Endotelină

Rolul biologic

După cum sugerează termenul în sine, endotelina este o familie de peptide secretate de celulele endoteliale. Acțiunea lor este vasoconstrictoare și marcat hipertensivă.

Fiziologia endoteliului

Împreună, celulele endoteliale constituie mucoasa interioară a vaselor de sânge, prin urmare ele reprezintă elementul de contact dintre sânge și peretele arterial. Această interfață, odată considerată o simplă acoperire, este descrisă în prezent ca un organ real, dinamic și complex. Printre cele mai cunoscute substanțe secretate de aproximativ 3 kg de endoteliu prezent într-un organism mediu, ne amintim:

• Oxidul nitric: gazul eliberat rapid ca răspuns la diferiți stimuli vasodilatatori și apoi inactivat în câteva secunde, exercită o „acțiune vasodilatatoare și, prin urmare, hipotensivă și inhibă producția de ET-1
• Endotelina (ET-1): peptidă cu acțiune vasoconstrictoare, prin urmare hipertensivă, care apare lent și durează de la minute la ore.
• Prostacicline (PGI2): inhibă agregarea trombocitelor și acționează ca vasodilatatoare

În mod normal, există un echilibru între factorii vasoconstrictivi și vasodilatatori, dar atunci când endotelinele sunt sintetizate în cantități excesive, acestea contribuie la apariția hipertensiunii și a bolilor de inimă.

În prezent sunt cunoscute trei izoforme de endotelină:

Endotelina-1 (ET-1) este o peptidă de 21 de aminoacizi: este singura sau, în orice caz, izoforma principală sintetizată de endoteliu, izolată pentru prima dată de Yanagisawa în 1988; este, de asemenea, sintetizată într-o măsură mai mică prin mușchi netezi, din intestin și glandele suprarenale, și în cantități bune, de asemenea, din rinichi și creier

Endotelinele ET-2 și ET-3 sunt în schimb peptide, întotdeauna formate din 21 de aminoacizi, sintetizați în alte situri ale corpului: ET-2 este mult mai puțin răspândit și este prezent în principal în rinichi și intestin; ET-3 este concentrat în creier, plămâni, intestine și glandele suprarenale

Sinteza și funcțiile biologice

Sinteza ET-1, prezentată schematic în figură, este foarte complexă: începe de la o moleculă precursor mare, preproendotelină, care apoi suferă o serie de intervenții enzimatice care o reduc mai întâi la „endotelină mare” (ET mare) și apoi - prin acțiunea „enzimei de conversie a endotelinei (ECE-1 sau Enzima de conversie a endotelinei) - la endotelina 1 (ET-1).

Sinteza endotelinei-1 este stimulată de numeroși factori cu acțiune vasoconstrictoare, eliberați în timpul traumelor sau stărilor inflamatorii

trombină, angiotensină II, catecolamine, vasopresină, bradichinină, hipoxie, citokine pro-inflamatorii (interleukina-1, factorul de necroză tumorală-α)

în timp ce este inhibat de:

oxid nitric, peptide natriuretice, heparină, PGE2, PGI2, stres ridicat

Funcții

În plus față de proprietățile sale vasoconstrictoare puternice, destinate în special vaselor coronare, renale și cerebrale cu o „intensitate de 10 ori mai mare decât cea a angiotensinei - endotelina 1 efectuează și o acțiune„:

• inotrop pozitiv pe inimă (crește forța de contracție)
• stimularea proliferării celulare, cu efect mitogen asupra celulelor musculare netede vasculare
• modulator al activităților sistemului simpatic și al sistemului renină angiotensină

Semnificația clinică

În condiții fiziologice, concentrația sanguină a ET-1 este destul de scăzută și, în orice caz, mai mică decât cea capabilă să exercite acțiunea vasoconstrictoare. Endotelina joacă deci un rol principal în menținerea tonusului vascular bazal, acționând în sinergie cu alții. .

În plus față de creșterea tensiunii arteriale, entotelina-1 joacă un rol important în inflamație și aterogeneză. transplant de ficat.

• concentrația plasmatică a ET este maximă în stadiile incipiente ale infarctului miocardic acut și scade treptat în următoarele ore
• în caz de infarct miocardic complicat, valorile endotelinei rămân crescute chiar și pentru câteva zile.

Ca marker de laborator, nivelurile de endotelină-1 par, așadar, invers proporționale cu timpul de supraviețuire al pacientului (cu cât sunt mai mari și mai persistente, cu atât starea pacientului este mai severă):

Nivelurile de endotelină-1 sunt, de asemenea, crescute în prezența:

• hipertensiune pulmonara
• insuficienta cardiaca
• insuficiență renală
• ischemie renală
• ciroza si ascita

în timp ce în prezența hipertensiunii arteriale, datele experimentale par oarecum discordante, atât de mult încât, în general, nivelurile de endotelină sunt comparabile cu cele găsite la pacienții normotensivi. În general, însă, nivelurile ET-1 sunt mai mari la persoanele hipertensive cu boală avansată, probabil din cauza complicațiilor vasculare legate de hipertensiune.

Receptorii endotelinei

Pentru a-și desfășura acțiunea, endotelina interacționează cu cel puțin două subtipuri diferite de receptori:

• VÂRSTĂ:
  • EFECT HIPERTENSIV → vasoconstricție, forță de contracție crescută a inimii și concentrația sanguină de aldosteron, cu retenția de sodiu consecventă
  • afinitate mare pentru ET-1 și într-o măsură mai mică pentru ET-2
  • exprimată în principal la nivelul mușchiului neted vascular
• ET-B:
  • EFECT HIPOTENSIV → stimularea acestor receptori - secundară creșterii producției de oxid nitric - induce vasodilatație cu scopul de a modula (amortiza) efectele vasoconstrictoare și mitogene ale endotelinei
  • afinitate egală pentru cele trei izoforme
  • exprimată în principal în celulele musculare endoteliale și netede

De asemenea, a fost propusă existența unui al treilea tip de receptor

• ET-C:
  • EFECT HIPOTENSIV
  • afinitate mare pentru ET-3
  • exprimată în principal în sistemul nervos

Endotelină și medicamente antihipertensive

După ce au clarificat, cel puțin pe larg, rolul biologic al endotelinei, eforturile cercetătorilor s-au concentrat pe sinteza medicamentelor capabile să blocheze legarea lor de receptorul ET-A sau să reducă sinteza acestora prin blocarea activității enzimei ECE-1 (Enzima de conversie a endotelinei); în ambele cazuri, scopul medicamentului a fost să anuleze efectul vasoconstrictor și, prin urmare, hipertensiv al endotelinei, obținându-se astfel medicamente foarte utile în tratamentul hipertensiunii arteriale și în prevenirea complicațiilor acesteia, în special în rinichi.

Un medicament care a intrat recent în terapie este bosentanul, un antagonist dublu al receptorilor ETa și ETB, administrat pe cale orală și utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare.Alte medicamente, cum ar fi ambrisentan și sitaxentan, acționează ca antagoniști ai receptorilor selectivi Vârstă.