Ingrediente active: Atorvastatin
ARKAS 10 mg comprimate filmate
ARKAS 20 mg comprimate filmate
ARKAS 40 mg comprimate filmate
De ce se folosește Arkas? Pentru ce este?
ARKAS aparține unui grup de medicamente cunoscute sub numele de statine, care reglează nivelul lipidelor (grăsimilor).
ARKAS este utilizat pentru a reduce nivelul lipidelor din sânge, cunoscut sub numele de colesterol și trigliceride, atunci când o dietă cu conținut scăzut de grăsimi și modificările stilului de viață nu au avut succes. Dacă aveți un risc ridicat de boli cardiovasculare, ARKAS poate fi, de asemenea, utilizat pentru a reduce acest risc, chiar dacă nivelul de colesterol este normal. O dietă standard pentru reducerea colesterolului trebuie continuată în timpul tratamentului.
Contraindicații Când Arkas nu trebuie utilizat
Nu luați ARKAS
- dacă sunteți alergic la atorvastatină sau la medicamente similare utilizate pentru scăderea nivelului lipidelor din sânge sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament
- enumerate la punctul 6.
- Dacă aveți sau ați avut vreodată boli de ficat.
- Dacă rezultatele testelor funcției hepatice au arătat valori inexplicabil modificate.
- Dacă sunteți o femeie fertilă și nu utilizați o metodă fiabilă de contracepție.
- Dacă sunteți gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă.
- Dacă alăptați.
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte de a lua Arkas
Discutați cu medicul dumneavoastră sau farmacistul înainte de a lua ARKAS.
Mai jos sunt motivele pentru care este posibil ca ARKAS să nu fie potrivit pentru dvs.:
- dacă ați avut antecedente de accident vascular cerebral cu hemoragie cerebrală sau aveți mici buzunare de lichid în creier după un accident vascular cerebral anterior.
- Dacă aveți probleme cu rinichii.
- Dacă aveți o glandă tiroidă care funcționează prost (hipotiroidism).
- Dacă ați avut dureri musculare repetate sau inexplicabile, un istoric personal sau familial de probleme musculare. De asemenea, spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă aveți o slăbiciune musculară constantă. Pot fi necesare teste și medicamente suplimentare pentru a diagnostica și trata această afecțiune.
- Dacă ați avut anterior probleme musculare în timpul tratamentului cu alte medicamente hipolipemiante (de exemplu, alte medicamente din clasa statine sau fibrate).
- Dacă beți în mod regulat cantități mari de alcool.
- Dacă aveți antecedente de afecțiuni hepatice în istoricul medical.
- Dacă ai peste 70 de ani.
În timp ce luați acest medicament, medicul dumneavoastră va verifica cu atenție dacă aveți diabet sau dacă aveți riscul de a dezvolta diabet. Dacă aveți un nivel ridicat de zahăr din sânge și grăsimi, sunteți supraponderal și aveți tensiune arterială crescută, sunteți probabil expus riscului de a dezvolta diabet.
Adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a lua ARKAS
- Dacă suferiți de insuficiență respiratorie severă.
Dacă oricare dintre acestea se aplică dumneavoastră, medicul dumneavoastră va trebui să efectueze un test de sânge înainte și posibil în timpul tratamentului cu ARKAS pentru a prezice riscul de efecte secundare musculare. Se știe că riscul de reacții adverse legate de mușchi (de exemplu, rabdiomioliză) crește atunci când se iau anumite medicamente în același timp (vezi secțiunea 2 „Alte medicamente și ARKAS”).
Interacțiuni Care medicamente sau alimente pot modifica efectul Arkas
Alte medicamente și ARKAS
Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente.
Unele medicamente pot modifica efectul ARKAS sau efectul acestor medicamente poate fi modificat de ARKAS. Acest tip de interacțiune poate reduce efectul unuia sau al ambelor medicamente. Alternativ, poate crește riscul sau severitatea efectelor secundare, inclusiv o stare musculară irosită cunoscută sub numele de rabdiomioliză, descrisă în secțiunea 4.
- Medicamente utilizate pentru a schimba modul în care funcționează sistemul imunitar, de ex. ciclosporină.
- Unele antibiotice sau antifungice, de ex. eritromicină, claritromicină, telitromicină, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, fluconazol, posaconazol, rifampicină, acid fusidic.
- Alte medicamente utilizate pentru reglarea nivelului de lipide, de ex. gemfibrozil, alți fibrați, colestipol.
- Unele blocante ale canalelor de calciu utilizate pentru angină pectorală sau hipertensiune arterială, de exemplu amlodipină, diltiazem; medicamente pentru reglarea ritmului cardiac, de exemplu digoxină, verapamil, amiodaronă.
- Medicamente utilizate pentru tratarea HIV, de exemplu ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir etc.
- Alte medicamente despre care se știe că interacționează cu ARKAS includ ezetimibul (scade colesterolul), warfarina (reduce formarea cheagurilor de sânge), contraceptivele orale, stiripentolul (un anticonvulsivant pentru tratarea epilepsiei), cimetidina (pentru acidul gastric și ulcerul peptic), fenazonă (un calmant) și antiacide (produse de indigestie care conțin aluminiu sau magneziu).
- Acest lucru se aplică și medicamentelor pe care le puteți cumpăra fără prescripție medicală: sunătoare.
ARKAS împreună cu alimente și băuturi
Vă rugăm să consultați secțiunea 3 pentru instrucțiuni despre cum să luați ARKAS. Rețineți următoarele:
Suc de Grapefuit
Nu trebuie să beți mai mult de unul sau două pahare mici de suc de grapefruit pe zi, deoarece cantități mari de suc de grapefruit pot modifica efectele ARKAS.
Alcool
Evitați să beți prea mult alcool în timp ce luați acest medicament. Consultați Secțiunea 2. „Avertismente și precauții” pentru mai multe detalii.
Avertismente Este important să știm că:
Sarcina și alăptarea
Nu trebuie să utilizați ARKAS dacă sunteți gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă. Nu trebuie să utilizați ARKAS dacă credeți că puteți rămâne gravidă, cu excepția cazului în care utilizați o metodă eficientă de contracepție.
Nu luați ARKAS dacă alăptați.
Siguranța ARKAS în timpul sarcinii și alăptării nu a fost încă dovedită. Consultați medicul sau farmacistul înainte de a lua orice medicament.
Conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor
Medicamentul nu afectează în mod normal capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, nu conduceți o mașină dacă acest medicament vă afectează capacitatea de a conduce. Nu utilizați unelte sau mașini dacă capacitatea dumneavoastră de a le utiliza este afectată de acest medicament.
Doză, metodă și timp de administrare Cum se utilizează Arkas: Doze
Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Dacă aveți dubii, consultați medicul sau farmacistul.
Înainte de a începe tratamentul, medicul dumneavoastră vă va urma o dietă scăzută de colesterol, care trebuie continuată în timpul tratamentului cu ARKAS.
Doza uzuală de ARKAS este de 10 mg o dată pe zi la adulți și copii de la vârsta de 10 ani. Dacă este necesar, această doză poate fi crescută de către medicul dumneavoastră până la atingerea dozei de care aveți nevoie. Medicul dumneavoastră va ajusta doza la intervale de 4 sau mai multe săptămâni. Doza maximă de ARKAS este de 80 mg o dată pe zi la adulți și 20 mg o dată pe zi la copii.
Comprimatele ARKAS trebuie înghițite întregi, cu o băutură de apă și pot fi luate în orice moment al zilei, cu sau fără alimente, dar încercați să luați comprimatele la aceeași oră în fiecare zi.
Durata tratamentului cu ARKAS este determinată de medic.
Vă rugăm să vă adresați medicului dumneavoastră dacă considerați că efectul ARKAS este prea puternic sau prea slab.
Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult Arkas
Dacă luați mai mult ARKAS decât ar trebui
Dacă luați din greșeală prea multe comprimate ARKAS (mai mult decât doza obișnuită), contactați medicul dumneavoastră sau cel mai apropiat spital pentru sfaturi.
Dacă uitați să luați ARKAS
Dacă uitați să luați o doză, luați următoarea doză la momentul corect. Nu luați o doză dublă pentru a compensa doza uitată.
Dacă încetați să luați ARKAS
Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la utilizarea acestui medicament sau dacă doriți să întrerupeți tratamentul, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Arkas
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, deși nu apar la toate persoanele.
Dacă apare oricare dintre următoarele reacții adverse grave, opriți administrarea comprimatelor și contactați imediat medicul dumneavoastră sau mergeți la cel mai apropiat departament de urgență.
Rare: afectează 1 până la 10 utilizatori din 10.000:
- Reacție alergică severă care determină umflarea feței, a limbii și a traheei cu posibile consecințe respiratorii grave.
- Afecțiune severă caracterizată prin peeling sever și umflarea pielii, vezicule cu afectarea pielii, gurii, ochilor și organelor genitale și febră. Erupție severă caracterizată prin pete roz-roșii în principal pe palmele mâinilor sau tălpilor picioarelor, cu posibile vezicule.
- Slăbiciune musculară, sensibilitate sau durere, în special dacă vă simțiți rău sau aveți febră în același timp, posibil ca urmare a unei defecțiuni musculare anormale care pot pune viața în pericol și care poate duce la probleme cu rinichii.
Foarte rare: afectează mai puțin de 1 din 10.000 de utilizatori:
- Sângerările sau vânătăile neașteptate sau neobișnuite pot fi indicative ale unei probleme hepatice. Consultați-vă medicul cât mai curând posibil.
Alte reacții adverse raportate cu ARKAS sunt
Reacțiile adverse frecvente (afectează 1 până la 10 utilizatori din 100) sunt:
- Inflamația căilor nazale, dureri în gât, sângerări nazale
- Reactii alergice
- Creșterea nivelului de zahăr din sânge (dacă aveți diabet, monitorizați cu atenție nivelul zahărului din sânge), crește nivelul creatin kinazei din sânge
- Durere de cap
- Greață, constipație, vânt, indigestie, diaree
- Dureri articulare, dureri musculare și dureri de spate
- Rezultatele testelor de sânge care arată o posibilă disfuncție hepatică
Reacțiile adverse mai puțin frecvente (afectează 1 până la 10 utilizatori din 1000) sunt:
- Anorexie (pierderea poftei de mâncare), creșterea în greutate, niveluri scăzute de zahăr din sânge (dacă aveți diabet, monitorizați îndeaproape nivelul zahărului din sânge).
- Coșmaruri, insomnie
- Amețeli, amorțeală sau furnicături la nivelul degetelor de la picioare și mâini, sensibilitate scăzută la durere sau atingere, modificarea simțului gustului, pierderea memoriei
- Vedere încețoșată
- Sună în urechi sau în cap
- Vărsături, eructații, dureri abdominale superioare și inferioare, pancreatită (inflamație a pancreasului care poate provoca dureri de stomac)
- Hepatită (inflamație a ficatului)
- Erupții cutanate, erupții cutanate și mâncărime, urticarie, căderea părului
- Dureri de gât, oboseală musculară
- Oboseală, stare de rău, slăbiciune, dureri în piept, umflături în special la nivelul gleznelor (edem), creșterea temperaturii
- Teste pozitive de urină pentru celulele albe din sânge
Reacțiile adverse rare (afectează 1 până la 10 utilizatori din 10.000) sunt:
- Schimbări de vedere
- Sângerări sau vânătăi neașteptate
- Colestază (îngălbenirea pielii și a albului ochilor)
- Traume la nivelul tendoanelor
Reacțiile adverse foarte rare (afectează mai puțin de 1 utilizator din 10000) sunt:
- Reacție alergică - simptomele pot include respirație șuierătoare bruscă și durere în piept sau senzație de strângere în piept, umflarea pleoapelor, feței, buzelor, gurii, limbii sau gâtului, dificultăți de respirație, colaps
- Pierderea auzului
- Ginecomastie (mărirea sânilor la bărbați și femei)
Efecte nedorite ale frecvenței necunoscute (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile):
- slăbiciune musculară constantă
Reacții adverse posibile raportate la unele statine (medicamente din același grup):
- Dificultate în sfera sexuală
- Depresie
- Dificultăți de respirație, inclusiv tuse persistentă și / sau dificultăți de respirație sau febră.
- Diabet. Acest lucru este mai probabil dacă aveți un nivel ridicat de zahăr din sânge și grăsimi, sunteți supraponderal și aveți tensiune arterială crescută. Medicul dumneavoastră vă va monitoriza în timp ce luați acest medicament.
Raportarea efectelor secundare
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului, inclusiv orice reacții adverse posibile care nu sunt enumerate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare la https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
Expirare și reținere
Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.
Flacon din plastic: A nu se păstra la temperaturi peste 25 ° C.
Blistere Al / Al: A nu se păstra la temperaturi peste 30 ° C.
Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe blister sau cutie după {exp.}. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.
Nu aruncați niciun medicament pe calea apei uzate sau a deșeurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai utilizați. Acest lucru va ajuta la protejarea mediului.
Compoziție și formă farmaceutică
Ce ARKAS
Ingredientul activ este atorvastatina.
ARKAS 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat conține 10 mg atorvastatină (sub formă de atorvastatină calcică).
ARKAS 20 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat conține 20 mg atorvastatină (sub formă de atorvastatină calcică).
ARKAS 40 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat conține 40 mg atorvastatină (sub formă de atorvastatină calcică).
Celelalte componente sunt: manitol, celuloză microcristalină, crospovidonă, carbonat de sodiu, povidonă K30, metionină și stearat de magneziu. Acoperirea cu tablete filmate ARKAS conține hipromeloză 6cP, dioxid de titan (E171) și macrogol 6000.
Descrierea aspectului ARKAS și conținutul ambalajului
ARKAS 10 mg comprimate filmate
Comprimate albe, biconvexe, ovale, filmate, marcate cu 10 pe o parte și A pe cealaltă.
ARKAS 20 mg comprimate filmate
Comprimate albe, biconvexe, ovale, filmate, cu 20 gravate pe o parte și A pe cealaltă.
ARKAS 40 mg comprimate filmate
Comprimate albe, biconvexe, ovale, filmate, cu 40 gravate pe o parte și A pe cealaltă.
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
COMPRIMATE ARKAS ÎMBRĂCATE CU FILM
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
ARKAS 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține 10 mg atorvastatină (sub formă de atorvastatină calcică).
ARKAS 20 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține atorvastatină 20 mg (sub formă de atorvastatină calcică).
ARKAS 40 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține 40 mg atorvastatină (sub formă de atorvastatină calcică). Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
ARKAS 10 mg comprimate filmate
Comprimate albe, biconvexe, ovale, filmate, marcate cu 10 pe o parte și A pe cealaltă.
ARKAS 20 mg comprimate filmate
Comprimate albe, biconvexe, ovale, filmate, cu 20 gravate pe o parte și A pe cealaltă.
ARKAS 40 mg comprimate filmate
Comprimate albe, biconvexe, ovale, filmate, cu 40 gravate pe o parte și A pe cealaltă.
04.0 INFORMAȚII CLINICE
04.1 Indicații terapeutice
Hipercolesterolemie
ARKAS este indicat, pe lângă dietă, pentru reducerea nivelurilor ridicate de colesterol total (C-total),
lipoproteine cu densitate mică (LDL-C), apolipoproteină B și trigliceride colesterol la pacienți adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 10 ani cu hipercolesterolemie primară incluzând hipercolesterolemie familială (variantă heterozigotă) sau hiperlipidemie combinată (mixtă) (corespunzătoare tipurilor IIa și IIb din clasificarea Fredrickson) atunci când răspunsul la dietă și alte măsuri non-farmacologice este inadecvat.
ARKAS este, de asemenea, indicat pentru a reduce colesterolul total și colesterolul LDL la pacienții adulți cu hipercolesterolemie familială homozigotă ca adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă astfel de tratamente nu sunt disponibile.
Prevenirea bolilor cardiovasculare
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienții adulți despre care se crede că prezintă un risc crescut pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant la corectarea altor factori de risc.
04.2 Doze și mod de administrare
Dozare
Înainte de a primi ARKAS, pacientul trebuie să urmeze o dietă standard de scădere a colesterolului
trebuie să continuați această dietă în timpul tratamentului cu ARKAS.
Dozajul trebuie individualizat luând în considerare nivelul inițial al colesterolului LDL, obiectivul terapiei și răspunsul pacientului.
Doza inițială uzuală este de 10 mg o dată pe zi. Ajustările dozelor trebuie făcute la intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Doza maximă este de 80 mg o dată pe zi.
Hipercolesterolemie primară și hiperlipidemie combinată (mixtă)
Majoritatea pacienților sunt monitorizați cu ARKAS la o doză de 10 mg o dată pe zi. Răspunsul terapeutic este evident în decurs de două săptămâni, iar răspunsul terapeutic maxim se obține de obicei în decurs de 4 săptămâni. Efectul terapeutic se menține în timpul tratamentului cronic.
Hipercolesterolemie familială heterocigotă
Pacienții trebuie să înceapă tratamentul cu ARKAS în doză de 10 mg / zi. Doza trebuie individualizată și ajustată la fiecare 4 săptămâni până la 40 mg pe zi. Ulterior, doza poate fi crescută la maximum 80 mg pe zi sau se poate administra un agent de sechestrat cu acid biliar împreună cu 40 mg de atorvastatină o dată pe zi.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Sunt disponibile doar date limitate (vezi secțiunea 5.1).
Doza de atorvastatină la pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă variază între 10 și 80 mg / zi (vezi pct. 5.1). Atorvastatina trebuie utilizată ca adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) la acești pacienți sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.
Prevenirea bolilor cardiovasculare
Doza de 10 mg / zi a fost utilizată în studiile de prevenție primară. Pentru a atinge nivelurile de colesterol (LDL) cerute de ghidurile actuale, pot fi necesare doze mai mari.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4).
Insuficiență hepatică
ARKAS trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4 și 5.2). ARKAS este contraindicat la pacienții cu afecțiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).
Utilizare la vârstnici
Eficacitatea și tolerabilitatea la pacienții cu vârsta peste 70 de ani tratați cu dozele recomandate sunt similare cu cele observate la populația generală.
Utilizare pediatrică
Hipercolesterolemie: Utilizarea la copii și adolescenți trebuie rezervată medicilor specializați în tratamentul hiperlipidemiei pediatrice, iar pacienții trebuie reevaluați în mod regulat pentru a evalua progresul îngrijirii.
Doza inițială recomandată la pacienții cu vârsta de peste 10 ani este de atorvastatină 10 mg pe zi, cu o creștere de până la 20 mg / zi. La copii și adolescenți doza trebuie crescută în funcție de răspunsul individual și tolerabilitatea. Informațiile de siguranță pentru pacienții pediatrici tratați cu doze peste 20 mg, care este de aproximativ 0,5 mg / kg, sunt limitate.
Experiența la copii cu vârsta cuprinsă între 6-10 ani este limitată (vezi pct. 5.1). Atorvastatina nu este indicată pentru tratamentul pacienților cu vârsta sub 10 ani.
Pentru această populație de pacienți, alte formulări farmaceutice pot fi mai potrivite.
Mod de administrare
ARKAS este un medicament care trebuie administrat pe cale orală. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se administrează ca doză unică și poate fi administrată în orice moment al zilei, indiferent de mese.
04.3 Contraindicații
ARKAS este contraindicat la pacienți:
- cu hipersensibilitate la substanța activă sau la orice altă componentă a produsului,
- cu boli hepatice active sau creșteri inexplicabile și persistente ale transaminazelor serice, de peste 3 ori limita superioară a normalului;
- în timpul sarcinii, în timpul alăptării și la femeile aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare
Efecte hepatice
Testele funcției hepatice trebuie efectuate înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea Pacienții care prezintă semne sau simptome sugestive de afectare hepatică trebuie monitorizați pentru funcționarea ficatului Pacienții cu transaminaze crescute trebuie monitorizați până la normalizarea valorilor.
Dacă persistă o creștere a transaminazelor de peste 3 ori LSN, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu ARKAS (vezi pct. 4.8).
ARKAS trebuie utilizat cu precauție la pacienții care consumă cantități mari de alcool și / sau care au antecedente de boli hepatice.
Prevenirea accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a nivelurilor de colesterol (studiu SPARCL)
O „analiză post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienții fără cardiomiopatie ischemică (CHD) care au avut un accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitor recent (AIT), a constatat o„ incidență mai mare a accidentului vascular cerebral hemoragic la pacienții care au început tratamentul cu atorvastatină 80 mg cu grupul placebo. Riscul crescut a fost observat în special la pacienții cu accident vascular cerebral hemoragic anterior sau cu infarct lacunar la înscrierea în studiu.
Pentru pacienții cu accident vascular cerebral hemoragic anterior sau cu infarct lacunar, raportul beneficiu / risc al utilizării atorvastatinei 80 mg nu este clar și riscul potențial de accident vascular cerebral hemoragic trebuie luat în considerare cu atenție înainte de inițierea tratamentului (vezi pct. 5.1).
Efecte asupra mușchilor scheletici
Atorvastatina, ca și alți inhibitori de HMG-CoA reductază, poate afecta rareori mușchii scheletici și poate provoca mialgie, miozită și miopatie care pot evolua spre rabdomioliză, o afecțiune potențial fatală caracterizată prin creșteri marcate ale creatin fosfokinazei (CPK). (> 10 ori limita superioară a normalului), mioglobinemie și mioglobinurie care pot duce la insuficiență renală.
Înainte de tratament
Atorvastatina trebuie prescrisă cu precauție la pacienții cu factori predispozanți pentru rabdomioliză. Nivelul creatinei fosfokinazei (CPK) trebuie măsurat înainte de începerea tratamentului în prezența următoarelor afecțiuni clinice:
- Insuficiență a funcției renale
- Hipotiroidism
- Antecedente personale sau familiale de boli musculare ereditare
- Antecedente de toxicitate musculară cu statine sau fibrate
- Antecedente de boli hepatice și / sau când se consumă cantități mari de băuturi alcoolice
- La bătrânețe (peste 70 de ani), necesitatea unei astfel de măsurări trebuie luată în considerare în conformitate cu prezența altor factori predispozanți pentru rabdomioliză.
- Situații în care pot apărea niveluri plasmatice crescute de medicamente, cum ar fi în cazul interacțiunilor (vezi pct. 4.5) și a populațiilor speciale, inclusiv subpopulațiile genetice (vezi pct. 5.2).
În astfel de situații, riscul tratamentului trebuie comparat cu posibilele beneficii și se recomandă monitorizarea clinică a pacientului.
Dacă valorile inițiale ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori limita superioară a normalului), tratamentul nu trebuie inițiat.
Măsurarea creatin kinazei
Nivelul creatin kinazei (CK) nu trebuie măsurat după exerciții fizice intense sau în prezența oricăror cauze alternative posibile ale creșterii CK deoarece acest lucru face dificilă interpretarea valorii obținute. Dacă nivelurile de CK sunt semnificativ crescute în comparație cu la momentul inițial (> 5 ori LSN), nivelurile de CK trebuie re-măsurate în următoarele 5-7 zile pentru a confirma rezultatele.
În timpul tratamentului
- Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze prompt episoade de durere musculară, crampe sau slăbiciune, în special dacă sunt asociate cu stare de rău sau febră.
- Dacă aceste simptome apar atunci când un pacient este tratat cu atorvastatină, trebuie măsurate nivelurile de CK. Dacă aceste niveluri sunt semnificativ crescute (> 5 ori mai mult decât LSN), tratamentul trebuie oprit.
- Dacă simptomele musculare sunt severe și provoacă disconfort zilnic, chiar dacă nivelurile de CK sunt de <5 ori LSN, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.
- Dacă simptomele se remit și nivelul CK se normalizează, poate fi luată în considerare reluarea atorvastatinei sau a unei alte statine la doza mai mică și o monitorizare atentă.
- Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt dacă apar creșteri semnificative clinic ale CK (> 10 x LSN) sau dacă este diagnosticată sau suspectată rabdomioliza.
Tratamentul concomitent cu alte medicamente
Riscul de rabdomioliză este crescut atunci când atorvastatina este administrată concomitent cu anumite medicamente care pot crește concentrațiile plasmatice de atorvastatină, cum ar fi în cazul inhibitorilor puternici ai CYP3A4 sau a proteinelor de transport (de exemplu.ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol și inhibitori ai proteazei HIV, inclusiv ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir etc.). Riscul de miopatie poate crește, de asemenea, cu utilizarea concomitentă de gemfibrozil și alți derivați ai acidului fibric, eritromicină, niacină și ezetimib. Dacă este posibil, terapiile alternative (care nu interacționează) ar trebui luate în considerare ca o alternativă la aceste medicamente. În cazurile în care este necesară administrarea concomitentă a acestor medicamente și atorvastatină, riscurile și beneficiile tratamentului trebuie cântărite cu atenție. Dacă pacienții iau medicamente care măresc concentrația plasmatică a atorvastatinei, se recomandă o doză maximă mai mică de atorvastatină. În cazul tratamentului concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză inițială mai mică de atorvastatină și monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienți. este recomandat (vezi pct. 4.5).
Nu este recomandată utilizarea concomitentă de atorvastatină și acid fusidic; de aceea, trebuie luată în considerare o întrerupere temporară a atorvastatinei în timpul tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.5).
Diabetul zaharat
Unele dovezi sugerează că clasa de statine crește glicemia și la unii pacienți, cu risc crescut de a dezvolta diabet, poate produce un nivel de hiperglicemie care necesită îngrijire formală a diabetului. Cu toate acestea, acest risc este compensat de reducerea riscului vascular cu statine și, prin urmare, nu ar trebui să fie un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienții cu risc (glucoză în repaus alimentar 5,6-6,9 mmol / L, IMC> 30 kg / m2, trigliceride crescute, hipertensiune arterială) trebuie monitorizați atât clinic, cât și biochimic, în conformitate cu liniile directoare naționale.
Boala pulmonară interstițială
Au fost raportate cazuri excepționale de boală pulmonară interstițială în urma utilizării unor statine, în special în contextul terapiei pe termen lung (vezi pct. 4.8). Simptomele inițiale pot include dispnee, tuse neproductivă și deteriorarea stării generale de sănătate. (oboseală, scădere în greutate și febră) Dacă există suspiciunea că pacientul dezvoltă boli pulmonare interstițiale, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Utilizare pediatrică
Siguranța dezvoltării nu a fost stabilită la populația pediatrică (vezi pct. 4.8).
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Efectul medicamentelor asupra atorvastatinei administrate concomitent
Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 (CYP3A4) și este un substrat al proteinelor de transport, cum ar fi transportorul OATP1B1 implicat în absorbția hepatică. Concentrațiile plasmatice de atorvastatină și cresc riscul de miopatie. împreună cu alte medicamente care au potențialul de a induce miopatia, cum ar fi derivații acidului fibric și ezetimibul (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai CYP3A4
S-a demonstrat că inhibitori puternici ai CYP3A4 cauzează concentrații semnificativ crescute de atorvastatină (vezi Tabelul 1 și informațiile specifice de mai jos). Administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol și inhibitori ai proteazei HIV, inclusiv ritonavir, lopinavir, indazanavir etc.) trebuie evitată.
În cazul în care tratamentul concomitent al acestor medicamente și al atorvastatinei nu poate fi evitat, trebuie luate în considerare doze inițiale și maxime mai mici de atorvastatină și se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienți (vezi tabelul 1).
Inhibitorii moderați ai CYP3A4 (de exemplu eritromicină, diltiazem, verapamil și fluconazol) pot crește concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi tabelul 1). A fost observat un risc crescut de miopatie după utilizarea concomitentă de eritromicină și statine.Nu au fost efectuate studii de interacțiune pentru a evalua efectele amiodaronei sau verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona, cât și verapamilul sunt inhibitori cunoscuți ai activității CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu atorvastatină poate duce la o expunere crescută la atorvastatină. Prin urmare, este luată în considerare o doză maximă mai mică de atorvastatină și se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienți atunci când sunt tratați concomitent cu inhibitori moderati ai CYP3A4. La inițierea tratamentului cu inhibitori sau după ajustările dozelor de inhibitori, se recomandă monitorizarea clinică adecvată.
Inductori CYP3A4
Administrarea concomitentă de atorvastatină și inductori ai citocromului P450 3A4 (de exemplu efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la reduceri variabile ale concentrațiilor plasmatice de atorvastatină. Datorită mecanismului dual de interacțiune a rifampicinei (inducerea citocromului P450 3A și inhibarea transportorului OATP1B1 la nivelul hepatocitelor), se recomandă administrarea concomitentă de atorvastatină și rifampicină, deoarece administrarea întârziată a atorvastatinei după administrarea rifampicinei este A fost asociată cu o scădere semnificativă a concentrațiilor plasmatice de atorvastatină, dar efectul rifampicinei asupra concentrațiilor de atorvastatină în hepatocite nu este cunoscut; dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a verifica eficacitatea tratamentului.
Inhibitori de transport
Inhibitorii de transport (de exemplu, ciclosporina) pot crește expunerea sistemică la atorvastatină (vezi Tabelul 1). În cazul în care tratamentul concomitent nu poate fi evitat, se recomandă reducerea dozei și monitorizarea clinică pentru evaluarea eficacității.
Derivați de gemfibrozil / acid fibric
Utilizarea numai a fibratelor este asociată ocazional cu evenimente musculare, inclusiv rabdomioliză. Acest risc poate fi crescut prin administrarea concomitentă de derivați ai acidului fibric și atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic; pacientul trebuie monitorizat în mod adecvat (vezi pct. 4.4).
Ezetimibe
Utilizarea ezetimibului în monoterapie a fost asociată cu evenimente musculare, inclusiv cu rabdomioliză.
Prin urmare, acest risc poate fi crescut atunci când ezetimibul și atorvastatina sunt administrate concomitent. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienți.
Colestipol
Concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și ale metaboliților săi activi au fost reduse (aproximativ 25%) atunci când colestipolul a fost administrat concomitent cu ARKAS. Cu toate acestea, efectele asupra lipidelor au fost mai mari atunci când ARKAS și colestipol au fost administrate simultan decât atunci când au fost administrate singure.
Acid fusidic
Nu s-au efectuat studii de interacțiune cu atorvastatina și acidul fusidic. Ca și în cazul altor statine, au fost raportate evenimente musculare, inclusiv rabdomioliza, în perioada de după punerea pe piață după administrarea concomitentă de atorvastatină și acid fusidic. Mecanismul acestei interacțiuni este necunoscut .
Pacienții trebuie monitorizați foarte atent și o suspendare temporară a tratamentului cu atorvastatină poate fi adecvată.
Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Digoxină
Administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină și atorvastatină 10 mg a dus la o ușoară creștere a concentrațiilor plasmatice de digoxină plasmatică. Pacienții care iau digoxină trebuie monitorizați corespunzător.
Contraceptive orale
Administrarea concomitentă de ARKAS și un contraceptiv oral a dus la creșterea concentrațiilor plasmatice de noretindronă și etinilestradiol.
Warfarina
Într-un studiu clinic efectuat la pacienți tratați cu warfarină cronică, administrarea concomitentă de atorvastatină 80 mg / zi și warfarină a dus la o scădere mică de aproximativ 1,7 secunde în timpul protrombinei în primele 4 zile de tratament, care s-a normalizat în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Deși interacțiunile anticoagulante semnificative din punct de vedere clinic au avut loc foarte rar, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea tratamentului cu atorvastatină la pacienții care iau anticoagulante cumarinice și cu o frecvență suficientă în timpul tratamentului timpuriu pentru a se asigura că nu apare nicio modificare semnificativă a timpului de protrombină.
Odată documentat un timp stabil de protrombină, timpii de protrombină pot fi monitorizați la intervalele recomandate de obicei pacienților cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de atorvastatină este modificată sau întreruptă, trebuie repetată aceeași procedură. Terapia cu atorvastatină nu a fost asociată cu sângerări sau modificări ale timpului de protrombină la pacienții care nu urmează tratament anticoagulant.
Populația pediatrică
Studiile de interacțiune au fost efectuate numai cu adulți. Nu se cunoaște amploarea interacțiunilor la populația pediatrică. Interacțiunile menționate mai sus și observate la adulți și avertismentele din secțiunea
4.4 trebuie luată în considerare pentru populația pediatrică.
Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei
& Datele prezentate ca alterare de x ori reprezintă o relație simplă între administrarea combinată și administrarea atorvastatinei singur (de exemplu, o dată = fără schimbare). Datele afișate ca modificări procentuale reprezintă diferența procentuală relativă la atorvastatină atunci când sunt administrate singure (de exemplu: 0% = fără schimbare).
# Vezi secțiunile 4.4 și 4.5 pentru semnificația clinică.
* Conține una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 și pot crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP3A4. Aportul unei cantități de suc de grapefruit egal cu
240 ml au dus, de asemenea, la o reducere de 20,4% a ASC a metabolitului orto-hidroxilat activ.Cantități mari de suc de grapefruit (peste 1,2 l / zi timp de 5 zile) au dus la o creștere de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei și la o creștere a ASC a ingredientului activ (atorvastatină și metaboliți).
^ Activitate echivalentă totală a atorvastatinei
„Creșterea este indicată cu simbolul„ ↑ ”, scăderea cu simbolul„ ↓ ”
OD = o dată pe zi; SD = doză unică; BID = de două ori pe zi; QID = de patru ori pe zi.
Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
& datele prezentate ca modificare procentuală reprezintă diferența procentuală față de atorvastatină
atunci când este administrat singur (de exemplu: 0% = nicio modificare).
* Administrarea concomitentă de doze multiple de atorvastatină și fenazonă a dus la efecte mici sau nedetectabile asupra clearance-ului fenazonei.
„Creșterea este indicată cu simbolul„ ↑ ”, scăderea cu simbolul„ ↓ ”OD = o dată pe zi; SD = doză unică
04.6 Sarcina și alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului (vezi pct. 4.3).
Sarcina
ARKAS este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranța utilizării medicamentului la femeile gravide nu a fost stabilită. Nu s-au efectuat studii clinice controlate cu atorvastatină la femeile gravide. Au fost raportate rare cazuri de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-CoA reductază.
Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).
Tratamentul matern cu atorvastatină poate reduce nivelurile fetale de mevalonat, un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic, iar întreruperea obișnuită a medicamentelor care scad colesterolul în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact redus asupra riscului pe termen lung asociat cu hipercolesterolemia primară.
Din aceste motive, ARKAS nu trebuie utilizat la femeile gravide sau care încearcă sau suspectează sarcina. Tratamentul cu ARKAS trebuie suspendat pe durata sarcinii sau până la stabilirea faptului că femeia nu este însărcinată (vezi pct. 4.3).
Timp de hrănire
Nu se știe dacă atorvastatina sau metaboliții săi sunt excretați în laptele uman. La șobolani, concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și ale metaboliților săi activi sunt similare cu cele găsite în laptele uman (vezi pct. 5.3).
Datorită apariției posibilelor reacții adverse grave la sugari, femeile care primesc ARKAS nu trebuie să-și alăpteze copilul (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitate
Studiile la animale au arătat că atorvastatina nu are niciun efect asupra fertilității masculine sau feminine (vezi pct. 5.3).
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
ARKAS nu are niciun efect, dacă este cazul, asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
04.8 Efecte nedorite
Din analiza datelor referitoare la studiul clinic controlat cu placebo asupra atorvastatinei care a implicat 16.066 pacienți (8.755 tratați cu Lipitor vs 7.311 tratați cu placebo) tratați pentru o perioadă medie de 53 de săptămâni, s-a observat că 5,2% dintre pacienții tratați cu Atorvastatină trebuiau să întrerupeți terapia din cauza reacțiilor adverse comparativ cu 4,0% dintre pacienții tratați cu placebo.
Informațiile profilului reacțiilor adverse pentru ARKAS prezentate în tabelul de mai jos sunt atribuite studiilor clinice efectuate și experienței extinse după punerea pe piață.
Gruparile de frecvență sunt definite conform următoarei convenții: frecvente (≥1 / 100,
Infecții și infestări:
Frecvente: nazofaringită
Tulburări ale sistemului sanguin și limfatic
Rare: trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: reacții alergice
Foarte rare: anafilaxie
Tulburări de metabolism și nutriție
Frecvente: Hiperglicemie
Mai puțin frecvente: hipoglicemie, creștere în greutate, anorexie
Tulburari psihiatrice
Mai puțin frecvente: coșmaruri, insomnie
Patologii nervoase
Frecvente: cefalee
Mai puțin frecvente: amețeli, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie
Rare: neuropatie periferică.
Tulburări oculare
Mai puțin frecvente: vedere încețoșată
Rare: schimbări de vedere
Tulburări ale urechii și labirintului
Mai puțin frecvente: tinitus
Foarte rare: pierderea auzului
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Frecvente: durere faringolaringiană, epistaxis
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: constipație, flatulență, dispepsie, greață, diaree
Mai puțin frecvente: vărsături, durere la nivelul abdomenului inferior și superior, eructații, pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Mai puțin frecvente: Hepatită
Rare: colestază
Foarte rare: insuficiență hepatică
Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat
Mai puțin frecvente: urticarie, erupție cutanată, prurit, alopecie
Rare: edem angioneurotic, dermatită buloasă, inclusiv eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv
Frecvente: mialgie, artralgie, dureri la nivelul extremităților, spasme musculare, umflături articulare, dureri de spate
Mai puțin frecvente: dureri de gât, oboseală musculară
Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, tendinopatie, uneori complicată de ruptură
Boli ale sistemului reproducător și ale sânului
Foarte rare: ginecomastie
Tulburări generale și condiții la locul administrării
Mai puțin frecvente: stare de rău, astenie, dureri toracice, edem periferic, oboseală, pirexie
Testele de diagnostic
Frecvente: teste anormale ale funcției hepatice, niveluri crescute de creatin kinază din sânge
Mai puțin frecvente: urină pozitivă cu globule albe.
Ca și în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, au fost raportate creșteri ale transaminazelor serice la pacienții tratați cu ARKAS. Aceste creșteri au fost de obicei ușoare și tranzitorii și nu au necesitat întreruperea tratamentului. La 0,8% dintre pacienții tratați cu ARKAS s-au observat creșteri semnificative clinic (> 3 ori LSN) ale transaminazelor serice. Aceste creșteri au fost dependente de doză și reversibile la toți pacienții.
Niveluri crescute de creatin kinază (CK) peste 3 ori limita superioară a normalului au fost observate la 2,5% dintre pacienții tratați cu ARKAS în studiile clinice, similar cu alți inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Niveluri peste 10 ori limita superioară a normalului au fost observate la 0,4% dintre pacienții tratați cu ARKAS (vezi pct. 4.4).
Următoarele evenimente adverse au fost raportate cu unele statine:
- disfuncție sexuală
- depresie
Au fost raportate cazuri excepționale de boală pulmonară interstițială, în special în contextul terapiei pe termen lung (vezi pct. 4.4).
Diabet zaharat: Frecvența va depinde de prezența sau absența factorilor de risc (glicemie în repaus alimentar ≥ 5,6 mmol / L, IMC> 30 kg / m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială).
Populația pediatrică
Baza de date clinică de siguranță include date de siguranță de la 249 de pacienți copii și adolescenți care au primit atorvastatină, dintre care 7 aveau „vârsta mai mică de 6 ani, 14 aveau„ vârsta de 6 până la 9 ani și 228 aveau „între 10 și 17 ani.
Patologii nervoase
Frecvente: cefalee
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: dureri abdominale
Testele de diagnostic
Frecvente: nivelurile de alanină transferază au crescut, nivelurile de creatină fosfokinază din sânge au crescut.
Pe baza datelor disponibile, se consideră că frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii sunt comparabile cu cele observate la adulți. În prezent, experiența de siguranță pe termen lung la populația pediatrică este limitată.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate care apar după autorizarea medicamentului este importantă, deoarece permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin intermediul sistemului național de raportare. "Adresa https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Supradozaj
Nu există un tratament specific disponibil pentru supradozajul ARKAS. În acest caz, pacientul trebuie tratat simptomatic și cu măsuri adecvate de susținere. Trebuie efectuate teste ale funcției hepatice și monitorizate concentrațiile plasmatice ale CK. Datorită legării ridicate a proteinelor plasmatice a atorvastatinei, hemodializa nu este de așteptat să crească semnificativ clearance-ul atorvastatinei.
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
05.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: substanțe modificatoare de lipide, inhibitori ai HMG-CoA reductazei.
Codul ATC: C10AA05.
Atorvastatina este un inhibitor selectiv și competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima care limitează rata de conversie a 3-hidroxi-3-metil-glutaril Coenzimei A în acid mevalonic, un precursor al sterolilor, inclusiv al colesterolului. Trigliceridele și colesterolul sintetizat în ficat sunt încorporate în lipoproteinele cu densitate foarte mică (VLDL) și eliberate în plasmă pentru distribuția în țesuturile periferice. Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) sunt formate din VLDL și sunt în principal catabolizate de receptorul LDL cu afinitate ridicată (receptorul LDL).
Atorvastatina scade colesterolul plasmatic și concentrațiile serice ale lipoproteinelor, inhibând HMG-CoA reductaza și, în consecință, biosinteza colesterolului hepatic și crește numărul de receptori hepatici LDL prezenți pe suprafața celulei, cu absorbția și catabolismul LDL crescut.
Atorvastatina reduce producția de LDL și numărul de particule LDL. Atorvastatina determină o creștere vizibilă și prelungită a activității receptorilor LDL, împreună cu o „modificare utilă a calității particulelor LDL circulante.” Atorvastatina este eficientă. În scăderea colesterolului LDL la pacienți cu hipercolesterolemie familială homozigotă, populație care de obicei nu răspunde la medicamentele hipolipemiante.
Într-un studiu doză-răspuns, s-a demonstrat că atorvastatina reduce concentrațiile de colesterol total (30% - 46%), colesterol LDL (41% - 61%), apolipoproteină B (34% - 50%) și trigliceride (14% - 33) %) cauzând simultan creșteri variabile ale colesterolului HDL și ale apolipoproteinei A1.Aceste rezultate au fost prezentate la pacienții cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme nefamiliare de hipercolesterolemie și hiperlipemie mixtă, inclusiv pacienți cu diabet zaharat non-insulinodependent.
S-a demonstrat că reducerea colesterolului total, a colesterolului LDL și a apolipoproteinei B reduce riscul evenimentelor cardiovasculare și al mortalității cardiovasculare.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Un studiu multicentric de 8 săptămâni deschis, cu compasiune, cu o fază opțională de extensie de lungime variabilă a înrolat 335 de pacienți, dintre care 89 au fost identificați ca pacienți cu hipercolesterolemie familială homozigotă. Reducerea procentuală medie a colesterolului LDL a fost de aproximativ 20% la acești 89 de pacienți. Atorvastatina a fost administrată în doze de până la 80 mg / zi.
Arterioscleroză
În studiul de ateroscleroză inversă cu scăderea lipidelor agresivă (REVERSAL) a fost evaluat efectul unui tratament agresiv de scădere a lipidelor cu atorvastatină 80 mg și al unui tratament standard cu pravastatină 40 mg pe ateroscleroză coronariană cu ultrasunete intravasculară (IVUS), în curs de angiografie, la pacienții cu boală coronariană. În acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric, controlat, IVUS a fost efectuat la 502 pacienți la momentul inițial și la 18 luni. Nu s-a observat progresia aterosclerozei în grupul cu atorvastatină (n = 253).
Modificările procentuale medii ale volumului total de aterom (obiectivul principal al studiului) de la momentul inițial au fost -0,4% (p = 0,98) pentru grupul cu atorvastatină și + 2,7% (p = 0,001) pentru grupul cu pravastatină (n = 249). de atorvastatină versus pravastatină a fost semnificativă statistic (p = 0,02). Efectul tratamentului agresiv de scădere a lipidelor asupra obiectivelor cardiovasculare (de exemplu, necesitatea revascularizării, infarct de miocard non-fatal, deces coronarian) nu a fost evaluat în acest studiu.
În grupul cu atorvastatină, colesterolul LDL a scăzut la o medie de 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg / dL ± 30) de la valoarea inițială de 3,89 mmol / L ± 0,7 (150 mg / dL ± 28), iar în grupul cu pravastatină, colesterolul LDL a scăzut la o valoare medie de 2,85 mmol / L ± 0,7 (110 mg / dL ± 26) de la valoarea inițială de 3,89 mmol / L ± 0,7 (150 mg / dL ± 26) (pPCR egal cu 36,4% în grupul cu atorvastatină comparativ cu Reducere de 5,2% observată în grupul cu pravastatină (p
Rezultatele studiului au fost obținute cu doza de 80 mg și, prin urmare, nu pot fi extrapolate la dozele mai mici.
Profilurile de siguranță și tolerabilitate au fost comparabile între cele două grupuri de tratament.
Efectul tratamentului agresiv de scădere a lipidelor asupra obiectivelor cardiovasculare majore nu a fost evaluat în acest studiu. Prin urmare, semnificația clinică a acestor constatări imagistice pentru prevenirea primară și secundară a evenimentelor cardiovasculare este necunoscută.
Sindrom coronarian acut
În studiul MIRACL, atorvastatina 80 mg a fost evaluată la 3.086 pacienți (atorvastatină n = 1.538; placebo n = 1.548) cu sindrom coronarian acut (infarct miocardic non-Q sau angină instabilă).Tratamentul a fost inițiat în timpul fazei acute după internarea în spital și a durat o perioadă de 16 săptămâni. Tratamentul cu atorvastatină 80 mg / zi a crescut timpul până la apariția obiectivului primar combinat, definit ca moarte din orice cauză, infarct miocardic non-fatal, stop cardiac cu resuscitare sau angina pectorală cu dovezi de ischemie miocardică care necesită spitalizare, indicând un 16 Reducerea% a riscului (p = 0,048). Aceasta s-a datorat în principal reducerii cu 26% a riscului de re-spitalizare pentru angina pectorală cu dovezi de ischemie miocardică (p = 0,018). Alte obiective secundare nu au îndeplinit individual o semnificație statistică ( total: placebo: 22,2%; Atorvastatină: 22,4%).
Profilul de siguranță al atorvastatinei în studiul MIRACL a fost în conformitate cu cel descris în secțiunea 4.8.
Prevenirea bolilor cardiovasculare
Efectul atorvastatinei asupra bolii coronariene fatale și non-fatale a fost evaluat în brațul de scădere a lipidelor din brațul anglo-scandinav de rezultate cardiace în brațul de scădere a lipidelor (ASCOT-LLA), un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Pacienții au fost hipertensivi, cu vârste cuprinse între 40 și 79 de ani, fără un infarct miocardic anterior sau tratament pentru angina pectorală și cu niveluri totale de colesterol (CT) ≤ 6,5 mmol / l (251 mg / dl). Toți pacienții au avut cel puțin 3 din riscul predefinit. factori cardiovasculari: masculin, vârsta = 55 de ani, fumat, diabet, antecedente de boli coronariene la ruda de gradul I, CT: HDL> 6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, evenimente cerebrovasculare anterioare, modificări specifice ECG, proteinurie / albuminurie. Nu toți pacienții incluși au avut un risc ridicat pentru un prim eveniment cardiovascular.
Pacienții au fost tratați cu terapie antihipertensivă (regim pe bază de amlodipină sau atenolol) și atorvastatină 10 mg / zi (n = 5.168) sau placebo (n = 5.137).
Efectul atorvastatinei asupra reducerii riscului absolut și relativ este după cum urmează:
1 Pe baza diferenței de frecvență a evenimentelor care a apărut pe parcursul perioadei medii de urmărire de 3,3 ani.
CHD = boala coronariană, MI = infarct miocardic.
Mortalitatea totală și mortalitatea cardiovasculară nu s-au redus semnificativ (185 vs. 212 evenimente, p = 0,17 și 74 vs 82 evenimente, p = 0,51). În analizele subgrupului bazate pe sex (81% bărbați, 19% femei), un efect pozitiv al atorvastatinei a fost găsit la bărbați, dar nu a putut fi stabilit la femei, posibil datorită ratelor scăzute de evenimente din subgrupul de femei. Mortalitatea totală și cardiovasculară au fost numeric mai mari la femei (38 vs. 30 și 17 vs. 12), dar acest lucru nu a fost semnificativ statistic.
A existat o interacțiune semnificativă de tratament datorită terapiei antihipertensive la momentul inițial. Obiectivul primar (CHD fatal și IM non-fatal) a fost semnificativ redus de atorvastatină la pacienții tratați cu amlodipină (HR 0,47 (0,32-0,69) p = 0,00008), dar nu și la cei tratați cu atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17) ), p = 0,287).
Efectul atorvastatinei asupra bolilor cardiace fatale și non-fatale a fost, de asemenea, evaluat într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, Studiul colaborativ cu diabetul zaharat pe atorvastatină (CARDS) efectuat la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. 40 - 75 de ani, fără antecedente de boli cardiovasculare și cu LDL-C = 4,14 mmol / l (160 mg / dl) și TG = 6,78 mmol / l (600 mg / dl). Toți pacienții au avut cel puțin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială, fumat continuu, retinopatie, microalbuminurie sau macroalbuminurie. Pacienții au fost tratați cu atorvastatină 10 mg / zi (n = 1.428) sau placebo (n = 1.410) pentru o perioadă mediană de urmărire de 3,9 ani.
Efectul atorvastatinei asupra reducerii riscului absolut și relativ este după cum urmează:
1 Pe baza diferenței de frecvență a evenimentelor care a apărut pe parcursul perioadei medii de urmărire de 3,9 ani.
IMA = infarct miocardic acut, CABG = intervenție chirurgicală de bypass arterial coronarian, CHD = boală arterială coronariană, MI = infarct miocardic; PTCA = angioplastie coronariană trans-luminală percutanată.
Nu s-au observat diferențe în efectul tratamentului în raport cu sexul, vârsta sau nivelul inițial al LDL-C. A fost observată o tendință pozitivă a ratei mortalității (82 decese în grupul placebo vs. 61 decese în grupul cu atorvastatină, p = 0,0592).
Accident vascular cerebral recurent
În studiul Prevenirea accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a nivelurilor de colesterol (SPARCL), efectele atorvastatinei 80 mg o dată pe zi sau ale placeboului asupra accidentului vascular cerebral au fost evaluate la 4.731 de pacienți care avuseseră accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitor (TIA) în 6 luni înainte și care aveau fără antecedente de boli de inimă (CHD). 60% dintre pacienți erau bărbați cu vârsta cuprinsă între 21 și 92 de ani (vârsta medie 63) cu un LDL mediu inițial de 133 mg / dl (3,4 mmol / L). Valoarea medie a LDL-C a fost de 73 mg / dL (1,9 mmol / L) în timpul tratamentului cu atorvastatină și 129 mg / dL (3,3 mmol / L) în timpul tratamentului cu placebo.
Urmărirea mediană a fost de 4,9 ani.
Atorvastatina 80 mg a redus riscul obiectivului primar de accident vascular cerebral fatal sau non-fatal cu 15% (HR 0,85; IC 95%, 0,72-1,00; p = 0,05 sau 0,84; IC 95%, 0,71-0,99; p = 0,03 după ajustare pentru factorii inițiali) comparativ cu placebo. Mortalitatea tuturor cauzelor a fost de 9,1% (216/2365) pentru atorvastatină față de 8,9% (211/2366) pentru placebo.
O analiză post-hoc a constatat că atorvastatina 80 mg a redus incidența accidentului vascular cerebral ischemic (218/2365, 9,2% față de 274/2366, 11,6%, p = 0,01) și a crescut incidența accidentului vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% față de 33/2366, 1,4%, 1,4%) versus placebo.
Riscul de accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienții înrolați în studiu cu accident vascular cerebral hemoragic anterior (7/45 atorvastatină versus 2/48 placebo; HR 4,06; IC 95%, 0,84 - 19,57), iar riscul de accident vascular cerebral ischemic este similar pentru cei doi grupuri (3/45 atorvastatină versus 2/48 placebo; HR 1,64; IC 95%, 0,27 - 9,82).
Riscul de accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienții înscriși în studiu și cu infarct lacunar anterior (20/708 atorvastatină versus 4/701 placebo; HR 4,99; IC 95%, 1,71-14,61), dar riscul a fost, de asemenea, redus la acești pacienți accident vascular cerebral ischemic (79/708 atorvastatină versus 102/701 placebo; HR 0,76; IC 95%, 0,57-1,02). Este posibil ca riscul net de accident vascular cerebral să fie mai mare la pacienții cu infarct lacunar anterior care iau atorvastatină 80 mg / zi. Mortalitatea tuturor cauzelor a fost de 15,6% (7/45) în grupul cu atorvastatină, comparativ cu 10,4% (5/48) în subgrup de pacienți cu accident vascular cerebral hemoragic anterior. Mortalitatea tuturor cauzelor a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatină față de 9,1% (64/701) pentru placebo în subgrupul de pacienți cu infarct lacunar anterior.
Populația pediatrică
Hipercolesterolemie familială heterocigotă la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6-17 ani.
Un studiu deschis de 8 săptămâni a fost realizat pentru a evalua farmacocinetica, farmacodinamica, siguranța și tolerabilitatea atorvastatinei la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă confirmată genetic și colesterol LDL inițial de = 4 mmol / L Un total de 39 de copii și adolescenți între au fost înscriși vârstele de 6 și 17 ani. Grupul A a inclus 15 copii cu vârste cuprinse între 6-12 și Tanner Stage 1. Grupul B a inclus 24 de copii cu vârste între 10-17 și Tanner Stage = 2.
Doza inițială de atorvastatină a fost un comprimat masticabil de 5 mg pe zi în grupa A și un comprimat de 10 mg pe zi în grupa B. Dacă un subiect nu a atins nivelul țintă de colesterol LDL
Valorile medii ale colesterolului LDL, colesterolului total, colesterolului VLDL și apolipoproteinei B au fost reduse la a doua săptămână la toți subiecții. La subiecții la care doza a fost dublată, s-au observat reduceri suplimentare încă de la începutul celei de-a doua săptămâni, prima evaluare după creșterea dozei. Reducerea procentuală medie a parametrilor lipidici a fost similară pentru ambele grupuri, indiferent dacă subiecții au rămas la doza inițială sau au dublat doza inițială. În săptămâna 8, modificarea procentuală față de valoarea inițială pentru LDL și colesterolul total a fost în medie de 40% și, respectiv, 30%, în intervalul de expunere la medicamente.
Hipercolesterolemie familială heterocigotă la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani.
Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, urmat de o fază deschisă, 187 de băieți și fete (faza postmenarhică), cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani (vârsta medie 14,1 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (FH) sau hipercolesterolemie severă au fost randomizați la tratament cu atorvastatină (n = 140) sau placebo (n = 47) timp de 26 de săptămâni și ulterior au fost tratați cu atorvastatină timp de 26 de săptămâni. Doza de atorvastatină (o dată pe zi) a fost de 10 mg în primele 4 săptămâni și apoi a crescut treptat la 20 mg dacă nivelul colesterolului LDL a fost> 3,36 mmol / L. Atorvastatina a redus semnificativ nivelurile plasmatice ale colesterolului total, colesterolului LDL, trigliceridelor și apolipoproteinei B în faza dublu-orbă de 26 de săptămâni. Colesterolul LDL mediu atins a fost de 3,38 mmol / l (interval: 1,81-6,26 mmol / l) în tratamentul cu atorvastatină grup comparativ cu 5,91 mmol / l (interval: 3,93-9,96 mmol / l) obținut în grupul placebo în faza dublu-orb de 26 de săptămâni.
Un alt studiu pediatric cu atorvastaină versus colestipol la pacienții cu hipercolesterolemie cu vârsta cuprinsă între 10-18 ani a arătat că atorvastatina (N = 25) a determinat o reducere semnificativă a colesterolului LDL în săptămâna 26 (p
Un studiu de utilizare compasională la pacienții cu hipercolesterolemie severă (inclusiv hipercolesterolemie homozigotă) a inclus 46 de pacienți tratați cu atorvastatină titrată pe baza răspunsului la tratament (unii subiecți au fost tratați cu 80 mg de atorvastatină zilnic). Studiul a durat 3 ani: colesterolul LDL a fost redus cu 36%.
Eficacitatea pe termen lung a tratamentului pediatric cu atorvastatină în reducerea morbidității și mortalității adulților nu a fost stabilită.
Agenția Europeană a Medicamentului a renunțat la obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu atorvastatină la copii cu vârsta de 0 ani și tratamentul hipercolesterolemiei heterozigoți și la copii cu vârsta de 0 până la
05.2 "Proprietăți farmacocinetice
Absorbţie
Atorvastatina se absoarbe rapid după administrarea orală; concentrațiile plasmatice maxime (Cmax) sunt atinse în decurs de 1-2 ore.
Gradul de absorbție crește proporțional cu doza de atorvastatină. După administrarea orală, biodisponibilitatea comprimatelor filmate este de 95% - 99% față de soluția orală de atorvastatină. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar disponibilitatea sistemică a activității de inhibare a HMG-CoA reductazei este de aproximativ 30%. Disponibilitatea sistemică redusă este atribuită clearance-ului pre-sistemic în mucoasa gastro-intestinală și / sau metabolismul hepatic la prima trecere.
Distribuție
Volumul mediu de distribuție al atorvastatinei este de aproximativ 381 L. Atorvastatina este legată de 98% sau mai mult de proteinele plasmatice.
Biotransformare
Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 în derivați orto și para-hidroxilați și diferiți produși de beta-oxidare. Pe lângă alte căi metabolice, acești produși sunt metabolizați și prin glucuronicare. -metaboliții hidroxilați sunt echivalenți cu cei ai atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitoare circulantă a HMG-CoA reductazei este atribuită metaboliților activi.
Excreţie
Atorvastatina este eliminată în principal în bilă după metabolizarea hepatică și / sau extrahepatică. Cu toate acestea, medicamentul nu pare să sufere recirculare enterohepatică semnificativă. La om, timpul de înjumătățire plasmatică mediu al atorvastatinei este de aproximativ 14 ore. Activitatea de inhibare a HMG-CoA reductazei este de aproximativ 20 - 30 de ore datorită contribuției metaboliților activi.
Populații speciale
Pacienți vârstniciConcentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și ale metaboliților săi activi la vârstnici sănătoși sunt mai mari decât cele la adultul tânăr, în timp ce efectele asupra lipidelor sunt comparabile cu cele observate la populațiile mai tinere de pacienți.
Pediatrie: Într-un studiu deschis de 8 săptămâni, la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6-17 ani, Tanner Stage 1 (N = 15) și Tanner Stage ≥2 (N = 24), cu hipercolesterolemie familială heterozigotă și colesterol LDL inițial ≥ 4 mmol / L au fost tratați cu o dată pe zi atorvastatină 5 mg sau 10 mg comprimate masticabile sau atorvastatină 10 mg sau, respectiv, 20 mg comprimate filmate. Greutatea corporală a fost singura covariantă semnificativă în modelul farmacocinetic al populației de atorvastatină. Clearance-ul aparent oral al atorvastatinei la subiecții pediatrici a fost similar cu cel la adulți care utilizează ecuații alometrice bazate pe greutatea corporală.S-au observat reduceri semnificative ale colesterolului LDL și ale colesterolului total în intervalul de doze de expunere la atorvastatină și o-hidroxiiatorvastatină.
Sex: Concentrațiile de atorvastatină și ale metaboliților săi activi la femei diferă de cele la bărbați (femei: aproximativ 20% Cmax mai mare și aproximativ 10% ASC mai mică). Aceste diferențe nu au avut semnificație clinică, rezultând nicio diferență semnificativă clinic a efectelor asupra lipidelor între bărbați și femei.
Insuficiență renală: boala renală nu afectează concentrația plasmatică sau efectele de scădere a lipidelor ale atorvastatinei și ale metaboliților săi activi.
Insuficiență hepatică: Concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și ale metaboliților săi activi sunt semnificativ crescute (aproximativ 16 ori Cmax și aproximativ 11 ori ASC) la pacienții cu boală hepatică cronică alcoolică (Child-Pugh B).
Polimorfismul SLCO1B1. Absorbția hepatică a tuturor inhibitorilor HMG-CoA reductazei, inclusiv a atorvastatinei, implică transportorul OATP1B1. Pacienții cu polimorfism SLCO1B1 sunt expuși riscului de expunere crescută la atorvastatină, rezultând un risc crescut de rabdomioliză (vezi punctul 4.4). Polimorfismul genei care codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o creștere de 2,4 ori mai mare a expunerii la atorvastatină (ASC) decât la indivizii fără această variantă de genotip (c.521TT). de atorvastatină este posibilă. Nu se cunosc consecințele posibile asupra eficacității.
05.3 Date preclinice de siguranță
Atorvastatina nu a dezvăluit potențial mutagen și clastogen într-o serie de 4 teste in vitro și un test in vivo. Atorvastatina nu a fost cancerigenă la șobolani; administrarea de doze mari la șoareci (cu ASC 0-24h de 6-11 ori mai mare decât cea obținută la om la doza maximă recomandată), totuși, a dus la apariția adenoamelor hepatocelulare. carcinoame hepatocelulare la femele.
Studiile experimentale efectuate pe animale au furnizat dovezi că inhibitorii HMG-CoA reductazei pot afecta dezvoltarea embrionilor sau a fetușilor. Atorvastatina nu a prezentat niciun efect asupra fertilității la șobolani, iepuri și câini și nu a prezentat efecte teratogene. Cu toate acestea, toxicitatea fetală a fost observată la șobolani și iepuri după administrarea de doze toxice pentru mamă. Dezvoltarea puilor de șobolan a fost întârziată și supraviețuirea postnatală redusă după expunerea la doze mari de atorvastatină. S-au găsit dovezi ale transferului placentar la șobolani.
La șobolani, concentrațiile plasmatice de atorvastatină sunt similare cu cele găsite în laptele matern. Nu se știe dacă atorvastatina sau metaboliții săi sunt excretați în laptele uman.
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE
06.1 Excipienți
Miezul tabletei:
Manitol
Celuloză microcristalină
Crospovidonă
Carbonat de sodiu anhidru
Povidone K30
Metionină
Stearat de magneziu
Strat:
Hipromeloză 6cP
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 6000
06.2 Incompatibilitate
Nu este relevant.
06.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
06.4 Precauții speciale pentru depozitare
Flacon din plastic: A nu se păstra la temperaturi peste 25 ° C.
Blistere Al / Al: A nu se păstra la temperaturi peste 30 ° C.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului
Ambalaje sau sticle Al / Al din plastic HDPE și un capac rotund din plastic alb din LDPE cu deschidere de rupere și inel de etanșare și recipient din plastic HDPE umplut cu silicagel ca desicant, care conține:
Ambalaje cu 7 sau 10 comprimate: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 100, 112, 126, 140, 168, 500
Sticle:
10 mg: 10, 28, 30, 100, 200 comprimate
20 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 100 comprimate
40 mg: 10, 14, 28, 30, 50,56, 100 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare
Fără precauții speciale.
07.0 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
CRINOS S.p.A., Via Pavia, 6 - 20136 Milano
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
ARKAS 10 mg comprimate filmate, 7 comprimate blister Al / Al AIC n. 041460015
ARKAS 10 mg comprimate filmate, 10 comprimate blister Al / Al AIC n. 041460027
ARKAS 10 mg comprimate filmate, 14 filete Al / Al blister AIC n. 041460039
ARKAS 10 mg comprimate filmate, 28 de comprimate Blister Al / Al AIC n. 041460041
ARKAS 10 mg comprimate filmate, 30 comprimate blister Al / Al AIC n. 041460054
ARKAS 10 mg comprimate filmate, 50 comprimate blister Al / Al AIC n. 041460066
ARKAS 10 mg comprimate filmate, 56 comprimate blistere Al / Al AIC n. 041460078
ARKAS 10 mg comprimate filmate, 84 comprimate blister Al / Al AIC n. 041460080
ARKAS 10 mg comprimate filmate, 100 comprimate Blistere Al / Al AIC n. 041460092
ARKAS 10 mg comprimate filmate, 112 comprimate blistere Al / Al AIC n. 041460104
ARKAS 10 mg comprimate filmate, 126 comprimate blister Al / Al AIC n. 041460116
ARKAS 10 mg comprimate filmate, blister Al / Al 140 cpr AIC n. 041460128
ARKAS 10 mg comprimate filmate, blister 168 cpr Al / Al AIC n. 041460130
ARKAS 10 mg comprimate filmate, 500 comprimate blister Al / Al AIC n. 041460142
ARKAS 10 mg comprimate filmate, 10 comprimate Flacon HDPE AIC n. 041460155
ARKAS 10 mg comprimate filmate, 28 comprimate Flacon HDPE AIC n. 041460167
ARKAS 10 mg comprimate filmate, 30 comprimate Flacon HDPE AIC n. 041460179
ARKAS 10 mg comprimate filmate, 100 de comprimate Flacon HDPE AIC n. 041460181
ARKAS 10 mg comprimate filmate, 200 comprimate Flacon HDPE AIC n. 041460193
ARKAS 20 mg comprimate filmate, 7 comprimate blister Al / Al AIC n. 041460205
ARKAS 20 mg comprimate filmate, 10 comprimate blistere Al / Al AIC n. 041460217
ARKAS 20 mg comprimate filmate, 14 filete Al / Al blister AIC n. 041460229
ARKAS 20 mg comprimate filmate, 28 de comprimate Blister Al / Al AIC n. 041460231
ARKAS 20 mg comprimate filmate, 30 comprimate blister Al / Al AIC n. 041460243
ARKAS 20 mg comprimate filmate, 50 comprimate blister Al / Al AIC n. 041460256
ARKAS 20 mg comprimate filmate, 56 comprimate Al / Al blister AIC n. 041460268
ARKAS 20 mg comprimate filmate, 84 comprimate blister Al / Al AIC n. 041460270
ARKAS 20 mg comprimate filmate, 100 comprimate Blistere Al / Al AIC n. 041460282
ARKAS 20 mg comprimate filmate, 112 comprimate blistere Al / Al AIC n. 041460294
ARKAS 20 mg comprimate filmate, 126 comprimate blistere Al / Al AIC n. 041460306
ARKAS 20 mg comprimate filmate, 140 comprimate Blister Al / Al AIC n. 041460318
ARKAS 20 mg comprimate filmate, 168 tablete Al / Al blister AIC n. 041460320
ARKAS 20 mg comprimate filmate, 500 comprimate blister Al / Al AIC n. 041460332
ARKAS 20 mg comprimate filmate, 7 comprimate Flacon HDPE AIC n. 041460344
ARKAS 20 mg comprimate filmate, 10 comprimate Flacon HDPE AIC n. 041460357
ARKAS 20 mg comprimate filmate, 14 comprimate Flacon HDPE AIC n. 041460369
ARKAS 20 mg comprimate filmate, 28 comprimate Flacon HDPE AIC n. 041460371
ARKAS 20 mg comprimate filmate, 30 comprimate Flacon HDPE AIC n. 041460383
ARKAS 20 mg comprimate filmate, 100 comprimate Flacon HDPE AIC n. 041460395
ARKAS 40 mg comprimate filmate, 7 comprimate blister Al / Al AIC n. 041460407
ARKAS 40 mg comprimate filmate, 10 comprimate blistere Al / Al AIC n. 041460419
ARKAS 40 mg comprimate filmate, 14 filete Al / Al blister AIC n. 041460421
ARKAS 40 mg comprimate filmate, 28 de comprimate Blister Al / Al AIC n. 041460433
ARKAS 40 mg comprimate filmate, 30 comprimate blister Al / Al AIC n. 041460445
ARKAS 40 mg comprimate filmate, 50 comprimate blister Al / Al AIC n. 041460458
ARKAS 40 mg comprimate filmate, 56 comprimate blistere Al / Al AIC n. 041460460
ARKAS 40 mg comprimate filmate, 84 comprimate blister Al / Al AIC n. 041460472
ARKAS 40 mg comprimate filmate, 100 comprimate Blister Al / Al AIC n. 041460484
ARKAS 40 mg comprimate filmate, 112 comprimate blister Al / Al AIC n. 041460496
ARKAS 40 mg comprimate filmate, 126 comprimate blistere Al / Al AIC n. 041460508
ARKAS 40 mg comprimate filmate, 140 comprimate blister Al / Al AIC n. 041460510
ARKAS 40 mg comprimate filmate, 168 comprimate blister Al / Al AIC n. 041460522
ARKAS 40 mg comprimate filmate, 500 comprimate Al / Al blister AIC n. 041460534
ARKAS 40 mg comprimate filmate, 10 comprimate Flacon HDPE AIC n. 041460546
ARKAS 40 mg comprimate filmate, 14 comprimate Flacon HDPE AIC n. 041460559
ARKAS 40 mg comprimate filmate, 28 comprimate Flacon HDPE AIC n. 041460561
ARKAS 40 mg comprimate filmate, 30 comprimate Flacon HDPE AIC n. 041460573
ARKAS 40 mg comprimate filmate, 50 comprimate Flacon HDPE AIC n. 041460585
ARKAS 40 mg comprimate filmate, 56 comprimate Flacon HDPE AIC n. 041460597
ARKAS 40 mg comprimate filmate, 100 de comprimate Flacon HDPE AIC n. 041460609
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZAȚII SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI
22 martie 2012