Ingrediente active: Clopidogrel, acid acetilsalicilic
DuoPlavin 75 mg / 75 mg comprimate filmate
Inserturile de ambalaj Duoplavin sunt disponibile pentru dimensiunile ambalajului:- DuoPlavin 75 mg / 75 mg comprimate filmate
- DuoPlavin 75 mg / 100 mg comprimate filmate
Indicații De ce se utilizează Duoplavin? Pentru ce este?
DuoPlavin conține clopidogrel și acid acetilsalicilic (ASA) și aparține unui grup de medicamente numite agenți antiplachetari. Trombocitele sunt elemente ale sângelui de dimensiuni microscopice care se aglomerează în timpul coagulării sângelui. Prin prevenirea acestei aglomerări în anumite tipuri de vase de sânge (numite artere), agenții antiplachetari scad posibilitatea formării cheagurilor de sânge (un fenomen numit aterotromboză).
DuoPlavin este administrat de adulți pentru a preveni formarea cheagurilor de sânge în arterele întărite care pot provoca evenimente aterotrombotice (cum ar fi accident vascular cerebral, infarct sau moarte).
DuoPlavin vi s-a prescris în locul a două medicamente separate, clopidogrelul și ASA, pentru a ajuta la prevenirea formării cheagurilor de sânge, deoarece ați suferit anterior un tip sever de durere toracică cunoscută sub numele de „angină pectorală instabilă” sau atac de cord (atac de cord miocardic). Pentru a trata această afecțiune, este posibil ca medicul dumneavoastră să fi plasat un stent în artera blocată sau îngustată pentru a restabili fluxul sanguin.
Contraindicații Când nu trebuie utilizat Duoplavin
Nu luați DuoPlavin
- Dacă sunteți alergic la clopidogrel, acid acetilsalicilic (ASA) sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament
- Dacă sunteți alergic la alte medicamente numite antiinflamatoare nesteroidiene, utilizate în general pentru tratamentul afecțiunilor dureroase și / sau inflamatorii ale mușchilor sau articulațiilor.
- Dacă aveți o afecțiune care include o combinație de astm, secreție nazală (curgerea nasului) și polipi nazali (un tip de creștere în nas).
- Dacă aveți sângerări active, cum ar fi un ulcer de stomac sau sângerări într-o zonă a creierului.
- Dacă aveți boli hepatice severe.
- Dacă aveți boli renale severe.
- Dacă vă aflați în ultimul trimestru de sarcină
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte de a lua Duoplavin
Dacă apare una dintre situațiile menționate mai jos, spuneți medicului dumneavoastră înainte de a lua DuoPlavin:
dacă aveți un risc de sângerare, cum ar fi:
- o afecțiune medicală care vă pune în pericol sângerări interne (cum ar fi un "ulcer de stomac)
- o tulburare a sângelui care vă face predispus la sângerări interne (sângerări în interiorul oricărui țesut, organ sau articulație din corpul dumneavoastră)
- o leziune gravă recentă
- chirurgie recentă (inclusiv chirurgie dentară)
- intervenție chirurgicală programată (inclusiv chirurgie dentară) în următoarele 7 zile dacă ați avut un cheag într-o „arteră a creierului (accident vascular cerebral ischemic) care a avut loc în ultimele 7 zile
- dacă aveți afecțiuni renale sau hepatice
- dacă ați suferit anterior de astm sau ați avut reacții alergice, inclusiv o reacție la orice medicament utilizat pentru tratarea bolii dumneavoastră
- dacă aveți gută,
- dacă aveți o afecțiune cunoscută sub numele de deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază (G6PD), din cauza riscului unei anumite forme de anemie (număr scăzut de celule roșii din sânge).
În timp ce luați DuoPlavin:
Trebuie să vă informați medicul
- în cazul în care trebuie să vă operați (inclusiv chirurgie dentară)
- dacă suferiți de dureri abdominale sau abdominale sau „sângerări la nivelul stomacului sau intestinelor” (scaune roșii sau negre)
- Trebuie să spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă prezentați o afecțiune cunoscută sub numele de purpură trombotică trombocitopenică sau PTT care include febră și vânătăi sub piele care apar ca puncte roșii, cu sau fără oboseală extremă inexplicabilă, confuzie, îngălbenirea pielii sau a ochilor (icter) ).
- Dacă vă tăiați sau vă răniți, sângerarea poate dura mai mult decât de obicei. Acest lucru se datorează modului în care funcționează medicamentul, deoarece împiedică formarea cheagurilor de sânge. Pentru tăieturi și răni minore, cum ar fi tăierea sau bărbierirea, de obicei nu este o problemă. Cu toate acestea, dacă sunteți îngrijorat de sângerarea dumneavoastră, trebuie să vă adresați imediat medicului dumneavoastră (vezi secțiunea „Reacții adverse posibile”).
- Medicul dumneavoastră vă poate comanda analize de sânge.
Copii și adolescenți
Utilizarea DuoPlavin nu este recomandată la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani. Există o posibilă asociere între acidul acetilsalicilic (ASA) și sindromul Reye atunci când medicamentele care conțin ASA sunt luate de copii sau adolescenți cu infecție virală. Sindromul Reye este o boală foarte rară care poate fi fatală.
Interacțiuni Care medicamente sau alimente pot modifica efectul duoplavinei
Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente.
Unele medicamente pot influența utilizarea DuoPlavin sau invers.
Trebuie să spuneți în special medicului dumneavoastră dacă luați:
- anticoagulante orale, medicamente utilizate pentru a reduce coagularea sângelui
- ASA sau alt medicament antiinflamator nesteroidian, utilizat de obicei pentru tratarea afecțiunilor dureroase și / sau inflamatorii ale mușchilor sau articulațiilor
- heparină sau orice alt medicament injectabil utilizat pentru a reduce coagularea sângelui
- omeprazol, esomeprazol sau cimetidină, medicamente utilizate pentru tratarea problemelor de stomac metotrexat, un medicament utilizat pentru tratarea bolilor articulare severe (poliartrită reumatoidă) sau a bolii pielii (psoriazis)
- probenecid, benzbromaronă sau sulfinpirazonă, medicamente utilizate pentru tratarea gutei
- fluconazol, voriconazol, ciprofloxacină sau cloramfenicol, medicamente utilizate pentru combaterea infecțiilor bacteriene și fungice
- carbamazepină sau oxcarbazepină, medicamente pentru tratarea unor forme de epilepsie
- ticlopidină, alți agenți antiplachetari,
- un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei (inclusiv, dar fără a se limita la, fluoxetină sau fluvoxamină), medicamente utilizate în mod normal pentru tratarea depresiei,
- moclobemida, un medicament utilizat pentru tratarea depresiei.
Ar trebui să opriți orice alt tratament cu clopidogrel în timp ce luați DuoPlavin.
Utilizarea ocazională a ASA (care nu depășește 1.000 mg în 24 de ore) nu ar trebui, în general, să provoace probleme, dar utilizarea prelungită a ASA în alte circumstanțe trebuie discutată cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul.
Avertismente Este important să știm că:
Sarcina și alăptarea
Nu utilizați acest medicament în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină.
Este de preferat să nu utilizați acest medicament în primul și al doilea trimestru de sarcină.
Dacă sunteți gravidă sau suspectați că sunteți gravidă, spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a lua DuoPlavin. Dacă rămâneți gravidă în timp ce luați DuoPlavin, consultați imediat medicul, deoarece se recomandă să nu luați DuoPlavin în timpul sarcinii.
Nu trebuie să alăptați în timp ce utilizați acest medicament.
Dacă alăptați sau intenționați să alăptați, consultați medicul înainte de a lua acest medicament.
Adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament.
Conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor
Este puțin probabil ca DuoPlavin să afecteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
DuoPlavin conține lactoză
Dacă medicul dumneavoastră v-a spus că aveți o „intoleranță la unele zaharuri (de exemplu, lactoză), consultați medicul înainte de a lua acest medicament.
DuoPlavin conține ulei de ricin hidrogenat
Acest lucru poate provoca tulburări de stomac și diaree.
Doză, metodă și timp de administrare Cum se utilizează Duoplavin: Doze
Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul sau farmacistul. Dacă nu sunteți sigur, consultați medicul sau farmacistul.
Doza recomandată este de un comprimat DuoPlavin pe zi, care trebuie administrat oral cu un pahar de apă în timpul sau între mese.
Trebuie să luați medicamentul la aceeași oră în fiecare zi.
Pe baza stării dumneavoastră, medicul dumneavoastră va stabili durata tratamentului cu DuoPlavin. Dacă ați avut un atac de cord, acest medicament trebuie prescris timp de cel puțin 4 săptămâni. În orice caz, DuoPlavin trebuie administrat atât timp cât medicul consideră necesar.
Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult Duoplavin
Dacă luați mai mult DuoPlavin decât ar trebui
Contactați medicul dumneavoastră sau departamentul de urgență al celui mai apropiat spital pentru un risc crescut de sângerare.
Dacă uitați să luați DuoPlavin
Dacă uitați să luați o doză, dar nu uitați în decurs de 12 ore de la ora obișnuită, luați imediat un comprimat și apoi luați următorul la ora obișnuită.
Dacă au trecut mai mult de 12 ore, pur și simplu luați următoarea doză la ora obișnuită. Nu luați o doză dublă pentru a compensa comprimatul uitat.
Pentru pachetele de 14, 28 și 84 de comprimate, puteți verifica ziua în care a fost luat ultimul comprimat DuoPlavin verificând calendarul imprimat pe blister.
Dacă încetați să luați DuoPlavin
Nu opriți tratamentul decât dacă medicul dumneavoastră vă solicită acest lucru. Înainte de a opri sau relua tratamentul, contactați medicul dumneavoastră.
Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Duoplavinei
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, deși nu apar la toate persoanele.
Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă:
- febră, semne de infecție sau slăbiciune severă. Aceste efecte se pot datora unei scăderi rare a unor celule sanguine
- semne de probleme hepatice, cum ar fi îngălbenirea pielii și / sau a ochilor (icter), cu sau fără sângerări care apar sub piele sub formă de puncte roșii și / sau confuzie (vezi secțiunea „Atenționări și precauții”)
- umflături în gură sau afecțiuni ale pielii, cum ar fi erupții cutanate, mâncărime, vezicule. Acestea pot fi semne ale unei reacții alergice
Cel mai frecvent efect secundar raportat la DuoPlavin este sângerarea. Sângerările se pot manifesta ca sângerări la nivelul stomacului sau intestinelor, vânătăi, vânătăi (sângerări neobișnuite sau vânătăi sub piele), sângerări nazale, sânge în urină. În câteva cazuri, s-au raportat, de asemenea, sângerări oculare, intracraniene. la vârstnici), la plămâni și articulații.
Dacă prezentați sângerări prelungite în timp ce luați DuoPlavin
Dacă vă tăiați sau vă răniți, sângerarea poate dura mai mult decât de obicei. Acest lucru se datorează modului în care funcționează medicamentul, deoarece împiedică formarea cheagurilor de sânge. Pentru tăieturi și răni minore, cum ar fi tăierea sau bărbierirea, de obicei nu este o problemă. Cu toate acestea, dacă sunteți îngrijorat de sângerarea dumneavoastră, trebuie să vă adresați imediat medicului dumneavoastră (vezi secțiunea 2 „Atenționări și precauții”).
Alte reacții adverse includ:
Reacții adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 pacienți):
Diaree, dureri abdominale, indigestie și arsuri la stomac.
Reacții adverse mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 pacienți):
Cefalee, ulcer gastric, vărsături, greață, constipație, exces de gaze în stomac sau intestine, erupții cutanate, mâncărime, amețeli, senzații de furnicături și amorțeală.
Reacții adverse rare (pot afecta până la 1 din 1000 de pacienți):
Vertij
Reacții adverse foarte rare (pot afecta până la 1 din 10000 de pacienți):
Icter (îngălbenirea pielii și / sau a ochilor); arsuri la stomac și / sau esofag (gât), dureri abdominale severe cu sau fără dureri de spate; febră, dificultăți de respirație, uneori asociate cu tuse; reacții alergice generalizate (de exemplu; gură; vezicule ale pielii; alergie cutanată; arsură la nivelul gurii (stomatită); scăderea tensiunii arteriale; confuzie; halucinații; durere la nivelul articulațiilor; durere musculară; modificări ale gustului, inflamație a vaselor arteriale mici.
Reacții adverse cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile):
Ulcer perforat, sunete în urechi, pierderea auzului, reacții alergice bruște care pun viața în pericol, boli de rinichi, hipoglicemie, gută (o afecțiune caracterizată prin dureri articulare și umflături cauzate de cristale de acid uric), agravarea alergiilor alimentare și o anumită formă de anemie (număr scăzut de celule roșii din sânge) (vezi secțiunea „Atenționări și precauții”.
De asemenea, medicul dumneavoastră poate identifica modificările testelor de sânge sau urină.
Raportarea efectelor secundare
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului, inclusiv orice reacții adverse posibile care nu sunt enumerate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare enumerat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse puteți contribui la furnizarea mai multor informații cu privire la siguranța acestui medicament.
Expirare și reținere
Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.
Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie și blister după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.
A se păstra la temperaturi sub 25 ° C.
Nu utilizați acest medicament dacă observați semne vizibile de deteriorare.
Nu aruncați niciun medicament pe calea apei uzate sau a deșeurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai utilizați. Acest lucru va ajuta la protejarea mediului.
Ce conține DuoPlavin
Ingredientele active sunt clopidogrel și acid acetilsalicilic (ASA).Fiecare comprimat conține 75 mg clopidogrel (sub formă de hidrogen sulfat) și 75 mg acid acetilsalicilic. Celelalte ingrediente sunt:
- miez comprimat: manitol (E421), macrogol 6000, celuloză microcristalină, hidroxipropilceluloză cu substituție scăzută, amidon de porumb, ulei de ricin hidrogenat (vezi secțiunea „DuoPlavin conține ulei de ricin hidrogenat”), acid stearic și siliciu coloidal anhidru
- acoperire tablete: lactoză monohidrat (vezi secțiunea "DuoPlavin conține lactoză"), hipromeloză (E464), dioxid de titan (E171), triacetină (E1518), oxid de fier galben (E172)
- agent de lustruire: ceara de carnauba
Cum arată DuoPlavin și conținutul ambalajului
Comprimatele DuoPlavin 75 mg / 75 mg sunt ovale, ușor biconvexe, galbene, filmate, marcate cu „C75” pe o parte și „A75” pe cealaltă parte. DuoPlavin este livrat în cutii care conțin:
- 14, 28, 30 și 84 comprimate în blistere din aluminiu / aluminiu
- Comprimate 30x1, 50x1, 90x1 și 100x1 în blistere perforate din aluminiu / aluminiu cu doză unică.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
DUOPLAVIN 75 mg / 75 mg comprimate acoperite cu filme
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține 75 mg clopidogrel (sub formă de hidrogen sulfat) și 75 mg acid acetilsalicilic (ASA).
Excipienți cu efecte cunoscute:
Fiecare comprimat filmat conține 7 mg lactoză și 3,3 mg ulei de ricin hidrogenat.
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat).
Galben, oval, ușor biconvex, gravat cu „C75” pe o parte și „A75” pe cealaltă parte.
04.0 INFORMAȚII CLINICE
04.1 Indicații terapeutice
DuoPlavin este indicat în prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienții adulți deja tratați cu clopidogrel și acid acetilsalicilic (ASA).
DuoPlavin este un medicament compus dintr-o combinație de doză fixă indicată pentru continuarea terapiei în:
• sindrom coronarian acut fără creșterea segmentului ST (angină instabilă sau infarct miocardic fără unde Q), inclusiv pacienți supuși plasării stentului după intervenție coronariană percutanată
• sindromul coronarian acut cu creșterea segmentului ST la pacienții cu terapie medicamentoasă candidați la terapia trombolitică.
Pentru informații suplimentare, consultați secțiunea 5.1.
04.2 Doze și mod de administrare
Dozare
Adulți și vârstnici
DuoPlavin se administrează ca doză unică zilnică de 75 mg / 75 mg.
DuoPlavin se administrează după începerea tratamentului cu clopidogrel și ASA administrat separat.
- La pacienții cu sindrom coronarian acut fără creșterea segmentului ST (angină instabilă sau infarct miocardic fără unde Q): Durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită formal. Datele studiilor clinice susțin utilizarea până la 12 luni și beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1). În cazul întreruperii tratamentului cu DuoPlavin, pacienții ar putea beneficia de tratamentul continuu cu un singur agent antiplachetar.
- La pacienții cu infarct miocardic acut cu creșterea segmentului ST: Terapia trebuie începută cât mai curând posibil după apariția simptomelor și continuată timp de cel puțin 4 săptămâni. Beneficiul combinării clopidogrelului cu ASA peste patru săptămâni nu a fost studiat în acest cadru (vezi pct. 5.1). Dacă DuoPlavin este întrerupt, pacienții ar putea beneficia de tratamentul continuu cu un singur agent antiplachetar.
Dacă pierdeți o doză:
• în termen de 12 ore de la ora programată obișnuită: pacienții trebuie să ia doza imediat și să ia următoarea la ora programată obișnuită.
• peste 12 ore: pacienții trebuie să ia doza la ora programată obișnuită și să nu ia două doze în același timp.
Populația pediatrică
Siguranța și eficacitatea DuoPlavin la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. DuoPlavin nu este recomandat la această populație.
Insuficiență renală
DuoPlavin nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.3).
Experiența terapeutică la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată este limitată (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se recomandă prudență la utilizarea DuoPlavin la acești pacienți.
Insuficiență hepatică
DuoPlavin nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3).
Experiența terapeutică la pacienții cu disfuncție hepatică moderată care poate avea diateză hemoragică este limitată (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se recomandă prudență la utilizarea DuoPlavin la acești pacienți.
Mod de administrare
Pentru uz oral.
Se poate administra cu sau fără mese.
04.3 Contraindicații
Datorită prezenței ambelor componente în medicament, DuoPlavin este contraindicat în caz de:
• Hipersensibilitate la substanțele active sau la unul dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
• Insuficiență hepatică severă.
• Sângerări patologice în curs, cum ar fi de ex. în prezența unui ulcer peptic sau a unei hemoragii
intracranian.
În plus, datorită prezenței ASA, utilizarea acestuia este contraindicată și în caz de:
• Hipersensibilitate la medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) și sindrom astmatic, rinită și polipi nazali. Pacienți cu mastocitoză preexistentă, la care utilizarea acidului acetilsalicilic poate induce reacții severe de hipersensibilitate (inclusiv șoc circulator cu înroșire, hipotensiune, tahicardie și vărsături).
• Insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei
• Al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.6).
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare
Sângerări și tulburări hematologice
Datorită riscului de sângerare și a reacțiilor adverse hematologice, ar trebui luată în considerare o hemoleucogramă completă și / sau alte teste adecvate ori de câte ori apar simptome clinice sugestive de sângerare în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). să fie utilizat cu precauție la pacienții care pot prezenta risc de sângerare crescută după traume, intervenții chirurgicale sau alte afecțiuni patologice și la pacienții tratați cu alte AINS, inclusiv inhibitori COX-2. heparină, inhibitori ai glicoproteinei IIb / IIIa, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) Pacienții trebuie urmăriți îndeaproape pentru orice semne de sângerare, inclusiv sângerări oculte, în special în primele săptămâni de tratament și / sau după proceduri cardiace invazive sau intervenții chirurgicale. Administrarea concomitentă de DuoPlavin și anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece poate duce la creșterea intensității sângerării (vezi pct. 4.5).
Înainte de a fi supus unei intervenții chirurgicale și înainte de a lua un medicament nou, pacienții trebuie să-i spună medicului și dentistului că sunt tratați cu DuoPlavin. Dacă un pacient urmează să fie supus unei intervenții chirurgicale elective, trebuie examinată necesitatea tratamentului cu doi agenți antiplachetari și trebuie luată în considerare posibilitatea utilizării unui singur agent antiplachetar. Dacă pacienții trebuie să întrerupă temporar terapia antiplachetară, administrarea DuoPlavin trebuie întreruptă timp de 7 zile înainte de operație.
DuoPlavin prelungește timpul de sângerare și trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu leziuni predispuse la sângerare (în special gastrointestinale și intraoculare).
Pacienții trebuie, de asemenea, avertizați că utilizarea DuoPlavin ar putea prelungi orice sângerare și că ar trebui să-și informeze medicul în caz de sângerare anormală (după locație sau durată).
Purpura trombotică trombocitopenică (PTT)
Purpura trombocitopenică trombotică (TTP) a fost raportată foarte rar după utilizarea clopidogrelului, uneori după expunere scurtă, caracterizată prin trombocitopenie și anemie hemolitică microangiopatică asociată cu sau cu probleme neurologice, disfuncție renală sau febră.
TTP este o afecțiune potențial fatală care necesită tratament imediat, inclusiv plasmafereză.
Hemofilie dobândită
Hemofilia dobândită a fost raportată în urma utilizării clopidogrelului. În cazul prelungirii izolate a timpului de tromboplastină parțială activat (aPTT) cu sau fără sângerări continue, trebuie luată în considerare hemofilia dobândită.Pacienții cu diagnostic confirmat de hemofilie dobândită trebuie gestionați și tratați de specialiști medicali. Tratamentul cu clopidogrel trebuie întrerupt.
Recente atac ischemic tranzitor sau accident vascular cerebral
Combinația ASA cu clopidogrel a arătat sângerări majore crescute la pacienții cu atac ischemic tranzitor recent sau accident vascular cerebral care prezintă un risc ridicat de reapariție a evenimentelor ischemice. Prin urmare, această combinație trebuie administrată cu precauție în afara situațiilor clinice în care asociația a demonstrat beneficii.
Citocrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenetică: Când clopidogrelul se administrează la doza recomandată la pacienții cu metabolizatori slabi ai CYP2C19, formarea metabolitului activ al clopidogrelului este redusă, iar efectul asupra funcției plachetare este minor. Sunt disponibile teste pentru identificarea genotipului CYP2C19 al unui pacient.
Deoarece clopidogrelul este transformat parțial în metabolitul său activ de către CYP2C19, se așteaptă ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să conducă la o reducere a nivelurilor farmacologice ale metabolitului activ al clopidogrelului. Relevanța clinică a acestei interacțiuni este incertă. Ca măsură de precauție, utilizarea concomitentă a inhibitorilor CYP2C19 puternici sau moderați trebuie descurajată (vezi pct. 4.5 pentru o listă a inhibitorilor CYP2C19; vezi și pct. 5.2).
Reacții încrucișate între tienopiridine
Pacienții trebuie evaluați pentru istoricul clinic de hipersensibilitate la tienopiridine (cum ar fi clopidogrel, ticlopidină, prasugrel), deoarece s-a raportat reactivitate încrucișată la tienopiridine (vezi pct. 4.8). Tenopiridinele pot provoca reacții alergice moderate până la severe, cum ar fi erupții cutanate, angioedem sau reacții încrucișate hematologice, cum ar fi trombocitopenia și neutropenia. Pacienții care au prezentat o reacție alergică și / sau hematologică anterioară la o tienopiridină pot prezenta un risc crescut de a dezvolta aceeași sau o „altă reacție la” o altă tienopiridină. Este recomandată monitorizarea semnelor de hipersensibilitate la pacienții cu o alergie cunoscută la tienopiridine.
Se recomandă precauție datorită prezenței ASA
• la pacienții cu antecedente de astm sau tulburări alergice, datorită riscului crescut de reacții de hipersensibilitate
• la pacienții cu gută, deoarece dozele mici de ASA cresc concentrațiile de urat
• la copii și tineri sub 18 ani, deoarece există o posibilă asociere între ASA și sindromul Reye. Sindromul Reye este o boală foarte rară care poate fi fatală.
• Acest medicament trebuie administrat sub supraveghere medicală atentă la pacienții cu deficit de glucoză 6 fosfat dehidrogenază (G6PD), din cauza riscului de hemoliză (vezi pct. 4.8).
Sistem gastrointestinal (GI)
DuoPlavin trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu antecedente de ulcer peptic sau hemoragie gastroduodenală sau cu tulburări gastro-intestinale minore superioare, deoarece acestea pot fi cauzate de ulcere gastrice care pot duce la sângerări gastrice. Au fost raportate reacții adverse gastrointestinale (GI), inclusiv dureri de stomac, arsuri, greață, vărsături și sângerări gastro-intestinale. Tulburări minore ale tractului gastro-intestinal, cum ar fi dispepsie, sunt frecvente și pot apărea în orice moment în timpul tratamentului. Monitorizați semnele de ulcerație gastro-intestinală. și sângerări, chiar și în absența unor tulburări gastro-intestinale anterioare Pacienții trebuie informați cu privire la semnele și simptomele reacțiilor adverse gastro-intestinale și ce măsuri trebuie luate dacă apar (vezi pct. 4.8).
Excipienți
DuoPlavin conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de Lapp-lactază sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să ia medicamentul.Acest medicament conține ulei de ricin hidrogenat care poate provoca tulburări de stomac și diaree.
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Anticoagulante orale
Administrarea concomitentă de DuoPlavin și anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece poate duce la creșterea intensității sângerării (vezi pct. 4.4). Deşi, administrarea de clopidogrel 75 mg / zi nu a modificat farmacocinetica S-warfarinei sau raportul internațional normalizat (INR) la pacienții tratați pe termen lung cu warfarină, administrarea concomitentă de clopidogrel și warfarină crește riscul de sângerare din cauza efectelor independent de hemostază.
Inhibitori ai glicoproteinei IIb / IIIa
DuoPlavin trebuie utilizat cu precauție la pacienții care iau concomitent inhibitori ai glicoproteinei IIb / IIIa (vezi pct. 4.4).
Heparină
Într-un studiu clinic efectuat la subiecți sănătoși, după administrarea de clopidogrel nu a fost necesară nicio modificare a dozei de heparină și nici nu a fost modificat efectul heparinei asupra coagulării. Administrarea concomitentă de heparină nu a avut niciun efect asupra inhibării agregării plachetare indusă de clopidogrel. Este posibilă o interacțiune farmacodinamică între DuoPlavin și heparină, cu un risc crescut de sângerare, prin urmare, utilizarea concomitentă trebuie făcută cu precauție (vezi pct. 4.4).
Trombolitice
Siguranța administrării concomitente a medicamentelor trombolitice și heparine specifice clopidogrelului, fibrinei sau nonfibrinei a fost studiată la pacienții cu infarct miocardic acut. Incidența sângerărilor semnificative din punct de vedere clinic a fost similară cu cea observată atunci când medicamentele trombolitice și heparina au fost administrate împreună cu ASA (vezi pct. 4.8). vezi pct. 4.4).
AINS
Într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoși, administrarea concomitentă de clopidogrel și naproxen a dus la creșterea sângerării gastro-intestinale oculte. În consecință, nu este recomandată utilizarea concomitentă de AINS, inclusiv inhibitori de COX-2 (vezi pct. 4.4).
Datele experimentale sugerează că ibuprofenul poate inhiba efectul aspirinei cu doze mici asupra agregării plachetare atunci când este administrat concomitent. Cu toate acestea, limitările acestor date și incertitudinile legate de extrapolarea datelor ex vivo din situația clinică implică faptul că nu se pot trage concluzii ferme privind utilizarea regulată a ibuprofenului și că nu sunt considerate probabile efecte clinice relevante pentru utilizarea ocazională a ibuprofenului (vezi pct. 5.1).
Metamizol
Metamizolul poate reduce efectul ASA asupra agregării plachetare atunci când este luat concomitent. Prin urmare, această combinație trebuie utilizată cu precauție la pacienții care iau doze mici de AAS pentru cardioprotecție.
Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)
Deoarece ISRS afectează activarea trombocitelor și cresc riscul de sângerare, administrarea concomitentă a ISRS cu clopidogrel trebuie făcută cu precauție.
Altă terapie concomitentă cu clopidogrel
Deoarece clopidogrelul este transformat parțial în metabolitul său activ de către CYP2C19, se așteaptă ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să conducă la o reducere a nivelurilor farmacologice ale metabolitului activ al clopidogrelului. Relevanța clinică a acestei interacțiuni este nu sigur. Ca măsură de precauție, trebuie descurajată utilizarea concomitentă a inhibitorilor CYP2C19 puternici sau moderate (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Medicamentele care inhibă CYP2C19 includ omeprazol și esomeprazol, fluvoxamină, fluoxetină, moclobemidă, voriconazol, fluconazol, ticlopidină, ciprofloxacină, cimetidină, carbamazepină, oxcarbazepină și cloramfenicol.
Inhibitori ai pompei de protoni (IPP):
Administrarea de omeprazol, doză unică de 80 mg / zi și clopidogrel atât concomitent, cât și la 12 ore distanță, a scăzut expunerea la metabolitul activ cu 45% (doza de încărcare) și cu 40% (doza de întreținere). Scăderea a fost asociată cu o reducere în inhibarea agregării plachetare cu 39% (doza de încărcare) și 21% (doza de întreținere) .interacțiune similară. Datele contradictorii privind implicațiile clinice ale acestei interacțiuni farmacocinetice (PK) / farmacodinamice (PD) în ceea ce privește evenimentele cardiovasculare majore au fost raportate atât în studiile clinice, cât și în cele observaționale. Ca măsură de precauție, utilizarea concomitentă a omeprazolului sau esomeprazolului trebuie descurajată (vezi pct. 4.4).
Au fost observate reduceri mai puțin marcate ale expunerii la metaboliți cu pantoprazol și lansoprazol.
Concentrațiile plasmatice ale metabolitului activ au fost reduse cu 20% (doza de încărcare) și 14% (doza de întreținere) în timpul tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o dată pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o reducere a inhibării medii a agregării plachetare de 15%, respectiv 11%. Aceste rezultate indică faptul că clopidogrelul poate fi administrat împreună cu pantoprazol.
Nu există dovezi că alte medicamente care scad acidul gastric, cum ar fi blocantele H2 (cu excepția cimetidinei, care este un inhibitor al CYP2C19) sau antiacide, interferează cu activitatea antiplachetară a clopidogrelului.
Alte medicamente
Multe alte studii clinice au fost efectuate cu clopidogrel și alte terapii concomitente pentru a investiga potențialele interacțiuni farmacodinamice și farmacocinetice. Nu s-au observat interacțiuni farmacodinamice relevante atunci când clopidogrelul a fost administrat cu atenolol sau nifedipină singur sau în combinație. Mai mult, activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost afectată semnificativ de administrarea concomitentă de fenobarbital sau estrogen.
Farmacocinetica digoxinei și teofilinei nu a fost afectată de administrarea concomitentă cu clopidogrel. Antiacidele nu au modificat absorbția clopidogrelului.
Datele din studiul CAPRIE indică faptul că fenitoina și tolbutamida care sunt metabolizate de CYP2C9 pot fi administrate în condiții de siguranță concomitent cu clopidogrel.
Alte terapii concomitente cu ASA
Au fost raportate interacțiuni cu următoarele medicamente cu ASA:
Uricosurice (benzbromaronă, probenecidă, sulfinpirazonă)
Se recomandă prudență, deoarece ASA poate inhiba efectul medicamentelor uricosurice prin eliminarea competitivă a acidului uric.
Metotrexat
Datorită prezenței ASA, metotrexatul utilizat la doze peste 20 mg / săptămână trebuie administrat cu precauție concomitent cu DuoPlavin, deoarece acesta din urmă poate inhiba eliminarea renală a metotrexatului, care poate duce la toxicitatea măduvei osoase.
Alte interacțiuni cu ASA
Au fost raportate, de asemenea, interacțiuni între următoarele medicamente și doze mai mari (antiinflamatoare) de ASA: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), acetazolamidă, antiepileptice (fenitoină și acid valproic), beta-blocante, diuretice și agenți hipoglicemianți pe cale orală.
Alte interacțiuni cu clopidogrel și ASA
Peste 30.000 de pacienți au fost incluși în studii clinice cu clopidogrel + ASA la doze de întreținere mai mici sau egale cu 325 mg și au primit diferite medicamente concomitente, inclusiv diuretice, beta-blocante, inhibitori ai ECA, blocanți ai canalelor de calciu, agenți de scădere a colesterolului, vasodilatatori coronarieni, agenți antidiabetici (inclusiv insulina), antiepileptice și antagoniști ai glicoproteinei IIb / IIIa fără dovezi ale interacțiunilor negative semnificative clinic.
În plus față de informațiile descrise mai sus cu privire la interacțiunile cu anumite medicamente, nu au fost efectuate studii de interacțiune cu DuoPlavin și unele medicamente administrate în mod obișnuit pacienților cu boală aterotrombotică.
04.6 Sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la DuoPlavin în timpul sarcinii. DuoPlavin nu trebuie utilizat în primele două trimestre de sarcină decât dacă starea clinică a femeii necesită tratament cu clopidogrel / ASA.
Datorită prezenței ASA, DuoPlavin este contraindicat în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină.
Clopidogrel:
Deoarece nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, este de preferat să se evite utilizarea diclopidogrelului în timpul sarcinii ca măsură de precauție.
Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare / fetale, nașterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).
CA:
Doze mici (până la 100 mg / zi):
Studiile clinice indică faptul că dozele de până la 100 mg / zi limitate la utilizarea obstetrică, care necesită monitorizare de specialitate, par sigure.
Doze de 100-500 mg / zi:
Există experiență clinică insuficientă cu privire la utilizarea dozelor peste 100 mg / zi și până la 500 mg / zi.
Prin urmare, recomandările de mai jos pentru doze de 500 mg / zi și mai mari sunt valabile și pentru acest interval de doze.
Doze de 500 mg / zi și mai mari:
Inhibarea sintezei prostaglandinelor poate afecta negativ sarcina și / sau dezvoltarea embrio-fetală Datele din studiile epidemiologice indică faptul că există un risc crescut de avorturi spontane, malformații cardiace și gastroschiză după utilizarea unui inhibitor de sinteză. Prostaglandine la începutul sarcinii. Riscul absolut de inimă malformația este crescută de la mai puțin de 1% la aproximativ 1,5%. Se crede că riscul crește odată cu doza și durata terapiei.
La animale, sa demonstrat că administrarea inhibitorilor de sinteză a prostaglandinelor provoacă toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Până în a 24-a săptămână de amenoree (a 5-a lună de sarcină), acidul acetilsalicilic nu trebuie administrat decât dacă este strict necesar. ), doza trebuie să fie cât mai mică și durata tratamentului să fie cât mai scurtă.
De la începutul celei de-a șasea luni de sarcină, toți inhibitorii sintezei prostaglandinelor pot expune fătul la:
• toxicitate cardiopulmonară (cu închidere prematură a canalului arterial și hipertensiune pulmonară);
• disfuncție renală, care se poate transforma în insuficiență renală cu oligo-hidroamnios;
mama și nou-născutul, la sfârșitul sarcinii, să:
• posibila prelungire a timpului de sângerare, efect antiplachetar care poate apărea chiar și la doze foarte mici;
• inhibarea contracțiilor uterine cu consecința întârzierii sau prelungirii travaliului.
Sarcina
Nu se știe dacă clopidogrelul este excretat în laptele uman. Studiile la animale au arătat că clopidogrelul este excretat în lapte. Se știe că ASA este excretat în cantități limitate în laptele uman.
Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu DuoPlavin.
Fertilitate
Nu există date de fertilitate cunoscute cu DuoPlavin. Nu s-a demonstrat că clopidogrelul modifică fertilitatea în studiile la animale. Nu se știe dacă doza de ASA în DuoPlavin modifică fertilitatea.
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
DuoPlavin nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
04.8 Efecte nedorite
Rezumatul profilului de siguranță
Clopidogrel a fost evaluat pentru siguranță la mai mult de 42.000 de pacienți care au participat la studii clinice, incluzând peste 30.000 de pacienți tratați cu clopidogrel + AAS și peste 9.000 de pacienți tratați timp de 1 an sau mai mult. Reacțiile adverse relevante clinic observate în patru studii principale, studiul CAPRIE (studiu de comparație între clopidogrel și ASA) și studiile CURE, CLARITY și COMMIT (studii care compară clopidogrelul în asociere cu ASA vs ASA singur) sunt discutate mai jos. În studiul CAPRIE, clopidogrelul 75 mg / zi a fost, în general, comparabil cu ASA 325 mg / zi, indiferent de vârstă, sex și rasă la pacienți. În plus față de experiența studiilor clinice, au fost raportate spontan și alte reacții adverse.
Sângerarea este reacția cea mai frecvent raportată atât în studiile clinice, cât și în experiența de după punerea pe piață, unde a fost raportată în principal în prima lună de tratament. sângerarea a fost de 9,3%. Incidența cazurilor severe a fost similară pentru clopidogrel și ASA.
În studiul CURE nu s-a înregistrat exces de sângerare majoră cu clopidogrel + ASA în cele 7 zile care au urmat grefei de bypass a arterei coronare la pacienții care au întrerupt tratamentul cu mai mult de 5 zile înainte de intervenția chirurgicală. ASA și 6,3% numai pentru ASA.
În studiul CLARITY, a existat o creștere globală a sângerărilor în grupul cu clopidogrel + ASA comparativ cu grupul ASA singur. Incidența sângerărilor majore a fost similară în toate grupurile. Această constatare a fost consecventă la subgrupurile de pacienți definite de caracteristicile inițiale și de tipul terapiei fibrinolitice sau cu heparină. În studiul COMMIT, rata globală a sângerărilor majore necerebrale sau necerebrale ale sângerarea a fost scăzută și similară în cele două grupuri.
Tabelul reacțiilor adverse
Tabelul de mai jos prezintă reacțiile adverse relevante clinic observate în studiile clinice sau care au fost raportate spontan cu clopidogrel singur, cu ASA singur sau cu clopidogrel în asociere cu ASA. Frecvența lor este definită folosind următoarele convenții: frecvente (≥1 / 100,
* Informații raportate în literatură pentru ASA cu frecvența „necunoscută”.
** Informații legate de clopipdogrel cu frecvența „necunoscută”.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate care apar după autorizarea medicamentului. Permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin intermediul sistemului național de raportare.
04.9 Supradozaj
Clopidogrel
Supradozajul cu clopidogrel poate duce la un timp prelungit de sângerare și la consecințe complicații sângerante. Dacă se observă sângerări, trebuie luată în considerare terapia adecvată.
Nu se cunoaște un antidot al activității farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea rapidă a timpului prelungit de sângerare, o transfuzie de trombocite poate inversa efectele clopidogrelului.
CA
Următoarele simptome sunt asociate cu intoxicație moderată: amețeli, cefalee, tinitus, confuzie și simptome gastro-intestinale (greață, vărsături și dureri de stomac).
În caz de intoxicație severă, apar tulburări grave ale echilibrului acido-bazic. O hiperventilație inițială determină alcaloză respiratorie. Apare apoi acidoză respiratorie datorită efectului deprimant asupra centrului respirator. O acidoză metabolică este cauzată și de prezența salicilaților, deoarece copiii și sugarii sunt adesea văzuți doar într-un stadiu avansat de intoxicație, de obicei au ajuns deja la stadiul de acidoză.
Pot apărea, de asemenea, următoarele simptome: hipertermie și transpirație, ducând la deshidratare, neliniște, convulsii, halucinații și hipoglicemie. Depresia sistemului nervos poate duce la comă, colaps cardiovascular și stop respirator. Doza letală de acid acetilsalicilic este de 25-30 g. Concentrațiile de salicilați în plasmă peste 300 mg / l (1,67 mmol / l) indică intoxicație.
Supradozajul asocierii cu doză fixă de clopidogrel / ASA poate fi asociat cu sângerări crescute și cu complicații sângerare care rezultă din cauza activității farmacologice a clopidogrelului și ASA.
În caz de supradozaj acut și cronic de acid acetilsalicilic poate apărea edem pulmonar non-cardiogen (vezi pct. 4.8).
Dacă a fost ingerată o doză toxică, este necesară spitalizarea. În caz de intoxicație moderată, se poate încerca să inducă vărsăturile; în caz de eșec, este indicat spălarea gastrică. Se administrează apoi cărbune activ (adsorbant) și sulfat de sodiu (laxativ). Este indicată alcalinizarea urinei (250 mmol bicarbonat de sodiu timp de 3 ore) cu monitorizarea pH-ului în urină. În caz de intoxicație severă, se preferă tratamentul cu hemodializă. Alte semne de intoxicație trebuie tratate pe baza simptomelor.
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
05.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antitrombotice, agenți antiplachete cu excepția heparinei, codul ATC: B01AC30.
Mecanism de acțiune
Clopidogrelul este un promedicament, unul dintre metaboliții săi este un inhibitor al agregării plachetare. Clopidogrelul trebuie metabolizat de enzimele CYP450 pentru a produce metabolitul activ care inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv legarea adenosin difosfatului (ADP) de receptorul său de trombocite P2Y12 și, în consecință, inhibă activarea mediată de ADP a complexului glicoproteic GPIIb-IIIa și, prin urmare, agregarea trombocitelor este inhibată. Datorită legării ireversibile, trombocitele expuse la clopidogrel sunt afectate pentru restul vieții (aproximativ 7-10 zile), iar recuperarea funcției normale a trombocitelor are loc cu un curs dependent de rotația trombocitelor. Agregarea plachetară indusă de alți agoniști decât ADP este, de asemenea, inhibată prin blocarea amplificării activării plachetelor datorită ADP eliberat.
Deoarece metabolitul activ este produs de activitatea enzimelor CYP450, dintre care unele sunt polimorfe sau pot fi inhibate de alte medicamente, nu toți pacienții vor avea o inhibare adecvată a trombocitelor.
Proprietăți farmacodinamice
Doze repetate de 75 mg pe zi de clopidogrel au produs o inhibare marcată a agregării plachetare induse de ADP din prima zi; inhibarea a crescut progresiv pentru a se stabiliza între a treia și a șaptea zi. În această stare de echilibru, nivelul mediu de inhibare observat cu o doză de 75 mg pe zi a variat de la 40 la 60%. Agregarea plachetară și timpul de sângerare au revenit treptat la valoarea inițială, de obicei în 5 zile de la întreruperea tratamentului.
Acidul acetilsalicilic inhibă agregarea plachetară prin blocarea ireversibilă a prostaglandin ciclooxigenazei și astfel inhibă sinteza tromboxanului A2, un inductor al agregării plachetare și al vasoconstricției. Acest efect durează întregul ciclu de viață al trombocitelor.
Datele experimentale sugerează că ibuprofenul poate inhiba efectul aspirinei cu doze mici asupra agregării plachetare atunci când este administrat concomitent. Un studiu a constatat că atunci când s-a luat o doză unică de 400 mg ibuprofen în 8 ore anterioare sau 30 de minute după aspirina cu eliberare imediată (81 mg), a existat o reducere a efectului ASA asupra formării tromboxanului sau a agregării plachetare. limitările acestor date și incertitudinile privind extrapolarea datelor ex vivo situația clinică implică faptul că nu se pot trage concluzii ferme cu privire la utilizarea regulată a ibuprofenului și că nu sunt considerate probabile efecte de relevanță clinică pentru utilizarea ocazională a ibuprofenului.
Eficacitate și siguranță clinică
Siguranța și eficacitatea clopidogrel + ASA au fost evaluate în trei studii dublu-orb care au implicat mai mult de 61.900 de pacienți: studiul CURE, CLARITY și COMMIT, comparând clopidogrel + ASA vs ASA singur, ambele administrate în combinație cu alte terapii standard. studiul a fost realizat la 12.562 de pacienți cu sindrom coronarian acut fără creșterea segmentului ST (angină instabilă sau infarct miocardic cu undă Q), care au experimentat debutul celui mai recent episod de durere toracică sau simptome consistente cu ischemie în ultimele 24 de ore. Pacienții au fost obligați să aibă fie modificări ale ECG în concordanță cu noua ischemie, fie creșterea enzimelor cardiace sau a troponinei I sau T de cel puțin 2 ori limita superioară a normalului. Pacienții au fost randomizați cu clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg urmată de 75 mg / zi, N = 6.259) + ASA (75-325 mg o dată pe zi) sau ASA singur (N = 6.303) (75-325 mg o dată pe zi) și altele terapii standard. Pacienții au fost tratați timp de până la un an. În studiul CURE, 823 pacienți (6,6%) au primit tratament concomitent cu antagoniști ai receptorilor GPIIb / IIIa. Heparina a fost administrată la peste 90% dintre pacienți, iar rata relativă de sângerare pentru clopidogrel + ASA și ASA singuri nu a fost afectată semnificativ de terapia concomitentă cu heparină.
Numărul pacienților care au prezentat obiectivul primar [moarte cardiovasculară, infarct miocardic (MI) sau accident vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul cu clopidogrel + AAS și 719 (11,4%) în grupul tratat cu AAS singur, cu un % reducerea riscului relativ (RRR) (IÎ 95% 10% până la 28%; p = 0,00009) pentru grupul cu clopidogrel + ASA (reducere relativă a riscului de 17% atunci când pacienții au fost tratați conservator, 29% când au fost supuși angioplastiei coronare transluminale percutanate (PTCA) cu sau fără stent și 10% atunci când se efectuează grefa de bypass coronarian (CABG). Au fost prevenite noi evenimente. până la 46,4), 4% (CI: -26, 9 până la 26,7), 6% (CI: -33,5 până la 34,3) și 14% (CI: -31,6 până la 44,2), în timpul intervalelor de studiu 0-1, 1 -3, 3-6, 6-9 și respectiv 9-12 luni. Prin urmare, în plus față de 3 luni de tratament, beneficiul observat în grupul cu clopidogrel + ASA nu a fost crescut în timp ce riscul de hemoragie a persistat (vezi pct. 4.4).
Utilizarea clopidogrelului în CURE a fost asociată cu o scădere a necesității tratamentului trombolitic (RRR = 43,3%; CI: 24,3% până la 57,5%) și a inhibitorilor GPIIb / IIIa (RRR = 18, 2%; CI: 6,5%, 28,3 %).
Numărul de pacienți care au prezentat obiectivul co-primar (moarte cardiovasculară, infarct miocardic, accident vascular cerebral sau ischemie refractară) a fost de 1.035 (16,5%) în grupul cu clopidogrel + ASA și de 1.187 (18,8%)) în grupul tratat cu ASA singur, cu o reducere a riscului relativ de 14% (IÎ 95% 6% până la 21%, p = 0,0005) pentru grupul tratat cu clopidogrel + ASA. Acest beneficiu a fost determinat în principal de o reducere semnificativă statistic a incidenței infarctului miocardic [287 (4,6 %) în grupul tratat cu clopidogrel + ASA și 363 (5,8%) în grupul tratat cu ASA singur]. Nu s-a observat niciun efect. asupra ratei re-spitalizării pentru angina pectorală instabilă.
Rezultatele obținute la populații cu caracteristici diferite (de exemplu, angină instabilă sau infarct miocardic fără unde Q, niveluri de risc scăzut sau ridicat, diabet, necesitate de revascularizare, vârstă, sex etc.) s-au dovedit a fi în concordanță cu rezultatele programului „Primar În special, într-o analiză post-hoc la 2.172 pacienți (17% din populația totală a studiului CURE) care au fost supuși plasării stentului (Stent-CURE), datele au arătat o RRR semnificativă de 26,2% în favoarea clopidogrelului. pentru obiectivul co-primar (moarte cardiovasculară, infarct miocardic, accident vascular cerebral) și o RRR semnificativă de 23,9% pentru al doilea obiectiv final co-primar (deces cardiovascular, infarct miocardic, accident vascular cerebral sau ischemie refractară). În plus, profilul de siguranță al clopidogrelului acest subgrup de pacienți nu a evidențiat nicio problemă specială și, prin urmare, rezultatele obținute de acest subgrup sunt în concordanță cu rezultatele generale ale studiului.
La pacienții cu IM cu creștere a segmentului ST acută, siguranța și eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 2 studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, CLARITY și COMMIT.
Studiul CLARITY a înscris 3.491 de pacienți care s-au prezentat în decurs de 12 ore de la debutul unei creșteri a segmentului ST și au fost candidați la terapia trombolitică. Pacienții au primit clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg / zi)., N = 1.752) + ASA sau ASA singur (n = 1.739) (doză de încărcare de 150 până la 325 mg, urmată de 75-162 mg / zi), un medicament fibrinolitic și, dacă este necesar, heparină. Observat timp de 30 de zile. Obiectivul principal a fost apariția dintre următoarele evenimente: ocluzie arterială legată de infarct, constatată în angiografia pre-externare sau deces sau recurența IM înainte de angiografia coronariană. sau prin externare. Populația de pacienți a inclus 19,7% femei și 29,2% dintre pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani . În general, 99,7% dintre pacienți au primit fibrinolitice (fibrină specifică: 68,7%, fibrină nespecifică: 31,1%), 89,5% heparină, 78,7% beta-blocante, 54,7% inhibitori ai ECA și 63% statine. Incidența obiectivului primar a fost de 15,0% la pacienții din grupul cu clopidogrel + ASA și 21,7% la pacienții din grupul ASA singur, cu o reducere absolută de 6,7% și o reducere a riscului de 36% în favoarea clopidogrelului (IÎ 95%: 24, 47%; beneficiul a fost consecvent în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv subgrupuri legate de vârstă. și sex, localizarea atacului de cord și tipul de fibrinolitic sau heparină utilizat.
Studiul COMMIT cu design factorial 2x2 a înscris 45.852 de pacienți care au prezentat în termen de 24 de ore de la apariția simptomelor suspectate de MI, cu sprijin pentru anomalii ECG (de exemplu, creșterea segmentului ST, scăderea segmentului ST sau blocaj). Ramură stângă). Pacienții au primit clopidogrel (75 mg / zi, n = 22.961) în combinație cu ASA (162 mg / zi) sau ASA singur (162 mg / zi) (n = 22.891) timp de 28 de zile sau până la externarea din spital. obiectivele primare au fost decesul din orice cauză și prima apariție a reinfarctării, accidentului vascular cerebral sau decesului. Populația a inclus 27,8% femei, 58,4% pacienți cu vârsta ≥ 60 de ani (26% ≥ 70 ani) și 54,5% dintre pacienți au primit fibrinolitice.
Clopidogrel + ASA a redus în mod semnificativ riscul relativ de deces din orice cauză cu 7% (p = 0,029) și riscul relativ al combinației de reinfracție, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p = 0,002), cu o reducere absolută de 0,5% și, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost în concordanță cu vârsta, sexul și utilizarea sau nu a fibrinoliticelor și a fost văzut încă din primele 24 de ore.
Populația pediatrică
Agenția Europeană a Medicamentului a renunțat la obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu DuoPlavin la toate subseturile populației pediatrice în tratamentul aterosclerozei coronariene (a se vedea secțiunea 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
05.2 Proprietăți farmacocinetice
Clopidogrel:
Absorbţie
După doze orale unice și repetate de 75 mg / zi, clopidogrelul este absorbit rapid. Nivelurile maxime plasmatice medii ale clopidogrelului nemodificat (aproximativ 2,2-2,5 ng / ml după o singură doză orală de 75 mg) apar la aproximativ 45 de minute după administrare. Absorbția este de cel puțin 50% pe baza excreției urinare a metaboliților clopidogrel.
Distribuție:
In vitrsau, clopidogrelul și principalul său metabolit (inactiv) se leagă reversibil de proteinele plasmatice umane (98% și respectiv 94%). Legătura nu este saturabilă in vitro pe o gamă largă de concentrații.
Biotransformare
Clopidogrelul este metabolizat în principal de ficat. In vitro Și in vivo, clopidogrelul este metabolizat de două căi metabolice majore: una mediată cu esterază care duce la hidroliză în derivatul său inactiv al acidului carboxilic (85% din metaboliții circulanți) și una mediată de citocromi multipli P450. Clopidogrelul este metabolizat mai întâi la metabolitul intermediar 2- oxo -clopidogrel Transformarea ulterioară a metabolitului intermediar 2-oxo-clopidogrel duce la formarea metabolitului activ, un derivat al tiolului clopidogrelului. In vitro această cale metabolică este mediată de CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Metabolitul activ al tiolului care a fost izolat in vitrsau, se leagă rapid și ireversibil de receptorii plachetari, cu inhibarea consecventă a agregării plachetare.
După administrarea unei doze unice de încărcare de 300 mg clopidogrel, Cmax al metabolitului activ a fost de două ori mai mare decât după administrarea dozei de întreținere de 75 mg timp de 4 zile. Cmax se observă la aproximativ 30 până la 60 de minute după administrare.
Eliminare
La om, după o doză orală de clopidogrel marcat cu 14C, aproximativ 50% este excretat în urină și aproximativ 46% în fecale în decurs de 120 de ore de la administrare. După o singură doză de 75 mg, clopidogrelul are un timp de înjumătățire de aproximativ 6%. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al principalului metabolit circulant (inactiv) este de 8 ore după administrarea atât a dozei unice, cât și a celei repetate.
Farmacogenetică
CYP2C19 este implicat atât în formarea metabolitului activ, cât și a metabolitului intermediar 2-oxo-clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului și efectele antiplachetare, măsurate prin metode de agregare a trombocitelor ex vivo, variază în funcție de genotipul CYP2C19.
Alela CYP2C19 * 1 este responsabilă pentru metabolismul complet funcțional, în timp ce alelele CYP2C19 * 2 și CYP2C19 * 3 corespund metabolismului nefuncțional. și asiatici (99%). Alte alele asociate cu metabolismul absent sau redus sunt mai puțin frecvente și includ CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 și * 8. Un metabolizator slab va avea două alele nefuncționale, așa cum sa menționat mai sus. pentru genotipurile CYP2C19 aparținând metabolizatorilor săraci sunt de aproximativ 2% pentru caucazieni, 4% pentru negri și 14% pentru chinezi. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al unui pacient.
Un studiu încrucișat a 40 de subiecți sănătoși, 10 subiecți pentru fiecare dintre cele 4 grupuri de metabolizare CYP2C19 (ultra-rapid, extins, intermediar și lent), a evaluat răspunsul farmacocinetic și antiplachetar utilizând 300 mg clopidogrel urmat de 75 mg / zi și 600 mg urmat de 150 mg / zi pentru o durată de 5 zile (stare de echilibru) pentru fiecare grup. Nu a existat nicio diferență substanțială în expunerea la metabolit activ și inhibarea medie a agregării plachetare (HAP) între metabolizatorii ultra-rapizi, extensivi și intermediari.În metabolizatorii săraci, expunerea la metabolitul activ a scăzut cu 63%. Răspunsul antiplachetar după o schemă de dozare a clopidogrelului de 300 mg / 75 mg a fost scăzut la metabolizatorii săraci cu PAH mediu (5 mcM ADP) cu 24% (24 de ore) și 37% (ziua 5) comparativ cu „PAH găsit la metabolizatorii extensivi cu 39% (24 ore) și 58% (ziua 5) și cea observată la metabolizatorii intermediari cu 37% (24 ore) și 60% (ziua 5). Doza de 600 mg / 150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare decât expunerea găsit în grupul cu clopidogrel 300 mg / 75 mg. În plus, HAP a fost de 32% (24 de ore) și 61% (ziua 5), o valoare mai mare decât cea observată în grupul de metabolizatori săraci tratați cu regimul de doză de 300 mg / 75 mg și a fost similar cu cel al celorlalți metabolizatori CYP2C19 tratați cu schema de doză de 300 mg / 75 mg. Rezultatele studiilor clinice nu au stabilit o doză adecvată pentru această populație de pacienți.
În concordanță cu rezultatele de mai sus, o meta-analiză care a inclus 6 studii cu un total de 335 subiecți tratați cu clopidogrel la starea de echilibru, a arătat o scădere a expunerii la metabolitul activ de 28% pentru metabolizatorii intermediari și de 72% pentru metabolizatorii intermediari. în timp ce inhibarea agregării plachetare (5 μM ADP) a fost scăzută cu diferențe în PAH de 5,9% și respectiv 21,4% comparativ cu metabolizatorii extensivi.
Influența genotipului CYP2C19 asupra rezultatelor clinice la pacienții tratați cu clopidogrel nu a fost evaluată în studiile clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, există o serie de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacienții tratați cu clopidogrel pentru care există rezultate genotipice. : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) și ACTIVE-A (n = 601) și un număr de cohorte publicate studii.
În studiul TRITON-TIMI 38 și în 3 studii de cohortă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de pacienți cu metabolizatori intermediari și lenti a raportat o incidență mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic și accident vascular cerebral) sau a trombozei stent. la metabolizatori extensivi.
În studiul CHARISMA și într-un studiu de cohortă (Simon), o incidență crescută a evenimentelor a fost observată numai la metabolizatorii săraci comparativ cu metabolizatorii extensivi.
În studiile CURE, CLARITY, ACTIVE-A și într-unul dintre studiile de cohortă (Trenk) nu s-a observat o creștere a incidenței evenimentelor pe baza statutului de metabolizator.
Niciuna dintre aceste analize nu a fost dimensionată corespunzător pentru a detecta diferențele de rezultate la metabolizatorii săraci.
Populații speciale
Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului este necunoscută la aceste populații speciale.
Insuficiență renală
După doze zilnice repetate de 75 mg / zi de clopidogrel la subiecți cu disfuncție renală severă (clearance-ul creatininei 5-15 ml / min), inhibarea agregării plachetare induse de ADP a fost mai mică (25%) decât cea observată la subiecții sănătoși, prelungirea timpului de sângerare a fost similară cu cea observată la subiecții sănătoși cărora li s-a administrat clopidogrel 75 mg / zi. În plus, tolerabilitatea clinică a fost bună la toți pacienții.
Insuficiență hepatică
După doze repetate de clopidogrel 75 mg / zi timp de 10 zile la pacienții cu insuficiență hepatică severă, inhibarea agregării plachetare induse de ADP a fost similară cu cea observată la subiecții sănătoși.
Prelungirea medie a timpului de sângerare a fost, de asemenea, similară între cele două grupuri.
Rasă
Prevalența alelelor CYP2C19 care duce la reducerea și intermedierea activității metabolice a CYP2C19 variază în funcție de rasă / etnie (vezi Farmacogenetică). Din literatura de specialitate, sunt disponibile date limitate în populațiile asiatice pentru a evalua implicația clinică a genotipării acestui CYP asupra evenimentelor clinice.
Acid acetilsalicilic (ASA):
Absorbţie
După absorbție, ASA conținut în DuoPlavin este hidrolizat în acid salicilic cu un vârf plasmatic de acid salicilic care apare în decurs de 1 oră de la administrare; aceste niveluri plasmatice de ASA nu mai sunt detectabile la 1,5-3 ore după administrare.
Distribuție:
Legarea ASA de proteinele plasmatice este scăzută, iar volumul său aparent de distribuție este scăzut (10 l). Metabolitul său, acidul salicilic, este puternic legat de proteinele plasmatice, dar legarea acestuia este dependentă de concentrație (neliniară). La concentrații scăzute (albumina. Acidul salicilic este larg distribuit în toate țesuturile și fluidele corpului. Organism, inclusiv sistemul nervos central, laptele uman și țesuturile fetale.
Biotransformare și eliminare
ASA conținut de DuoPlavin este rapid hidrolizat în plasmă până la acid salicilic, cu un timp de înjumătățire de 0,3-0,4 ore la doze de ASA între 75 și 100 mg. Acidul salicilic este conjugat în principal în ficat pentru a forma acid saliciluric, un glucuronid fenolic, un acil glucuronid și alți metaboliți minori. Acidul salicilic conținut în DuoPlavin are un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ 2 ore. Metabolismul salicilaților este saturabil și total clearance-ul corpului scade la concentrații serice mai mari datorită capacității limitate a ficatului de a forma atât acid saliciluric, cât și glucuronid fenolic. După doze toxice (10-20 g), timpul de înjumătățire plasmatică poate crește peste 20 de ore. La doze mari de ASA, eliminarea acidului salicilic urmează cinetica de ordin zero (adică rata de eliminare este constantă în raport cu concentrația plasmatică) , cu un timp de înjumătățire aparent de 6 ore sau mai mult. Excreția renală a substanței active nemodificate este dependentă de pH-ul urinar. Când pH-ul urinar crește peste 6,5, clearance-ul renal al salicilatului liber crește cu 80%. După administrarea dozelor terapeutice, aproximativ 10% este eliminat în urină ca salicilic. acid, 75% ca acid saliciluric, 10% ca glucuronid fenolic și 5% ca acil glucuronid de acid salicilic. Pe baza caracteristicilor farmacocinetice și metabolice ale ambilor compuși, este puțin probabil să se producă interacțiuni farmacocinetice relevante clinic.
05.3 Date preclinice de siguranță
Clopidogrel
În studiile non-clinice efectuate la șobolani și babuini, modificarea parametrilor hepatici a fost efectul cel mai frecvent observat, care a avut loc pentru doze de cel puțin 25 de ori mai mari decât doza clinică corespunzătoare de 75 mg / zi administrată la om și rezultată dintr-un efect asupra enzime metabolice hepatice. La om, la doze terapeutice, nu s-a observat niciun efect al clopidogrelului asupra enzimelor metabolice hepatice.
La doze foarte mari, la șobolan și babuin a fost raportată o tolerabilitate gastrică slabă (gastrită, eroziuni gastrice și / sau vărsături).
Nu s-a observat niciun efect cancerigen după administrarea de clopidogrel la șoareci timp de 78 de săptămâni și la șobolani timp de 104 săptămâni până la o doză de 77 mg / kg / zi (reprezentând cel puțin 25 de ori expunerea care apare la doza clinică. De 75 mg / zi în oameni).Clopidogrel testat într-o serie de studii de genotoxicitate în vitro si in vivsau, nu a prezentat nicio activitate genotoxică.
Clopidogrelul nu a prezentat niciun efect asupra fertilității la șobolanii masculi și femele și nu a prezentat niciun efect teratogen la șobolan sau la iepure. Când a fost administrat șobolanilor care alăptează, clopidogrelul a provocat o ușoară întârziere în dezvoltarea puilor. Studiile farmacocinetice specifice efectuate cu clopidogrel marcat au arătat că principalul compus și metaboliții săi sunt excretați în lapte. În consecință, nu poate fi exclus un efect direct (toxicitate ușoară) sau indirect (gust scăzut).
Acid acetilsalicilic
Studiile cu doză unică au arătat că toxicitatea orală a ASA este scăzută. Studiile de toxicitate după doze repetate au arătat că dozele de până la 200 mg / kg / zi sunt bine tolerate la șobolan; câinele pare a fi mai sensibil, probabil datorită sensibilității ridicate a caninilor la efectele ulcerogene ale AINS. Nu s-au evidențiat probleme semnificative cu privire la genotoxicitatea sau clastogenitatea ASA. Deși nu s-au efectuat studii formale de carcinogenitate cu ASA, nu s-a dovedit a fi un promotor al cancerului.
Datele privind toxicitatea asupra funcției de reproducere au arătat că ASA este teratogen la mai multe animale de laborator.
La animale, s-a demonstrat că administrarea unui inhibitor de sinteză a prostaglandinelor crește pierderea pre- și post-implantare și letalitatea embrion-fetală. Mai mult, o incidență crescută a diferitelor malformații, inclusiv a celor cardiovasculare, a fost găsită și la animalele cărora li s-a administrat un inhibitor de sinteză a prostaglandinelor în perioada organogenetică.
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE
06.1 Excipienți
Nucleu
Manitol (E421)
Macrogol 6000
Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloză cu substituție redusă
Amidon de porumb
Ulei de ricin hidrogenat
Acid stearic
Silice coloidală anhidră
Strat
Lactoză monohidrat
Hipromeloză (E464)
Dioxid de titan (E171)
Triacetină (E1518)
Oxid de fier galben (E172)
Agent de lustruire
Ceara de carnauba
06.2 Incompatibilitate
Nu este relevant.
06.3 Perioada de valabilitate
2 ani
06.4 Precauții speciale pentru depozitare
A se păstra la temperaturi sub 25 ° C.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului
Blistere din aluminiu în cutie de carton conținând 14, 28, 30 și 84 de comprimate filmate.
Blistere monodozate perforate din aluminiu în cutie de carton conținând 30x1, 50x1, 90x1 și 100x1 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare
Medicamentele neutilizate și deșeurile derivate din acest medicament trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale.
07.0 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Sanofi Clir SNC
54, rue La Boétie
F-75008 Paris
Franţa
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
EU / 1/10/619/001 - Cutie cu 14 comprimate filmate în blistere din aluminiu
EU / 1/10/619/002 - Cutie cu 28 de comprimate filmate în blistere din aluminiu
EU / 1/10/619/003 - Cutie de 30x1 comprimate filmate în blistere din aluminiu
EU / 1/10/619/004 - Cutie de 50x1 comprimate filmate în blistere din aluminiu
EU / 1/10/619/005 - Cutie cu 84 de comprimate filmate în blistere din aluminiu
EU / 1/10/619/006 - Cutie de 90x1 comprimate filmate în blistere din aluminiu
EU / 1/10/619/007 - Cutie de 100x1 comprimate filmate în blistere din aluminiu
EU / 1/10/619/015 - Cutie cu 30 de comprimate filmate în blistere din aluminiu
039763014
039763026
039763038
039763040
039763053
039763065
039763077
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZAȚII SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizații: 15 martie 2010
Data ultimei reînnoiri:
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
D.CCE noiembrie 2014