânge (leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie),
- dacă aveți probleme severe cu ficatul sau rinichii,
- dacă aveți un deficit cunoscut al enzimei dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD) implicată în metabolismul uracilului și timinei sau
- dacă sunteți în prezent tratat sau ați fost tratat în ultimele 4 săptămâni cu brivudină, sorivudină sau substanțe din clase similare ca parte a terapiei pentru herpes zoster (varicelă sau focul Sfântului Antonie).
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte de a lua Xeloda
Înainte să luați Xeloda, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului:
- dacă aveți afecțiuni renale sau hepatice,
- dacă ați avut sau aveți probleme cardiace (de exemplu, ritm cardiac neregulat sau dureri care iradiază de la piept la maxilar și invers, cauzate de efort fizic și din cauza problemelor cu fluxul sanguin către inimă),
- dacă aveți boli ale creierului (de exemplu, o tumoare care s-a răspândit în creier) sau leziuni ale nervilor (neuropatie),
- dacă aveți dezechilibre ale nivelului de calciu (detectabil în testele de sânge),
- dacă aveți diabet zaharat,
- dacă nu puteți păstra alimente sau apă în corp din cauza greață și vărsături severe,
- dacă suferiți de diaree,
- dacă sunteți sau vă puteți dezhidrata,
- dacă aveți dezechilibre ionice în sânge (dezechilibre electrolitice, care pot fi găsite în analizele de sânge),
- dacă ați suferit de probleme oculare, deoarece este posibil să aveți nevoie de monitorizare suplimentară a ochilor.
- dacă aveți o reacție cutanată severă.
Deficitul de dihidropirimidină dehidrogenază (DPD): Deficitul de DPD este o boală rară prezentă la naștere care nu este în general asociată cu probleme de sănătate, cu excepția cazului în care sunt luate anumite medicamente. Dacă aveți un deficit necunoscut de DPD și luați Xeloda, reacțiile adverse enumerate în secțiunea 4 „Reacții adverse posibile” pot apărea în formă severă. Spuneți medicului dumneavoastră dacă vreuna dintre reacțiile adverse vă îngrijorează sau dacă observați orice reacție adversă nemenționată în acest prospect (vezi secțiunea 4 „Reacții adverse posibile”).
Copii și adolescenți
Xeloda nu este indicat pentru tratamentul copiilor și adolescenților. Nu administrați Xeloda copiilor și adolescenților.
Interacțiuni Ce medicamente sau alimente pot modifica efectul Xeloda
Alte medicamente și Xeloda
Înainte de a începe tratamentul, spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. Acest lucru este de o importanță fundamentală, deoarece administrarea concomitentă a mai multor medicamente poate întări sau reduce efectul acestora.O atenție deosebită trebuie acordată în cazul administrării concomitente de:
- medicamente pentru gută (alopurinol),
- medicamente care subțiază sângele (cumarină, warfarină),
- anumite medicamente antivirale (sorivudină și brivudină),
- medicamente pentru tratarea convulsiilor sau tremurului (fenitoină),
- interferon alfa,
- radioterapie și unele medicamente utilizate pentru tratamentul cancerului (acid folinic, oxaliplatină, bevacizumab, cisplatină, irinotecan),
- medicamente utilizate pentru tratarea deficiențelor de acid folic.
Xeloda cu alimente și băuturi
Trebuie să luați Xeloda în termen de 30 de minute de la sfârșitul mesei.
Avertismente Este important să știm că:
Sarcina și alăptarea
Înainte de a începe tratamentul, spuneți medicului dumneavoastră dacă sunteți gravidă, suspectați sau intenționați să rămâneți gravidă. Nu trebuie să luați Xeloda dacă sunteți gravidă sau suspectați că sunteți gravidă. Nu trebuie să alăptați în timp ce luați Xeloda. Adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament.
Conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor
Xeloda vă poate face să vă simțiți amețit, bolnav sau obosit. Prin urmare, este posibil ca Xeloda să afecteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Xeloda conține lactoză anhidră
Dacă medicul dumneavoastră v-a spus că aveți o „intoleranță la unele zaharuri, contactați medicul înainte de a lua acest medicament.
Doză, metodă și timp de administrare Cum se utilizează Xeloda: Doze
Luați întotdeauna acest medicament întotdeauna exact așa cum v-a spus medicul sau farmacistul. Dacă nu sunteți sigur, consultați medicul sau farmacistul.
Xeloda trebuie prescris numai de un medic specializat în utilizarea medicamentelor antineoplazice.
Comprimatele Xeloda trebuie înghițite întregi cu apă în decurs de 30 de minute de la sfârșitul mesei.
Medicul dumneavoastră vă va prescrie regimul de dozare și tratament potrivit pentru dumneavoastră. Doza de Xeloda se bazează pe suprafața corpului. Aceasta se calculează din înălțime și greutate. Doza uzuală pentru adulți este de 1250 mg / m2 de suprafață corporală de două ori pe zi (dimineața și seara). Sunt propuse două exemple: o persoană a cărei greutate este de 64 kg și cu înălțimea de 1,64 m are o suprafața corporală de 1,7 m2 și trebuie să ia 4 comprimate de 500 mg și 1 comprimat de 150 mg de două ori pe zi. O persoană a cărei greutate este de 80 kg și înălțimea de 1,80 m are o suprafață corporală de 2,00 m2 și trebuie să luați 5 comprimate de 500 mg de două ori pe zi.
Comprimatele Xeloda sunt luate de obicei timp de 14 zile, urmate de o perioadă de odihnă de 7 zile (timp în care nu se iau comprimate). Aceste 21 de zile corespund unui ciclu de terapie.
În asociere cu alte medicamente, doza uzuală pentru adulți poate fi mai mică de 1250 mg / m2 de suprafață corporală și comprimatele pot fi necesare pentru o perioadă diferită de timp (de exemplu, în fiecare zi, fără nicio perioadă de odihnă).
Medicul dumneavoastră vă va spune ce doză trebuie să luați, când să o luați și pentru cât timp trebuie să o luați.
Medicul dumneavoastră vă poate prescrie o combinație de comprimate de 150 mg și 500 mg pentru fiecare concentrație.
- Luați comprimatele dimineața și seara conform recomandărilor medicului dumneavoastră.
- Luați comprimatele în termen de 30 de minute de la terminarea mesei (mic dejun și cină).
- Este important să luați toate medicamentele conform recomandărilor medicului dumneavoastră.
Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult Xeloda
Dacă luați mai mult Xeloda decât trebuie
Dacă luați mai mult Xeloda decât trebuie, contactați medicul dumneavoastră cât mai curând posibil înainte de a lua următoarea doză.
Dacă luați mai mult Xeloda decât trebuie, este posibil să prezentați următoarele reacții adverse: greață sau vărsături, diaree, inflamație sau ulcerații ale intestinului sau gurii, durere sau sângerare din intestin sau stomac sau depresie a măduvei osoase (reducerea unei anumite tip de celule sanguine). Dacă aveți oricare dintre aceste simptome, contactați imediat medicul dumneavoastră.
Dacă uitați să luați Xeloda:
Nu luați doza uitată și nu dublați următoarea. În schimb, continuați cu doza normală și contactați medicul dumneavoastră.
Dacă încetați să luați Xeloda:
Oprirea tratamentului cu capecitabină nu provoacă efecte secundare. Oprirea capecitabinei, dacă luați anticoagulante cumarinice (conținând, de exemplu, fenprocumonă), poate cere medicului dumneavoastră să modifice doza de anticoagulant.
Dacă aveți întrebări suplimentare cu privire la utilizarea acestui produs, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Xeloda
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, deși nu apar la toate persoanele.
ÎNCETAȚI să luați Xeloda imediat și contactați medicul dumneavoastră dacă apar oricare dintre următoarele simptome:
- Diaree: dacă aveți o creștere de 4 sau mai multe mișcări intestinale pe zi, comparativ cu mișcările intestinale normale sau diaree nocturnă.
- Vărsături: dacă vomați de mai multe ori într-o perioadă de 24 de ore.
- Greață: dacă vă pierdeți pofta de mâncare și cantitatea de alimente ingerate într-o zi este mult mai mică decât în mod normal.
- Stomatită: dacă aveți durere, roșeață, umflături sau ulcere în gură sau gât.
- Reacție cutanată mână-picior: dacă aveți durere, umflături și roșeață sau furnicături în mâini și / sau picioare.
- Febra: dacă aveți o temperatură corporală de 38 ° C sau mai mare.
- Infecție: dacă aveți semne de infecție cu bacterii sau viruși sau alte organisme.
- Durere toracică: dacă aveți dureri localizate la centrul pieptului, mai ales dacă apare în timpul exercițiului.
- Sindromul Steven-Johnson: dacă aveți o erupție dureroasă roșie sau purpurie care se răspândește și vezicule și / sau alte leziuni care încep să apară în membrana mucoasă (de exemplu gură și buze), mai ales dacă ați avut anterior sensibilitate la lumină, infecții ale sistemul respirator (de exemplu bronșită) și / sau febră.
Dacă sunt surprinse devreme, aceste reacții adverse se îmbunătățesc de obicei în decurs de 2-3 zile de la oprirea medicamentului. Dacă simptomele persistă, contactați imediat medicul dumneavoastră. Medicul dumneavoastră vă poate sfătui să reluați administrarea medicamentului la o doză mai mică.
În plus față de cele enumerate mai sus, alte reacții adverse foarte frecvente raportate cu utilizarea Xeloda în monoterapie, care pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane, sunt:
- durere abdominală
- erupții cutanate, piele uscată sau mâncărime
- oboseală
- pierderea poftei de mâncare (anorexie).
Aceste reacții adverse pot deveni grave. Prin urmare, contactați-vă întotdeauna medicul imediat când observați un efect secundar. Medicul dumneavoastră vă va spune să reduceți doza și / sau să întrerupeți temporar tratamentul cu Xeloda. Acest lucru va ajuta la reducerea probabilității ca efectul secundar să persiste sau să-l transforme într-un efect secundar grav.
Alte reacții adverse sunt:
Reacțiile adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) includ:
- scăderea numărului de globule albe sau roșii din sânge (observată în teste),
- deshidratare, scădere în greutate,
- lipsa somnului (insomnie), depresie,
- dureri de cap, somnolență, amețeli, senzație anormală a pielii (amorțeală sau furnicături), modificări ale gustului,
- iritație a ochilor, lacrimare crescută, ochi roșii (conjunctivită),
- inflamație a venelor (tromboflebită),
- dificultăți de respirație, sângerări nazale, tuse, curgerea nasului,
- răni sau alte infecții cu herpes,
- infecții ale plămânilor sau ale sistemului respirator (de exemplu, pneumonie sau bronșită),
- sângerări intestinale, constipație, dureri abdominale superioare, indigestie, exces de aer, gură uscată,
- erupție pe piele, căderea părului (alopecie), roșeață a pielii, piele uscată, mâncărime, decolorare a pielii, pierderea pielii, inflamație a pielii, modificări ale unghiilor,
- durere la nivelul articulațiilor sau membrelor (extremităților), pieptului sau spatelui,
- febră, umflarea membrelor, senzație de rău,
- probleme cu funcția ficatului (observate în analizele de sânge) și creșterea bilirubinei în sânge (excretată de ficat).
Reacțiile adverse mai puțin frecvente (pot afecta mai puțin de 1 din 100 de persoane) includ:
- infecție cu sânge, infecție a tractului urinar, infecție a pielii, infecție a nasului și gâtului, infecții fungice (inclusiv cele ale gurii), gripă, gastroenterită, abces,
- umflături moi sub piele (lipom),
- scăderea celulelor sanguine, inclusiv trombocite, subțierea sângelui (observată la teste),
- alergie,
- diabet, scăderea potasiului din sânge, malnutriție, creșterea trigliceridelor din sânge,
- stare confuzională, atacuri de panică, depresie a dispoziției, scăderea libidoului,
- dificultăți de vorbire, tulburări de memorie, pierderea coordonării mișcărilor, tulburări de echilibru, leșin, leziuni ale nervilor (neuropatie) și probleme ale simțurilor,
- vedere încețoșată sau dublă,
- amețeli, dureri de urechi,
- bătăi neregulate ale inimii și palpitații (aritmie), dureri în piept și infarct (infarct),
- cheaguri de sânge în venele profunde, tensiune arterială crescută sau scăzută, înroșirea feței, frig la nivelul membrelor (extremități), pete purpurii pe piele,
- cheaguri de sânge în venele plămânului (embolie pulmonară), colaps pulmonar, pierderi de sânge cu tuse, astm, dificultăți de respirație cu efort,
- obstrucție intestinală, colectare de lichid în abdomen, inflamație a intestinului subțire sau gros, stomac sau esofag, durere în abdomenul inferior, disconfort abdominal, arsuri la stomac (reflux de alimente din stomac), sânge în scaun,
- icter (îngălbenirea pielii și a ochilor),
- ulcer și vezicule ale pielii, reacții ale pielii la lumina soarelui, roșeață a palmelor, umflare sau durere a feței,
- umflarea sau rigiditatea articulațiilor, dureri osoase, slăbiciune sau rigiditate musculară,
- colectarea lichidului în rinichi, frecvență urinară crescută noaptea, incontinență, sânge în urină, creatinină crescută din sânge (semn de disfuncție renală),
- sângerări neobișnuite din vagin,
- umflare (edem), frisoane și rigiditate.
Unele dintre aceste reacții adverse sunt frecvente atunci când capecitabina este utilizată împreună cu alte medicamente pentru tratamentul cancerului. Alte reacții adverse observate în acest context sunt:
Reacțiile adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) includ:
- scăderea cantității de sodiu, magneziu și calciu din sânge, creșterea glicemiei,
- dureri nervoase,
- sunete în urechi (tinitus), pierderea auzului,
- inflamație a venelor,
- sughiț, voce modificată,
- durere sau senzație alterată / anormală în gură, durere în maxilar,
- transpirații, transpirații nocturne,
- spasme musculare,
- dificultăți la urinare, sânge sau proteine în urină,
- vânătăi sau reacții la locul injectării (cauzate de medicamente administrate prin injecție în același timp).
Reacțiile adverse rare (pot afecta până la 1 din 1000 de persoane) includ:
- îngustarea sau blocarea canalului lacrimal (stenoza canalului lacrimal),
- insuficiență hepatică,
- inflamație care duce la disfuncție sau blocarea secreției biliare (hepatită colestatică),
- modificări specifice ale electrocardiogramei (prelungirea intervalului QT),
- anumite tipuri de aritmii (inclusiv fibrilația ventriculară, torsada vârfurilor și bradicardia),
- inflamația ochilor care cauzează durere și potențiale probleme de vedere,
- inflamație a pielii care duce la pete roșii și peeling din cauza unei boli a sistemului imunitar.
Reacțiile adverse foarte rare (pot afecta până la 1 din 10000 de persoane) includ:
- reacții cutanate severe, cum ar fi erupții cutanate, ulcerații și vezicule, care pot implica ulcere la nivelul gurii, nasului, organelor genitale, mâinilor, picioarelor și ochilor (ochi roșii și umflați).
Raportarea efectelor secundare
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale.Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare enumerat în Anexa V. Reacțiile adverse pe care le puteți ajuta furnizați mai multe informații despre siguranța acestui medicament.
Expirare și reținere
A nu se lăsa la îndemâna și vederea copiilor.
A nu se păstra la temperaturi peste 30 ° C.
Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie și etichetă după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii.
Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei uzate sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să eliminați medicamentele pe care nu le mai utilizați. Acest lucru va ajuta la protejarea mediului.
Compoziție și formă farmaceutică
Ce conține Xeloda
Substanța activă este capecitabina (150 mg pentru fiecare comprimat filmat).
Ceilalți excipienți sunt:
- Miezul tabletei: lactoză anhidră, croscarmeloză sodică, hipromeloză, celuloză microcristalină, stearat de magneziu.
- Acoperire tabletă: hipromeloză, dioxid de titan (E171), oxid de fier galben și roșu (E172), talc.
Cum arată Xeloda și conținutul ambalajului
Comprimat filmat de culoare piersică ușoară, biconvex, alungit, marcat cu „150” pe o parte și „Xeloda” pe cealaltă parte.
Ambalajul Xeloda 150 mg comprimate filmate conține 60 comprimate filmate (6 blistere a câte 10 comprimate).
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
XELODA 150 MG COMPRIMATE ÎNVOLTITE CU FILM
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține 150 mg capecitabină.
Excipienți cu efect cunoscut:
fiecare comprimat filmat conține 15,6 mg lactoză anhidră.
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimatele filmate Xeloda 150 mg sunt comprimate de piersică ușoară, biconvexe, alungite, marcate cu „150” pe o parte și „Xeloda” pe cealaltă față.
04.0 INFORMAȚII CLINICE
04.1 Indicații terapeutice
Xeloda este indicat pentru terapia adjuvantă la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale pentru cancerul de colon în stadiul III (Dukes C) (vezi pct. 5.1).
Xeloda este indicat pentru tratamentul cancerului colorectal metastatic (vezi pct. 5.1).
Xeloda este indicat pentru tratamentul de primă linie al cancerului gastric avansat în asociere cu un regim pe bază de platină (vezi pct. 5.1).
Xeloda în asociere cu docetaxel (vezi pct. 5.1) este indicat pentru tratamentul pacienților cu cancer mamar local avansat sau metastatic după eșecul chimioterapiei citotoxice. Terapia anterioară trebuie să fi inclus o „antraciclină. În plus, Xeloda este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților cu cancer mamar local avansat sau metastatic după eșecul unui taxan și a unui regim de chimioterapie care conține antraciclină sau pentru care nu este indicată o antraciclină”. terapie antraciclinică suplimentară.
04.2 Doze și mod de administrare
Xeloda trebuie prescris numai de un medic specializat în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Se recomandă monitorizarea atentă a tuturor pacienților în timpul primului tratament.
Tratamentul trebuie întrerupt dacă apare toxicitate severă sau progresie a bolii. Calculele dozelor standard și reduse bazate pe suprafața corpului pentru inițierea dozelor Xeloda de 1250 mg / m2 și 1000 mg / m2 sunt detaliate în tabelele 1 și respectiv 2.
Dozare
Doze recomandate (vezi pct. 5.1):
Monoterapie
Cancerul de colon, colorectal și de sân
În tratamentul cu monoterapie, doza inițială recomandată de capecitabină în tratamentul adjuvant al colonului, metastatic colorectal sau cancer de sân local avansat sau metastatic este de 1250 mg / m2, administrată de două ori pe zi (dimineața și seara; total zilnic de 2500 mg / m2) pentru 14 zile, urmate de o perioadă de odihnă de 7 zile. Terapia adjuvantă la pacienții cu cancer de colon în stadiul III este recomandată pentru un total de 6 luni.
Terapia de asociere
Cancerul de colon, colorectal și gastric
În tratamentul combinat, doza inițială recomandată de capecitabină trebuie redusă la 800 - 1000 mg / m2 atunci când este administrată de două ori pe zi timp de 14 zile urmată de o perioadă de odihnă de 7 zile sau la 625 mg / m2 de două ori pe zi. 5.1). În asociere cu irinotecan, doza inițială recomandată este de 800 mg / m2 atunci când este administrată de două ori pe zi timp de 14 zile, urmată de o perioadă de odihnă de 7 zile în asociere cu irinotecan 200 mg / m2 în ziua 1. Introducerea bevacizumab în regimul combinat nu are niciun efect asupra dozei inițiale de capecitabină. La pacienții tratați cu combinația capecitabină plus cisplatină, premedicația pentru menținerea unei hidratări adecvate și tratamentul antiemetic trebuie inițiată înainte de administrarea cisplatinei, conform Rezumatului. Caracteristicile produsului cisplatinei. Premedicația cu antiemetice este recomandat la pacienții tratați cu combinația capecitabină plus oxaliplatină, în conformitate cu Rezumatul caracteristicilor produsului oxaliplatină. Se recomandă o durată de 6 luni a tratamentului adjuvant la pacienții cu cancer de colon în stadiul III.
Cancer mamar
În asociere cu docetaxel, doza inițială recomandată de capecitabină în tratamentul cancerului de sân metastatic este de 1250 mg / m2 de două ori pe zi timp de 14 zile, urmată de o perioadă de odihnă de 7 zile, în asociere cu docetaxel 75 mg / m2 într-o oră intravenoasă. perfuzie la fiecare 3 săptămâni. La pacienții cărora li se administrează combinația de capecitabină și docetaxel, premedicația cu un corticosteroid oral, cum ar fi dexametazona, trebuie inițiată înainte de administrarea docetaxelului, în conformitate cu Rezumatul caracteristicilor produsului docetaxel.
Calculul dozei de Xeloda
Tabelul 1 Calcule standard și reduse ale dozei de capecitabină pe baza suprafeței corporale, doza inițială de 1250 mg / m2
Tabelul 2 Calcule standard și reduse ale dozei de capecitabină pe baza suprafeței corporale, doza inițială de 1000 mg / m2
Ajustările dozelor în timpul tratamentului:
General
Toxicitatea cauzată de administrarea de capecitabină poate fi gestionată cu tratament simptomatic și / sau cu modificarea dozei (întreruperea tratamentului sau reducerea dozei). Odată ce doza a fost redusă, nu trebuie crescută ulterior. În cazul unor toxicități care, în opinia medicului curant, este puțin probabil să devină grave sau letale, cum ar fi alopecia, modificarea gustului, modificări ale unghiilor, tratamentul poate fi continuat în aceeași doză, fără reducere sau întrerupere. Pacienții care iau capecitabină trebuie informați cu privire la necesitatea întreruperii tratamentului imediat dacă apare o toxicitate moderată sau severă. Dozele de capecitabină excluse din cauza toxicității nu pot fi substituite. Următoarele sunt modificările recomandate ale dozei în caz de toxicitate:
Tabelul 3 Schema de reducere a dozei de capecitabină (ciclu de 3 săptămâni sau tratament continuu)
* Conform Criteriilor comune de toxicitate (versiunea 1) ale Institutului Național al Cancerului din Canada Clinical Trial Group (NCIC CGT) sau Criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE) din Programul de evaluare a terapiei împotriva cancerului, Institutul Național al Cancerului din SUA, versiunea 4.0 . Pentru sindromul mână-picior și hiperbilirubinemie, vezi pct. 4.4.
Hematologie
Pacienții cu numărul neutrofilelor inițiale
Modificări ale dozelor pentru toxicitate atunci când capecitabina este utilizată ca ciclu de 3 săptămâni în asociere cu alte medicamente
Când capecitabina este utilizată în cicluri de 3 săptămâni în combinație cu alte medicamente, modificările dozei pentru toxicitate trebuie efectuate în conformitate cu tabelul 3 de mai sus pentru capecitabină și în conformitate cu Rezumatul caracteristicilor produsului pentru celelalte produse medicamentoase. .
La începutul cursului de tratament, dacă este indicată o amânare a tratamentului pentru capecitabină sau pentru celelalte produse medicamentoase, administrarea tuturor medicamentelor trebuie amânată până la cerințele pentru reluarea administrării tuturor medicamentelor.
Pe parcursul tratamentului, pentru acele toxicități considerate de medicul curant ca neavând legătură cu capecitabina, tratamentul cu capecitabină trebuie continuat și doza celuilalt medicament trebuie ajustată în conformitate cu informațiile relevante de prescriere.
Dacă celelalte produse medicamentoase trebuie întrerupte definitiv, tratamentul cu capecitabină poate fi reluat odată cu îndeplinirea cerințelor pentru reintroducerea capecitabinei.
Această abordare se aplică tuturor indicațiilor și tuturor populațiilor speciale de pacienți.
Modificări ale dozelor pentru toxicitate atunci când capecitabina este utilizată ca tratament continuu în asociere cu alte medicamente
Modificările dozelor pentru toxicitate atunci când capecitabina este utilizată ca tratament continuu în asociere cu alte produse medicamentoase trebuie efectuate în conformitate cu tabelul 3 de mai sus pentru capecitabină și în conformitate cu Rezumatul caracteristicilor produsului pentru celelalte produse medicamentoase.
Ajustările dozelor în anumite populații de pacienți:
Afectarea funcției hepatice
Nu există date suficiente privind siguranța și eficacitatea pentru a oferi îndrumări privind ajustările dozei la pacienții cu funcție hepatică afectată. Nu există date privind insuficiența hepatică datorată cirozei sau hepatitei.
Afectarea funcției renale
Capecitabina este contraindicată la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei mai mic de 30 ml / min [Cockcroft și Gault] la momentul inițial). Incidența reacțiilor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml / min la momentul inițial) este mai mare decât în populația totală. Se recomandă o reducere de 75% pentru o doză inițială de 1250 mg / m2 la pacienții cu insuficiență renală moderată la momentul inițial. Nu este necesară reducerea dozei pentru o doză inițială de 1000 mg / m2 la pacienții cu insuficiență renală moderată la momentul inițial. doza inițială la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei 51-80 ml / min la În cazul în care pacientul dezvoltă un eveniment advers de gradul 2, 3 sau 4 în timpul tratamentului, monitorizarea atentă și „Întreruperea imediată a tratamentului, iar următoarea doză trebuie ajustată conform indicațiilor din Tabelul 3 de mai sus. Dacă clearance-ul creatininei calculat scade în timpul tratamentului Sub 30 ml / min, Xeloda trebuie întrerupt. Aceste recomandări privind ajustările dozei în insuficiența renală se aplică atât în monoterapie, cât și în combinație (vezi și secțiunea „Vârstnici” de mai jos).
Persoane în vârstă
Nu este necesară ajustarea dozei inițiale atunci când se utilizează capecitabină în monoterapie. Cu toate acestea, pacienții cu vârsta ≥ 60 de ani comparativ cu subiecții mai tineri au raportat mai frecvent reacții adverse legate de tratament de gradul 3 sau 4.
Când capecitabina a fost utilizată în asociere cu alți agenți, pacienții vârstnici (≥ 65 ani) au prezentat mai multe reacții adverse de gradul 3 și 4, inclusiv cele care duc la întreruperea tratamentului, decât pacienții mai tineri. Este recomandată monitorizarea atentă a pacienților cu vârsta ≥ 60 de ani.
- În combinație cu docetaxel: O incidență crescută a reacțiilor adverse de gradul 3 sau 4 și a reacțiilor adverse grave legate de tratament a fost observată la pacienții cu vârsta de 60 de ani și peste (vezi pct. 5.1). O doză inițială de capecitabină redusă la 75% (950 mg / m2 de două ori pe zi) la pacienții cu vârsta de 60 de ani și peste. Dacă nu apare toxicitate la pacienții cu vârsta ≥ 60 de ani tratați cu o doză inițială redusă de capecitabină în asociere cu docetaxel, doza de capecitabină poate fi crescută cu precauție la 1250 mg / m2 de două ori zilnic.
Populația pediatrică
Nu există o utilizare relevantă a capecitabinei la populația pediatrică în indicațiile cancerului de colon, colorectal, gastric și de sân.
Mod de administrare
Comprimatele Xeloda trebuie înghițite cu apă în decurs de 30 de minute de la sfârșitul mesei.
04.3 Contraindicații
• Antecedente de reacții severe sau neașteptate la terapia cu fluoropirimidină.
• Hipersensibilitate la capecitabină sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 sau la fluorouracil.
• La pacienții cu absența completă cunoscută a activității dihidropirimidine dehidrogenazei (DPD) (vezi pct. 4.4).
• În timpul sarcinii și alăptării.
• La pacienții cu forme severe de leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie.
• La pacienții cu insuficiență hepatică severă.
• La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml / min).
• În timpul tratamentului cu sorivudină sau analogii săi înrudiți chimic, cum ar fi brivudina (vezi pct. 4.5).
• Dacă există contraindicații la oricare dintre medicamentele din regimul combinat, acel medicament nu trebuie utilizat.
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare
The toxicități care limitează doza includ diaree, dureri abdominale, greață, stomatită și sindromul mână-picior (reacție cutanată mână-picior, eritrodisestezie palmar-plantară). Majoritatea reacțiilor adverse sunt reversibile și nu necesită întreruperea permanentă a tratamentului, deși poate fi necesară întreruperea sau reducerea dozei.
Diaree. Pacienții cu diaree severă trebuie monitorizați îndeaproape și, în caz de deshidratare, li se administrează lichide și electroliți. Se pot administra tratamente antidiareice standard (de exemplu, loperamidă). Diareea de gradul 2 conform criteriilor comune de toxicitate ale NCIC înseamnă o creștere de la 4 la 6 descărcări pe zi sau descărcări nocturne, pentru diareea de gradul 3 o creștere de 7 până la 9 descărcări pe zi sau incontinență și malabsorbție, iar pentru diaree gradul 4 o creșterea ≥10 descărcări pe zi sau diaree sângerând puternic sau necesitatea sprijinului parenteral. Dacă este necesar, trebuie făcută o reducere a dozei (vezi pct. 4.2).
Deshidratare. Deshidratarea trebuie prevenită sau corectată atunci când apare. Pacienții cu anorexie, astenie, greață, vărsături sau diaree se pot deshidrata rapid. Deshidratarea poate provoca insuficiență renală acută, în special la pacienții cu insuficiență renală preexistentă sau când se administrează capecitabină în asociere cu medicamente nefrotoxice cunoscute. Insuficiența renală acută secundară deshidratării ar putea fi potențial fatală. Dacă apare o deshidratare de gradul 2 (sau mai mare), tratamentul cu capecitabină trebuie oprit imediat și corectarea deshidratării. Tratamentul nu trebuie reluat până când pacientul nu a fost rehidratat și orice cauză precipitată trebuie corectată sau controlată. Trebuie făcute modificări ale dozelor pentru evenimentul advers precipitat, după cum este necesar (vezi pct. 4.2).
Sindromul mână-picior (cunoscut și ca reacție cutanată mână-picior sau eritrodisestezie palmar-plantară sau eritem al extremităților indus de chimioterapie). Sindromul mână-picior de gradul 1 este definit ca amorțeală, disestezie / parestezie, furnicături, edem nedureros sau eritem al mâinilor și / sau picioarelor și / sau disconfort care nu împiedică activitățile normale ale pacientului.
Sindromul mână-picior de gradul 2 este definit ca eritem dureros și edem la mâini și / sau picioare și / sau disconfort care afectează activitățile zilnice ale pacientului.
Sindromul mână-picior de gradul 3 este definit ca descuamare umedă, ulcerație, vezicule și durere severă la nivelul mâinilor și / sau picioarelor și / sau disconfort sever care face imposibilă pentru pacient să lucreze sau să efectueze activități zilnice. -apare sindromul piciorului, rețineți administrarea capecitabinei până când intensitatea simptomelor este rezolvată sau redusă la gradul 1. După apariția sindromului mână-picior de gradul 3, dozele ulterioare de capecitabină trebuie scăzute. Când se utilizează capecitabină și cisplatină în combinație, nu se recomandă utilizarea vitaminei B6 (piridoxină) pentru profilaxia simptomatică sau secundară a sindromului mână-picior, deoarece cazurile publicate au arătat că poate reduce eficacitatea cisplatinei. Există unele dovezi că dexpantenolul este eficient pentru profilaxia sindromului mână-picior la pacienții tratați cu Xeloda.
Cardiotoxicitate. Terapia cu fluoropirimidină a fost asociată cu cardiotoxicitatea, incluzând infarctul miocardic, angina pectorală, aritmia, șocul cardiogen, moartea subită și modificările electrocardiografice (inclusiv cazuri foarte rare de prelungire a intervalului QT). Aceste reacții adverse pot apărea mai frecvent la pacienții cu antecedente de arteră coronară Aritmia cardiacă (incluzând fibrilația ventriculară, torsada vârfurilor și bradicardia), angina pectorală, infarctul miocardic, insuficiența cardiacă și cardiomiopatia au fost raportate la pacienții care iau capecitabină.
Hipo- sau hipercalcemie. Au fost raportate cazuri de hipo- sau hipercalcemie în timpul tratamentului cu capecitabină. La pacienții cu antecedente de hipo- sau hipercalcemie (vezi pct. 4.8) trebuie să se acorde o atenție deosebită.
Boli ale sistemului nervos central sau periferic. Pacienții cu boli ale sistemului nervos central sau periferic, de exemplu, metastaze ale creierului sau neuropatie, trebuie priviți cu precauție (vezi pct. 4.8).
Diabet zaharat sau tulburări electrolitice. Pacienții cu diabet zaharat sau tulburări electrolitice, având în vedere posibilitatea agravării în timpul tratamentului cu capecitabină, trebuie luați în considerare cu prudență.
Anticoagulante derivate din cumarină. Într-un studiu de interacțiune cu administrarea unei doze unice de warfarină, a existat o creștere semnificativă a ASC medie (+ 57%) a S-warfarinei. Aceste date sugerează o „interacțiune, probabil din cauza” inhibării citocromului P450 izoenzima 2C9 de către capecitabină. Pacienții care iau anticoagulanți orali derivați de cumarină împreună cu capecitabina trebuie monitorizați periodic pentru posibila apariție a modificărilor parametrilor coagulării (INR sau protrombină) timp) și doza de anticoagulante trebuie ajustată în consecință (vezi pct. 4.5).
Afectarea funcției hepatice. În absența datelor privind siguranța și eficacitatea la pacienții cu insuficiență hepatică, utilizarea capecitabinei trebuie monitorizată îndeaproape la pacienții cu disfuncție hepatică ușoară până la moderată, indiferent de prezența sau absența metastazelor hepatice. Administrarea capecitabinei trebuie întreruptă dacă creșteri legate de tratament ale bilirubinei mai mari de 3,0 x LSN sau creșteri legate de tratament ale aminotransferazelor hepatice (ALT, AST) mai mari de 2,5 x LSN. Monoterapia poate fi reluată atunci când bilirubina scade la ≤ 3,0 x LSN sau aminotransferazele hepatice scad la ≤ 2,5 x ULN.
Afectarea funcției renale. Incidența reacțiilor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml / min) este mai mare decât în populația totală (vezi pct. 4.2 și 4.3).
Deficiența dihidropirimidine dehidrogenazei (DPD): Toxicitatea rară, neașteptată și severă (de exemplu stomatită, diaree, mucozită, neutropenie și neurotoxicitate) asociată cu 5-FU a fost legată de un deficit al activității DPD.
Pacienții cu activitate scăzută sau deloc de DPD, o enzimă implicată în descompunerea fluorouracilului, prezintă un risc crescut de reacții adverse severe, care pun viața în pericol sau fatale cauzate de fluorouracil. Deși deficiența DPD nu poate fi identificată cu precizie, se știe că pacienții cu anumite mutații homozigote sau heterozigoice compuse ale locusului genetic DPYD, care cauzează absența completă sau aproape completă a activității enzimatice a DPD (determinată prin analize de laborator), prezintă cel mai mare risc de toxicitate fatală sau care pune viața în pericol și nu trebuie tratate cu Xeloda (vezi pct. 4.3). Nu s-a găsit nicio doză sigură pentru pacienții cu absență totală a activității DPD.
Pacienți cu deficit parțial de DPD (cum ar fi cei cu mutații heterozigote în DPYD) și pentru care beneficiul Xeloda este considerat a depăși riscurile sale (ținând seama de adecvarea unui regim alternativ de chimioterapie non-fluopirimidină) trebuie tratat cu prudență extremă și monitorizat frecvent cu ajustarea dozei în funcție de toxicitate. Nu există date suficiente pentru recomandă o doză specifică la pacienții cu activitate parțială DPD, măsurată printr-un test specific.
Toxicitățile care pun viața în pericol, cum ar fi episoadele acute de supradozaj, pot apărea la pacienții cu deficit de DPD neidentificat care sunt tratați cu capecitabină (vezi pct. 4.9). În caz de toxicitate acută de gradul 2-4, tratamentul trebuie oprit imediat. Întreruperea permanentă a tratamentului trebuie luată în considerare pe baza evaluării clinice a debutului, duratei și severității toxicităților observate.
Complicații oftalmologice: Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru complicații oftalmologice, cum ar fi cheratita și tulburările corneene, mai ales dacă au antecedente de tulburări oculare. Tratamentul tulburărilor oculare trebuie inițiat într-un mod adecvat clinic.
Reacții cutanate severe: Xeloda poate induce reacții cutanate severe, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică. La pacienții care prezintă o reacție cutanată severă în timpul tratamentului cu Xeloda, acest medicament trebuie întrerupt definitiv.
Deoarece acest medicament conține lactoză anhidră ca excipient, pacienții cu forme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de enzimă Lapp lactază și malabsorbție glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.
Interacțiuni cu alte medicamente:
Substraturi ale citocromului P-450 2C9: În plus față de studiile de warfarină, nu s-au efectuat studii formale de interacțiune medicament între capecitabină și alte substraturi CYP2C9. Trebuie avut grijă atunci când se administrează capecitabină împreună cu substraturi 2C9 (de exemplu, fenitoină). A se vedea, de asemenea, interacțiunea cu alte anticoagulante derivate din cumarină și pct. 4.4.
Anticoagulante derivate din cumarinăS-au raportat modificări ale parametrilor de coagulare și / sau hemoragii la pacienții tratați concomitent cu capecitabină și anticoagulante derivate de cumarină, cum ar fi warfarina și fenprocumona. Aceste reacții au apărut într-o perioadă de câteva zile până la câteva luni de la inițierea tratamentului cu capecitabină și, în unele cazuri, în decurs de o lună de la întreruperea tratamentului cu capecitabină. Într-un studiu clinic de interacțiune farmacocinetică, după administrarea unei doze unice de 20 mg de warfarină, tratamentul cu capecitabină a crescut ASC de S-warfarină cu 57%, cu o creștere de 91% a INR. Deoarece metabolismul R-warfarinei nu a fost modificat, aceste date sugerează că capecitabina reduce izoenzima 2C9, dar nu are niciun efect asupra izoenzimelor 1A2 și 3A4. Pacienții care iau anticoagulanți derivați de cumarină concomitent cu capecitabină trebuie monitorizați periodic pentru eventuala apariție a modificărilor în parametrii de coagulare (PT sau INR) și doza de anticoagulante trebuie ajustate în consecință.
Fenitoina: Au fost înregistrate creșteri ale concentrațiilor plasmatice de fenitoină în timpul utilizării concomitente de capecitabină și fenitoină, rezultând simptome de intoxicație cu fenitoină în cazuri individuale. Pacienții care iau fenitoină concomitent cu capecitabină trebuie monitorizați periodic pentru orice apariție a concentrațiilor plasmatice crescute de fenitoină.
Acid folinic / acid folic: Un studiu care a implicat combinația de capecitabină și acid folinic a arătat că acidul folinic nu are niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii capecitabinei și a metaboliților săi. Cu toate acestea, acidul folinic produce efecte asupra farmacodinamicii capecitabinei a cărei toxicitate poate fi crescută de acidul folinic: doza maximă tolerată (MTD) de monoterapie cu capecitabină în regimurile intermitente este de 3000 mg / m2 pe zi, în timp ce atunci când capecitabina era asociată cu acid folinic ( 30 mg po de două ori pe zi) doza maximă tolerată a scăzut la doar 2000 mg / m2 pe zi. Creșterea toxicității poate fi relevantă la trecerea de la 5-FU / LV la un regim pe bază de capecitabină. Datorită similitudinii dintre acidul folinic și acidul folic, toxicitatea crescută poate fi de asemenea relevantă cu suplimentarea acidului folic în tratamentul deficitului de folat .
Sorivudină și analogi: A fost raportată o interacțiune medicamentoasă semnificativă clinic între sorivudină și 5-FU rezultată din inhibarea sorivudinei dihidropirimidine dehidrogenazei. Această interacțiune, care duce la creșterea toxicității fluoropirimidinei, este potențial fatală. Din acest motiv, capecitabina nu trebuie administrată concomitent cu sorivudina sau analogii săi înrudiți chimic, cum ar fi brivudina (vezi pct. 4.3). Trebuie respectată o perioadă de odihnă de cel puțin 4 săptămâni între sfârșitul tratamentului cu sorivudină sau analogii săi înrudiți chimic, cum ar fi brivudina, și inițierea terapiei cu capecitabină.
Antiacide: A fost investigat efectul unui antiacid care conține hidroxid de aluminiu și hidroxid de magneziu asupra farmacocineticii capecitabinei. A existat o ușoară creștere a concentrațiilor plasmatice de capecitabină și a unui metabolit (5 "-DFCR); nu a existat niciun efect asupra celor 3 metaboliți principali (5 "-DFUR, 5-FU și FBAL).
Alopurinol: Au fost observate interacțiuni ale 5-FU cu alopurinol, cu o posibilă scădere a eficacității 5-FU. Trebuie evitată utilizarea concomitentă de alopurinol și capecitabină.
Interferon alfa: doza maximă tolerată (MTD) de capecitabină a fost de 2000 mg / m2 pe zi când a fost administrată în asociere cu interferon alfa-2a (3 MIU / m2 pe zi), comparativ cu 3000 mg / m2 pe zi când capecitabina a fost administrată singură.
Radioterapie: Doza maximă tolerată (MTD) de monoterapie cu capecitabină utilizând schema intermitentă este de 3000 mg / m2 pe zi, în timp ce, atunci când este combinată cu radioterapia pentru cancerul rectal, doza maximă tolerată (MTD) de capecitabină este de 2000 mg / m2 pe zi, utilizând fie o doză continuă, fie o doză zilnică de luni până vineri, împreună cu ciclul de tratament de radioterapie de 6 săptămâni.
Oxaliplatină: Nu a existat nicio diferență semnificativă clinic în ceea ce privește expunerea la capecitabină sau metaboliții săi, platină liberă sau platină totală atunci când capecitabina a fost administrată în asociere cu oxaliplatină sau în combinație cu oxaliplatină și bevacizumab.
Bevacizumab: Nu a existat un efect semnificativ clinic al bevacizumab asupra parametrilor farmacocinetici ai capecitabinei sau metaboliților săi în prezența oxaliplatinei.
Interacțiunea cu mâncarea
În toate studiile clinice, pacienții au fost sfătuiți să ia capecitabină în decurs de 30 de minute după masă. Deoarece datele actuale de siguranță și eficacitate se bazează pe administrarea medicamentului cu alimente, se recomandă administrarea capecitabinei cu alimente. Administrarea cu alimente scade rata de absorbție a capecitabinei (vezi pct. 5.2).
04.6 Sarcina și alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă / Contracepția la bărbați și femei
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite riscul de sarcină în timpul tratamentului cu capecitabină. Dacă apare sarcina în timpul tratamentului cu capecitabină, pacientul trebuie informat cu privire la riscul potențial pentru făt. În timpul tratamentului trebuie utilizată o metodă eficientă de contracepție.
Sarcina
Nu s-au efectuat studii cu capecitabină la femeile gravide; cu toate acestea, se poate presupune că capecitabina, atunci când este administrată femeilor însărcinate, poate provoca leziuni asupra fătului. În studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere la animale, administrarea de capecitabină a dus la letalitate embrionară și teratogenitate. Aceste rezultate sunt efectele așteptate ale derivaților fluoropirimidinei. Capecitabina este contraindicată în timpul sarcinii.
Timp de hrănire
Nu se știe dacă capecitabina este excretată în laptele uman. S-au găsit cantități semnificative de capecitabină și metaboliții săi în laptele de șoarece care alăptează. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul perioadei de tratament cu capecitabină.
Fertilitate
Nu există date despre Xeloda și impactul acestuia asupra fertilității. Studiile esențiale ale Xeloda au inclus femei aflate la vârsta fertilă și bărbați numai dacă au fost dispuși să utilizeze metode contraceptive adecvate pentru a evita sarcina pe tot parcursul studiului și pentru o perioadă rezonabilă după aceea.
Efectele asupra fertilității au fost observate în studiile la animale (vezi pct. 5.3).
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Capecitabina are o influență ușoară sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Capecitabina poate induce amețeli, oboseală și greață.
04.8 Efecte nedorite
Rezumatul profilului de siguranță
Profilul general de siguranță al capecitabinei se bazează pe date de la peste 3000 de pacienți tratați cu capecitabină în monoterapie sau cu capecitabină în asociere cu diferite scheme de chimioterapie în indicații multiple. Profilurile de siguranță ale monoterapiei cu capecitabină la populațiile de pacienți cu cancer de sân metastatic, cancer colorectal metastatic și cancer de colon adjuvant sunt similare. Vezi secțiunea 5.1 pentru detalii despre principalele studii, inclusiv proiectele studiilor și rezultatele cheie ale eficacității.
Cele mai frecvent raportate și / sau relevante din punct de vedere clinic, reacțiile adverse la medicamente (ADR) legate de tratament au fost tulburările gastro-intestinale (în special diaree, greață, vărsături, dureri abdominale, stomatită), sindromul mână-picior (eritrodisestezie palmar-plantară), oboseală, astenie, anorexie, cardiotoxicitate, agravarea funcției renale, unde funcția a fost deja afectată anterior și tromboză / embolie.
Rezumatul reacțiilor adverse sub formă de tabel
ADR-urile considerate de investigator ca fiind posibil, probabil sau de la distanță legate de administrarea capecitabinei sunt enumerate în Tabelul 4 pentru administrarea capecitabinei în monoterapie și în Tabelul 5 pentru administrarea capecitabinei în combinație cu diferite regimuri de chimioterapie în indicații multiple. Următorii termeni sunt utilizați pentru clasificarea ADR în funcție de frecvența lor: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100,
Monoterapie cu capecitabină:
Tabelul 4 listează SAL asociate cu utilizarea monoterapiei cu capecitabină pe baza unei analize combinate a datelor de siguranță din trei studii principale, incluzând peste 1900 de pacienți (studii M66001, SO14695 și SO14796). ADR-urile au fost incluse în grupul de frecvență specific, în funcție de „incidența generală care rezultă din analiza agregată”.
Tabelul 4 Rezumatul reacțiilor adverse raportate raportate la pacienții tratați cu monoterapie cu capecitabină.
Capecitabina în terapia combinată:
Tabelul 5 listează SAL asociate cu utilizarea capecitabinei în asociere cu diferite scheme de chimioterapie în indicații multiple pe baza datelor de siguranță de la peste 3000 de pacienți. SAL au fost incluse în grupul de frecvență specific (Foarte frecvente sau frecvente) în baza celei mai mari incidențe observate în studiile clinice pivot și numai dacă sunt suplimentare celor observate cu monoterapia cu capecitabină sau dacă aparțin unui grup de frecvență mai mare decât monoterapia cu capecitabină (vezi tabelul 4). Reacțiile adverse mai puțin frecvente raportate pentru capecitabină în terapia combinată sunt în concordanță cu reacțiile adverse raportate pentru monoterapia cu capecitabină sau monoterapia cu medicamente combinate (în literatură și / sau în rezumatul respectiv al caracteristicilor produsului).
Unele dintre reacțiile adverse sunt reacții frecvent observate cu asocierea medicamentului (de exemplu, neuropatie senzorială periferică cu docetaxel sau oxaliplatină, hipertensiune cu bevacizumab); totuși, agravarea indusă de terapia cu capecitabină nu poate fi exclusă.
Tabelul 5 Rezumatul reacțiilor adverse raportate la pacienții tratați cu capecitabină în terapia combinată, în plus față de cei observați cu capecitabină în monoterapie sau observați într-un grup de frecvență mai mare decât capecitabina în monoterapie.
+ Pentru fiecare termen, frecvența a fost calculată pe baza ADR-urilor de toate clasele. Pentru termenii marcați cu „+”, frecvența a fost calculată pe baza ADR de grad 3-4. SAL au fost incluse pe baza celei mai mari incidențe observate în studiile clinice de terapie combinată pivotă.
Descrierea unei selecții de reacții adverse
Sindromul mână-picior (vezi pct. 4.4):
În studiile de monoterapie cu capecitabină (inclusiv studii de terapie adjuvantă în cancerul de colon, tratamentul cancerului colorectal metastatic și tratamentul cancerului de sân), cu 1250 mg / m2 capecitabină de două ori pe zi în zilele 1-14 la fiecare trei săptămâni, sindromul mâin-picior de orice grad a fost observată cu o frecvență cuprinsă între 53% și 60%; în brațul capecitabină / docetaxel pentru tratamentul cancerului de sân metastatic frecvența a fost de 63%. În terapia combinată cu capecitabină, cu capecitabină 1000 mg / m2 de două ori pe zi în zilele 1-14 la fiecare trei săptămâni, s-a observat orice grad de sindrom mână-picior cu o frecvență cuprinsă între 22% și 30%.
Ca parte a unei meta-analize pe 14 studii clinice, cu date de la peste 4.700 de pacienți tratați cu monoterapie cu capecitabină sau capecitabină în combinație cu diferite regimuri de chimioterapie în indicații multiple (colon, colorectal, gastric și cancer de sân), sindromul mână-picior al orice grad a apărut la 2066 pacienți (43%) după o mediană de 239 zile (IÎ 95%: 201, 288) de la inițierea tratamentului cu capecitabină. În toate studiile combinate a existat o „asociere semnificativă statistic între următoarele covariabile și un risc crescut de apariție a sindromului mână-picior: creșterea dozei inițiale de capecitabină (gram), scăderea dozei cumulative de capecitabină (0,1 * kg), creșterea relativă intensitatea dozei în primele 6 săptămâni, durata crescută a tratamentului de studiu (săptămâni), înaintarea în vârstă (trepte de 10 ani), sexul feminin și starea bună de performanță ECOG de bază (0 vs ≥1).
Diaree (vezi pct. 4.4):
Capecitabina poate induce apariția diareei, care a fost observată la până la 50% dintre pacienți.
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice cu date de la peste 4.700 de pacienți tratați cu capecitabină au arătat că în toate studiile combinate a existat o „asociere semnificativă statistic între următoarele covariate și un risc crescut de apariție a diareei: creșterea dozei inițiale de capecitabină (gram), durata crescută a tratamentului de studiu (săptămâni), vârsta înaintată (trepte de 10 ani) și sexul feminin. S-a observat o asociere semnificativă statistic între următoarele covariate și o reducere a riscului de a dezvolta diaree: creșterea dozei cumulative de capecitabină (0,1 * kg) și creșterea intensității dozei relative în primele 6 săptămâni.
Cardiotoxicitate (vezi pct. 4.4):
În plus față de ADR-urile descrise în tabelele 4 și 5, pe baza unei „analize combinate a datelor clinice de siguranță din 7 studii clinice, incluzând 949 de pacienți (2 studii de fază III și 5 de fază II în cancerul colorectal metastatic) și în cancerul de sân metastatic), următoarele reacții adverse cu o incidență mai mică de 0,1% au fost observate în asociere cu utilizarea capecitabinei în monoterapie: cardiomiopatie, insuficiență cardiacă, moarte subită și extrasistole ventriculare.
Encefalopatie:
Pe lângă ADR-urile descrise în tabelele 4 și 5, pe baza analizei grupate menționate mai sus a datelor clinice de siguranță din 7 studii clinice, utilizarea capecitabinei în monoterapie a fost asociată și cu encefalopatie, cu o incidență mai mică de 0,1%.
Populații speciale
Pacienți vârstnici (vezi pct. 4.2):
O „analiză a datelor de siguranță la pacienții cu vârsta ≥ 60 de ani tratați cu monoterapie cu capecitabină și o„ analiză a pacienților tratați cu combinația terapeutică de capecitabină și docetaxel a arătat o incidență crescută a reacțiilor adverse de gradul 3 și 4 legate de tratament și legate de tratament reacții adverse grave comparativ cu pacienții cu vârsta sub 60 de ani. În plus, pacienții cu vârsta ≥ 60 de ani tratați cu capecitabină și docetaxel au întrerupt tratamentul prematur din cauza reacțiilor adverse mai frecvente decât pacienții cu vârsta sub 60 de ani.
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice cu date de la mai mult de 4.700 de pacienți tratați cu capecitabină au arătat că în toate studiile combinate a existat o „asociere semnificativă statistic între„ avansarea în vârstă (creșteri de 10 ani). Și un risc crescut de sindrom mână-picior și diaree și un risc redus de apariție a neutropeniei.
Sex
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice cu date de la peste 4.700 de pacienți tratați cu capecitabină au arătat că în toate studiile combinate a existat o „asociere semnificativă statistic între sexul feminin și un risc crescut de a dezvolta sindromul. Mână-picior și diaree și un risc redus de apariție a neutropeniei.
Pacienți cu insuficiență renală (vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.2):
O analiză a datelor de siguranță la pacienții tratați cu monoterapie cu capecitabină (cancer colorectal) cu insuficiență renală la momentul inițial a arătat o incidență crescută a reacțiilor adverse legate de tratament de gradul 3 și 4, comparativ cu pacienții cu insuficiență renală normală (36% la pacienții fără insuficiență renală n = 268 vs 41% în insuficiență ușoară n = 257 și 54% în moderată n = 59, respectiv) (vezi pct. 5.2). O creștere a ratei de reducere a dozei (44%) a fost observată la pacienții cu insuficiență renală moderată față de 33% și 32% la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau deloc și o creștere a întreruperii premature a tratamentului (21% întreruperi în primele două cicluri) vs 5% și 8% la pacienții cu insuficiență renală mică sau deloc.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate care apar după autorizarea medicamentului este importantă deoarece permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare www .agenziafarmaco.gov .it / it / responsabil.
04.9 Supradozaj
Manifestările supradozajului acut includ greață, vărsături, diaree, mucozită, iritații gastrointestinale și sângerări, precum și depresia măduvei osoase. Managementul clinic al supradozajului ar trebui să aibă loc prin terapie convențională și intervenție medicală de susținere pentru a corecta manifestările clinice prezente și a preveni eventualele complicații ale acestora.
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
05.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: citostatică (antimetabolit).
Codul ATC: L01BC06.
Capecitabina este un fluorametru carbamat necitotoxic care acționează ca un precursor administrabil oral al formei citotoxice 5-fluorouracil (5-FU). Capecitabina este activată prin mai multe etape enzimatice (vezi pct. 5.2). Enzima implicată în conversia finală în 5-FU, timidin fosforilaza (ThyPase), se găsește în țesuturile tumorale, dar și în țesuturile normale, deși, în general, la o concentrație mai mică. efect sinergic în combinație cu docetaxel, care poate fi legat de hipereglarea timidin fosforilazei de către docetaxel.
S-a observat că metabolismul 5-FU pe calea anabolică blochează reacția de metilare a acidului dezoxiuridilic la acidul timidilic, interferând astfel în sinteza acidului dezoxiribonucleic (ADN). Incorporarea 5-FU conduce, de asemenea, la inhibarea sintezei ARN și proteine. Deoarece ADN-ul și ARN-ul sunt esențiale pentru diviziunea și creșterea celulară, 5-FU poate duce la deficit de timidină care determină creșterea dezechilibrată și moartea celulară. Efectele privării de ADN și ARN sunt marcate în special în celulele care cresc mai repede și metabolizează mai rapid 5-FU.
Cancerul de colon și colorectal:
Monoterapia cu capecitabină în tratamentul adjuvant al cancerului de colon
Datele dintr-un studiu clinic multicentric, randomizat, controlat de fază III la pacienți cu cancer de colon în stadiul III (Dukes C) susțin utilizarea capecitabinei pentru terapia adjuvantă la pacienții cu cancer de colon (studiu X-ACT, M66001). În acest studiu, 1987 pacienții au fost randomizați la tratament cu capecitabină (1250 mg / m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, urmat de 1 săptămână liberă, ca cicluri de 3 săptămâni timp de 24 de săptămâni) sau 5-FU și leucovorină (schema Mayo Clinic: 20 mg / m2 leucovorină IV urmat de 425 mg / m2 IV 5-FU bolus, în zilele 1 până la 5, la fiecare 28 de zile timp de 24 de săptămâni). 0,92; IC 95%: 0,80-1,06). Supraviețuirea fără boală și supraviețuirea generală au prezentat o FC de 0,88 (IC 95%: 0,77-1,01; p = 0,068) și 0,86 (IC 95%: 0,74-1,01; p = 0,060), respectiv. Urmărirea mediană la momentul analizei a fost de 6,9 ani. Într-o analiză Cox multivariată planificată anterior, s-a demonstrat superioritatea capecitabinei peste 5-FU / VS bolus. Următorii factori au fost predefiniți în analiza statistică pentru includerea în model: vârsta, timpul de la operație până la randomizare, sexul, nivelurile inițiale de CEA, ganglionii limfatici de bază și țara. În populația randomizată, capecitabina s-a dovedit a fi superioară 5-FU / LV atât în ceea ce privește supraviețuirea fără boală (HR: 0,849; IC 95%: 0,739-0,976; p = 0,0212), cât și în ceea ce privește supraviețuirea generală (HR) : 0,828; IC 95%: 0,705-0,971; p = 0,0203).
Terapia combinată în tratamentul adjuvant al cancerului de colon
Datele dintr-un studiu clinic multicentric, randomizat, controlat, de fază III, la pacienți cu cancer de colon în stadiul III (Dukes C) susțin utilizarea capecitabinei în asociere cu oxaliplatină (XELOX) pentru tratamentul adjuvant la pacienții cu cancer de colon (Studiul NO16968).În acest studiu, 944 pacienți au fost randomizați la tratament cu capecitabină (1000 mg / m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, urmat de 1 săptămână liberă, ca cursuri de 3 săptămâni timp de 24 săptămâni) în combinație cu oxaliplatină (130 mg / m2 prin perfuzie intravenoasă). timp de 2 ore în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni); 942 de pacienți au fost randomizați în bolus 5-FU și leucovorină. În analiza primară pentru DFS în populația ITT, XELOX s-a dovedit a fi semnificativ superior 5-FU / LV (HR = 0,80, 95% CI = [0,69; 0,93]; p = 0, 0045). Rata DFS a fost de 71% în brațul XELOX comparativ cu 67% în brațul 5-FU / LV. Analiza efectuată pentru obiectivul secundar al RFS susține aceste rezultate cu un HR de 0,78 (95% CI = [0,67; 0,92]; p = 0,0024) în brațul XELOX comparativ cu brațul 5-FU / LV. XELOX a demonstrat o tendință de superioritate în ceea ce privește OS cu un HR de 0,87 (95% CI = [0,72; 1,05]; p = 0,1486) care se traduce într-o reducere de 13% a riscului de deces. OS pe 5 ani a fost de 78% pentru XELOX față de 74% pentru 5-FU / LV. Datele de eficacitate se bazează pe un timp mediu de observare de 59 de luni pentru OS și 57 de luni pentru DFS. Rata de întrerupere a studiului pentru evenimente adverse a fost mai mare la brațul XELOX (21%) decât la brațul cu monoterapie 5-FU / LV (9%) la populația ITT.
Monoterapia cu capecitabină în cancerul colorectal metastatic
Datele din două studii clinice de fază III, multicentrice, randomizate, controlate în mod similar (SO14695: SO14796) susțin utilizarea capecitabinei pentru tratamentul de primă linie al cancerului colorectal metastatic. În aceste studii, 603 pacienți au fost randomizați la tratament cu capecitabină (1250 mg / m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, urmat de o săptămână de odihnă și administrat în cicluri de 3 săptămâni). 5 / FU bolus intravenos mg / m2, în zilele 1-5, la fiecare 28 de zile). investigatorul) au fost: 25,7% (capecitabină) versus 16,7% (regim Mayo); p
Terapia combinată în tratamentul de primă linie al cancerului colorectal metastatic
Datele dintr-un studiu clinic de fază III multicentric, randomizat și controlat (NO16966) susțin utilizarea capecitabinei în asociere cu oxaliplatină sau în combinație cu oxaliplatină și bevacizumab pentru tratamentul de primă linie al cancerului colorectal metastatic. Studiul a inclus două părți: o primă două -partea de braț în care 634 de pacienți au fost randomizați la două regimuri de tratament diferite, adică XELOX sau FOLFOX-4 și o parte factorială 2x2 ulterioară în care 1401 de pacienți au fost randomizați la patru regimuri de tratament diferite. tratament, adică XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab și FOLFOX-4 plus bevacizumab A se vedea tabelul 6 pentru schemele de tratament.
Tabelul 6 Regimuri de tratament în studiul NO16966 (mCRC)
În comparația generală, non-inferioritatea brațelor care conțin XELOX în comparație cu cele care conțin FOLFOX-4 a fost demonstrată în termeni de supraviețuire fără progresie în populația de pacienți eligibili și în populația cu intenție de tratament (vezi tabelul 7). Rezultatele indică faptul că XELOX este echivalent cu FOLFOX-4 în ceea ce privește supraviețuirea globală (vezi Tabelul 7). Comparația XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab a constat într-o „analiză exploratorie pre-planificată. La compararea acestor subgrupuri de tratament, XELOX plus bevacizumab a fost similar cu FOLFOX-4 plus bevacizumab în ceea ce privește supraviețuirea fără progresie (raport de risc 1,01; IC 97,5%: 0,84 - 1,22). Urmărirea mediană la momentul analizelor primare în populația cu intenție de tratament a fost de 1,5 ani; datele obținute din efectuarea după un alt an de urmărire sunt, de asemenea, incluse în tabelul 7 Analiza PFS în timpul tratamentului nu a confirmat, totuși, rezultatele analizei PFS și OS generale: raportul de risc al XELOX față de FOLFOX -4 a fost de 1,24 cu 97,5% CI: 1,07 - 1,44.Deși analizele de sensibilitate arată că diferențele în planificarea regimului și timpul de evaluare a tumorii afectează analiza PFS în curs a tratamentului, nu a fost găsită nicio explicație definitivă pentru acest lucru rezultat.
Tabelul 7 Rezultate cheie de eficacitate pentru analiza non-inferiorității studiului NO16966
* PPE = populația de pacienți eligibili; ** ITT = populație intenționată de tratat.
Într-un studiu de fază III, randomizat, controlat (CAIRO), a fost investigat efectul utilizării capecitabinei la o doză inițială de 1000 mg / m2 timp de 2 săptămâni la fiecare 3 săptămâni în asociere cu irinotecan pentru tratamentul de primă linie. cancer. 820 de pacienți au fost randomizați pentru a primi tratament secvențial (n = 410) sau combinat (n = 410). Tratamentul secvențial a constat dintr-un tratament de prima linie cu capecitabină (1250 mg / m2 de două ori pe zi timp de 14 zile), o a doua linie cu irinotecan (350 mg / m2 în ziua 1) și o a treia linie cu combinația de capecitabină (1000 mg / m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) și oxaliplatină (130 mg / m2 în ziua 1). Tratamentul combinat a constat în tratament de primă linie cu capecitabină (1000 mg / m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) combinat cu irinotecan (250 mg / m2 în ziua 1) ) (XELIRI) și a doua linie cu capecitabină (1000 mg / m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) plus oxaliplatină (130 mg / m2 în ziua 1). Au fost administrate la intervale de 3 săptămâni. În tratamentul de primă linie, -supraviețuirea gratuită a populației cu intenție de tratament a fost de 5,8 luni (IC 95%; 5,1 - 6,2 luni) pentru monoterapia cu capecitabină și de 7,8 luni (IC 95%: 7,0 - 8,3 luni; p = 0,0002) pentru XELIRI. aceasta a fost asociată cu o incidență crescută a toxicității gastrointestinale și a neutropeniei în timpul tratamentului de primă linie cu XELIRI (26% și 11% pentru XELIRI și, respectiv, capecitabină de primă linie).
În trei studii randomizate la pacienți cu cancer colorectal metastatic, regimul XELIRI a fost comparat cu 5-FU + irinotecan (FOLFIRI). Regimurile XELIRI au inclus capecitabină 1000 mg / m2 de două ori pe zi în zilele 1-14 ale unui ciclu de trei săptămâni combinat cu irinotecan 250 mg / m2 în ziua 1. În cadrul studiului mai amplu (BICC-C), pacienții au fost randomizați la etichetă deschisă tratament cu FOLFIRI (n = 144), bolus 5-FU (mIFL) (n = 145) sau XELIRI (n = 141) și randomizat în continuare la celecoxib dublu-orb sau placebo. PFS mediană a fost de 7,6 luni pentru FOLFIRI, 5,9 luni pentru mIFL (p = 0,004 pentru comparație cu FOLFIRI) și 5,8 luni pentru XELIRI (p = 0,015). OS median a fost de 23,1 luni pentru FOLFIRI, de 17,6 luni pentru mIFL (p = 0,09) și de 18,9 luni pentru XELIRI (p = 0,27). XELIRI și, respectiv, FOLFIRI).
În studiul EORTC, pacienții au fost randomizați la tratament deschis cu FOLFIRI (n = 41) sau XELIRI (n = 44) și au fost randomizați în continuare la celecoxib dublu-orb sau placebo. PFS median și supraviețuirea globală (OS) au fost mai mici pentru XELIRI comparativ cu FOLFIRI (PFS 5,9 față de 9,6 luni și OS 14,8 față de 19,9 luni); în plus, au fost raportate rate excesive de diaree la pacienții cărora li sa administrat regimul XELIRI (41% XELIRI; 5,1% FOLFIRI).
În studiul publicat de Skof și colab., pacienții au fost randomizați pentru a primi fie FOLFIRI, fie XELIRI. Rata de răspuns globală a fost de 49% în brațul XELIRI și 48% în brațul FOLFIRI (p = 0,76). La sfârșitul tratamentului, 37% dintre pacienții din brațul XELIRI și 26% dintre pacienții din brațul FOLFIRI nu aveau dovezi de boală (p = 0,56). Toxicitatea a fost similară între tratamente, cu excepția neutropeniei, care a fost raportată cel mai frecvent la pacienții tratați cu FOLFIRI.
Montagnani și colab. au folosit rezultatele celor trei studii menționate anterior pentru a furniza o „analiză globală a studiilor randomizate care compară regimurile terapeutice FOLFIRI și XELIRI în tratamentul mCRC”. O reducere semnificativă a riscului de progresie a bolii a fost asociată cu tratamentul cu FOLFIRI (HR 0,76; IC 95%: 0,62-0,95; p
Date dintr-un studiu clinic randomizat (Souglakos și colab., 2012) comparații între FOLFIRI + bevacizumab și XELIRI + bevacizumab nu au arătat diferențe semnificative în ceea ce privește PFS și OS între tratamente. Pacienții au fost randomizați la tratament cu FOLFIRI plus bevacizumab (brațul A, n = 167) sau XELIRI plus bevacizumab (brațul B, n = 166). Pentru brațul B, regimul XELIRI a utilizat capecitabină 1000 mg / m2 de două ori pe zi timp de 14 zile + irinotecan 250 mg / m2 în ziua 1. Pentru tratamentul cu FOLFIRI-Bev și respectiv cu XELIRI-Bev, supraviețuirea mediană fără progresie ( PFS), supraviețuirea globală și ratele de răspuns au fost după cum urmează: 10,0 luni și 8,9 luni (p = 0,64); 25,7 luni și 27,5 luni (p = 0,55); 45,5% și 39,8% (p = 0,32). Pacienții tratați cu XELIRI + bevacizumab au raportat o incidență semnificativ mai mare de diaree, neutropenie febrilă și reacții cutanate mâini-picior comparativ cu pacienții tratați cu FOLFIRI + bevacizumab cu întârzieri semnificative ale tratamentului, reduceri ale dozelor și întreruperi ale tratamentului.
Datele dintr-un studiu multicentric, controlat randomizat, de fază II (AIO KRK 0604) susțin utilizarea capecitabinei la o doză inițială de 800 mg / m2 timp de 2 săptămâni la fiecare 3 săptămâni în combinație cu irinotecan și bevacizumab pentru tratament. pacienți cu cancer colorectal metastatic.
120 de pacienți au fost randomizați la un regim XELIRI modificat cu capecitabină 800 mg / m2 de două ori pe zi timp de două săptămâni urmate de 7 zile de odihnă), irinotecan (200 mg / m2 sub formă de perfuzie de 30 de minute în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni) și bevacizumab (7,5 mg / kg perfuzat timp de 30 până la 90 de minute în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni); 127 de pacienți au fost randomizați la tratament cu capecitabină (1000 mg / m2 de două ori pe zi timp de două săptămâni urmate de 7 zile de repaus), oxaliplatină (130 mg / m2 sub formă de perfuzie de 2 ore în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni) și bevacizumab (7,5 mg / kg perfuzat timp de 30 până la 90 de minute în prima zi la fiecare 3 săptămâni). După o durată medie de urmărire pentru populația de studiu de 26,2 luni, răspunsurile la tratament au fost după cum urmează:
Tabelul 8 Rezultate de eficacitate pentru studiul AIO KRK
Terapia combinată în tratamentul de linia a doua a cancerului colorectal metastatic
Datele dintr-un studiu clinic de fază III, multicentric, randomizat, controlat (NO16967) susțin utilizarea capecitabinei în asociere cu oxaliplatina pentru tratamentul de linia a doua a cancerului colorectal metastatic. În acest studiu 627 pacienți cu cancer colorectal metastatic care au primit tratament anterior cu irinotecan în combinație cu un regim pe bază de fluoropirimidină ca tratament de primă linie au fost randomizați la tratamentul cu XELOX sau FOLFOX-4. Pentru regimul de dozare a XELOX și FOLFOX-4 (fără adăugarea de placebo sau bevacizumab), vezi tabelul 6. S-a demonstrat că XELOX nu este inferior FOLFOX-4 în ceea ce privește supraviețuirea fără progresie în populația de protocol și intenția de a trata (vezi tabelul 9). Rezultatele indică faptul că XELOX este echivalent cu FOLFOX -4 în ceea ce privește supraviețuirea generală (vezi tabelul 9). Urmărirea mediană la momentul analizelor primare în populația cu intenție de tratament a fost la 2,1 ani; datele din analizele efectuate după alte 6 luni de urmărire sunt, de asemenea, incluse în tabelul 9.
Tabelul 9 Rezultate cheie de eficacitate pentru analiza non-inferiorității studiului NO16967
* PPP = populație pe protocol; ** ITT = populație intenționată de tratat.
Cancer gastric avansat:
Datele dintr-un studiu clinic de fază III multicentric, randomizat și controlat, la pacienți cu cancer gastric avansat susțin utilizarea capecitabinei în tratamentul de primă linie al cancerului gastric avansat (ML17032). În acest studiu, 160 de pacienți au fost randomizați. Tratament cu capecitabină ( 1000 mg / m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 7 zile de odihnă) și cisplatină (80 mg / m2 sub formă de perfuzie de 2 ore la fiecare 3 săptămâni). Un total de 156 de pacienți au fost randomizați la tratament cu 5-FU (800 mg / m2 pe zi, sub formă de perfuzie continuă din ziua 1 până în ziua 5 la fiecare 3 săptămâni) și cisplatină (80 mg / m2 ca perfuzie de 2 ore în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni). la 5-FU în combinație cu cisplatină în ceea ce privește supraviețuirea fără progresie în analiza per protocol (HR 0,81; IC 95%: 0,63 - 1,04). Supraviețuirea mediană fără progresie a fost de 5,6 luni (capecitabină + cisplatină) comparativ cu 5,0 luni (5-FU + cisplatină). Raportul de risc pentru durata supraviețuirii (supraviețuirea globală) a fost similar cu raportul de risc pentru supraviețuirea fără progresie (HR 0,85; IC 95%: 0,64 - 1,13). Durata medie de supraviețuire a fost de 10,5 luni (capecitabină + cisplatină) comparativ cu 9,3 luni (5-FU + cisplatină).
Datele dintr-un studiu clinic de fază III, multicentric, randomizat, care compară capecitabina cu 5-FU și oxaliplatină și cisplatină la pacienții cu cancer gastric avansat susțin utilizarea capecitabinei în tratamentul de primă linie al cancerului gastric avansat (REAL-2). studiu, 1002 pacienți au fost randomizați cu un design factorial 2x2 la una dintre următoarele 4 brațe:
- ECF: epirubicină (50 mg / m2 sub formă de bolus în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni), cisplatină (60 mg / m2 sub formă de perfuzie de 2 ore în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni) și 5-FU (200 mg / m2 administrat zilnic deoarece o perfuzie continuă prin cateter central).
- ECX: epirubicină (50 mg / m2 sub formă de bolus în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni), cisplatină (60 mg / m2 sub formă de perfuzie de 2 ore în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni) și capecitabină (625 mg / m2 de două ori pe zi ca tratament continuu).
- EOF: epirubicină (50 mg / m2 sub formă de bolus în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatină (130 mg / m2 ca perfuzie de 2 ore în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni) și 5-FU (200 mg / m2 administrat zilnic deoarece o perfuzie continuă prin cateter central).
- EOX: epirubicină (50 mg / m2 sub formă de bolus în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatină (130 mg / m2 ca perfuzie de 2 ore în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni) și capecitabină (625 mg / m2 de două ori pe zi ca tratament continuu).
Analizele primare de eficacitate în populația per protocol au demonstrat non-inferioritate în supraviețuirea globală pentru regimurile care conțin capecitabină comparativ cu regimurile pe bază de 5-FU (HR 0,86; IC 95%: 0,8-0,0, 99) și pentru regimurile care conțin oxaliplatină comparativ la regimurile pe bază de cisplatină (HR 0,92; IC 95%: 0,80 - 1,1). Supraviețuirea globală medie a fost de 10,9 luni în regimurile pe bază de capecitabină și de 9,6 luni în cele care conțin 5-FU. Supraviețuirea globală medie a fost de 10,0 luni în regimurile pe bază de cisplatină și 10,4 luni în regimurile pe bază de oxaliplatină.
Capecitabina a fost, de asemenea, utilizată în asociere cu oxaliplatina în tratamentul cancerului gastric avansat. Studiile cu monoterapie cu capecitabină indică faptul că capecitabina prezintă activitate în cancerul gastric avansat.
Cancer gastric avansat, de colon și colorectal: meta-analiză
O meta-analiză a șase studii clinice (studiile SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) susține utilizarea capecitabinei ca înlocuitor al 5-FU singur și în tratamentul combinat al cancerului gastro-intestinal. Analiza combinată include 3097 pacienți tratate cu regimuri care conțin capecitabină și 3074 pacienți tratați cu regimuri care conțin 5-FU. Supraviețuirea globală medie a fost de 703 zile (IÎ 95%: 671; 745) la pacienții tratați cu regimuri care conțin capecitabină și 683 zile (IÎ 95%: 646; 715) la cei tratați cu regimuri care conțin 5-FU. Raportul de risc pentru supraviețuirea globală a fost de 0,94 (IÎ 95%: 0,89; 1,00, p = 0,0489), indicând faptul că regimurile care conțin capecitabină nu sunt inferioare celor care conțin 5-FU.
Cancer mamar
Terapia combinată cu capecitabină și docetaxel în cancerul de sân local avansat sau metastatic
Datele dintr-un studiu clinic de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susțin utilizarea capecitabinei în asociere cu docetaxel pentru tratamentul pacienților cu cancer de sân progresat local sau metastatic în urma eșecului chimioterapiei citotoxice care a inclus o „antraciclină. În acest studiu, 255 pacienți au fost randomizați la tratament cu capecitabină (1250 mg / m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, urmată de o perioadă de odihnă de 1 săptămână și docetaxel 75 mg / m2 sub formă de perfuzie intravenoasă de 1 oră la fiecare 3 săptămâni). 256 de pacienți au fost randomizați la tratament cu docetaxel singur (100 mg / m2 sub formă de perfuzie intravenoasă de 1 oră la fiecare 3 săptămâni). Supraviețuirea a fost superioară în brațul combinat capecitabină + docetaxel (p = 0,0126). Supraviețuirea mediană a fost de 442 zile (capecitabină + docetaxel) comparativ cu 352 zile (docetaxel singur). Ratele de răspuns obiective generale în întreaga populație randomizată (evaluarea investigatorului) au fost: 41,6% (capecitabină + docetaxel) vs. 29,7% (docetaxel singur); p = 0,0058. p
Monoterapia cu capecitabină după eșecul taxanului și al unei chimioterapii care conțin antraciclină și în care terapia cu antraciclină nu este indicată
Datele din două studii clinice de fază II multicentrică susțin utilizarea monoterapiei cu capecitabină pentru tratamentul pacienților care progresează în urma eșecului chimioterapiei care a inclus taxani și o antraciclină sau pentru care nu este indicată o terapie suplimentară. Antracicline. În aceste studii, un total din 236 de pacienți au fost tratați cu capecitabină (1250 mg / m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, urmată de o perioadă de repaus de 1 săptămână). progresia a fost de 93 și 98 de zile. Supraviețuirea mediană a fost de 384 și 373 de zile.
Toate indicațiile:
O meta-analiză a 14 studii clinice cu date referitoare la mai mult de 4.700 de pacienți tratați cu capecitabină în monoterapie sau în combinație cu diferite regimuri de chimioterapie în indicații multiple (colon, colorectal, gastric și cancer mamar) a arătat supraviețuirea generală mai prelungită la pacienții tratați cu capecitabină care a dezvoltat sindromul picior-mână decât la pacienții care nu au: supraviețuirea mediană totală 1100 zile (IÎ 95%: 1007, 1200) față de 691 zile (IÎ 95%: 638; 754) cu un raport de risc de 0,61 (IÎ 95%: 0,56 , 0,66).
Populația pediatrică:
Agenția Europeană a Medicamentului a renunțat la obligația de a efectua studii cu Xeloda la toate subclasele populației pediatrice în adenocarcinom de colon și rect, adenocarcinom gastric și cancer de sân (a se vedea secțiunea 4.2 pentru informații privind „utilizarea la copii și adolescenți).
05.2 Proprietăți farmacocinetice
Farmacocinetica capecitabinei a fost evaluată într-un interval de doze de 502-3514 mg / m2 / zi. Parametrii capecitabinei, 5 "-deoxi-5-fluorocitidinei (5" -DFCR) și 5 "-deoxi-5-fluorouridinei (5" DFUR) măsurați în zilele 1 și 14 au fost similari. ASC de 5-FU în ziua 14 a fost cu 30-35% mai mare. Reducerea dozei de capecitabină scade expunerea sistemică la 5-FU într-o manieră mai proporțională cu doza datorită farmacocineticii neliniare a metabolitului activ.
Absorbţie
După administrarea orală, capecitabina se absoarbe complet și rapid; ulterior este complet transformat în metaboliții 5 "-DFCR și 5" -DFUR. Administrarea cu alimente scade rata de absorbție a capecitabinei, dar provoacă doar un efect minor asupra ASC de 5 "-DFUR și ASC a metabolitului ulterior 5-FU. La o doză de 1250 mg / m2 în ziua 14 administrată după mese, concentrațiile plasmatice maxime (Cmax în mcg / ml) de capecitabină, 5 "-DFCR, 5" -DFUR, 5-FU și FBAL au fost respectiv 4,67 - 3,05 - 12,1 - 0,95 și 5,46. Timpul pentru atingerea concentrațiilor plasmatice maxime (Tmax în ore) a fost de 1,50 - 2,00 - 2,00 - 2,00 și 3,34 Valorile AUC0- ∞ în mcg • h / ml au fost 7,75 - 7,24 - 24,6 - 2,03 și 36,3.
Distribuție
Studiile plasmatice efectuate la om in vitro a arătat că capecitabina, 5 "DFCR, 5" -DFUR și 5-FU sunt legate de proteine, în principal albumină, în procente de 54%, 10%, 62% și respectiv 10%.
Biotransformare
Capecitabina este metabolizată mai întâi de carboxilesteraza hepatică la 5 "-DFCR, care ulterior este convertită la 5" -DFUR de citidina deaminază, localizată în principal în țesuturile hepatice și tumorale. Există apoi o „activare catalitică suplimentară a 5” -DFUR de către timidin fosforilaza (ThyPase). Enzimele implicate în activarea catalitică sunt prezente în țesuturile tumorale, dar și în țesuturile sănătoase, deși în general în cantități mai mici.Biotransformarea enzimatică secvențială a capecitabinei în 5-FU duce la concentrații mai mari în țesuturile neoplazice. În cazurile de cancer colorectal, generația 5-FU pare să fie localizată în mare parte în celulele stromale tumorale. După administrarea orală de capecitabină la pacienții cu cancer colorectal, raportul dintre concentrația de 5-FU în cancerele colorectale și țesuturile adiacente a fost de 3,2 (variind de la 0,9 la 8,0). Raportul dintre concentrația de 5-FU în tumoră și plasmă a fost de 21,4 (variind de la 3,9 la 59,9, n = 8), în timp ce raportul în țesutul sănătos față de plasmă a fost de 8,9 (cu variație de la 3,0 la 25,8, n = 8). Activitatea timidin fosforilazei a fost măsurată și s-a constatat că este de 4 ori mai mare în cancerul colorectal primar decât valorile raportate în țesutul normal adiacent. Pe baza studiilor de imunohistochimie, timidina fosforilaza pare a fi localizată în mare parte în celulele tumorale stromale.
5-FU este ulterior catabolizat de enzima dihidropirimidin dehidrogenază (DPD) în dihidro-5-fluorouracil (FUH2), care este mult mai puțin toxic. -ureido-propionaza transformă FUPA în a-fluor-b-alanină (FBAL) care este eliminată în urină. Activitatea dihidropirimidine dehidrogenazei (DPD) este factorul limitativ critic. Deficitul de DPD poate induce „o toxicitate crescută a capecitabinei (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Eliminare
Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t½ în ore) a capecitabinei, 5 "-DFCR, 5" -DFUR, 5-FU și FBAL a fost de 0,85 - 1,11 - 0,66 - 0,76 și respectiv 3, 23. Capecitabina și metaboliții săi sunt eliminați în principal în urină; 95,5% din doza administrată de capecitabină a fost recuperată în urină. Excreția fecală este minimă (2,6%). Principalul metabolit excretat în urină este FBLA, care reprezintă 57% din doza administrată. Aproximativ 3% din doza administrată este excretată în urină sub formă de medicament nemodificat.
Terapia de asociere
Studiile de fază I care evaluează efectele capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului sau paclitaxelului și invers au arătat că nu există niciun efect al capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului sau paclitaxelului (Cmax și ASC) și că nu există niciun efect al docetaxelului sau al paclitaxelului farmacocinetica de 5 "-DFUR.
Farmacocinetica în special populații de pacienți
O analiză farmacocinetică populațională a fost efectuată după tratamentul cu capecitabină administrată în doză de 1250 mg / m2 de două ori pe zi la 505 pacienți cu cancer colorectal. ASAT și ALAT nu au afectat semnificativ statistic farmacocinetica de 5 "-DFUR, 5-FU și FBAL.
Pacienți cu funcție hepatică afectată din cauza metastazelor hepatice: Un studiu farmacocinetic a arătat că biodisponibilitatea capecitabinei și expunerea la 5-FU pot fi crescute la pacienții cu cancer cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată din cauza metastazelor hepatice comparativ cu pacienții fără insuficiență hepatică. Disponibilitatea datelor farmacocinetice la pacienții cu insuficiență hepatică severă. .
Pacienți cu insuficiență renalăPe baza rezultatelor unui studiu farmacocinetic efectuat la pacienții cu cancer cu insuficiență renală ușoară până la severă, nu există dovezi că clearance-ul creatininei afectează farmacocinetica medicamentului de bază și a 5-FU. S-a constatat că clearance-ul creatininei influențează „expunerea sistemică la 5” -DFUR (creștere cu 35% a ASC atunci când clearance-ul creatininei scade cu 50%) și FBAL (creștere de 114% a ASC atunci când clearance-ul creatininei scade cu 50%). 50%). FBAL este un metabolit fără activitate antiproliferativă.
Persoane în vârstă: Pe baza analizelor farmacocinetice populaționale efectuate la pacienți de diferite vârste (27 până la 86 de ani) și dintre care 234 (46%) pacienți aveau vârsta de 65 de ani sau peste, vârsta nu afectează farmacocinetica de 5 "-DFUR și 5-FU . ASC al FBAL a crescut odată cu vârsta (o creștere cu 20% a vârstei duce la o creștere cu 15% a ASC a FBAL). Această creștere se datorează probabil unei modificări a funcției renale.
Factori etnici: După administrarea orală de 825 mg / m2 de capecitabină de două ori pe zi timp de 14 zile, pacienții japonezi (n = 18) au avut aproximativ 36% Cmax mai mică și 24% mai mică ASC pentru capecitabină comparativ cu pacienții caucazieni (n = 22). Pacienții japonezi au avut, de asemenea, Cmax cu 25% mai mic și cu 34% ASC mai mică pentru FBAL decât pacienții caucazieni. Nu se cunoaște relevanța clinică a acestor diferențe. Nu au existat diferențe semnificative în expunerea la alți metaboliți (5 "DFCR, 5" DFUR și 5-FU).
05.3 Date preclinice de siguranță
În studiile de toxicitate cu doze repetate, administrarea zilnică orală de capecitabină la maimuțele și șoarecii cynomolgus a produs efecte toxice gastrointestinale, hematopoietice și limfatice tipice fluoropirimidinelor. Aceste toxicități au fost reversibile. A fost observată toxicitate cutanată, caracterizată prin modificări degenerative / regresive, datorită capecitabinei. Capecitabina nu a prezentat dovezi de toxicitate hepatică și SNC. Toxicitatea cardiovasculară (de exemplu, prelungirea intervalului PR și a intervalului QT) a fost identificată la maimuța cynomolgus după administrarea intravenoasă (100 mg / kg), dar nu după doze repetate (1379 mg / m2 / zi).) Pe cale orală.
Un studiu de doi ani de carcinogenitate la șoareci nu a dat dovezi de carcinogenitate din cauza capecitabinei.
În studiile standard de fertilitate, șoarecii femele care au luat capecitabină au prezentat tulburări de fertilitate; acest efect a fost însă reversibil după o perioadă de suspendare a medicamentului. În plus, s-au găsit modificări atrofice și degenerative în organele de reproducere ale șoarecilor masculi în timpul unui studiu de 13 săptămâni; cu toate acestea, aceste efecte au fost reversibile după o perioadă de întrerupere a medicamentului (vezi pct. 4.6).
Studiile privind embriotoxicitatea și teratogenitatea la șoareci au arătat o creștere legată de doză a resorbției și teratogenității fetale. La maimuță, avorturile și letalitatea embrionară au fost observate la doze mari, dar nu au existat dovezi de teratogenitate.
Capecitabina nu a fost mutagenă in vitro pentru bacterii (testul Ames) sau pentru celulele de mamifere (testul mutației genei hamsterului chinezesc V79 / HPRT). Cu toate acestea, la fel ca alți analogi nucleozidici (adică 5-FU), capecitabina a fost clastogenă în limfocitele umane (in vitro) și a arătat o tendință pozitivă în test (in vivo) a micronuclei din măduva osoasă a șoarecelui.
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE
06.1 Excipienți
Miezul tabletei:
lactoză anhidră,
croscarmeloză sodică,
hipromeloză,
celuloză microcristalină,
stearat de magneziu.
Acoperirea tabletei:
hipromeloză,
dioxid de titan (E171),
oxid de fier galben și roșu (E172),
talc.
06.2 Incompatibilitate
Nu este relevant.
06.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
06.4 Precauții speciale pentru depozitare
A nu se păstra la temperaturi peste 30 ° C.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului
Natura: blister din PVC / PVDC.
Conținut: 60 comprimate filmate (6 blistere a câte 10 comprimate).
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare
Fără instrucțiuni speciale.
07.0 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Parcul Shire
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Regatul Unit
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
EU / 1/00/163/001
035219017
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZAȚII SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizații: 2 februarie 2001
Data ultimei reînnoiri: 2 februarie 2006
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
