Imunoterapie pentru boala Alzheimer

. Imunoterapia se dovedește a fi o strategie de tratament potențial promițătoare, bazată pe neuropatologie umană și studii preclinice.

Imunoterapie: ținte terapeutice

În ciuda eforturilor de cercetare, mecanismele exacte care duc la boala Alzheimer (AD) rămân în mare parte necunoscute: aceasta reprezintă o limitare pentru identificarea posibilelor ținte terapeutice pentru imunizarea eficientă în prevenirea sau modificarea bolii.

Progresia bolii nu este bine cunoscută, dar se crede că este cel puțin parțial și pentru unele forme de AD legate de metabolismul modificat al proteinelor β-amiloide și tau care se manifestă ca o acumulare de plăci β-amiloide și încurcături neurofibrilare de tau (NFT) în creier.

În ultimul deceniu, s-au făcut multe eforturi de către companiile farmaceutice pentru a viza eliminarea fragmentelor de peptidă β-amiloidă (Aβ) din creierul pacienților cu boală Alzheimer prin administrarea:

Antigeni beta (vaccinare activă): pacienții primesc injecții cu același antigen;
Anticorpi anti-Aβ (vaccinare pasivă): anticorpii monoclonali (mAb) sunt utilizați împotriva diferitelor porțiuni ale peptidelor β-amiloide (solubile, depuse, oligomerice).

a reușit să conducă la o reducere a acumulării de β-amiloid la șoareci transgenici, care a dezvoltat un exces de precursor al proteinei APP (Amyloid Precursor Protein).

De asemenea, la modelele animale, s-a arătat că atât administrarea de vaccinuri, cât și imunoterapia pasivă (un termen utilizat atunci când celulele imune efector activate specifice sunt perfuzate direct pacientului și nu sunt induse sau extinse în organism), au condus la o îmbunătățire .de performanță cognitivă asociată cu o creștere a clearance-ului depozitelor de placă amiloidă.

Notă. Clearance-ul, în farmacologie, indică volumul virtual de plasmă care este purificat de o anumită substanță „x” în unitatea de timp.

Studiile obținute prin imagistica creierului (în special cu tomografie cu emisie de pozitroni, PET) au arătat că, printre participanții la studiile clinice de imunoterapie pasivă cu anticorpi anti-Aβ, a existat o reducere a liganzilor amiloizi după 18 luni de cantitatea de β-amiloid depozitat sau solubil în creierul pacienților cu Alzheimer.

Până în prezent, identificarea unei variante de anticorpi care este capabilă să elimine acumulările de amiloid care caracterizează boala Alzheimer, dar cu puține efecte secundare, rămâne obiectivul de urmărit.

Imunoterapie pentru boala Alzheimer

Shutterstock

În ceea ce privește aspectul terapeutic, se disting următoarele:

Imunoterapia activă: implică stimularea sistemului imunitar pentru a obține un răspuns direct al anticorpilor împotriva proteinei Aβ. Cu alte cuvinte, este un vaccin împotriva bolii Alzheimer.
Imunoterapia pasivă: așa cum s-a menționat mai sus, constă în introducerea anticorpilor anti-amiloizi deja stabiliți, care au ca scop prevenirea formării plăcilor Aβ sau creșterea eliminării acestora.

pe măsură ce îmbătrânim. Mai mult, s-a observat că această pierdere de memorie nu a fost asociată cu depozitele de proteine amiloide.

Din aceste motive, dezvoltarea unei strategii pentru un nou vaccin în boala Alzheimer reprezintă o zonă vastă și în continuă evoluție în domeniul cercetării. Cu toate acestea, abordarea urmărită în majoritatea cazurilor continuă să aibă ca obiectiv „activarea celulelor B ( prin imunizare activă) și apoi producerea de anticorpi specifici (folosind imunizarea pasivă).

Având în vedere răspunsul pozitiv al testării pe animale, a început și testarea vaccinurilor la pacienții cu boala Alzheimer. Vaccinul, cunoscut sub numele de AN1792, a fost utilizat la un eșantion de pacienți cu demență ușoară până la moderată tratați cu una sau mai multe doze. Prima observație a fost găsirea unui răspuns variabil de anticorpi, în care unii dintre acești pacienți nu au dezvoltat rezultate apreciabile împotriva antigenului. Din acest motiv, la jumătatea studiului clinic, adăugarea unui adjuvant, QS-21, pentru a crește răspunsul la vaccin. În faza I a dezvoltării clinice, o proporție semnificativă de pacienți a produs anticorpi împotriva Aβ, deși cu titruri diferite și nu au apărut evenimente adverse.

Din păcate, în urma succesului acestui studiu în 2001 în timpul fazei II, în urma dezvoltării meningoencefalopatiei aseptice (o reacție inflamatorie a sistemului nervos central la vaccin) la un grup de pacienți (6%), studiul clinic a fost oprit.

În ciuda încheierii timpurii a studiului pentru cazurile de encefalită în timpul studiului clinic de fază II, cercetătorii au continuat să monitorizeze pacienții înscriși în studiu, măsurând răspunsul anticorpilor cu rezultate promițătoare.

Urmărirea pacienților imunizați cu teste pentru evaluarea funcției cognitive a arătat că, în anul următor dezvoltării răspunsului anticorpului la vaccin, pacienții au prezentat un declin cognitiv mai mic decât pacienții la care nu a fost prezentă o cantitate detectabilă de anticorpi., Unii dintre acești pacienți , în urma tratamentului inițial care a fost apoi suspendat, a arătat o anumită stabilitate în următorii ani, ceea ce indică faptul că abordarea imunoterapeutică se poate dovedi în continuare benefică, în ciuda posibilelor reacții adverse evidențiate. În cele din urmă, rezultatele biopsiilor post mortem au arătat că a existat un semn de reducere a depunerii Aβ la unii pacienți, precum și o reducere semnificativă a depunerii plăcii în mai multe regiuni corticale. Plăcile reziduale au prezentat un aspect particular sugerând fagocitoza microgliei.

vaccinarea activă (responsabilă pentru efectele adverse ale vaccinului), menținând în același timp activitățile biologice importante asociate cu eficacitatea depozitelor de amiloid.
Datorită răspunsului scăzut la vaccin observat în diferitele studii clinice întreprinse și a apariției diferitelor efecte secundare dependente de celulele T, mulți oameni de știință au început evaluarea tratamentelor de imunoterapie pasivă cu anticorpi monoclonali anti-amiloizi.
Primele studii efectuate pe modele animale pentru boala Alzheimer au arătat că, după administrarea intracraniană de anticorpi anti-amiloizi, s-au putut observa modificări în acumulările de amiloid și în activarea microgliei (celule care, împreună cu neuronii, constituie sistemul nervos), într-un timp destul de rapid. S-a observat, de exemplu, că într-o săptămână, unde s-a efectuat administrarea de anticorpi, au existat regiuni ale creierului care au fost „curățate” de acumulări de anticorpi amiloizi și liberi.
Eficacitatea imunoterapiei pasive la animale cu depozite de amiloid, în care s-a efectuat administrarea sistemică de anticorpi, a fost ulterior verificată. Aceste animale au primit administrare sistemică la o „vârstă de 18-22 de luni, ceea ce corespunde unei„ vârste de 65-75 de ani la om. A fost observată o reducere a plăcilor compacte de 90% comparativ cu animalele de control. Cărora li s-au administrat anticorpi de control. in schimb.
Cu toate acestea, un prim raport despre acest experiment a arătat că imunoterapia pasivă poate provoca micro-hemoragii la animalele cu depozite de amiloid la o vârstă mai înaintată.
Pentru a evita efectul advers al microhemoragiilor, anticorpii au fost modificați cu tehnici de deglicozilare enzimatică adecvate.

Evident, problemele asociate cu imunizarea activă au determinat mai multe companii farmaceutice să își orienteze studiile clinice folosind anticorpi monoclonali împotriva proteinei β-amiloide. Acești anticorpi includ bapineuzimab (AAB-001), testat în două studii clinice importante pe pacienți. Alzheimer moderat.

Bapineuzimab este un anticorp monoclonal Aβ recombinant îndreptat împotriva capătului N al Aβ (AAB-001), care se administrează intravenos. Anticorpul AAB-001 este o versiune umanizată a anticorpului monoclonal de șoarece m3D6 îndreptat împotriva primilor 8 aminoacizi de la capătul N al Aβ, care s-a dovedit că scade plăcile amiloide la modelele de șoarece de AD.

În prezent, a doua generație de vaccinuri active a arătat un profil de siguranță bun și indicații ale unei posibile eliminări a peptidelor Aβ în creierul pacienților cu AD, dar aceste rezultate trebuie investigate. Imunoterapiile Aβ active se află în studii clinice. CAD106, ACC- 001 și Affitope AD02) și imunoterapii anti-Aβ pasive (gantenerumab și crenezumab).

Surse utilizate

Hârtie de fond Boala Alzheimer și alte demențe, B. Duthey, dr.; S. Tanna (20 februarie 2013 Actualizare 2004 BP 6.11 6.11, medicamente prioritare pentru Europa și lume "O abordare a sănătății publice în inovație"