Ingrediente active: Erlotinib
Tarceva 25 mg comprimate filmate
Tarceva 100 mg comprimate filmate
Tarceva 150 mg comprimate filmate
De ce se utilizează Tarceva? Pentru ce este?
Tarceva conține substanța activă erlotinib. Tarceva este un medicament utilizat pentru tratarea cancerului și funcționează prin blocarea activității unei proteine numite receptor de factor de creștere epidermică (EGFR), care este implicată în creșterea și răspândirea celulelor canceroase.
Tarceva este indicat pentru adulți. Acest medicament vă poate fi prescris dacă aveți cancer pulmonar cu celule mici. Vă poate fi prescris ca terapie inițială sau ca terapie dacă boala rămâne în cea mai mare parte neschimbată după chimioterapia inițială, atâta timp cât celulele canceroase prezintă mutații specifice EGFR. De asemenea, poate fi prescris dacă chimioterapia anterioară nu a reușit să oprească cancerul boală.
Acest medicament vi se poate prescrie în asociere cu un alt tratament numit gemcitabină dacă aveți cancer pancreatic metastatic.
Contraindicații Când nu trebuie utilizat Tarceva
Nu luați Tarceva
- dacă sunteți alergic la erlotinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6).
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte să luați Tarceva
Avertismente și precauții:
- dacă luați alte medicamente care pot crește sau scădea cantitatea de erlotinib din sânge sau care vă pot afecta eficacitatea (de exemplu, antifungice precum ketoconazol, inhibitori de protează, eritromicină, claritromicină, fenitoină, carbamazepină, barbiturice, rifampicină, ciprofloxacină, omeprazol, ranitidină, sunătoare sau inhibitori ai proteazomului), adresați-vă medicului dumneavoastră. În unele cazuri, aceste medicamente pot reduce eficacitatea sau pot crește efectele secundare ale Tarceva și, în caz afirmativ, este posibil ca medicul dumneavoastră să fie nevoit să vă ajusteze terapia.
- dacă luați anticoagulante (medicamente care ajută la prevenirea trombozei sau a coagulării sângelui, de exemplu warfarină), Tarceva poate crește tendința de sângerare.Discutați cu medicul dumneavoastră, care va trebui să vă monitorizeze prescriind periodic câteva analize de sânge.
- dacă luați statine (medicamente pentru scăderea colesterolului din sânge), Tarceva poate crește riscul de apariție a problemelor musculare legate de statină, care, în cazuri rare, pot duce la defalcarea musculară severă (rabdomioliză), având ca rezultat afectarea rinichilor. Discutați cu medicul dumneavoastră.
- dacă utilizați lentile de contact și / sau ați avut vreodată probleme cu ochii, cum ar fi uscăciunea severă a ochilor, inflamația părții din față a ochiului (cornee) sau ulcere care au implicat partea din față a ochiului, discutați cu medicul dumneavoastră. A se vedea, de asemenea, în „Alte medicamente și Tarceva”.
Trebuie să vă informați medicul:
- dacă aveți „dificultăți bruște de respirație asociate cu tuse sau febră, deoarece medicul dumneavoastră poate fi nevoit să vă prescrie alte medicamente și să încetați să luați Tarceva;
- dacă aveți diaree, deoarece medicul dumneavoastră poate fi necesar să vă prescrie antidiareice (de exemplu, loperamidă);
- imediat dacă aveți diaree severă sau persistentă, greață, pierderea poftei de mâncare sau vărsături, deoarece medicul dumneavoastră poate fi nevoit să întrerupă terapia cu Tarceva și aveți nevoie de tratament în spital.
- dacă aveți dureri abdominale severe, reacții cutanate severe, cum ar fi vezicule sau peeling. Medicul dumneavoastră poate considera necesar să întrerupeți sau să întrerupeți tratamentul.
- dacă dezvoltați roșeață acută sau înrăutățire a înroșirii ochilor însoțită de durere, lacrimare crescută, vedere încețoșată și / sau sensibilitate la lumină, discutați imediat cu medicul sau asistenta, deoarece este posibil să aveți nevoie de tratament urgent (vezi Reacții adverse posibile).
- dacă luați, de asemenea, o statină și aveți dureri musculare inexplicabile, sensibilitate, slăbiciune sau crampe. Medicul poate considera necesar să întrerupă sau să suspende tratamentul.
A se vedea, de asemenea, secțiunea 4 „Reacții adverse posibile”.
Boli ale ficatului și rinichilor
Nu se știe dacă efectele Tarceva se modifică dacă ficatul sau rinichii nu funcționează normal. Dacă aveți boli hepatice sau renale severe, tratamentul cu acest medicament nu este recomandat.
Tulburare de glucuronare, cum ar fi sindromul Gilbert
Dacă aveți o tulburare de glucuronoconjugare, cum ar fi sindromul Gilbert, medicul dumneavoastră trebuie să vă trateze cu precauție.
Fum
Dacă luați Tarceva, trebuie să încetați să fumați, deoarece fumatul poate reduce cantitatea de medicament din sânge.
Copii și adolescenți
Tarceva nu a fost studiat la pacienți cu vârsta sub 18 ani. Tratamentul cu acest medicament nu este recomandat la copii și adolescenți.
Interacțiuni Care medicamente sau alimente pot schimba efectul Tarceva
Alte medicamente și Tarceva
Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente.
Tarceva cu alimente și băuturi
Nu luați Tarceva cu alimente. A se vedea, de asemenea, secțiunea 3 „Cum să luați Tarceva”
Avertismente Este important să știm că:
Sarcina și alăptarea
Evitați să rămâneți gravidă în timpul tratamentului cu Tarceva. Dacă credeți că ați putea fi gravidă, utilizați contracepție adecvată în timpul terapiei și timp de cel puțin 2 săptămâni după ce ați luat ultimul comprimat. Dacă rămâneți gravidă în timp ce luați Tarceva, spuneți imediat medicului dumneavoastră cine va decide dacă continuați tratamentul. hrăniți în timp ce luați Tarceva Dacă sunteți gravidă, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă sau dacă alăptați, cereți sfatul medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a lua acest medicament.
Conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor
Nu s-au efectuat studii cu privire la posibilele efecte ale Tarceva asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje, dar este foarte puțin probabil ca tratamentul să modifice această capacitate.
Hipersensibilitate
Tarceva conține un zahăr numit lactoză monohidrat. Dacă medicul dumneavoastră v-a spus că aveți intoleranță la unele zaharuri, contactați medicul înainte de a lua Tarceva.
Doză, metodă și timp de administrare Cum se utilizează Tarceva: Doze
Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Dacă aveți dubii, consultați medicul sau farmacistul.
Comprimatul trebuie luat cu cel puțin o oră înainte sau două ore după masă.
Doza uzuală este de un comprimat Tarceva 150 mg pe zi dacă aveți cancer pulmonar cu celule mici. Doza uzuală este de un comprimat de Tarceva 100 mg pe zi dacă aveți cancer pancreatic metastatic. Tarceva se administrează în asociere cu gemcitabină.
Medicul dumneavoastră poate modifica doza cu 50 mg odată. Pentru diferitele regimuri de dozare, Tarceva este disponibil în concentrații de 25 mg, 100 mg sau 150 mg.
Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult Tarceva
Dacă luați mai mult Tarceva decât trebuie
Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră sau farmacistului. Este posibil ca efectele secundare să se înrăutățească și medicul dumneavoastră vă va face să nu mai luați.
Dacă uitați să luați Tarceva
Dacă pierdeți una sau mai multe doze de Tarceva, contactați medicul sau farmacistul cât mai curând posibil. Nu luați o doză dublă pentru a compensa doza uitată.
Dacă încetați să luați Tarceva
Este important să continuați să luați Tarceva în fiecare zi, atât timp cât medicul dumneavoastră vă prescrie.
Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Tarceva
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, deși nu apar la toate persoanele.
Dacă aveți oricare dintre reacțiile adverse enumerate mai jos, vă rugăm să vă adresați medicului dumneavoastră cât mai curând posibil. În unele cazuri, medicul poate fi necesar să reducă doza de Tarceva sau să oprească terapia.
- Diaree și vărsături (foarte frecvente, pot afecta mai mult de 1 din 10 pacienți). Diareea persistentă și severă poate duce la scăderea potasiului sanguin și a insuficienței renale, mai ales dacă sunteți tratat în același timp cu alte medicamente pentru chimioterapie. În caz de diaree mai severă sau persistentă, contactați imediat medicul dumneavoastră, care poate decide să vă trateze în spital.
- Iritarea ochilor datorată conjunctivitei / keratoconjunctivitei (foarte frecvente, poate afecta mai mult de 1 din 10 pacienți) și keratitei (frecvente, poate afecta până la 1 din 10 pacienți).
- O formă de inflamație pulmonară numită boală pulmonară interstițială (mai puțin frecventă la pacienții europeni, frecventă la pacienții japonezi: poate afecta până la 1 din 100 pacienți în Europa și până la 1 din 10 în Japonia). Această boală poate fi, de asemenea, legată de progresia naturală a afecțiunii dumneavoastră și poate fi fatală în unele cazuri. Dacă aveți simptome precum „dificultăți bruste de respirație asociate cu tuse sau febră, contactați imediat medicul, deoarece este posibil să aveți această boală. Medicul dumneavoastră poate decide să oprească definitiv terapia cu Tarceva”.
- Au fost observate cazuri de perforație gastro-intestinală (mai puțin frecvente, pot afecta până la 1 din 100 de pacienți). Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți dureri severe la nivelul abdomenului. De asemenea, spuneți medicului dumneavoastră dacă ați avut vreodată un ulcer peptic sau o boală diverticulară, deoarece acest lucru poate crește riscul de perforație.
- În cazuri rare, a fost observată insuficiență hepatică (rară, poate afecta până la 1 din 1000 de pacienți). Dacă analizele de sânge indică modificări severe ale funcției hepatice, medicul dumneavoastră poate decide întreruperea tratamentului.
Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 pacienți):
- Erupții cutanate care se pot dezvolta sau agrava în zonele expuse la soare. Dacă sunteți expus la soare, poate fi recomandabil să folosiți îmbrăcăminte de protecție și / sau protecție solară (de exemplu, pe bază de substanțe minerale)
- Infecţie
- Pierderea poftei de mâncare, scăderea în greutate
- Depresie
- Cefalee, modificări ale senzației pielii sau amorțeală la nivelul extremităților
- Dificultăți de respirație, tuse
- Greaţă
- Iritații la gură
- Dureri de stomac, indigestie și flatulență
- Modificări ale analizelor de sânge legate de funcția ficatului
- Mâncărime, piele uscată și căderea părului
- Oboseală, febră, frisoane
Reacții adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 pacienți):
- Sângerarea nasului
- Sângerări din stomac sau intestin
- Reacții inflamatorii în jurul unghiilor
- Infecția foliculului de păr
- Acnee
- Piele despicat (fisuri ale pielii)
- Scăderea funcției renale (atunci când este administrată în afara indicațiilor aprobate în asociere cu chimioterapie)
Reacții adverse mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane)
- alterări ale genelor
- păr excesiv pe față și corp cu o distribuție a modelului masculin
- alterări ale sprâncenelor
- unghii fragile și decojite
Reacții adverse rare (pot afecta până la 1 din 1000 de pacienți):
- roșeață sau durere la nivelul palmelor sau tălpilor picioarelor (sindrom de eritrodisestezie palmar-plantară)
Reacții adverse foarte rare (pot afecta până la 1 din 10000 de pacienți)
- Cazuri de ulcerație sau perforație a corneei
- Reacții cutanate severe, cum ar fi vezicule sau peeling (indicativ al sindromului Stevens-Johnson)
- Inflamația părții colorate a ochiului
Raportarea efectelor secundare
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului, care include orice reacții adverse posibile nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare enumerat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament.
Expirare și reținere
Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.
Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe blister și cutie după EXP / EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii.
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
Nu aruncați niciun medicament pe calea apei uzate sau a deșeurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai utilizați. Acest lucru va ajuta la protejarea mediului.
Compoziție și formă farmaceutică
Ce conține Tarceva:
- Substanța activă din Tarceva este erlotinib. Fiecare comprimat filmat conține erlotinib 25 mg, 100 mg sau 150 mg (sub formă de clorhidrat de erlotinib), în funcție de concentrație.
- Celelalte componente sunt: Miezul tabletei: lactoză monohidrat, celuloză microcristalină, amidon glicolat de sodiu tip A, laurilsulfat de sodiu, stearat de magneziu (vezi și secțiunea 2 pentru lactoză monohidrat). Acoperirea tabletei: hipromeloză, hidroxipropilceluloză, dioxid de titan, macrogol.
Cum arată Tarceva și conținutul ambalajului:
Tarceva 25mg este furnizat sub formă de comprimat filmat rotund, de culoare albă până la gălbuie, cu „T 25” gravat pe o față și este disponibil în pachete de 30 de comprimate.
Tarceva 100 mg este furnizat sub formă de comprimat filmat rotund, de culoare albă până la gălbuie, cu „T 100” gravat pe o față și este disponibil în pachete de 30 de comprimate.
Tarceva 150 mg este furnizat sub formă de comprimat filmat rotund, de culoare albă până la gălbuie, cu „T 150” gravat pe o parte și este disponibil în pachete de 30 de comprimate.
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
TARCEVA 150 MG COMPRIMATE ÎNVOLTITE CU FILM
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conține 150 mg erlotinib (sub formă de clorhidrat de erlotinib).
Excipienți cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conține 103,82 mg lactoză monohidrat.
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la gălbuie, gravate cu „T 150” pe o față.
04.0 INFORMAȚII CLINICE
04.1 Indicații terapeutice
Carcinom pulmonar cu celule mici ( Cancerul pulmonar fără celule mici , NSCLC):
Tarceva este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienților cu cancer pulmonar cu celule non-mici, avansat local sau metastazat (NSCLC), cu mutații EGFR activante.
Tarceva este, de asemenea, indicat ca tratament de întreținere prin întrerupere la pacienții cu NSCLC local avansat sau metastatic, cu mutații EGFR activante și boli stabile după chimioterapie de primă linie.
Tarceva este, de asemenea, indicat pentru tratamentul pacienților cu NSCLC local avansat sau metastatic după eșecul a cel puțin un regim de chimioterapie anterior.
La prescrierea Tarceva, trebuie luați în considerare factorii asociați cu supraviețuirea crescută.
Tratamentul nu a demonstrat beneficii de supraviețuire sau alte efecte relevante din punct de vedere clinic la pacienții cu tumori negative ale receptorului factorului de creștere epidermică (EGFR) -IHC (vezi pct. 5.1).
Cancer pancreatic:
Tarceva în combinație cu gemcitabină este indicat pentru tratamentul pacienților cu cancer pancreatic metastatic.
La prescrierea Tarceva, trebuie luați în considerare factorii asociați cu supraviețuirea crescută (vezi pct. 4.2 și 5.1).
Nu a fost demonstrat niciun beneficiu de supraviețuire pentru pacienții cu boală avansată local.
04.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul cu Tarceva trebuie supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea terapiilor antineoplazice.
Pacienți cu carcinom pulmonar cu celule mici:
Testarea mutației EGFR trebuie efectuată înainte de inițierea terapiei cu Tarceva la pacienții naivi cu chimioterapie cu NSCLC avansat sau metastatic.
Doza zilnică recomandată de Tarceva este de 150 mg administrată cu cel puțin o oră înainte sau două ore după masă.
Pacienții cu cancer pancreatic:
Doza zilnică recomandată de Tarceva este de 100 mg, administrată cu cel puțin o oră înainte sau două ore după masă, în asociere cu gemcitabină (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru gemcitabină în indicația cancerului pancreatic).
La pacienții care nu prezintă erupții cutanate în primele 4-8 săptămâni de tratament, trebuie reevaluat dacă se continuă tratamentul cu Tarceva (vezi pct. 5.1).
Dacă doza trebuie modificată, aceasta trebuie redusă cu 50 mg de fiecare dată (vezi pct. 4.4).
Tarceva este disponibil în concentrații de 25 mg, 100 mg și 150 mg.
Utilizarea concomitentă a substraturilor și modulatorilor CYP3A4 poate necesita o modificare a pozologiei (vezi pct. 4.5).
Pacienți cu insuficiență hepatică: Eliminarea erlotinibului are loc prin metabolism hepatic și excreție biliară. Deși expunerea la erlotinib a fost similară la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (scor Child-Pugh de 7-9) și la pacienții cu funcție hepatică adecvată, trebuie administrată precauție la administrarea Tarceva la pacienții cu insuficiență hepatică. Dacă apar reacții adverse grave, o doză trebuie luată în considerare reducerea sau întreruperea tratamentului cu Tarceva. Siguranța și eficacitatea erlotinib nu au fost studiate la pacienții cu disfuncție hepatică severă (AST / SGOT și ALT / SGPT> 5 x ULN). Tarceva nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu disfuncție hepatică severă (vezi pct. 5.2).
Pacienți cu insuficiență renală: Siguranța și eficacitatea erlotinib nu au fost studiate la pacienții cu insuficiență renală (creatinină serică> 1,5 ori limita superioară a normalului). Pe baza datelor farmacocinetice, la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată nu este necesară modificarea poziției ( vezi pct. 5.2) Nu se recomandă utilizarea Tarceva la pacienții cu insuficiență renală severă.
Populația pediatrică: Siguranța și eficacitatea erlotinib la pacienții cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.Nu se recomandă utilizarea Tarceva la copii și adolescenți.
Fumători: Sa demonstrat că fumatul țigării reduce expunerea la erlotinib cu 50-60%. Doza maximă tolerată de Tarceva la pacienții cu NSCLC care fumează țigări a fost de 300 mg. Eficacitatea și siguranța pe termen lung mai mari decât doza inițială recomandată nu au fost determinate la pacienți care continuă să fumeze (vezi secțiunile 4.5 și 5.2). Prin urmare, fumătorii trebuie sfătuiți să renunțe la fumat, deoarece concentrațiile plasmatice de erlotinib la fumători sunt mai mici decât la nefumători.
04.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la erlotinib sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare
Evaluarea stării mutației EGFR:
Pentru a evalua starea mutației EGFR a unui pacient, este important să se aleagă o metodologie bine validată și robustă pentru a evita determinările fals negative sau fals pozitive.
Fumători
Fumătorii trebuie sfătuiți să renunțe la fumat, deoarece concentrațiile plasmatice de erlotinib sunt mai mici la fumători decât la nefumători. Gradul de reducere ar putea fi semnificativ clinic (vezi pct. 4.5).
Boala interstițială pulmonară (ILD)
Mai puțin frecvent, au fost raportate cazuri de evenimente similare cu ILD, uneori letale, la pacienții care au luat Tarceva pentru tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici (NSCLC), cancer pancreatic sau alte tumori solide avansate. În studiul pivot BR.21 în NSCLC, incidența ILD (0,8%) a fost identică în grupul placebo și în grupul Tarceva. În studiul cancerului pancreatic în asociere cu gemcitabină, incidența evenimentelor asemănătoare ILD a fost de 2,5 % în grupul Tarceva și gemcitabină, comparativ cu 0,4% în grupul placebo și gemcitabină. Incidența generală la pacienții tratați cu Tarceva în toate studiile (inclusiv necontrolate și cele cu chimioterapie concomitentă) este de aproximativ 0,6%, comparativ cu 0,2% la pacienții tratați cu placebo. pneumonie, pneumonie cu radiații, pneumonită de hipersensibilitate, pneumonie interstițială, boală interstițială pulmonară, bronșiolită obliterantă, fibroză pulmonară, sindrom de detresă respiratorie acută, alveolită și „infiltrare pulmonară. Simptomele au apărut în câteva zile până la câteva luni de la inițierea terapiei cu Tarceva. Factori confuzi sau concomitenti, cum ar fi chimioterapia concomitentă sau anterioară, radioterapia anterioară, boala pulmonară parenchimatoasă preexistentă, metastazele sau infecțiile pulmonare O incidență mai mare a ILD (aproximativ 5% cu o rată a mortalității de 1,5%) a fost observată în rândul populației de origine japoneză.
La pacienții cu simptome pulmonare acute noi și / sau progresive, inexplicabile, cum ar fi dispneea, tuse și febră, Tarceva trebuie întrerupt până la evaluarea diagnosticului. Pacienții tratați concomitent cu erlotinib și gemcitabină trebuie monitorizați îndeaproape pentru a se dezvolta toxicitate asemănătoare ILD. Dacă este diagnosticată ILD, Tarceva trebuie întrerupt și trebuie inițiat tratamentul adecvat, după cum este necesar (vezi pct. 4.8).
Diaree, deshidratare, dezechilibru electrolitic și insuficiență renală
Aproximativ 50% dintre pacienții tratați cu Tarceva au prezentat diaree (inclusiv cazuri foarte rare cu un rezultat fatal); diareea moderată sau severă trebuie tratată, de exemplu cu loperamidă. În unele cazuri, poate fi necesară reducerea dozei. În studiile clinice, dozele au fost reduse cu 50 mg odată. Nu au fost studiate reduceri ale dozei de 25 mg la un moment dat. În caz de diaree severă sau persistentă, greață, anorexie sau vărsături asociate cu deshidratarea, administrarea Tarceva trebuie întreruptă și trebuie luate măsurile adecvate pentru tratarea deshidratării (vezi pct. 4.8). Au fost raportate cazuri rare de hipokaliemie și insuficiență renală (inclusiv cazuri letale). Unele cazuri au fost secundare unei deshidratări severe cauzate de diaree, vărsături și / sau anorexie, în timp ce altele s-au datorat chimioterapiei concomitente. În cazurile de diaree mai severă sau persistentă sau care duc la deshidratare, în special la grupurile de pacienți cu factori de risc agravante (în special în asociere cu tratamentul chimioterapic și alte medicamente, simptome sau afecțiuni sau alte condiții predispozante, inclusiv vârsta avansată), administrarea Tarceva trebuie trebuie oprit și luate măsurile adecvate pentru rehidratarea intravenoasă intensivă a pacientului.În plus, funcția renală și electroliții serici, inclusiv potasiul, trebuie monitorizați la pacienții cu risc de deshidratare.
Hepatită, insuficiență hepatică
Au fost raportate cazuri rare de insuficiență hepatică (inclusiv cazuri letale) în timpul tratamentului cu Tarceva. Boala hepatică preexistentă sau administrarea concomitentă de medicamente hepatotoxice au fost considerate factori confuzivi. La acești pacienți, ar trebui deci luată în considerare o examinare periodică a funcției hepatice. Administrarea Tarceva trebuie întreruptă dacă anomaliile funcției hepatice sunt severe (vezi pct. 4.8). Utilizarea Tarceva nu este recomandată la pacienții cu disfuncție hepatică severă.
Perforație gastro-intestinală
Pacienții care iau Tarceva prezintă un risc crescut de a dezvolta perforații gastro-intestinale, care se observă mai puțin frecvent (inclusiv unele cazuri letale). Riscul este mai mare la pacienții care iau concomitent agenți antiangiogeni, corticosteroizi, AINS și / sau chimioterapie pe bază de taxani sau cu antecedente de ulcer peptic sau boli diverticulare. Tratamentul cu Tarceva trebuie întrerupt definitiv la pacienții care dezvoltă perforație gastro-intestinală (vezi pct. 4.8).
Tulburări cutanate buloase, exfoliative
Au fost raportate tulburări cutanate buloase, veziculare și exfoliative, inclusiv cazuri foarte rare care indică sindromul Stevens-Johnson / necroliză epidermică toxică, care în unele cazuri au fost letale (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu Tarceva trebuie întrerupt sau întrerupt dacă pacientul prezintă tulburări buloase, veziculare sau exfoliative severe. Pacienții cu modificări ale pielii buloase și exfoliative ar trebui să fie evaluați pentru infecții ale pielii și tratați în conformitate cu liniile directoare locale.
Patologii oculare
Pacienții care prezintă semne sau simptome sugestive de cheratită, cum ar fi inflamația acută a ochiului sau agravarea ochiului, lacrimare, fotofobie, vedere încețoșată, durere oculară și / sau ochi roșii, trebuie să fie îndrumați imediat la un specialist în oftalmologie. Dacă se confirmă diagnosticul de cheratită ulcerativă, tratamentul cu Tarceva trebuie întrerupt sau întrerupt. Dacă este diagnosticată cheratita, beneficiile și riscurile continuării tratamentului trebuie luate în considerare cu atenție. Tarceva trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu antecedente de cheratită, cheratită ulcerativă sau ochi uscat sever. Utilizarea lentilelor de contact este, de asemenea, un factor de risc pentru cheratită și ulcerații. Au fost raportate cazuri foarte rare de perforație sau ulcerație a corneei în timpul utilizării Tarceva (vezi pct. 4.8).
Interacțiuni cu alte medicamente
Inductorii puternici ai CYP3A4 pot reduce eficacitatea erlotinibului, în timp ce inhibitorii puternici ai CYP3A4 pot duce la creșterea toxicității. Trebuie evitat tratamentul concomitent cu acest tip de substanță (vezi pct. 4.5).
Alte forme de interacțiune
Erlotinibul se caracterizează printr-o scădere a solubilității la valori de pH peste 5. Medicamentele care modifică pH-ul tractului gastrointestinal superior (GI), cum ar fi inhibitorii pompei de protoni, antagoniștii H2 și antiacidele, pot afecta solubilitatea erlotinibului și, prin urmare, biodisponibilitatea acestuia. Creșterea dozei de Tarceva, atunci când este administrată concomitent cu aceste medicamente, nu poate compensa reducerea expunerii. Asocierea erlotinib cu inhibitori ai pompei de protoni trebuie evitată. Efectele administrării concomitente a erlotinibului cu antagoniști H2 și antiacide sunt necunoscute, cu toate acestea, este probabil că există o biodisponibilitate redusă. Administrarea concomitentă a acestora ar trebui, prin urmare, evitată. Dacă antiacidele sunt considerate necesare în timpul tratamentului cu Tarceva, acestea trebuie luate cu cel puțin 4 ore înainte sau 2 ore după doza zilnică de Tarceva.
Comprimatele conțin lactoză și nu trebuie administrate pacienților cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție la glucoză-galactoză.
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.
Erlotinib și alte substraturi CYP
Erlotinib este un inhibitor puternic al CYP1A1 și un inhibitor moderat al CYP3A4 și CYP2C8, precum și un inhibitor puternic al glucuronoconjugării in vitro de către UGT1A1.
Datorită expresiei foarte reduse a CYP1A1 în țesuturile umane, relevanța fiziologică a inhibării puternice a CYP1A1 este necunoscută.
Când erlotinib a fost administrat concomitent cu ciprofloxacină, un inhibitor moderat al CYP1A2, expunerea la erlotinib [ASC] a crescut semnificativ cu 39%, în timp ce nu s-a observat nicio modificare semnificativă statistic a Cmax. Expunerea la metabolitul activ a crescut cu aproximativ 60% și 48% pentru ASC și, respectiv, Cmax. Relevanța clinică a acestei creșteri nu a fost stabilită. Se recomandă prudență atunci când se administrează ciprofloxacină sau inhibitori puternici ai CYP1A2 (de exemplu, fluvoxamină) în asociere cu erlotinib Dacă se observă reacții adverse legate de erlotinib, doza de erlotinib poate fi redus.
Tratamentul prealabil sau administrarea concomitentă a Tarceva nu a modificat clearance-ul substraturilor prototipice CYP3A4, cum ar fi midazolam și eritromicină, dar pare să reducă biodisponibilitatea orală a midazolamului cu până la 24%. Într-un alt studiu clinic, erlotinib nu a modificat farmacocinetica substratului de paclitaxel administrat concomitent al CYP3A4 / 2C8. Prin urmare, interacțiunile semnificative cu clearance-ul altor substraturi CYP3A4 sunt puțin probabil.
Inhibarea glucuronoconjugării poate determina interacțiuni cu medicamente care sunt substraturi ale UGT1A1 și care sunt eliminate exclusiv pe această cale. Pacienții cu niveluri reduse de expresie UGT1A1 sau cu modificări genetice ale glucuronoconjugării (de exemplu, boala Gilbert) pot avea concentrații crescute de bilirubină serică și trebuie tratați cu precauție.
La om, erlotinibul este metabolizat în ficat de citocromi hepatici, în principal de CYP3A4 și într-o măsură mai mică de CYP1A2. clearance-ul metabolic al erlotinib. Există posibile interacțiuni cu ingredientele active care sunt metabolizate de aceste enzime sau care acționează asupra lor ca inhibitori sau inductori.
Inhibitorii puternici ai activității CYP3A4 reduc metabolismul erlotinibului și cresc concentrațiile plasmatice ale erlotinibului. Într-un studiu clinic, utilizarea concomitentă a erlotinib și ketoconazol (200 mg oral de două ori pe zi timp de 5 zile), un inhibitor puternic al CYP3A4, a dus la o creștere a expunerea la erlotinib (86% din ASC și 69% din Cmax). De aceea, trebuie administrată precauție atunci când se administrează erlotinib în asociere cu un inhibitor puternic al CYP3A4, cum ar fi antifungice azolice (de exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol), inhibitori de protează, eritromicină sau claritromicină. Doza de erlotinib, în special în prezența toxicității.
Inductorii puternici ai activității CYP3A4 cresc metabolismul erlotinibului și reduc semnificativ concentrațiile plasmatice ale erlotinibului. Într-un studiu clinic, utilizarea concomitentă a erlotinibului și rifampicinei (600 mg / zi pe cale orală timp de 7 zile), un inductor puternic al CYP3A4, a dus la o reducere cu 69% a ASC mediană a erlotinibului. Administrarea concomitentă de rifampicină și o doză unică de Tarceva de 450 mg a dus la o expunere medie la erlotinib (ASC) de 57,5% comparativ cu cea realizabilă după administrarea unei doze unice de Tarceva de 150 mg, în absența tratamentului cu rifampicină. Prin urmare, trebuie evitată administrarea concomitentă de Tarceva cu inductori ai CYP3A4. Pentru pacienții care necesită tratament concomitent cu Tarceva și un inductor puternic al CYP3A4, cum ar fi rifampicina, trebuie luată în considerare o creștere a dozei la 300 mg, în timp ce siguranța lor (inclusiv funcția renală și hepatică și electroliții serici) este atent monitorizată și, dacă este bine tolerată pentru mai mult mai mult de 2 săptămâni, poate fi luată în considerare o creștere suplimentară a dozei la 450 mg, cu o monitorizare atentă a siguranței. O reducere a expunerii poate apărea și în cazul altor inductori, cum ar fi fenitoina, carbamazepina, barbituricele sau sunătoarea (Hypericum perforatum). Se recomandă prudență atunci când aceste substanțe active sunt combinate cu erlotinib. Ori de câte ori este posibil, trebuie luate în considerare tratamente alternative fără activitate inductivă puternică a CYP3A4.
Erlotinib și anticoagulante derivate din cumarină
La pacienții cărora li s-a administrat Tarceva au fost raportate cazuri de interacțiuni cu anticoagulante derivate din cumarină, inclusiv warfarină, care au dus la creșterea INR (raport normalizat internațional) și sângerări, care, în unele cazuri, au fost letale. orice schimbări în timpul protrombinei sau INR.
Erlotinib și statine
Combinația dintre Tarceva și o statină poate crește riscul miopatiei induse de statină, inclusiv rabdomioliza, care a fost rar observată.
Erlotinib și fumători
Rezultatele unui studiu de interacțiune farmacocinetică au arătat o reducere semnificativă de 2,8 după administrarea Tarceva; De 1,5 și de 9 ori concentrația plasmatică AUCinf, Cmax și 24 de ore la fumători, comparativ cu nefumătorii (vezi pct. 5.2). Prin urmare, pacienții care fumează încă trebuie încurajați să renunțe la fumat cât mai curând posibil. inițierea terapiei cu Tarceva, altfel concentrațiile plasmatice ale erlotinibului sunt reduse. Efectul clinic al expunerii reduse nu a fost stabilit definitiv, dar poate fi semnificativ clinic.
Inhibitori ai erlotinibului și glicoproteinei P
Erlotinib este un substrat al glicoproteinei P, purtătorul ingredientului activ. Administrarea concomitentă a inhibitorilor de glicoproteină P, de exemplu ciclosporină și verapamil, poate duce la alterarea distribuției și / sau eliminării erlotinibului. Consecințele acestei interacțiuni pentru, de exemplu, toxicitatea SNC nu au fost stabilite. Ar trebui să procedăm cu prudență în astfel de situații.
Erlotinib și medicamente care modifică pH-ul
Erlotinibul se caracterizează printr-o scădere a solubilității la valori de pH peste 5. Produsele medicamentoase care modifică pH-ul tractului gastrointestinal superior (GI) pot modifica solubilitatea erlotinibului și, prin urmare, biodisponibilitatea acestuia. Administrarea concomitentă de erlotinib cu omeprazol, un inhibitor al pompei de protoni (IPP), a scăzut expunerea la erlotinib [ASC] și concentrația maximă [Cmax] cu 46%, respectiv 61%.Nu s-a detectat nicio modificare a Tmax sau a timpului de înjumătățire plasmatică. Administrarea concomitentă de Tarceva cu 300 mg ranitidină, un antagonist al receptorilor H2, a redus expunerea la erlotinib [ASC] și concentrațiile maxime [Cmax] cu 33, respectiv, 54%. Creșterea dozei de Tarceva, atunci când este administrată concomitent cu aceste medicamente, nu poate compensa reducerea expunerii. Cu toate acestea, când Tarceva a fost administrat eșalonat cu 2 ore înainte sau 10 ore după 150 mg ranitidină bid, expunerea la erlotinib [ASC] și concentrațiile maxime [Cmax] au fost reduse cu doar 15% și respectiv 17%. Efectul antiacidelor asupra absorbției erlotinibului nu a fost investigat, dar absorbția poate fi afectată, rezultând niveluri plasmatice mai mici. Pe scurt, trebuie evitată asocierea erlotinibului cu inhibitori ai pompei de protoni. Dacă antiacidele sunt considerate necesare în timpul tratamentului cu Tarceva, acestea trebuie luate cu cel puțin 4 ore înainte sau 2 ore după doza zilnică de Tarceva. Dacă se ia în considerare utilizarea ranitidinei, cele două medicamente trebuie administrate în mod eșalonat: Tarceva trebuie administrat cu cel puțin 2 ore înainte sau 10 ore după administrarea ranitidinei.
Erlotinib și Gemcitabină
Într-un studiu de fază Ib, nu s-au observat efecte semnificative ale gemcitabinei asupra farmacocineticii erlotinibului și niciun efect semnificativ al erlotinibului asupra farmacocineticii gemcitabinei.
Erlotinib și Carboplatin / Paclitaxel
Erlotinibul crește concentrațiile de platină. Într-un studiu clinic, utilizarea concomitentă a erlotinibului cu carboplatină și paclitaxel a dus la o creștere a ASC0-48 totală a platinei de 10,6%. Deși această creștere este semnificativă statistic, amploarea acestei diferențe nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic. În practica clinică pot exista și alți co-factori care conduc la expunerea crescută la carboplatină, cum ar fi insuficiența renală. Nu s-au observat efecte. paclitaxel asupra farmacocineticii erlotinibului.
Erlotinib și Capecitabină
Capecitabina poate crește concentrațiile de erlotinib. Când erlotinib a fost administrat concomitent cu capecitabină, a existat o creștere semnificativă statistic a ASC a erlotinib și o creștere minoră a Cmax comparativ cu valorile observate într-un alt studiu în care erlotinib a fost administrat singur. Nu există efecte semnificative ale erlotinib asupra farmacocineticii de capecitabină.
Erlotinib și inhibitori ai proteazomilor
În raport cu mecanismul de acțiune, inhibitorii de proteazomi, inclusiv bortezomib, pot afecta activitatea inhibitorilor EGFR, inclusiv erlotinib. Această influență este susținută de o disponibilitate limitată a datelor clinice și preclinice care evidențiază degradarea EGFR prin intermediul proteazomului.
04.6 Sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea erlotinibului la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidențiat teratogenitate sau nașteri anormale. Cu toate acestea, un efect negativ asupra sarcinii nu poate fi exclus, deoarece studiile efectuate la șobolani și iepuri au arătat o letalitate crescută a embrionului / fătului (vezi pct. 5.3) Nu se cunoaște riscul potențial pentru oameni.
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite sarcina în timpul tratamentului cu Tarceva. Trebuie utilizate metode contraceptive adecvate în timpul tratamentului și timp de cel puțin 2 săptămâni după terminarea tratamentului. La femeile gravide, tratamentul trebuie continuat numai în cazurile în care beneficiul potențial pentru mamă depășește riscul pentru făt.
Timp de hrănire
Nu se știe dacă erlotinibul este excretat în laptele uman. Datorită riscului potențial pentru nou-născut, mamele trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului cu Tarceva.
Fertilitate
Studiile la animale nu au arătat fertilitatea afectată. Cu toate acestea, un efect negativ asupra fertilității nu poate fi exclus deoarece studiile la animale au arătat efecte asupra parametrilor de reproducere (vezi secțiunea 5.3). Nu se cunoaște riscul potențial pentru oameni.
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje, totuși erlotinib nu este asociat cu afectarea capacităților mentale.
04.8 Efecte nedorite
Cancer pulmonar cu celule mici (Tarceva administrat singur):
Într-un studiu randomizat dublu-orb (BR.21; Tarceva administrat ca terapie de linia a doua), reacțiile adverse cel mai frecvent raportate au fost erupții cutanate (75%) și diaree (54%), în majoritatea cazurilor de intensitate egală cu gradul 1 / 2 și gestionabil fără nicio intervenție. Erupție cutanată de grad 3/4 și diaree au apărut la 9% și, respectiv, 6% dintre pacienții tratați cu Tarceva și ambele au dus la întreruperea studiului pentru 1% dintre pacienți. Doza la 6% și, respectiv, 1% dintre pacienți. În studiul BR.21, timpul mediu până la debutul erupției cutanate a fost de 8 zile, iar timpul mediu până la debutul diareei a fost de 12 zile.
În general, erupția se manifestă ca o "erupție eritematoasă și papulo-pustulară ușoară până la moderată, care poate apărea sau se poate agrava în zonele expuse la soare. Pentru pacienții care se expun la soare, poate fi recomandabil să folosiți îmbrăcăminte de protecție" și / sau de protecție solară (de exemplu, pe bază de substanțe minerale).
Tabelul 1 rezumă, în funcție de gradul NCI-CTC (Criteriile comune de toxicitate ale Institutului Național al Cancerului), reacțiile adverse care au apărut cu o frecvență mai mare (≥3%) la pacienții tratați cu Tarceva comparativ cu grupul placebo din studiul pivot BR.21 și în cel puțin 10% dintre pacienții din grupul Tarceva.
Următorii termeni sunt utilizați pentru a clasifica efectele nedorite după frecvență: foarte frecvente (≥1 / 10); frecvente (≥1 / 100,
În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severității.
Tabelul 1: Reacții adverse foarte frecvente în studiul BR.21
* Infecții severe, cu sau fără neutropenie, inclusiv pneumonie, sepsis și celulită.
** Poate duce la deshidratare, hipokaliemie și insuficiență renală.
*** Erupția a inclus cazuri de dermatită acneiformă.
În alte 2 studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, de fază III, studii BO18192, (SATURN) și BO25460 (IUNO); Tarceva a fost administrat ca terapie de întreținere după chimioterapia de primă linie. Aceste studii au fost efectuate la un total de 1532 de pacienți cu NSCLC avansat, recidivant sau metastazat după chimioterapie standard pe bază de platină de primă linie, nu au fost identificate noi rapoarte de siguranță.
Cele mai frecvente reacții adverse observate la pacienții tratați cu Tarceva în studiile BO18192 și BO25460 au fost erupții cutanate și diaree (vezi Tabelul 2). Nu s-a observat erupție cutanată sau diaree de gradul 4 în niciunul dintre studii. Erupția cutanată și diareea au determinat întreruperea tratamentului cu Tarceva în 1%, respectiv 1%
Tabelul 2: Cele mai frecvente reacții adverse din studiile BO18192 (SATURN) și BO25460 (IUNO)
* Grup de evaluare a siguranței
Într-un studiu deschis de fază III, ML 20650 la 154 de pacienți, siguranța Tarceva pentru tratamentul de primă linie al pacienților cu mutații care activează NSCLC și EGFR a fost evaluată la 75 de pacienți; nu au fost identificate rapoarte noi legate de siguranță la acești pacienți.
Cele mai frecvent observate reacții adverse la pacienții tratați cu Tarceva în ML 20650 au fost erupții cutanate și diaree (orice grad, 80% și respectiv 57%), în principal intensitate de gradul 1/2 și ușor de controlat. % dintre pacienți, respectiv. Nu a fost observat niciun caz de erupție cutanată sau diaree de gradul 4. Erupții cutanate și diaree au provocat întreruperea tratamentului cu Tarceva la 1% dintre pacienți. Modificările dozelor (întreruperi sau reduceri) datorate erupției cutanate și diaree au fost necesare la 11% și, respectiv, 7% dintre pacienți.
Cancer pancreatic (Tarceva administrat concomitent cu gemcitabină):
Cele mai frecvente reacții adverse din studiul pivot PA.3 la pacienții cu cancer pancreatic tratați cu Tarceva 100 mg și gemcitabină au fost oboseala, erupția cutanată și diareea. În brațul Tarceva plus gemcitabină, erupția cutanată și diareea de grad 3/4 au fost raportate fiecare la 5% dintre pacienți. Timpul mediu până la debutul erupției cutanate și diaree a fost de 10 zile și respectiv 15 zile. Erupțiile cutanate și diareea au dus fiecare la reducerea dozei la 2% dintre pacienți și au dus la întreruperea studiului la până la 1% dintre pacienții cărora li s-a administrat Tarceva plus gemcitabină.
În studiul pivot PA.3, reacțiile adverse care au apărut mai frecvent (≥3%) la pacienții tratați cu Tarceva 100 mg plus gemcitabină decât în grupul placebo plus gemcitabină și la cel puțin 10% dintre pacienții din grupul Tarceva 100 mg plus gemcitabina este rezumată în Tabelul 3 pe baza criteriilor comune de toxicitate (NCI-CTC) ale Institutului Național al Cancerului.
Următorii termeni sunt utilizați pentru a clasifica efectele nedorite după frecvență: foarte frecvente (≥1 / 10); frecvente (≥1 / 100,
În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severității.
Tabelul 3: Reacții adverse foarte frecvente în studiul PA.3 (cohorta de 100 mg)
* Infecții severe, cu sau fără neutropenie, inclusiv pneumonie, sepsis și celulită.
** Poate duce la deshidratare, hipokaliemie și insuficiență renală.
*** Erupția a inclus cazuri de dermatită acneiformă.
Alte observații:
Evaluarea siguranței Tarceva se bazează pe date de la mai mult de 1500 de pacienți tratați cu cel puțin o doză de 150 mg de Tarceva singură și mai mult de 300 de pacienți tratați cu Tarceva 100 sau 150 mg în asociere cu gemcitabină.
Următoarele reacții adverse au fost observate la pacienții tratați cu Tarceva în monoterapie și la pacienții tratați cu Tarceva concomitent cu chimioterapie.
Reacțiile adverse foarte frecvente din studiile BR 21 și PA 3 sunt raportate în tabelele 1 și 3, alte reacții adverse, inclusiv cele din alte studii, sunt rezumate în tabelul 4.
În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severității.
Tabelul 4: Reacții adverse pe categorii de frecvență
1 În studiul PA.3.
2 Inclusiv genele care cresc în interior, creșterea excesivă și îngroșarea genelor.
3 Inclusiv cazuri letale, la pacienții care iau Tarceva pentru tratamentul NSCLC sau a altor tumori solide avansate (vezi pct. 4.4). O incidență mai mare a fost observată la pacienții de origine japoneză.
4 În studiile clinice, unele cazuri au fost asociate cu administrarea concomitentă de warfarină (vezi pct. 4.5) și uneori cu administrarea concomitentă de AINS.
5 Inclusiv creșterea alaninei aminotransferazei (ALT), a aspartatului aminotransferazei (AST) și a bilirubinei). Acestea au fost cel mai adesea de natură ușoară sau moderată, trecătoare sau asociate cu metastaze hepatice.
6 Inclusiv cazuri fatale. Boala hepatică preexistentă sau administrarea concomitentă de medicamente hepatotoxice au fost considerate factori de confuzie (vezi pct. 4.4).
7 Inclusiv cazuri letale (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate care apar după autorizarea medicamentului este importantă, deoarece permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin intermediul sistemului național de raportare. "Adresa https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Supradozaj
Simptome
Au fost tolerate doze orale unice de Tarceva până la 1000 mg erlotinib la subiecți sănătoși și până la 1600 mg la pacienții cu cancer. Dozele repetate de 200 mg de două ori pe zi la subiecții sănătoși au fost slab tolerate după câteva zile de administrare. Pe baza datelor din aceste studii, este posibil ca reacții adverse grave, cum ar fi diaree, erupții cutanate și, eventual, activitate crescută a aminotransferazei hepatice să poată apărea cu doze mai mari decât cele recomandate.
Management
Dacă se suspectează supradozajul, administrarea Tarceva trebuie întreruptă și trebuie inițiat tratamentul simptomatic.
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
05.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicament antineoplazic inhibitor al protein kinazei.
Codul ATC: L01XE03.
Mecanism de acțiune
Erlotinib este un receptor al factorului de creștere epidermică / receptorul factorului de creștere epidermică umană de tip I (EGFR, cunoscut și sub numele de HER1) inhibitor al tirozin kinazei. Erlotinib este un inhibitor puternic al fosforilării intracelulare EGFR. EGFR este exprimat pe suprafața celulară a celulelor normale și tumorale.În modele non-clinice, inhibarea fosfotirozinei EGFR provoacă stază celulară și / sau moarte.
Mutațiile EGFR pot avea ca rezultat „activarea constitutivă a căilor de semnalizare anti-apoptotice și proliferative. Eficacitatea puternică a erlotinib în blocarea transducției semnalului mediată de EGFR în aceste tumori EGFR cu mutație pozitivă este atribuită legăturii strânse dintre erlotinib la locul de legare al ATP. în domeniul kinazei mutante ale EGFR. Datorită blocării semnalului de transducție din aval, proliferarea celulară este oprită și moartea celulară este indusă prin calea apoptotică intrinsecă. Se observă regresia tumorii. la modelele de șoarece cu expresie marcată a acestor mutații EGFR activante.
Eficacitate clinică
• Terapia de primă linie a cancerului pulmonar cu celule mici (NSCLC) la pacienții cu mutații EGFR activante (Tarceva administrat singur):
Eficacitatea Tarceva la pacienții de primă linie cu mutații EGFR activante în NSCLC a fost demonstrată într-un studiu randomizat, deschis, de fază III (ML20650, EURTAC). Acest studiu a fost realizat la pacienți caucazieni cu NSCLC metastazat sau local avansat (stadiul IIIB și IV) care nu primiseră anterior chimioterapie sau nici o terapie antineoplazică sistemică pentru boala lor și care aveau mutații în domeniul tirozin kinazei EGFR (deleția exonului) 19. sau mutația exonului 21) Pacienții au fost randomizați 1: 1 pentru a primi Tarceva 150 mg pe zi sau până la 4 cicluri de chimioterapie pe bază de platină.
Obiectivul principal a fost PFS evaluat de investigator.
Rezultatele privind eficacitatea sunt sintetizate în Tabelul 5.
Tabelul 5: Rezultatele eficacității Tarceva versus chimioterapie în studiul ML20650 (EURTAC)
CR = răspuns complet; RP = răspuns parțial.
* A fost observată o reducere cu 58% a riscului de progresie a bolii sau de deces.
** Rata generală a acordului între evaluarea anchetatorului și IRC a SFP a fost de 70%.
*** S-a observat o „rată mare de încrucișare” la 82% dintre pacienții din brațul de chimioterapie care au primit tratament ulterior cu un inhibitor al tirozin kinazei asociat EGFR și toți pacienții, cu excepția a 2, au fost tratați cu Tarceva.
- Terapia de întreținere a NSCLC după chimioterapie de primă linie (Tarceva administrat ca monoterapie):
Eficacitatea și siguranța Tarceva ca terapie de întreținere după chimioterapia de primă linie pentru NSCLC au fost investigate într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (BO18192, SATURN). Acest studiu a implicat 889 de pacienți cu NSCLC local avansat care nu au progresat după 4 cicluri de chimioterapie cu doi agenți, pe bază de platină. Pacienții au fost randomizați 1: 1 la tratament cu Tarceva 150 mg sau placebo pe cale orală o dată pe zi până la progresie. L "Obiectivul principal al studiului a inclus supraviețuirea fără progresie (SFP) în toate pacienți. Caracteristicile demografice și ale bolii la intrare au fost bine echilibrate între cele două brațe de tratament. Pacienții cu ECOG PS> 1, comorbidități hepatice sau renale semnificative nu au fost incluși în studiu.
În acest studiu, întreaga populație a prezentat un beneficiu pentru obiectivul primar al SFP (HR = 0,71p
67% dintre pacienții tratați cu placebo din subgrupul pozitiv pentru mutația EGFR au primit inhibitori EGFR-TKI în a doua sau liniile ulterioare de tratament.
Studiul BO25460 (IUNO) a fost realizat la 643 de pacienți cu NSCLC avansat fără activarea mutațiilor EGFR (deleția exonului 19 sau mutația exonului 21 L858R) și care nu au prezentat progresia bolii după patru cure de chimioterapie pe bază de platină.
Scopul studiului a fost de a compara supraviețuirea globală a erlotinibului administrat ca primă linie de întreținere față de erlotinib administrat în momentul progresiei bolii. Studiul nu a îndeplinit obiectivul primar. OS al Tarceva în întreținere nu a fost superior celui al Tarceva administrat ca tratament de a doua linie la pacienții a căror tumoare nu a avut mutație EGFR activatoare (HR = 1,02, IC 95%, 0,85-1, 22, p = 0,82). obiectivul secundar al supraviețuirii fără progresie (SFP) nu a diferit între Tarceva și placebo la tratamentul de întreținere (HR = 0,94, IC 95%, 0,80-1,11; p = 0,48).
Pe baza datelor din studiul BO25460 (IUNO), utilizarea Tarceva nu este recomandată ca tratament de întreținere de primă linie la pacienții fără mutație EGFR activă.
- Tratamentul NSCLC după eșecul a cel puțin o linie anterioară de chimioterapie (Tarceva administrat singur):
Eficacitatea și siguranța Tarceva ca terapie de linia a doua / a treia au fost demonstrate într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (BR.21) la 731 pacienți cu NSCLC local avansat sau metastatic după eșecul a cel puțin un regim de chimioterapie. au fost randomizate 2: 1 la tratament cu Tarceva 150 mg sau placebo oral o dată pe zi. Obiectivele studiului au inclus supraviețuirea globală, supraviețuirea fără progresie (SFP), răspunsul, durata răspunsului, timpul până la agravarea simptomelor legate de cancerul pulmonar (tuse, dispnee) și durere) și siguranță. Obiectivul principal a fost supraviețuirea.
Caracteristicile demografice au fost bine echilibrate între cele două grupuri de tratament. Aproximativ două treimi dintre pacienți erau de sex masculin, aproximativ o treime aveau un statut de performanță ECOG (PS) la internarea de 2 și 9%, un ECOG PS la internare de 3,3%, respectiv 92% din toți pacienții. Grupul Tarceva și grupul placebo au fost tratați anterior cu un regim pe bază de platină și, respectiv, 36% și 37% din toți pacienții au fost tratați anterior cu taxani.
Raportul de risc corectat (HR) pentru decesele din grupul Tarceva comparativ cu grupul placebo a fost de 0,73 (IÎ 95%: 0,60-0,87) (p = 0,001). 31,2% și 21,5% dintre pacienții din grupurile Tarceva și, respectiv, placebo, erau în viață la 12 luni. Supraviețuirea globală mediană a fost de 6,7 luni în grupul Tarceva (IC 95%: 5,5-7,8 luni) comparativ cu 4,7 luni în grupul placebo (IC 95%: 4,1-6, 3 luni).
Efectul asupra supraviețuirii globale a fost investigat în diferite subgrupuri de pacienți. Efectul Tarceva asupra supraviețuirii globale a fost similar la pacienții cu o stare de performanță inițială (ECOG) de 2-3 (HR = 0,77, IC 95% 0,6-1,0) sau 0- 1 (HR = 0,73, IC 95% 0,6-0,9), la pacienții de sex masculin (HR = 0,76, IC 95% 0, 6-0,9) sau la femei (HR = 0,80, IC 95% 0,6-1,1), la pacienții mai mici de 65 de ani (HR = 0,75, IC 95% 0,6-0,9) sau la pacienții vârstnici (HR = 0,79, IC 95% 0,6-1,0), la pacienții tratați cu un regim anterior (HR = 0,76, IC 95%% 0,6 -1,0) sau cu mai mult de un regim anterior (HR = 0,75, IC 95% 0,6-1,0), la pacienții caucazieni (HR = 0,79, IC 95% 0,6-1,0) sau asiatici (HR = 0,61, IC 95% 0,4- 1,0), la pacienții cu adenocarcinom (HR = 0,71, IC 95% 0,6-0, 9) sau carcinom cu celule scuamoase (HR = 0,67, IC 95% 0,5-0,9), dar nu la pacienții cu altă histologie (HR 1,04, 95 % CI 0,7-1,5), la pacienții cu boală în stadiul IV la diagnostic (HR = 0,92, IC 95% 0,7-1,2) sau stadiu
La 45% dintre pacienții cu starea de expresie cunoscută a EGFR, raportul de risc a fost de 0,68 (IÎ 95% 0,49-0,94) pentru pacienții cu tumori EGFR pozitive și 0,93 (IÎ 95% 0,63-1,36) pentru pacienții cu tumori EGFR negative (definit de IHC, utilizând kitul EGD pharmDx, ca EGFR negativ cu cei cu mai puțin de 10% marcare a celulelor tumorale). În restul de 55% dintre pacienții cu starea de expresie a EGFR necunoscută, raportul de risc a fost de 0,77 (IÎ 95% 0,61-0,98).
SFP mediană a fost de 9,7 săptămâni în grupul Tarceva (IC 95%, 8,4-12,4 săptămâni) comparativ cu 8,0 săptămâni în grupul placebo (IC 95%, 7,9-8,1 săptămâni).).
În grupul Tarceva, rata de răspuns obiectiv RECIST a fost de 8,9% (IC 95%, 6,4-12,0). Primii 330 de pacienți au fost evaluați central (rata de răspuns 6, 2%); 401 pacienți au fost evaluați de investigator (rata de răspuns 11,2% ).
Durata medie a răspunsului a fost de 34,3 săptămâni, cu minimum 9,7 și maxim 57,6 săptămâni. 44,0% dintre pacienți au obținut un răspuns complet, parțial sau stabilizare a bolii în grupul Tarceva, comparativ cu 27,5% dintre pacienții din grupul placebo (p = 0,004).
Un beneficiu de supraviețuire cu Tarceva a fost, de asemenea, observat la pacienții care nu au obținut un răspuns obiectiv al tumorii (criterii RECIST). Acest lucru a fost evidențiat de un raport de risc pentru deces de 0,82 (IC 95%, 0,68-0,99) la pacienții care au obținut stabilizarea sau progresia bolii ca cel mai bun răspuns.
Tarceva a indus beneficii simptomatice prin prelungirea semnificativă a timpului până la agravarea tusei, dispneei și durerii în comparație cu placebo.
- Cancer pancreatic (Tarceva administrat concomitent cu gemcitabină în studiul PA.3):
Eficacitatea și siguranța Tarceva în asociere cu gemcitabina ca tratament de primă linie au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienți cu cancer pancreatic avansat local, nerezecabil sau metastatic. Au fost randomizați la tratament cu Tarceva sau placebo o dată zilnic în mod continuu și gemcitabină iv (1000 mg / m2, ciclul 1 - zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36 și 43 ale unui ciclu de 8 săptămâni; 2 și ciclurile ulterioare - zilele 1, 8 și 15 a unui ciclu de 4 săptămâni [dozare și program aprobate pentru cancerul pancreatic, vezi Smc gemcitabină]). Tarceva sau placebo a fost administrat oral o dată pe zi până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Obiectivul principal a fost supraviețuirea generală.
Caracteristicile demografice și bolile pacientului la intrare au fost similare pentru cele 2 grupuri de tratament, Tarceva 100 mg plus gemcitabină sau placebo plus gemcitabină, cu excepția unei proporții ușor mai mari de femei din brațul erlotinib / gemcitabină comparativ cu brațul placebo / gemcitabină:
Supraviețuirea a fost evaluată la populația cu intenție de tratament pe baza datelor de supraviețuire de urmărire. Rezultatele sunt descrise în tabelul următor (rezultatele pentru grupurile de pacienți cu boală metastatică și local avansată sunt derivate dintr-o analiză de subgrup exploratorie).
Pacienții cu o stare clinică favorabilă la momentul inițial (intensitate scăzută a durerii, QoL bun și PS bun) ar putea beneficia mai mult de Tarceva, după cum arată o „analiză post-hoc. Beneficiul este derivat în principal din prezența unui nivel scăzut al intensității durerii .
Într-o analiză post-hoc, pacienții tratați cu Tarceva care au dezvoltat o erupție cutanată au avut o supraviețuire globală mai lungă comparativ cu pacienții care nu au dezvoltat o erupție cutanată (OS median 7,2 luni versus 5 luni, HR: 0,61).
90% dintre pacienții care au luat Tarceva au dezvoltat o erupție cutanată în primele 44 de zile. Timpul mediu până la debutul erupției cutanate a fost de 10 zile.
Populația pediatrică
Agenția Europeană a Medicamentului a renunțat la obligația de a prezenta rezultatele studiilor efectuate cu Tarceva la toate subseturile populației pediatrice pentru indicații privind cancerul pulmonar cu celule mici și cancerul pancreatic (a se vedea secțiunea 4.2 pentru informații privind „utilizarea pediatrică).
05.2 "Proprietăți farmacocinetice
AbsorbţieConcentrațiile plasmatice maxime de erlotinib sunt atinse la aproximativ 4 ore după administrarea orală. Un studiu efectuat pe voluntari sănătoși normali a furnizat o biodisponibilitate absolută estimată de 59%. Alimentele pot crește expunerea după o doză orală.
Distribuție: erlotinib are un volum aparent mediu de distribuție de 232 l și este distribuit în țesutul tumoral uman. Într-un studiu efectuat pe 4 pacienți (3 cu cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) și 1 cu cancer laringian), tratați cu 150 mg pe zi de Tarceva pe cale orală, probele obținute prin excizia chirurgicală a tumorii în a 9-a zi de tratament au arătat concentrații de erlotinib în tumoră în medie de 1,185 ng / g de țesut, corespunzând în general la o medie de 63% (interval: 5-161%) din concentrația plasmatică maximă observată la starea de echilibru. în tumoare la concentrații în medie de 160 ng / g de țesut, corespunzând în general la o medie de 113% (interval: 88-130%) din concentrația plasmatică maximă observată la starea de echilibru. Legarea proteinelor plasmatice este de aproximativ 95%. Erlotinibul se leagă de albumina serică și de glicoproteina acidă alfa-1 (AAG).
Biotransformare: La om, erlotinibul este metabolizat în ficat de citocromi hepatici, în principal de CYP3A4 și într-o măsură mai mică de CYP1A2. Metabolismul extrahepatic mediat de CYP3A4 în intestin, CYP1A1 în plămâni și 1B1 în țesutul tumoral oferă o contribuție potențială la eliminarea metabolică rata erlotinib.
Au fost identificate trei căi metabolice principale: 1) O-demetilarea unuia sau a ambelor lanțuri laterale, urmată de oxidare în acizi carboxilici; 2) oxidarea fracției acetilenice urmată de hidroliză în acid arilcarboxilic și 3) hidroxilarea aromatică a fenilacetilenei fracțiune. Principalii metaboliți ai erlotinib OSI-420 și OSI-413, produși prin O-demetilare a unuia dintre lanțurile laterale, au arătat o potență similară cu erlotinib în analizele non-clinice. in vitro și în modelele tumorale in vivo. Acestea sunt prezente în plasmă la niveluri mai mici de 10% din cele ale erlotinibului și prezintă farmacocinetici similare cu erlotinibul.
Eliminare: erlotinibul este excretat în principal metabolizat prin fecale (> 90%), în timp ce eliminarea renală reprezintă doar o mică parte (aproximativ 9%) din cantitatea administrată pe cale orală. Mai puțin de 2% din doza administrată pe cale orală este excretată nemodificată. din 591 de pacienți tratați cu monoterapie cu Tarceva prezintă un clearance aparent mediu de 4,47 l / h cu un timp de înjumătățire median de 36,2 ore. Prin urmare, concentrația plasmatică la starea de echilibru poate fi atinsă în aproximativ 7 sau 8 zile.
Farmacocinetica la populații speciale:
Pe baza analizei farmacocinetice a populației, nu au fost observate corelații semnificative clinic între clearance-ul aparent așteptat și vârsta, greutatea corporală, sexul sau etnia pacientului. Factorii asociați pacientului care au arătat o corelație cu farmacocinetica erlotinib au fost bilirubina totală, "AAG și" fiind fumător.Creșterea concentrației serice totale de bilirubină și AAG a fost asociată cu scăderea clearance-ului erlotinibului. Relevanța clinică a acestor diferențe este neclară. Cu toate acestea, rata eliminării erlotinib a fost crescută la fumători.
Acest lucru a fost confirmat de un studiu farmacocinetic la nefumători sănătoși și fumători de țigări care au primit o singură doză orală de erlotinb de 150 mg. Media geometrică a Cmax a fost de 1056 ng / ml la nefumători și de 689 ng / ml la fumători cu un raport mediu de fumători la nefumători de 65,2% (IC 95%: 44,3 - 95,9; p = 0,031). Media geometrică a ASC0-inf a fost de 18726 ng • h / ml la nefumători și 6718 ng • h / ml la fumători cu un raport mediu de 35,9% (IC 95%: 23,7 - 54, 3; p
În studiul pivot al fazei III NSCLC, fumătorii au obținut o concentrație plasmatică de erlotinib la starea de echilibru de 0,65 μg / ml (n = 16), de aproximativ 2 ori mai mică decât foștii fumători sau pacienții care nu au fumat niciodată (1,28 mcg / ml, n = 108). Acest efect a fost însoțit de o creștere cu 24% a clearance-ului plasmatic aparent al erlotinibului. Într-un studiu de creștere a dozei de fază I la pacienții cu NSCLC fumători, analizele farmacocinetice la starea de echilibru au indicat o creștere proporțională a dozei a expunerii la erlotinib prin creșterea dozei de Tarceva de la 150 mg la doza maximă tolerată de 300. În acest studiu, concentrația plasmatică de stat la doza de 300 mg la fumători a fost de 1,22 μg / ml (n = 17).
Pe baza rezultatelor studiilor farmacocinetice, fumătorii actuali trebuie sfătuiți să renunțe la fumat în timp ce iau Tarceva, deoarece altfel concentrațiile plasmatice pot fi reduse.
Pe baza analizei farmacocinetice a populației, prezența unui opioid pare să crească expunerea cu aproximativ 11%.
A fost efectuată o a doua analiză farmacocinetică a populației, incluzând date despre erlotinib de la 204 de pacienți cu cancer pancreatic tratați cu erlotinib și gemcitabină. Această analiză a demonstrat că covarianții care afectează clearance-ul erlotinib la pacienții din studiu cu cancer pancreatic au fost foarte asemănători cu cei observați în analiza farmacocinetică anterioară a monoterapiei. Nu au fost identificate noi efecte covariabile. Administrarea concomitentă de gemcitabină nu a avut niciun efect asupra clearance-ului plasmatic al erlotinibului.
Populația pediatrică: Nu s-au efectuat studii specifice la pacienți copii și adolescenți
Pacienți vârstnici: Nu au fost efectuate studii specifice la pacienții vârstnici.
Insuficiență hepatică: clearance-ul erlotinibului este predominant hepatic. La pacienții cu tumori solide și insuficiență hepatică moderată (scor Child-Pugh de 7-9) media geometrică AUC0-t și Cmax a erlotinib a fost de 27.000 ng • h / ml și 805 ng / ml, în timp ce acestea au fost 29300 ng • h / ml și 1090 ng / ml la pacienții cu funcție hepatică adecvată, inclusiv la cei cu cancer hepatic primar sau metastaze hepatice. Deși Cmax a fost statistic semnificativ mai mic la pacienții cu insuficiență a funcției hepatice moderate, această diferență nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic. efectul disfuncției hepatice severe asupra farmacocineticii erlotinibului. În analiza farmacocinetică a populației, o creștere a concentrațiilor serice totale de bilirubină este asociată cu o încetinire a clearance-ului erlotinib.
Insuficiență renală: Excreția renală a erlotinibului și a metaboliților săi nu este semnificativă, deoarece mai puțin de 9% dintr-o doză unică este excretată în urină. Corelații semnificative clinic între clearance-ul erlotinib și clearance-ul creatininei, dar nu există date disponibile pentru pacienții cu clearance-ul creatininei.
05.3 Date preclinice de siguranță
Printre efectele observate după administrarea cronică la cel puțin o specie de animal sau un studiu, se numără cele asupra corneei (atrofie, ulcerație), asupra pielii (degenerare și inflamație foliculară, roșeață și alopecie), asupra ovarului (atrofie), pe ficat (necroză hepatică), pe rinichi (necroză papilară renală și dilatație tubulară) și pe tractul gastrointestinal (golire gastrică întârziată și diaree). A existat o reducere a parametrilor globulelor roșii din sânge și o creștere a globulelor albe din sânge, în special neutrofile. a fost asociată o creștere a ALT, AST și bilirubinei și aceste date au apărut pentru expuneri mult sub cele relevante clinic.
Pe baza mecanismului de acțiune, erlotinib este potențial teratogen. Datele din studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere la șobolani și iepuri la doze apropiate de doza maximă tolerată și / sau dozele toxice materne au indicat toxicitate asupra funcției de reproducere (embriotoxicitate la șobolan)., Resorbție embrionară și fetotoxicitate la iepuri) și dezvoltarea (creșterea și supraviețuirea reduse a puilor la șobolani), dar nu au prezentat teratogenitate sau afectarea fertilității. Aceste rezultate au fost observate pentru expuneri relevante clinic.
Studiile convenționale de genotoxicitate ale erlotinibului nu au reușit. Studiile de carcinogenitate de 2 ani efectuate la șobolani și șoareci cu erlotinib până la concentrații mai mari decât concentrațiile terapeutice utilizate la om (de până la 2 ori și respectiv de 10 ori, pe baza Cmax și / sau ASC) au fost negative.
La șobolani, s-a observat o reacție ușoară fototoxică a pielii după iradiere UV.
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE
06.1 Excipienți
Miezul tabletei:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină (E460)
Amidon glicolat de sodiu tip A
Laurilsulfat de sodiu
Stearat de magneziu (E470 b)
Acoperirea tabletei:
Hidroxipropilceluloză (E463)
Dioxid de titan (E171)
Macrogol
Hipromeloză (E464)
06.2 Incompatibilitate
Nu este relevant.
06.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
06.4 Precauții speciale pentru depozitare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului
Blister din PVC sigilat cu folie de aluminiu conținând 30 de comprimate.
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare
Nu există instrucțiuni speciale pentru eliminare.
Medicamentele neutilizate și deșeurile derivate din acest medicament trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale.
07.0 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Parcul Shire
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Regatul Unit
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
EU / 1/05/311/003
036871034
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizații: 19 septembrie 2005
Data ultimei reînnoiri: 19 septembrie 2010
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016