Ingrediente active: Rituximab
MabThera 100 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă
Pachetele Mabthera sunt disponibile pentru dimensiunile ambalajului:- MabThera 100 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă
- MabThera 500 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă
- MabThera 1400 mg soluție pentru injecție subcutanată
Indicații De ce se utilizează Mabthera? Pentru ce este?
Ce este MabThera
MabThera conține substanța activă „rituximab”, un tip de proteină numită „anticorp monoclonal” care se leagă de suprafața anumitor celule albe din sânge, numite limfocite B. Când rituximab se leagă de suprafața acestor celule, le ucide.
Pentru ce se utilizează MabThera
MabThera poate fi utilizat pentru tratarea multor afecțiuni diferite la adulți. Medicul dumneavoastră vă poate prescrie MabThera pentru a trata:
a) Limfom non-Hodgkin
Limfomul non-Hodgkin este o boală a țesutului limfatic (parte a sistemului imunitar) care implică limfocite B, un tip special de celule albe din sânge.
MabThera poate fi administrat în monoterapie (singur) sau împreună cu alte medicamente denumite în mod colectiv „chimioterapie”.
La pacienții al căror tratament se dovedește eficient, MabThera poate fi utilizat ca terapie de întreținere timp de 2 ani după finalizarea tratamentului inițial.
b) Leucemie limfatică cronică
Leucemia limfocitară cronică (CLL) este cea mai comună formă de leucemie la adult. CLL implică un anumit limfocit, celula B, care provine din măduva osoasă și se maturizează în ganglionii limfatici. Pacienții cu LLC au prea multe limfocite anormale, care devin ele se acumulează în principal în măduva osoasă și sânge. Proliferarea acestor limfocite B anormale este cauza simptomelor pe care le puteți avea. MabThera în combinație cu chimioterapia distruge aceste celule care sunt îndepărtate treptat din organism prin procese biologice.
c) Poliartrita reumatoidă
MabThera este utilizat pentru tratarea artritei reumatoide.Artrita reumatoidă este o boală care afectează articulațiile. Limfocitele B sunt responsabile pentru unele dintre simptomele pe care le aveți. MabThera este utilizat pentru tratamentul artritei reumatoide la persoanele care au încercat alte medicamente, dar au încetat să mai funcționeze, nu au funcționat suficient de bine sau au provocat reacții adverse. MabThera este administrat de obicei împreună cu un alt medicament numit metotrexat. și crește capacitatea de a desfășura activități zilnice normale.
Cel mai bun răspuns la MabThera a fost observat la cei care au un test de sânge pozitiv pentru factorul reumatoid (RF) și / sau peptida citrullinată anticiclică (anti-CCP). Ambele teste sunt de obicei pozitive în artrita reumatoidă și ajută la confirmarea diagnosticului.
d) Granulomatoza cu poliangită și poliangită microscopică
MabThera este utilizat pentru inducerea remisiunii granulomatozei cu poliangită (denumită în mod oficial boala Wegener) sau poliangită microscopică, în asociere cu glucocorticoizi. dar pot afecta și alte organe. Limfocitele B. sunt implicate în cauza acestor afecțiuni.
Contraindicații Când nu trebuie utilizat Mabthera
Nu luați MabThera:
- dacă sunteți alergic la rituximab, la alte proteine similare cu rituximab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6);
- dacă aveți în prezent o „infecție activă severă;
- dacă sistemul imunitar este slab;
- dacă aveți insuficiență cardiacă severă sau boli cardiace necontrolate severe și aveți artrită reumatoidă, granulomatoză cu poliangită sau poliangită microscopică.
Nu luați MabThera dacă oricare dintre cele de mai sus vi se aplică. Dacă nu sunteți sigur, discutați cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală înainte de a vi se administra MabThera.
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte de a lua Mabthera
Înainte să vi se administreze MabThera, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale:
- dacă ați avut o infecție cu hepatită în trecut sau ați putea să o aveți acum, deoarece într-un număr mic de cazuri, MabThera poate determina reactivarea hepatitei B, care în cazuri foarte rare poate fi fatală. Pacienții cu antecedente de infecție cu hepatită B vor fi monitorizați îndeaproape de către medic pentru orice semne ale acestei infecții;
- dacă ați avut vreodată probleme cardiace (cum ar fi angina pectorală, palpitații sau insuficiență cardiacă) sau ați avut probleme respiratorii.
Dacă vi se aplică oricare dintre cele de mai sus (sau dacă nu sunteți sigur), discutați cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală înainte de a vi se administra MabThera. Este posibil ca medicul dumneavoastră să fie nevoit să vă acorde o atenție specială în timp ce luați MabThera.
Dacă aveți artrită reumatoidă, granulomatoză cu poliangită sau poliangită microscopică, discutați cu medicul dumneavoastră
- dacă credeți că aveți o infecție, chiar la fel de ușoară ca o răceală. Celulele care sunt afectate de MabThera sunt utilizate pentru combaterea infecțiilor și trebuie să așteptați până la eliminarea infecției înainte de a lua MabThera. De asemenea, spuneți medicului dumneavoastră dacă ați avut numeroase infecții în trecut sau dacă aveți infecții severe;
- dacă credeți că aveți nevoie de vaccinări în viitorul imediat, inclusiv vaccinările necesare pentru a călători în alte țări. Unele vaccinuri nu trebuie administrate în același timp cu MabThera sau în lunile de după administrarea MabThera. Medicul dumneavoastră va lua în considerare dacă puteți lua vreun vaccin înainte de a lua MabThera.
Copii și adolescenți
Discutați cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală înainte de a administra acest medicament dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră aveți vârsta sub 18 ani, deoarece în prezent nu sunt disponibile multe informații cu privire la utilizarea MabThera la copii și adolescenți.
Interacțiuni Ce medicamente sau alimente pot modifica efectul Mabthera
Spuneți medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente, inclusiv medicamente fără prescripție medicală și medicamente pe bază de plante, deoarece MabThera poate afecta modul în care funcționează unele medicamente și invers.
Spuneți în special medicului dumneavoastră:
- dacă luați medicamente pentru tratamentul hipertensiunii arteriale.Poți fi rugat să întrerupeți administrarea acestor medicamente timp de 12 ore înainte de a lua MabThera, deoarece unii oameni suferă o scădere a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu MabThera;
- dacă ați luat în trecut medicamente care afectează sistemul imunitar - cum ar fi chimioterapie sau medicamente imunosupresoare.
Dacă oricare dintre cele de mai sus vi se aplică (sau dacă nu sunteți sigur), discutați cu medicul, farmacistul sau asistenta înainte de a vi se administra MabThera.
Avertismente Este important să știm că:
Sarcina, alăptarea și fertilitatea
Trebuie să spuneți medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă sunteți gravidă, suspectați sau intenționați să rămâneți gravidă, deoarece MabThera poate traversa placenta și poate afecta copilul.
Dacă există posibilitatea să rămâneți gravidă, dumneavoastră și partenerul dumneavoastră va trebui să utilizați contracepție eficientă în timpul tratamentului cu MabThera și în termen de 12 luni de la primirea ultimului tratament cu MabThera.
MabThera poate trece în laptele matern, deci nu trebuie să alăptați în timpul tratamentului cu acest medicament și nici timp de 12 luni după ce ați primit ultimul tratament cu MabThera.
Conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor
Nu se știe dacă MabThera afectează capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje sau utilaje.
Dozare și metoda de utilizare Cum se utilizează Mabthera: Doze
Administrare
MabThera vă va fi administrat de către un medic sau o asistentă medicală cu experiență în utilizarea acestui tratament și vă va monitoriza îndeaproape în timpul administrării acestui medicament pentru a detecta orice reacții adverse.
MabThera va fi administrat întotdeauna sub formă de perfuzie picătură cu picătură într-o venă (perfuzie intravenoasă).
Medicamente administrate înainte de fiecare perfuzie MabThera
Vi se vor administra alte medicamente (premedicație) înainte de perfuzia MabThera pentru a evita sau a reduce apariția posibilelor reacții adverse.
Cât și cât de des veți primi terapie
a) Dacă sunteți tratat pentru limfom non-Hodgkin
- Dacă vi se administrează numai MabThera
MabThera vi se va administra o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni. Sunt posibile cursuri repetate de tratament cu MabThera.
- Dacă vi se administrează MabThera în asociere cu chimioterapie
Veți primi MabThera în aceeași zi în care primiți chimioterapie; administrarea lor are loc, în general, la fiecare 3 săptămâni, de maximum 8 ori
- Dacă răspundeți bine la tratament, MabThera vă poate fi administrat ca terapie de întreținere la fiecare 2 până la 3 luni timp de doi ani. Pe baza răspunsului dumneavoastră la medicament, medicul dumneavoastră poate modifica acest regim de administrare.
b) Dacă sunteți tratat pentru leucemie limfocitară cronică
Dacă sunteți tratat cu MabThera în asociere cu chimioterapie, veți primi perfuzii de MabThera în ziua 0 a ciclului 1, apoi în ziua 1 a fiecărui ciclu pentru un total de 6 cicluri. Fiecare ciclu durează 28 de zile. Chimioterapia trebuie administrată după perfuzia cu MabThera. Medicul dumneavoastră va decide dacă trebuie să vi se administreze terapie de susținere concomitentă.
c) Dacă sunteți tratat pentru artrita reumatoidă
Fiecare ciclu de tratament constă din două perfuzii separate, administrate la un interval de 2 săptămâni între ele. Sunt posibile cursuri repetate de tratament cu MabThera. Pe baza semnelor și simptomelor bolii dumneavoastră, medicul dumneavoastră va decide când să vă ofere cursuri suplimentare. Acest lucru s-ar putea întâmpla în câteva luni.
d) Dacă sunteți tratat pentru granulomatoză cu poliangită sau poliangită microscopică
Tratamentul cu MabThera implică patru perfuzii separate administrate la intervale săptămânale. Corticosteroizii vor fi administrați prin injecție înainte de începerea tratamentului cu MabThera. Administrarea orală a corticosteroizilor poate fi inițiată în orice moment de către medicul dumneavoastră pentru tratarea afecțiunii dumneavoastră.
Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale.
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Mabthera
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, deși nu apar la toate persoanele.
Cele mai multe reacții adverse sunt ușoare sau moderate, dar în unele cazuri pot fi severe și necesită tratament. Rareori, unele dintre aceste reacții au fost fatale.
Reacții la perfuzie
În timpul sau în primele 2 ore de la prima perfuzie, puteți dezvolta febră, frisoane și tremur. Mai puțin frecvent, unii pacienți pot avea dureri la locul perfuziei, vezicule, mâncărimi ale pielii, stare generală de rău, oboseală, cefalee, dificultăți de respirație, limbă sau gât umflată, iritație sau curgere a nasului, vărsături, senzație de căldură sau căldură. Palpitații, infarct miocardic sau reducere în numărul de trombocite. Dacă aveți boli de inimă sau angină pectorală, aceste reacții se pot agrava. Dacă aveți oricare dintre aceste simptome, spuneți imediat persoanei care vă administrează perfuzia, deoarece este posibil ca viteza perfuziei să fie încetinită sau oprită. Este posibil să fie necesar un tratament suplimentar, de exemplu cu un antihistaminic sau paracetamol. Când aceste simptome sunt rezolvate sau îmbunătățită, perfuzia poate fi reluată. Este mai puțin probabil ca aceste reacții să apară după a doua perfuzie. Medicul dumneavoastră poate decide întreruperea tratamentului cu MabThera dacă aceste reacții sunt severe.
Infecții
Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă aveți semne de infecție, inclusiv:
- febră, tuse, dureri în gât, arsuri la urinare, senzație de slăbiciune sau, în general, rău;
- pierderea memoriei, tulburări de gândire, dificultăți de mers sau pierderea vederii - acestea se pot datora unei „infecții grave foarte rare, care a fost fatală (leucoencefalopatie multifocală progresivă sau LMP). Puteți dezvolta infecții mai ușor în timpul tratamentului. cu MabThera.
- Acestea sunt adesea răceli, dar au existat cazuri de pneumonie sau infecții ale tractului urinar. Aceste condiții sunt enumerate în „lista de sub„ Alte efecte nedorite ”de mai jos.
Dacă sunteți tratat pentru poliartrită reumatoidă, veți găsi, de asemenea, aceste informații în cardul de alertă pentru pacient, care vă va fi dat de medicul dvs. Este important să purtați acest card de alertă cu dvs. și să îl arătați membrilor familiei dvs. sau oricui. altfel ai grijă de ea.
Reacții cutanate
Foarte rar, pot apărea reacții cutanate severe cu vezicule, care pot pune viața în pericol. Roșeața, adesea asociată cu vezicule, poate apărea pe piele sau pe membranele mucoase, cum ar fi în interiorul gurii, zona genitală sau zona pleoapelor și poate fi prezentă febră. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă aveți oricare dintre aceste simptome.
Alte efecte secundare
a) Dacă sunteți tratat pentru limfom non-Hodgkin sau leucemie limfocitară cronică
Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane):
- infecții bacteriene sau virale, bronșită
- număr scăzut de celule albe din sânge, cu sau fără febră, sau trombocite (celule sanguine)
- greaţă
- zone de chelie pe scalp, frisoane, cefalee
- scăderea sistemului imunitar - datorită reducerii cantității de anticorpi numiți „imunoglobuline” (IgG) din sânge care ajută organismul să se protejeze de infecții.
Reacții adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane):
- infecții cu sânge (sepsis), pneumonie, zona zoster, răceli, infecție bronșică, infecții fungice, infecții de origine necunoscută, sinuzită, hepatită B
- număr scăzut de celule roșii din sânge (anemie), număr scăzut al tuturor celulelor sanguine
- reacții alergice (hipersensibilitate)
- nivel ridicat de zahăr din sânge, scădere în greutate, umflare a feței și a corpului, niveluri ridicate ale "enzimei" LDH "în sânge, niveluri scăzute de calciu în sânge
- senzații anormale la nivelul pielii - cum ar fi amorțeală, furnicături, furnicături, arsuri, senzație de întindere a pielii, scădere a simțului tactil
- senzație de neliniște, dificultăți de adormire
- roșeață marcată a feței și a altor zone ale pielii ca o consecință a dilatării vaselor de sânge
- amețeli sau anxietate
- lacrimare crescută, probleme ale canalelor lacrimale, inflamație a ochilor (conjunctivită)
- sunete continue în urechi, durere în ureche
- probleme cardiace - precum atac de cord, ritm cardiac neregulat sau rapid
- tensiune arterială crescută sau scăzută (scăderea tensiunii arteriale, în special în picioare)
- contracția mușchilor din căile respiratorii cauzând respirație șuierătoare (bronhospasm), inflamație, iritație la plămâni, gât și sinusuri, dificultăți de respirație, curgerea nasului
- vărsături, diaree, dureri de stomac, iritații sau ulcerații la nivelul gâtului și gurii, probleme de înghițire, constipație, indigestie
- tulburări de alimentație: aport alimentar insuficient care duce la pierderea în greutate
- urticarie, transpirație crescută, transpirații nocturne
- probleme musculare - cum ar fi rigiditatea musculară, dureri articulare sau musculare, dureri de spate și gât
- stare generală de rău, neliniște sau oboseală, tremurături, semne de gripă
- insuficiență multi-organică.
Reacții adverse mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane):
- probleme de coagulare, scăderea producției de globule roșii și distrugerea crescută a globulelor roșii (anemie hemolitică și aplastică), umflarea sau mărirea ganglionilor limfatici
- starea de spirit scăzută și pierderea interesului sau a plăcerii de a face activități, nervozitate
- probleme legate de gust - cum ar fi schimbări în sensul gustului
- probleme cardiace - cum ar fi ritmul cardiac lent sau dureri în piept (angina pectorală)
- astm, cantitate insuficientă de oxigen care ajunge la organele corpului
- balonarea stomacului.
Reacții adverse foarte rare (pot afecta până la 1 din 10000 de persoane):
- creșterea de scurtă durată a cantității de anumite tipuri de anticorpi (imunoglobuline - IgM) în sânge, modificări chimice din sânge datorate defalcării celulelor canceroase pe moarte
- afectarea nervilor brațelor și picioarelor, paralizia feței
- insuficienta cardiaca
- inflamația vaselor de sânge, inclusiv a celor care cauzează simptome ale pielii
- insuficiență respiratorie
- deteriorarea peretelui intestinal (perforație)
- probleme severe ale pielii cu vezicule, potențial letale. Roșeața, adesea asociată cu vezicule, poate apărea pe piele sau pe membranele mucoase, cum ar fi în interiorul gurii, organele genitale sau pleoapele, și poate fi febră.
- insuficiență renală
- pierderea severă a vederii.
Nu se cunoaște (frecvența cu care apar aceste reacții adverse nu este cunoscută):
- reducerea non-imediată a globulelor albe din sânge
- reducerea numărului de trombocite la scurt timp după perfuzie - stare reversibilă, dar, în cazuri rare, care pun viața în pericol
- pierderea auzului, pierderea altor simțuri.
b) Dacă sunteți tratat pentru artrita reumatoidă
Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane):
- infecții precum pneumonia (bacteriană)
- durere la trecerea urinei (infecție a tractului urinar)
- reacții alergice care pot apărea în timpul perfuziei, dar care pot apărea până la 24 de ore după perfuzie
- modificări ale tensiunii arteriale, greață, erupții cutanate, febră, senzație de mâncărime, secreție nasală sau înfundată, strănut, tremurături, bătăi rapide ale inimii și oboseală
- durere de cap
- modificări ale testelor de laborator solicitate de medic. Acestea includ o reducere a cantității de anumite proteine specifice din sânge (imunoglobuline) care ajută la protejarea împotriva infecțiilor.
Reacții adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane):
- infecții precum inflamația bronșică (bronșită)
- senzație de durere și plenitudine în spatele nasului, obrajilor și ochilor (sinuzită), durere în abdomen, vărsături și diaree, probleme de respirație
- infecție fungică a piciorului (piciorul atletului)
- niveluri ridicate de colesterol din sânge
- senzații anormale pe piele, cum ar fi amorțeală, furnicături, furnicături sau arsuri, sciatică, migrenă, amețeli
- Pierderea parului
- anxietate, depresie
- indigestie, diaree, reflux acid, iritații și / sau ulcerații ale gâtului și gurii
- durere în burtă, spate, mușchi și / sau articulații.
Reacții adverse mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane):
- exces de retenție de lichide în față și corp
- inflamație, iritație și / sau tensiune la plămâni, gât, tuse
- reacții cutanate, inclusiv urticarie, mâncărime, erupții cutanate
- reacții alergice, inclusiv respirație șuierătoare sau dificultăți de respirație, umflarea feței și a limbii, colaps.
Reacții adverse foarte rare (pot afecta până la 1 din 10000 de persoane):
- un complex de simptome care apar în câteva săptămâni de la perfuzia cu MabThera, inclusiv reacții de tip alergic, cum ar fi erupții cutanate, mâncărime, articulații dureroase, umflarea glandelor limfatice și febră
- reacții cutanate severe cu vezicule care pot pune viața în pericol. Roșeața, adesea asociată cu vezicule, poate apărea pe piele sau pe membranele mucoase, cum ar fi în interiorul gurii, zona genitală sau zona pleoapelor și poate fi prezentă febră.
Alte reacții adverse raportate rar din tratamentul cu MabThera includ o reducere a numărului de celule albe din sânge (neutrofile) care sunt utilizate pentru combaterea infecțiilor. Unele infecții pot fi grave (consultați informațiile despre infecții din această secțiune).
c) Dacă sunteți tratat pentru granulomatoză cu poliangită sau pentru poliangită microscopică
Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane):
- infecții, cum ar fi infecții pulmonare, infecții ale tractului urinar (urinare dureroasă), răceli și infecții cu herpes
- reacții alergice care pot apărea în timpul perfuziei, dar care pot apărea până la 24 de ore după perfuzie
- diaree
- tuse sau dificultăți de respirație
- sângerări nasale
- creșterea tensiunii arteriale
- durere în articulații sau în spate
- zvâcniri sau tremurături musculare
- ma simt ametit
- tremurături (tremur, adesea în mâini)
- tulburări de somn (insomnie)
- umflarea mâinilor și gleznelor.
Reacții adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane):
- indigestie
- constipație
- erupții cutanate, inclusiv acnee sau pete
- roșeață sau roșeață a pielii
- nas înfundat
- rigiditate musculară sau dureri musculare
- durere în mușchi sau mâini sau picioare
- număr scăzut de celule roșii din sânge (anemie)
- numărul scăzut de trombocite în sânge creșterea cantității de potasiu din sânge
- modificări ale ritmului cardiac sau ale ritmului cardiac mai repede decât în mod normal.
Reacții adverse foarte rare (pot afecta până la 1 din 10000 de persoane):
- reacții cutanate severe cu vezicule care pot pune viața în pericol. Roșeața, adesea asociată cu vezicule, poate apărea pe piele sau pe membranele mucoase, cum ar fi în interiorul gurii, organele genitale sau pleoapele, și poate fi febră.
- reapariția unei infecții anterioare cu hepatită B.
MabThera poate provoca, de asemenea, modificări ale testelor de laborator solicitate de medicul dumneavoastră.
Dacă luați MabThera în asociere cu alte medicamente, unele dintre reacțiile adverse pe care le experimentați se pot datora celorlalte medicamente.
Raportarea efectelor secundare
Dacă manifestați orice reacții adverse, discutați cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală.Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare enumerat în Anexa V. Reacțiile adverse pe care le puteți ajuta furnizați mai multe informații despre siguranța acestui medicament.
Expirare și reținere
Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.
Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii.
A se păstra la frigider (2 ° C - 8 ° C). Păstrați recipientul în ambalajul exterior pentru al proteja de lumină.
Nu aruncați niciun medicament pe calea apei uzate sau a deșeurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai utilizați. Acest lucru va ajuta la protejarea mediului.
Ce conține MabThera
- Substanța activă din MabThera este rituximab. Flaconul conține 100 mg rituximab (10 mg / ml).
- Celelalte componente sunt citrat de sodiu, polisorbat 80, clorură de sodiu, hidroxid de sodiu, acid clorhidric și apă pentru preparate injectabile.
Cum arată MabThera și conținutul ambalajului
MabThera este o soluție limpede și incoloră, furnizată ca concentrat pentru soluție perfuzabilă. Flacoanele de 10 ml sunt disponibile în pachete de 2 flacoane.
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
MABTHERA 100 mg concentrat pentru soluție pentru perfuzie
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare ml conține 10 mg rituximab.
Fiecare flacon conține 100 mg rituximab.
Rituximab este un anticorp monoclonal șoarece / uman himeric modificat genetic, constând dintr-o imunoglobulină glicozilată cu regiuni constante IgG1 umane și secvențe de regiune variabilă cu lanț ușor murin și lanț greu.
Anticorpul este produs folosind o cultură de suspensie de celule de mamifer (ovar de hamster chinezesc) și purificat prin cromatografie afină și schimb de ioni, inclusiv proceduri specifice de inactivare și îndepărtare virală.
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluție perfuzabilă.
Lichid limpede și incolor.
04.0 INFORMAȚII CLINICE
04.1 Indicații terapeutice
MabThera este indicat la adulți pentru următoarele indicații:
Limfom non-Hodgkin (LNH)
MabThera este indicat pentru tratamentul pacienților netratați anterior cu limfom folicular stadiul III-IV în combinație cu chimioterapie.
Terapia de întreținere MabThera este indicată pentru tratamentul pacienților cu limfom folicular care răspund la terapia de inducție.
Monoterapia cu MabThera este indicată pentru tratamentul pacienților cu limfom folicular stadiul III-IV care sunt chimiorezistenți sau se află în a doua sau recidivă ulterioară după chimioterapie.
MabThera este indicat pentru tratamentul pacienților cu limfom difuz CD-pozitiv cu celule B mari non-Hodgkin în combinație cu chimioterapie CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednisolonă).
Leucemie limfocitară cronică (LLC)
MabThera în asociere cu chimioterapie este indicat pentru tratamentul pacienților cu leucemie limfocitară cronică cronică netratată și recidivată / refractară. Sunt disponibile doar date limitate privind eficacitatea și siguranța pentru pacienții tratați anterior cu anticorpi monoclonali, inclusiv MabThera, sau pentru pacienții refractari la tratamentul anterior cu MabThera plus chimioterapie.
Vezi secțiunea 5.1 pentru informații suplimentare.
Artrita reumatoida
MabThera în asociere cu metotrexat este indicat pentru tratamentul artritei reumatoide active severe la pacienții adulți care au prezentat un „răspuns inadecvat sau” intoleranță la alte medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARD), inclusiv unul sau mai mulți inhibitori ai factorului de necroză tumorală (TNF).
S-a demonstrat că MabThera reduce rata progresiei leziunilor articulare, astfel cum a fost evaluată prin raze X și îmbunătățește funcția fizică atunci când este administrată în asociere cu metotrexat.
Granulomatoza cu poliangită și poliangită microscopică
MabThera în asociere cu glucocorticoizi este indicat pentru inducerea remisiunii la pacienții adulți cu granulomatoză cu poliangiită (Wegener) (GPA) și poliangiită microscopică activă severă (MPA).
04.2 Doze și mod de administrare
MabThera trebuie administrat sub supravegherea atentă a unui profesionist cu experiență în domeniul sănătății și într-un mediu cu disponibilitate imediată a echipamentului de resuscitare (vezi pct. 4.4).
Premedicația cu un medicament antipiretic și un antihistaminic, de exemplu paracetamol și difenhidramină, trebuie luată întotdeauna înainte de fiecare administrare de MabThera.
La pacienții cu limfom non-Hodgkin și leucemie limfocitară cronică (LLC), trebuie luată în considerare premedicația cu glucocorticoizi dacă MabThera nu este administrat în asociere cu chimioterapie care conține glucocorticoizi.
La pacienții cu poliartrită reumatoidă, premedicația cu metilprednisolonă intravenoasă 100 mg trebuie finalizată cu 30 de minute înainte de perfuzia cu MabThera pentru a reduce incidența și severitatea reacțiilor legate de perfuzie (IRR).
La pacienții care suferă de granulomatoză cu poliangită (Wegener) sau poliangită microscopică, se recomandă administrarea intravenoasă de metilprednisolon în doză de 1000 mg / zi timp de 1 până la 3 zile înainte de prima perfuzie de MabThera (ultima doză de metilprednisolonă poate fi administrată în aceeași zi ca prima perfuzie de MabThera) Aceasta ar trebui să fie urmată de prednison pe cale orală la o doză de 1 mg / kg / zi (80 mg / zi nu trebuie depășită și reducerea trebuie făcută cât mai repede posibil în funcție de starea clinică) și după tratamentul cu MabThera.
Dozare
& EGRAVE; Este important să verificați eticheta medicamentului pentru a vă asigura că formularea adecvată (intravenoasă sau subcutanată) este administrată pacientului conform prescrierii.
Limfom non-Hodgkin
Limfom folicular non-Hodgkin
Terapia de asociere
Doza recomandată de MabThera în asociere cu chimioterapie pentru tratamentul de inducție a pacienților netratați anterior sau recidivați / refractari cu limfom folicular este de 375 mg / m2 suprafață corporală pe ciclu, timp de până la 8 cicluri.
MabThera trebuie administrat în ziua 1 a fiecărui ciclu de chimioterapie, după i.v. componenta glucocorticoidă a chimioterapiei, dacă este cazul.
Terapia de întreținere
• Limfom folicular netratat anterior
Doza recomandată de MabThera utilizată ca tratament de întreținere la pacienții cu limfom folicular netratat anterior care au răspuns la tratamentul de inducție este: 375 mg / m2 suprafața corporală o dată la două luni (începând cu 2 luni după ultima doză de tratament). Inducție) până la boală progresie sau pentru o perioadă maximă de doi ani.
• Limfom folicular recidivant / refractar
Doza recomandată de MabThera utilizată ca tratament de întreținere pentru pacienții cu limfom folicular recidivat / rezistent care au răspuns la tratamentul de inducție este de 375 mg / m2 suprafața corporală o dată la 3 luni (începând cu 3 luni după ultima doză de tratament). progresia bolii sau pentru o perioadă maximă de doi ani.
Monoterapie
• Limfom folicular recidivant / refractar
Doza recomandată de monoterapie MabThera utilizată ca tratament de inducție la pacienții adulți cu limfom folicular stadiul III-IV care sunt chimiorezistenți sau se află în a doua sau recidivă ulterioară după chimioterapie este de 375 mg / m2 suprafață corporală, administrată sub formă de perfuzie i.v. o dată pe săptămână timp de patru săptămâni.
Pentru tratamentul cu monoterapie MabThera la pacienții care au răspuns la tratamentul anterior cu monoterapie MabThera pentru limfom folicular recidivant / refractar, doza recomandată este de 375 mg / m2 suprafață corporală, administrată ca perfuzie intravenoasă o dată pe săptămână timp de patru săptămâni (vezi pct. 5.1). ).
Limfom difuz cu celule B mari non-Hodgkin
MabThera trebuie utilizat în asociere cu chimioterapia CHOP. Doza recomandată este de 375 mg / m2 suprafață corporală, administrată în ziua 1 a fiecărui ciclu de chimioterapie timp de 8 cicluri după perfuzia intravenoasă a componentei glucocorticoide a CHOP. Siguranța și eficacitatea MabThera în combinație cu alte chimioterapii în limfomul difuz cu celule B mari non-Hodgkin nu au fost încă stabilite.
Ajustările dozelor în timpul tratamentului
Nu se recomandă reducerea dozelor de MabThera. Când MabThera este administrat în asociere cu chimioterapie, trebuie aplicate reduceri standard ale dozelor pentru medicamentele pentru chimioterapie.
Leucemie limfocitară cronică
Profilaxia cu hidratare adecvată și administrarea uricostaticelor începând cu 48 de ore înainte de inițierea terapiei este recomandată pacienților cu LLC pentru a reduce riscul sindromului de liză tumorală. prednisolon 100 mg intravenos imediat înainte de perfuzia cu MabThera pentru a reduce rata și severitatea reacțiilor acute la perfuzie și / sau sindromul de eliberare de citokine.
Doza recomandată de MabThera în asociere cu chimioterapie la pacienții netratați anterior și recidivați / refractari este de 375 mg / m2 suprafață corporală dată în ziua 0 a primului ciclu de tratament urmată de 500 mg / m2 suprafață corporală dată în ziua 1 din fiecare ulterior ciclu pentru 6 cicluri totale. Chimioterapia trebuie administrată după perfuzia cu MabThera.
Artrita reumatoida
Pacienții cărora li se administrează MabThera trebuie să primească cardul de alertă al pacientului la fiecare perfuzie.
Un curs de MabThera constă din două perfuzii intravenoase de câte 1000 mg fiecare. Doza recomandată de MabThera este de 1000 mg prin perfuzie intravenoasă, urmată de o a doua perfuzie intravenoasă de 1000 mg două săptămâni mai târziu.
Necesitatea unui tratament suplimentar trebuie evaluată la 24 de săptămâni după ciclul anterior. Retratarea trebuie făcută în acel moment dacă activitatea reziduală a bolii rămâne, altfel retractarea trebuie întârziată până când reapare activitatea bolii reziduale.
Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic se obține de obicei în decurs de 16 până la 24 de săptămâni de la un curs inițial de tratament. La pacienții care nu văd beneficii terapeutice în această perioadă de timp, trebuie să se acorde o atenție deosebită dacă se continuă terapia.
Granulomatoza cu poliangită și poliangită microscopică
Pacienții tratați cu MabThera trebuie să primească cardul de alertă al pacientului la fiecare perfuzie.
Doza recomandată de MabThera pentru terapia de inducție a remisiunii granulomatozei cu poliangită și poliangită microscopică este de 375 mg / m2 de suprafață corporală, administrată prin perfuzie intravenoasă o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni (4 perfuzii totale).
Pentru pacienții cu granulomatoză cu poliangită și poliangită microscopică, în timpul și după tratamentul cu MabThera, se recomandă profilaxia pentru pneumonie. Pneumocystis jiroveci, (PCP), după caz.
Populații speciale
Populația pediatrică
Siguranța și eficacitatea MabThera la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile.
Pacienți vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (cu vârsta> 65 de ani).
Mod de administrare
Soluția preparată MabThera trebuie administrată prin perfuzie intravenoasă printr-o linie dedicată. Nu trebuie administrat sub formă de apăsare intravenoasă sau bolus. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru apariția sindromului de eliberare de citokine (vezi pct. 4.4). Pacienților care dezvoltă reacții severe, în special dispnee severă, bronhospasm sau hipoxie, trebuie să li se oprească imediat perfuzia. Pacienții cu limfom non-Hodgkin trebuie apoi evaluați pentru prezența sindromului de liză tumorală prin efectuarea unor teste de laborator adecvate și pentru prezența infiltrării pulmonare prin radiografie toracică. La toți pacienții, perfuzia nu trebuie reluată până la rezolvarea completă a tuturor simptome și normalizarea valorilor de laborator și a radiografiei toracice. Doar atunci perfuzia poate fi reluată la o rată inițială redusă la jumătate din cea utilizată anterior. În cazul în care apar din nou aceleași reacții adverse grave, decizia de a întrerupe tratamentul trebuie analizată cu atenție, de la caz la caz.
Reacțiile ușoare sau moderate legate de perfuzie (IRR) (vezi pct. 4.8) răspund, în general, la o reducere a vitezei de perfuzie. Pe măsură ce simptomele se îmbunătățesc, viteza de perfuzie poate fi crescută.
Prima infuzie
Viteza inițială recomandată de perfuzie este de 50 mg / h; după primele 30 de minute, poate fi crescut în trepte de 50 mg / h la fiecare 30 de minute, până la maximum 400 mg / h.
Infuzii ulterioare
Pentru toate indicațiile
Dozele ulterioare de MabThera pot fi administrate la o viteză inițială de perfuzie de 100 mg / h și crescute cu 100 mg / h la intervale de 30 de minute, până la maximum 400 mg / h.
Doar pentru artrita reumatoidă
Schema alternativă pentru administrarea mai rapidă a perfuziilor ulterioare
Dacă cu prima perfuzie sau cu perfuziile ulterioare administrate la doza de 1000 mg de MabThera conform schemei standard de perfuzie, pacienții nu au experimentat o reacție severă legată de perfuzie, a doua perfuzie și cele ulterioare pot fi administrate cu o viteză mai mare, la aceeași viteză concentrația perfuziilor anterioare (4 mg / ml pentru un volum de 250 ml).
Începeți perfuzia cu o viteză de 250 mg / h în primele 30 de minute și apoi 600 mg / h în următoarele 90 de minute. Dacă perfuzia mai rapidă este bine tolerată, același program de perfuzie poate fi utilizat și pentru administrarea perfuziilor ulterioare.
Perfuzia mai rapidă nu trebuie administrată pacienților cu boli cardiovasculare semnificative din punct de vedere clinic, inclusiv aritmiilor sau care au prezentat reacții severe la perfuzia de rituximab sau orice terapie biologică anterioară în trecut.
04.3 Contraindicații
Contraindicații pentru utilizare în limfomul non-Hodgkin și în leucemia limfocitară cronică
Hipersensibilitate la substanța activă, la proteinele murine sau la oricare dintre ceilalți excipienți enumerați la pct. 6.1.
Infecții active, severe (vezi pct. 4.4).
Pacienți într-o stare grav imunodeprimată.
Contraindicații de utilizare în artrita reumatoidă, în granulomatoza cu poliangită și poliangită microscopică
Hipersensibilitate la substanța activă, la proteinele murine sau la oricare dintre ceilalți excipienți enumerați la pct. 6.1.
Infecții active, severe (vezi pct. 4.4).
Pacienți într-o stare grav imunodeprimată.
Insuficiență cardiacă severă (New York Heart Association clasa IV) sau boală cardiacă severă, necontrolată (vezi pct. 4.4 pentru alte afecțiuni cardiace).
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare
Pentru a îmbunătăți trasabilitatea medicamentelor biologice, denumirea produsului MabThera trebuie înregistrată în mod clar în evidența pacientului.
Leucoencefalopatie multifocală progresivă
Toți pacienții tratați cu MabThera pentru artrită reumatoidă, granulomatoză cu poliangită și poliangită microscopică trebuie să primească cardul de alertă al pacientului cu fiecare perfuzie.
Au fost raportate cazuri foarte rare de LMP letale după utilizarea MabThera. Pacienții trebuie monitorizați la intervale regulate pentru orice simptome neurologice noi sau agravante sau pentru semne care sugerează LMP. diagnosticul LMP a fost exclus. Medicul ar trebui să evalueze pacientul pentru a determina dacă simptomele sunt indicative ale disfuncției neurologice și, dacă da, dacă aceste simptome sunt posibil sugestive pentru LMP.
Dacă aveți dubii, ar trebui luată în considerare o evaluare suplimentară, inclusiv teste precum RMN, de preferință cu contrast, testarea lichidului cefalorahidian (LCR) pentru evaluarea ADN-ului virusului JC și evaluări neurologice repetate.
Medicii trebuie să fie deosebit de atenți la simptomele sugestive ale LMP pe care pacientul nu le poate observa (de exemplu, simptome cognitive, neurologice sau psihiatrice). Pacientul trebuie, de asemenea, sfătuiți să-și informeze partenerul sau îngrijitorul despre tratament, deoarece poate observa simptome de care pacientul nu este conștient.
Dacă un pacient dezvoltă LMP, administrarea MabThera trebuie întreruptă definitiv.
După reconstituirea sistemului imunitar la pacienții imunocompromiși cu LMP, s-a observat stabilizarea sau îmbunătățirea. Nu se știe dacă depistarea precoce a LMP și întreruperea tratamentului cu MabThera vor duce la stabilizare sau îmbunătățire similară.
Limfom non-Hodgkin și leucemie limfocitară cronică
Reacții legate de perfuzie
MabThera este asociat cu reacții legate de perfuzie, care sunt potențial asociate cu eliberarea citokinelor și / sau a altor mediatori chimici.
Acest set de reacții, care include sindromul de eliberare a citokinelor, sindromul de liză tumorală și reacțiile anafilactice și de hipersensibilitate, sunt descrise mai jos. Aceste reacții nu sunt legate în mod specific de calea de administrare a MabThera și pot fi observate cu ambele formulări.
Au fost raportate reacții grave și fatale legate de perfuzie în timpul utilizării după introducerea pe piață a formulării intravenoase de MabThera, cu debutul în 30 de minute până la 2 ore de la inițierea primei perfuzii IV de MabThera. Aceste reacții au fost caracterizate de evenimente pulmonare și în unele cazurile au inclus liză tumorală rapidă și simptome ale sindromului de liză tumorală, precum și febră, frisoane, frisoane, hipotensiune arterială, urticarie, angioedem și alte simptome (vezi pct. 4.8).
Sindromul sever de eliberare de citokine se caracterizează prin dispnee severă, adesea însoțită de bronhospasm și hipoxie, precum și febră, frisoane, frisoane, urticarie și angioedem. Acest sindrom poate fi asociat cu unele caracteristici ale sindromului de liză tumorală, cum ar fi hiperuricemie, hiperkaliemie, hipocalcemie, hiperfosfatemie, insuficiență renală acută, concentrație crescută de lactat dehidrogenază (LDH) și poate fi asociată cu insuficiență respiratorie acută și deces. Insuficiența respiratorie acută poate fi însoțită de evenimente precum infiltrarea interstițială pulmonară sau edemul pulmonar, vizibile la radiografia toracică. Sindromul apare frecvent în decurs de una până la două ore de la începerea primei perfuzii. Pacienții cu antecedente de insuficiență pulmonară sau infiltrare a tumorii pulmonare pot prezenta un risc crescut de rezultate slabe și trebuie tratați cu mai mare prudență. Pacienților care dezvoltă sindrom sever de eliberare de citokine trebuie să li se oprească imediat perfuzia (vezi pct. 4.2) și trebuie să li se administreze un tratament simptomatic agresiv. infiltrarea pulmonară sunt rezolvate sau excluse.
Tratamentul suplimentar al pacienților după rezolvarea completă a simptomelor și semnelor a dus rareori la reapariția sindromului sever de eliberare de citokine.
Pacienții cu sarcină tumorală mare sau cu un număr mare (≥ 25 x 109 / L) de celule neoplazice circulante, cum ar fi pacienții cu LLC, care pot prezenta un risc crescut de sindrom de eliberare de citokine deosebit de sever, trebuie tratați cu precauție extremă. Acești pacienți trebuie monitorizați foarte atent pe parcursul primei perfuzii. La acești pacienți, trebuie luată în considerare utilizarea unei rate de perfuzie reduse pentru prima perfuzie sau o doză divizată pe parcursul a două zile în timpul primului ciclu și în fiecare ciclu ulterior, dacă numărul limfocitelor este încă> 25 x. 109 / l.
Reacții adverse de orice tip legate de perfuzie (inclusiv sindromul de eliberare de citokine însoțite de hipotensiune arterială și bronhospasm la 10% dintre pacienți) au fost observate la 77% dintre pacienții tratați cu MabThera (vezi pct. 4.8). Aceste simptome sunt în general reversibile. de perfuzie MabThera și cu administrarea de medicamente antipiretice, antihistaminice și, ocazional, oxigen, soluție salină intravenoasă sau medicamente bronhodilatatoare și, dacă este necesar, glucocorticoizi.
Au fost raportate reacții anafilactice și alte reacții de hipersensibilitate la pacienți după administrarea intravenoasă de proteine. Spre deosebire de sindromul de eliberare de citokine, reacțiile de hipersensibilitate apar de obicei în câteva minute de la începerea perfuziei. În cazul unei reacții alergice în timpul administrării MabThera, medicamente pentru tratamentul reacțiilor de hipersensibilitate, de ex. epinefrina (adrenalina), antihistaminice și glucocorticoizi ar trebui să fie disponibile pentru utilizare imediată. Manifestările clinice ale anafilaxiei pot apărea similare cu manifestările clinice ale sindromului de eliberare a citokinelor (descrise mai sus). Reacțiile atribuite hipersensibilității au fost raportate mai rar decât cele atribuite eliberării de citokine.
Reacții suplimentare raportate în unele cazuri au fost infarctul miocardic, fibrilația atrială, edemul pulmonar și trombocitopenia acută reversibilă. În timpul administrării MabThera poate apărea hipotensiune arterială, de aceea trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu medicamente antihipertensive cu 12 ore înainte de perfuzia cu MabThera.
Tulburări cardiace
La pacienții tratați cu MabThera au apărut cazuri de angină pectorală, aritmie cardiacă, cum ar fi flutterul atrial și fibrilație, insuficiență cardiacă și / sau infarct miocardic. Prin urmare, pacienții cu antecedente de boli de inimă și / sau chimioterapie cardiotoxică trebuie monitorizați cu atenție.
Toxicitate hematologică
Deși MabThera nu este mielosupresiv în sine, trebuie acordată o atenție deosebită atunci când se ia în considerare tratamentul pacienților cu neutrofile autologe din trombocite ale măduvei osoase și ale altor grupuri de risc cu funcție probabil afectată a măduvei osoase, fără a induce mielotoxicitate.
Numărul complet de sânge, inclusiv numărul de neutrofile și trombocite, trebuie efectuat în mod regulat în timpul tratamentului cu MabThera.
Infecții
În timpul tratamentului cu MabThera pot apărea infecții grave, inclusiv decese (vezi pct. 4.8).
MabThera nu trebuie utilizat la pacienții cu infecții active severe (de exemplu, tuberculoză, sepsis și infecții oportuniste, vezi pct. 4.3).
Medicii trebuie să fie precauți atunci când iau în considerare utilizarea MabThera la pacienții cu antecedente de infecții recurente sau cronice sau cu afecțiuni de bază care pot predispune în continuare pacienții la infecții grave (vezi pct. 4.8).
Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la subiecții tratați cu MabThera, inclusiv rapoarte de hepatită fulminantă cu rezultat fatal. Majoritatea acestor subiecți au primit, de asemenea, chimioterapie citotoxică. Informațiile limitate dintr-un studiu efectuat la pacienți cu LLC recidivantă / refractară sugerează că tratamentul cu MabThera poate agrava și rezultatul infecțiilor primare cu hepatită B. screening-ul virusului hepatitei B (VHB) trebuie efectuat la toți pacienții. Înainte de a începe tratamentul cu MabThera și includ cel puțin dozarea HBsAg și HBcAb. Aceste teste pot fi apoi completate cu alți markeri adecvați conform ghidurilor locale. Pacienții cu infecție activă cu hepatită B nu trebuie tratați cu MabThera. Pacienții cu serologie pozitivă a hepatitei B (atât HBsAg, cât și HBcAb) trebuie evaluați de către un clinician hepatolog înainte de inițierea tratamentului și trebuie monitorizat și urmărit în conformitate cu standardele clinice locale pentru a preveni reactivarea hepatitei B.
Au fost raportate cazuri foarte rare de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) în timpul utilizării după introducerea pe piață a MabThera în NHL și CLL (vezi pct. 4.8). Majoritatea pacienților au primit MabThera în asociere cu chimioterapie sau ca parte a unui program de transplant de celule stem hematopoietice.
Imunizare
Siguranța imunizării cu vaccinuri virale vii după terapia cu MabThera nu a fost studiată la pacienții cu NHL și CLL, iar vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii nu este recomandată. Pacienții tratați cu MabThera pot primi vaccinări fără virus. Cu toate acestea, ratele de răspuns la virusul non-viu Într-un studiu non-randomizat, pacienții cu LNH recidivat de grad scăzut care au primit monoterapie MabThera în comparație cu controalele voluntare sănătoase netratate au avut o rată mai mică de răspunsuri la vaccinarea cu antigeni rapel tetanic (16% față de 81%) și Neoantigene pentru hemocianină limpetă (KLH) (4% față de 76% atunci când se evaluează creșterea> de 2 ori a titrului anticorpilor). CLL este de așteptat să aibă rezultate similare având în vedere asemănările dintre cele două boli, cu toate acestea acest lucru nu a fost evaluat prin studii clinice. . anticorpi pre-terapeutici împotriva unui grup antigenic (Streptococcus pneumoniae, gripa A, oreion, rubeolă, varicelă) a fost menținută timp de cel puțin 6 luni după tratamentul cu MabThera.
Reacții cutanate
Au fost raportate reacții cutanate grave, cum ar fi necroliza epidermică toxică (sindromul Lyell) și sindromul Stevens-Johnson, unele cu rezultate fatale (vezi pct. 4.8). În cazul unor astfel de evenimente, dacă se suspectează o relație cu MabThera, tratamentul trebuie întrerupt definitiv. Artrita reumatoidă, granulomatoza cu poliangită și poliangita microscopică.
Populații cu poliartrită reumatoidă naive până la metotrexat (MTX)
Utilizarea MabThera nu este recomandată la pacienții naivi MTX, deoarece nu a fost stabilit un raport beneficiu-risc favorabil.
Reacții legate de perfuzie
MabThera este asociat cu reacții legate de perfuzie (IRR), care pot fi asociate cu eliberarea citokinelor și / sau a altor mediatori chimici. în cazul artritei reumatoide, premedicarea cu glucocorticoizi trebuie administrată întotdeauna înainte de fiecare perfuzie de MabThera pentru a reduce frecvența și severitatea IRR (vezi pct. 4.2 și 4.8).
Au fost raportate cazuri grave de TIR cu rezultate fatale la pacienții cu poliartrită reumatoidă în contextul post-comercializare.
În tratamentul artritei reumatoide, majoritatea reacțiilor legate de perfuzie în studiile clinice au fost de intensitate ușoară până la moderată. Cele mai frecvente simptome au fost reacțiile alergice, cum ar fi cefaleea, mâncărimea, iritația gâtului, roșeața, erupția cutanată, urticaria, hipertensiunea și pirrexia. În general, proporția pacienților care au prezentat o anumită reacție la perfuzie a fost mai mare după prima perfuzie decât după a doua în orice ciclu de tratament. Incidența IRR a scăzut în cursurile ulterioare (vezi pct. 4.8). Reacțiile raportate au fost, în general, reversibile cu reducerea ratei perfuziei sau oprirea administrării MabThera și administrarea de antipiretice, antihistaminice și, ocazional, oxigen, soluție salină intravenoasă sau bronhodilatatoare și glucocorticoizi, dacă este necesar. Monitorizați atent pacienții. și celor care au prezentat reacții adverse cardiopulmonare anterioare. În funcție de gravitatea IRR și de intervenția necesară, întrerupeți temporar sau definitiv administrarea MabThera. În majoritatea cazurilor, perfuzia poate fi reluată prin reducerea ratei la 50% (de exemplu de la 100 mg / h la 50 mg / h) atunci când simptomele s-au rezolvat complet.
Medicamente pentru tratamentul reacțiilor de hipersensibilitate, de ex.epinefrină (adrenalină), antihistaminice și glucocorticoizi, ar trebui să fie disponibile pentru utilizare imediată, în caz de reacții alergice în timpul administrării MabThera.
Nu există date privind siguranța MabThera la pacienții cu insuficiență cardiacă moderată (clasa NYHA III) sau boli cardiace severe, necontrolate. La pacienții tratați cu MabThera, s-a observat că afecțiunile preexistente ale ischemiei cardiace, cum ar fi angina pectorală, devin simptomatice, la fel ca fibrilația atrială și flutterul. Prin urmare, la pacienții cu antecedente de boli de inimă și la cei care au experimentat reacții anterioare evenimente adverse cardiopulmonare, riscul de complicații cardiovasculare care rezultă din reacțiile la perfuzie trebuie luat în considerare înainte de tratamentul cu MabThera, iar pacienții trebuie monitorizați îndeaproape în timpul administrării. Infuzie MabThera.
TIR pentru pacienții cu granulomatoză cu poliangită și poliangită microscopică au fost similare cu cele observate în studiile clinice la pacienții cu poliartrită reumatoidă (vezi pct. 4.8).
Tulburări cardiace
La pacienții tratați cu MabThera au apărut cazuri de angină pectorală, aritmie cardiacă, cum ar fi flutterul atrial și fibrilație, insuficiență cardiacă și / sau infarct miocardic. Prin urmare, pacienții cu antecedente de boli de inimă trebuie monitorizați îndeaproape (vezi mai sus „Reacții legate de perfuzie”).
Infecții
Pe baza mecanismului de acțiune al MabThera și a cunoștințelor că celulele B joacă un rol important în menținerea răspunsurilor imune normale, pacienții prezintă un risc crescut de infecții după terapia cu MabThera (vezi pct. 5.1) .Infecții grave, inclusiv evenimente fatale, pot apărea în Terapia cu MabThera (vezi pct. 4.8). MabThera nu trebuie administrat pacienților cu infecție activă severă (de exemplu, tuberculoză, sepsis și infecții oportuniste, vezi pct. 4.3) sau pacienților cu imunitate severă.
(de exemplu, unde valorile CD4 sau CD8 sunt foarte scăzute). Medicii trebuie să fie precauți atunci când iau în considerare utilizarea MabThera la pacienții cu antecedente de infecții recurente sau cronice sau cu afecțiuni subiacente care pot predispune în continuare pacienții la infecții grave, de exemplu hipogammaglobulinemia (vezi pct. 4.8). Imunoglobulinele sunt determinate înainte de începerea tratamentului cu MabThera.
Pacienții care prezintă semne și simptome de infecție după tratamentul cu MabThera trebuie evaluați imediat și tratați în mod adecvat. Înainte de a începe un curs ulterior de tratament cu MabThera, pacienții trebuie reevaluați pentru orice risc potențial de infecții.
Au fost raportate cazuri foarte rare de leucoencefalopatie multifocală progresivă fatală (LMP) în urma utilizării MabThera pentru tratamentul artritei reumatoide și a bolilor autoimune, inclusiv lupus eritematos sistemic (LES) și vasculită.
Infecția cu hepatita B.
Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, inclusiv a celor cu rezultat fatal, la pacienții cu poliartrită reumatoidă, granulomatoză cu poliangiită și poliangiită microscopică care au primit MabThera.
Screeningul pentru virusul hepatitei B (VHB) trebuie efectuat la toți pacienții înainte de inițierea tratamentului cu MabThera și trebuie să includă cel puțin testul HBsAg și HBcAb. Aceste teste pot fi apoi completate cu alți markeri adecvați. Conform ghidurilor locale. Pacienții cu hepatită activă Infecția B nu trebuie tratată cu MabThera. Pacienții cu serologie pozitivă a hepatitei B (atât HBsAg, cât și HBcAb) trebuie evaluați de un medic hepatolog și trebuie monitorizați și urmăriți în conformitate cu standardele clinice locale pentru a preveni reactivarea hepatitei B.
Neutropenie cu debut tardiv
Măsurați neutrofilele înainte de fiecare curs de MabThera și la intervale regulate până la 6 luni după oprirea tratamentului și în caz de semne sau simptome de infecție (vezi pct. 4.8).
Reacții cutanate
Au fost raportate reacții cutanate grave, cum ar fi necroliza epidermică toxică (sindromul Lyell) și sindromul Stevens-Johnson, unele cu rezultate fatale (vezi pct. 4.8). În cazul unor astfel de evenimente, dacă se suspectează o relație cu MabThera, tratamentul trebuie întrerupt definitiv.
Imunizare
Medicii trebuie să revizuiască starea de vaccinare a pacientului și să urmeze recomandările actuale de imunizare înainte de terapia cu MabThera. Vaccinarea trebuie finalizată cu cel puțin 4 săptămâni înainte de prima administrare a MabThera.
Siguranța imunizării cu vaccinuri virale vii după terapia cu MabThera nu a fost studiată, prin urmare vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii nu este recomandată în timpul terapiei cu MabThera sau în perioada de epuizare a celulelor B periferice.
Pacienții tratați cu MabThera pot primi vaccinări cu virus non-viu. Cu toate acestea, ratele de răspuns la vaccinurile cu virus non-viu pot fi reduse. Într-un studiu randomizat, pacienții cu poliartrită reumatoidă tratați cu MabThera și metotrexat au avut rate de răspuns similare cu cele ale pacienților cărora li s-a administrat doar metotrexat la antigenele de rapel tetanic (39% față de 42%), rate reduse la vaccinul polizaharidic pneumococ (43% față de 82% până la cel puțin 2 serotipuri de anticorpi anti-pneumococici) și neoantigene KLH (47% față de 93%), atunci când sunt administrate la 6 luni după MabThera. Dacă sunt necesare vaccinări cu virus non-viu în timpul tratamentului cu MabThera, acestea trebuie finalizate cu cel puțin 4 săptămâni înainte de începerea următorului curs MabThera.
În „experiența globală a tratamentelor repetate cu MabThera într-un an în„ artrita reumatoidă, procentele de pacienți cu titruri pozitive de anticorpi împotriva S. pneumoniae, gripa, oreionul, rubeola, varicela si toxina tetanica au fost in general similare cu ratele de baza.
Utilizarea concomitentă / secvențială a altor DMARD în tratamentul artritei reumatoide
Nu se recomandă utilizarea concomitentă a MabThera și a terapiilor antireumatice, altele decât cele specificate în indicația și posologia pentru artrita reumatoidă.
Există date limitate din studiile clinice pentru evaluarea completă a siguranței utilizării secvențiale după MabThera a altor DMARD (inclusiv inhibitori TNF și alte substanțe biologice) (vezi pct. 4.5). Datele disponibile indică faptul că rata infecțiilor relevante clinic este neschimbată atunci când aceste terapii sunt utilizat la pacienții tratați anterior cu MabThera; cu toate acestea, pacienții trebuie să fie atent observați pentru semne de infecție dacă se utilizează agenți biologici și / sau DMARD după terapia cu MabThera.
Neoplasme
Medicamentele imunomodulatoare pot crește riscul de cancer. Pe baza experienței limitate cu MabThera la pacienții cu poliartrită reumatoidă (vezi pct. 4.8), datele actuale nu par să sugereze un risc crescut de malignitate, însă riscul posibil de a dezvolta tumori solide nu poate fi exclus în prezent.
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
În prezent, există date limitate cu privire la posibilele interacțiuni medicamentoase cu MabThera.
La pacienții cu LLC, administrarea concomitentă cu MabThera nu pare să aibă un efect asupra farmacocineticii fludarabinei sau ciclofosfamidei. În plus, nu există niciun efect aparent al fludarabinei și ciclofosfamidei asupra farmacocineticii MabThera.
Administrarea concomitentă cu metotrexat nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii MabThera la pacienții cu poliartrită reumatoidă.
Pacienții care au dezvoltat anticorpi anti-șoarece sau anti-himerici (HAMA / HACA) pot avea reacții alergice sau de hipersensibilitate atunci când sunt tratați cu alți anticorpi monoclonali diagnostici sau terapeutici.
La pacienții cu poliartrită reumatoidă, 283 pacienți au primit ulterior terapie biologică DMARD după MabThera. La acești pacienți, rata infecțiilor relevante clinic în timpul tratamentului cu MabThera a fost de 6,01 la 100 pacienți-ani comparativ cu 4,97 la 100 pacienți-ani după tratamentul biologic cu DMARD.
04.6 Sarcina și alăptarea
Contracepția la bărbați și femei
Deoarece rituximab are un timp de retenție îndelungat la pacienții epuizați cu celule B, femeile aflate la vârsta fertilă ar trebui să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de până la 12 luni după finalizarea terapiei cu MabThera.
Sarcina
Se știe că imunoglobulinele IgG traversează bariera placentară.
Nivelurile de celule B la sugari umani după expunerea maternă la MabThera nu au fost evaluate în studiile clinice. Nu există date adecvate și bine controlate din studii efectuate la femeile gravide, cu toate acestea, s-au raportat depleții tranzitorii de celule B și limfocitopenie la sugarii născuți de mame expuse la MabThera în timpul sarcinii. Efecte similare au fost observate în studiile pe animale (vezi pct. 5.3). Din acest motiv, MabThera nu trebuie administrat gravidelor decât dacă beneficiul posibil depășește riscul potențial.
Alăptarea
Nu se știe dacă rituximab este excretat în laptele uman. Cu toate acestea, deoarece IgG matern este excretat în laptele uman și rituximab a fost detectat în laptele maimuțelor care alăptează, femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu MabThera și timp de 12 luni după tratamentul cu MabThera.
Fertilitate
Studiile la animale nu au evidențiat efecte dăunătoare ale rituximabului asupra organelor de reproducere.
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele MabThera asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje, deși activitatea farmacologică și reacțiile adverse raportate până în prezent sugerează că MabThera nu are sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a conduce vehicule.
04.8 Efecte nedorite
Experiență în limfom non-Hodgkin și leucemie limfocitară cronică
Rezumatul profilului de siguranță
Profilul general de siguranță al MabThera în limfomul non-Hodgkin și în leucemia limfocitară cronică se bazează pe datele de la pacienți din studiile clinice și supravegherea după punerea pe piață. Acești pacienți au fost tratați cu MabThera ca monoterapie (ca tratament de inducție sau ca tratament de întreținere postinductiv) sau în asociere cu chimioterapie.
Cele mai frecvent observate reacții adverse la medicamente (ADR) la pacienții care au primit MabThera au fost IRR care au apărut la majoritatea pacienților în timpul primei perfuzii. Incidența simptomelor legate de perfuzie scade semnificativ odată cu perfuziile ulterioare și este mai mică de 1% după opt doze de MabThera.
Evenimente infecțioase (în principal bacteriene și virale) au apărut la aproximativ 30-55% dintre pacienții cu NHL tratați în studiile clinice și la aproximativ 30-50% dintre pacienții cu LLC tratați în studiile clinice. Cele mai frecvent raportate sau observate reacții adverse grave la medicament au fost:
• IRR (inclusiv sindromul de eliberare a citokinelor și sindromul de liză tumorală), vezi pct. 4.4.
• Infecții, vezi pct. 4.4.
• Evenimente cardiovasculare, vezi pct. 4.4.
Alte reacții adverse grave raportate includ reactivarea hepatitei B și LMP (vezi pct. 4.4).
Lista reacțiilor adverse sub forma unui tabel
Frecvențele SAL raportate cu MabThera în monoterapie sau în asociere cu chimioterapie sunt rezumate în tabelul 1. În cadrul fiecărei clase de frecvență, efectele nedorite sunt enumerate în ordinea severității descrescătoare. Frecvența este definită ca fiind foarte frecventă (≥ 1/10), frecventă ( ≥ 1/100 până la
ADR-urile identificate numai în timpul supravegherii după punerea pe piață și pentru care nu poate fi estimată o frecvență sunt enumerate la „necunoscut”.
Tabelul 1 ADR raportate în studiile clinice sau în timpul supravegherii după punerea pe piață la pacienții cu NHL și LLC tratați cu MabThera ca monoterapie / întreținere sau în asociere cu chimioterapie
Următorii termeni au fost raportați ca evenimente adverse în timpul studiilor clinice; cu toate acestea, au fost raportate toxicitate hematologică, infecție neutropenică, infecție a tractului urinar, tulburări senzoriale, pirexie cu o incidență similară sau mai mică în brațele MabThera comparativ cu brațele martor.
Semne și simptome caracteristice ale unei reacții legate de perfuzie au fost raportate la mai mult de 50% dintre pacienți în studiile clinice și au fost observate în principal în timpul primei perfuzii, de obicei în primele două ore. Aceste simptome includ în principal febră, frisoane și rigiditate. Alte simptome includ înroșirea feței, angioedem, bronhospasm, vărsături, greață, urticarie / erupție cutanată, oboseală, cefalee, iritație a gâtului, rinită, prurit, durere, tahicardie, hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, dispnee, dispepsie, astenie și simptome ale sindromului de liză tumorală. -reacții asociate (cum ar fi bronhospasmul, hipotensiunea) au apărut în până la 12% din cazuri. Reacții suplimentare raportate în unele cazuri au fost infarctul miocardic, fibrilația atrială, edemul pulmonar și trombocitopenia acută reversibilă. Exacerbarea afecțiunilor cardiace preexistente, cum ar fi angina pectorală sau insuficiență cardiacă congestivă sau boli cardiace severe (insuficiență cardiacă, infarct miocardic, fibrilație atrială), edem pulmonar, insuficiență multi-organe, sindrom de liză tumorală, sindrom de eliberare de citokine, insuficiență renală și respiratorie eșecul a fost raportat cu o frecvență mai mică sau necunoscută. Incidența simptomelor legate de perfuzie a scăzut substanțial cu perfuziile ulterioare și este
Descrierea unei selecții de reacții adverse
Infecții
MabThera induce epuizarea celulelor B la aproximativ 70-80% dintre pacienți, dar acest eveniment a fost asociat cu o scădere a imunoglobulinei serice doar la o minoritate de pacienți.
Au fost raportate infecții cu candida localizate, cum ar fi herpes zoster, cu o incidență mai mare în brațul MabThera în studiile randomizate. S-au raportat infecții grave la aproximativ 4% dintre pacienții tratați cu MabThera în monoterapie. Au fost observate rate mai mari ale tuturor infecțiilor, inclusiv infecții de gradul 3 sau 4, în timpul tratamentului de întreținere cu MabThera de doi ani comparativ cu observația. Nu a existat o toxicitate cumulativă în ceea ce privește infecțiile raportate în perioada de tratament de doi ani. În plus, alte infecții virale grave, fie noi, reactivate sau exacerbate, au fost raportate în timpul tratamentului cu MabThera, dintre care unele au fost fatale. Majoritatea pacienților au primit MabThera în asociere cu chimioterapie sau ca parte a unui transplant de celule stem hematopoietice. Exemple de aceste infecții virale grave sunt infecții cauzate de virusuri herpetice (citomegalovirus, virusul Varicella Zoster și Herpes Simplex), virusul JC (leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)) și virusul hepatitei C. Au fost raportate și cazuri de LMP fatale în timpul studiilor clinice și au avut loc ti după progresia bolii și retratarea. Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, cele mai multe dintre acestea apărând la pacienții cărora li s-a administrat MabThera în asociere cu chimioterapie citotoxică. La pacienții cu LLC recidivantă / refractară, incidența infecției cu hepatită B de grad 3/4 (reactivare și infecție primară) a fost de 2% în R-FC față de 0% în FC. A fost observată progresia sarcomului Kaposi la pacienții expuși la MabThera cu sarcomul Kaposi preexistent Aceste cazuri au apărut în indicații neaprobate și majoritatea pacienților au fost HIV pozitivi.
Reacții adverse hematologice
În studiile clinice care utilizează MabThera ca monoterapie administrată timp de 4 săptămâni, anomalii hematologice au apărut la o minoritate de pacienți și au fost în general ușoare și reversibile. Neutropenia severă (grad 3/4) a fost raportată la 4,2% dintre pacienți, anemie la 1,1% și trombocitopenie la 1,7% dintre pacienți. În timpul tratamentului de întreținere de doi ani cu MabThera, leucopenie (5% vs. 2%, grad 3/4) și neutropenie (10% vs. 4%, grad 3/4) au fost raportate cu o incidență mai mare în comparație cu observația. Incidența trombocitopeniei a fost scăzută (comparativ cu CHOP 79%, R-FC 23% vs.HR 12%), neutropenie (R-CVP 24% vs. CVP 14%; R-CHOP 97% vs. CHOP 88%, R-FC 30% vs. HR 19% în LLC netratată anterior), pancitopenie (R-FC 3% vs. CF 1% în LLC netratată anterior), au fost raportate în general cu frecvențe mai mari în comparație cu chimioterapia singură. Cu toate acestea, incidența mai mare a neutropeniei la pacienții tratați cu MabThera și chimioterapie nu a fost asociată cu o incidență mai mare a infecțiilor și infestărilor comparativ cu pacienții tratați numai cu chimioterapie. cu R-FC, neutropenia a fost prelungită (definită ca număr de granulocite neutrofile mai puțin de 1x109 / l între ziua 24 și ziua 42 după ultima doză) sau s-a produs cu debut tardiv (definită ca număr de granulocite neutrofile mai mică de 1x109 / l după ziua 42 după ultima doză la pacienții care nu au avut anterior neutropenie prelungită sau care s-au recuperat înainte de ziua 42) după tratamentul cu MabThera și CF.
Nu au fost raportate diferențe în ceea ce privește incidența anemiei, au fost raportate câteva cazuri de neutropenie tardivă care au apărut la mai mult de patru săptămâni după ultima perfuzie de MabThera. În studiul CLL de primă linie, pacienții cu stadiul Binet B au prezentat mai multe evenimente adverse în brațul R-FC decât în brațul FC (R-FC 83% vs. HR 71%). În studiul CLL recidivant / refractar, trombocitopenia de grad 3/4 a fost raportată la 11% dintre pacienții din grupul RFC comparativ cu 9% dintre pacienții din grupul cu FC.
În studiile cu MabThera la pacienți cu macroglobulinemie a lui Waldestrom, s-au observat creșteri tranzitorii ale nivelurilor serice de IgM după inițierea tratamentului, care pot fi asociate cu hiperviscozitate și simptome asociate. Creșterea tranzitorie a IgM revine, în general, la cel puțin nivelul. luni.
Reacții adverse cardiovasculare
În studiile clinice cu MabThera în monoterapie, reacțiile cardiovasculare au fost raportate la 18,8% dintre pacienții cu hipotensiune arterială și hipertensiune arterială ca fiind cele mai frecvent raportate evenimente. Au fost raportate cazuri de aritmii de gradul 3 sau 4 (inclusiv tahicardie ventriculară și supraventriculară) și angină pectorală în timpul perfuziei. În timpul tratamentului de întreținere, incidența tulburărilor cardiace de grad 3/4 a fost comparabilă în rândul pacienților tratați. raportate ca evenimente adverse grave (inclusiv fibrilație atrială, infarct miocardic, insuficiență ventriculară stângă, ischemie miocardică) la 3% dintre pacienții tratați cu MabThera comparativ cu aritmiile cardiace de gradul 3 și 4, în special aritmiile supraventriculare, cum ar fi tahicardia și flutterul / fibrilația atrială, a fost mai mare în grupul RCHOP (14 pacienți, 6,9%) în comparație cu grupul CHOP (3 pacienți, 1,5%). Toate aceste aritmii au apărut în contextul perfuziei cu MabThera sau au fost asociate cu afecțiuni predispozante precum febră, infecție, infarct miocardic acut sau boli respiratorii și cardiovasculare preexistente. Nu s-a observat nicio diferență între grupul R-CHOP și CHOP în ceea ce privește a incidenței altor evenimente cardiace de gradul 3 și 4, inclusiv insuficiența cardiacă, boala miocardică și manifestările bolii coronariene. În LLC, incidența generală a tulburărilor cardiace de gradul 3 sau 4 a fost scăzută atât în studiul de primă linie (4% R-FC, 3% FC), cât și în studiul recidivant / refractar (4% R-FC, 4% FC) .
Sistemul respirator
Au fost raportate cazuri de boli pulmonare interstițiale, unele cu rezultat fatal.
Patologii neurologice
În timpul perioadei de tratament (faza terapiei de inducție constând din R-CHOP până la opt cicluri) patru pacienți (2%) tratați cu R-CHOP, toți cu factori de risc cardiovascular, au suferit accidente tromboembolice cerebrovasculare în timpul primului ciclu de tratament. Nu a existat nicio diferență între grupurile de tratament în ceea ce privește incidența altor evenimente tromboembolice. În schimb, trei pacienți (1,5%) au avut evenimente cerebrovasculare în grupul CHOP, care au avut loc în timpul perioadei de urmărire. LLC, incidența generală a tulburărilor sistemului nervos de gradul 3 sau 4 a fost scăzută atât în studiul de primă linie (4% R-FC, 4% FC), cât și în studiul recidivant / refractar (3% R-FC, 3% FC) .
Au fost raportate cazuri de sindrom de encefalopatie reversibilă posterioară (PRES) / sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (RPLS). Semnele și simptomele au inclus tulburări vizuale, cefalee, convulsii și modificări ale stării mentale, cu sau fără hipertensiune arterială asociată. Un diagnostic de PRES / RPLS, necesită confirmare cu imagistică cerebral. Cazurile raportate au recunoscut factori de risc pentru PRES / RPLS, inclusiv starea concomitentă a bolii pacientului, hipertensiunea, terapia imunosupresivă și / sau chimioterapia.
Tulburări gastrointestinale
S-a observat perforație gastro-intestinală care duce în unele cazuri la deces la pacienții cărora li s-a administrat MabThera pentru tratamentul limfomului non-Hodgkin. În majoritatea acestor cazuri, MabThera a fost administrat cu chimioterapie.
Nivelurile de IgG
În studiul clinic care a evaluat MabThera în tratamentul de întreținere în limfomul folicular recidivant / refractar, nivelurile medii de IgG au fost sub limita inferioară a normalului (LLN) (
Un număr mic de cazuri spontane și literare legate de hipogammaglobulinemie, în unele cazuri severe și care necesită terapie de substituție pe termen lung cu imunoglobulină, au fost observate la pacienții copii tratați cu MabThera. Nu sunt cunoscute consecințele epuizării pe termen lung a celulelor B la copii și adolescenți.
Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat
Foarte rar au fost raportate cazuri de necroliză epidermică toxică (sindromul Lyell) și sindromul Stevens-Johnson, unele cu rezultate fatale.
Subpopulații de pacienți - monoterapie MabThera
Pacienți vârstnici (≥ 65 ani):
Incidența tuturor ADR de grad și grad 3/4 a fost similară la pacienții vârstnici față de cei mai tineri (
Boala voluminoasă
A existat o „incidență mai mare a ADR de grad 3/4 la pacienții cu boală voluminoasă decât la pacienții fără boală voluminoasă (25,6% vs. 15,4%). Incidența tuturor ADR de grad a fost similară în aceste două grupuri.
Retratarea
Proporția pacienților care au raportat ADR în timpul retratării cu alte cursuri de MabThera a fost similară cu proporția pacienților care au raportat ADR în timpul expunerii inițiale (toate ADR de grad și gradul 3/4).
Subpopulații de pacienți - Terapie combinată cu MabThera
Pacienți vârstnici (≥ 65 ani)
Incidența evenimentelor adverse de gradul 3/4 în sistemul sanguin și limfatic a fost mai mare la pacienții vârstnici comparativ cu pacienții mai tineri (
Experiență în artrita reumatoidă
Rezumatul profilului de siguranță
Profilul general de siguranță al MabThera în artrita reumatoidă se bazează pe datele de la pacienții tratați în studiile clinice și din supravegherea post-introducere pe piață.
Profilul de siguranță al MabThera la pacienții cu poliartrită reumatoidă moderată până la severă este rezumat în secțiunile de mai jos. În studiile clinice, mai mult de 3.100 de pacienți au primit cel puțin un curs de tratament și au fost urmăriți pentru o perioadă cuprinsă între 6 luni și mai mult de 5 ani; aproximativ 2400 de pacienți au primit două sau mai multe cure de tratament cu peste 1000 de pacienți care au urmat 5 sau mai multe cure. Informațiile de siguranță colectate din experiența de după punerea pe piață reflectă profilul de reacție adversă așteptat deja observat în studiile clinice pentru MabThera (vezi pct. 4.4).
Pacienții au primit 2 doze de 1000 mg de MabThera separate printr-un interval de două săptămâni, în asociere cu metotrexat (10-25 mg / săptămână). Infuziile de MabThera au fost administrate în urma unei perfuzii intravenoase de 100 mg metilprednisolon; pacienții au primit, de asemenea, tratament oral cu prednison timp de 15 zile.
Lista reacțiilor adverse sub forma unui tabel
Reacțiile adverse sunt enumerate în tabelul 2. Frecvența este definită ca foarte frecventă (≥ 1/10), frecventă (≥1 / 100 până la
Cele mai frecvente reacții adverse despre care se crede că se datorează administrării de MabThera au fost IRR. Incidența totală a IRR în studiile clinice a fost de 23% la prima perfuzie și a scăzut odată cu perfuziile ulterioare. RIR grave au fost mai puțin frecvente (0,5% dintre pacienți) și au apărut predominant în timpul ciclului inițial. În plus față de reacțiile adverse observate în studiile clinice de artrită reumatoidă efectuate cu MabThera, au fost raportate leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) și reacții asemănătoare bolii serice în timpul experienței după punerea pe piață.
Tabelul 2 Rezumatul reacțiilor adverse la medicamente raportate în studiile clinice sau în timpul supravegherii după punerea pe piață care au apărut la pacienții cu poliartrită reumatoidă care au primit MabThera.
Cicluri repetate
Cursurile repetate de tratament sunt asociate cu un profil de reacție adversă similar cu cel observat după prima expunere. Rata tuturor reacțiilor adverse după prima expunere la MabThera a fost cea mai mare în primele 6 luni și a scăzut după aceea. Acesta a fost în principal cazul IRR (cel mai frecvent în timpul primului tratament), exacerbarea artritei reumatoide și a infecțiilor; toate acestea au fost mai frecvente în primele 6 luni de tratament.
Reacții legate de perfuzie
În studiile clinice, cele mai frecvente reacții adverse la medicament (ADR) după tratamentul cu MabThera au fost IRR (vezi Tabelul 2). Dintre 3189 pacienți tratați cu MabThera, 1135 (36%) au prezentat cel puțin o TIR cu 733/3189 (23%) dintre pacienții care au prezentat o TIR după prima perfuzie a primului tratament cu MabThera. Incidența IRR scade odată cu perfuziile ulterioare.În studiile clinice, mai puțin de 1% (17/3189) dintre pacienți au prezentat o IRR severă. Nu au existat criterii comune de toxicitate (CTC) de gradul 4 IRR și nu au existat decese datorate IRR în studiile clinice. Proporția de evenimente CTC de gradul 3 și IRR care au condus la întreruperea tratamentului au scăzut pe parcursul tratamentelor și au fost rare de la ciclul 3 încoace. Premedicația intravenoasă cu glucocorticoizi a redus semnificativ incidența și severitatea IRR (vezi pct. 4.2 și 4.4). Au fost raportate cazuri grave de IRR cu rezultate fatale în contextul post-introducere pe piață.
Într-un studiu conceput pentru a evalua siguranța unei „perfuzii mai rapide de MabThera la pacienții cu poliartrită reumatoidă, pacienților cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă care nu au prezentat o TIR severă în timpul sau în decurs de 24 de ore de la prima perfuzie studiată, li s-a permis urmează o perfuzie intravenoasă de 2 ore de MabThera. Pacienții cu antecedente de reacții severe la perfuzie la o terapie biologică pentru artrita reumatoidă nu au fost admiși la studiu. Incidența, tipurile și severitatea IRR au fost în concordanță cu datele istorice. Nu au fost observate IRR grave.
Descrierea unei selecții de reacții adverse
Infecții
Incidența generală a infecțiilor a fost de aproximativ 94 la 100 pacienți-ani în grupul MabThera. Infecțiile au fost predominant ușoare până la moderate și au inclus în principal infecții ale tractului respirator superior și ale tractului urinar. Au necesitat antibiotice IV. a fost aproximativ 4 din 100 de ani-pacient. Incidența infecțiilor grave nu a arătat nicio creștere semnificativă după cursuri repetate cu MabThera. Infecțiile tractului respirator inferior (inclusiv pneumonia) au fost raportate în studiile clinice, cu incidență similară în grupurile MabThera comparativ cu grupurile MabThera. Cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă cu rezultat fatal au fost raportate în urma utilizării MabThera pentru tratamentul bolilor autoimune. Acestea includ artrita reumatoidă și afecțiuni autoimune fără indicație, cum ar fi lupus eritematos sistemic (LES) și vasculită. Reactivarea hepatitei B a fost raportată la pacienții cu limfom non-Hodgkin care au primit MabThera în asociere cu chimioterapie citotoxică. (A se vedea Limfomul non-Hodgkin .) Reactivările infecției cu hepatită B au fost raportate, de asemenea, foarte rar la pacienții cu RA care au primit MabThera (vezi pct. 4.4).
Reacții adverse cardiovasculare
Au fost observate reacții cardiace grave la o „incidență de 1,3 la 100 pacienți-ani la cei tratați cu MabThera și 1,3 la 100 pacienți-ani la pacienții tratați cu placebo. Proporția pacienților cu reacții cardiace (toate sau severe) nu a crescut în diferitele cicluri.
Evenimente neurologice
Au fost raportate cazuri de sindrom de encefalopatie reversibilă posterioară (PRES) / sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (RPLS). Semnele și simptomele includ tulburări vizuale, dureri de cap, convulsii și alterarea stării mentale, cu sau fără hipertensiune arterială asociată. Un diagnostic de PRES / RPLS necesită confirmare prin imagistica creierului. Cazurile descrise au avut factori de risc cunoscuți pentru PRES / RPLS, inclusiv boala de bază a pacienților, hipertensiune, terapie imunosupresivă și / sau chimioterapie.
Neutropenie
Au fost observate cazuri de neutropenie după tratamentul cu MabThera, majoritatea fiind tranzitorii și cu intensitate ușoară sau moderată. Neutropenia poate apărea la câteva luni după administrarea MabThera (vezi pct. 4.4).
În studiile clinice controlate cu placebo, 0,94% (13/382) dintre pacienții tratați cu MabThera și 0,27% (2/731) dintre pacienții tratați cu placebo au dezvoltat neutropenie severă.
Evenimente neutropenice, inclusiv neutropenie severă și persistentă cu debut tardiv, dintre care unele au fost asociate cu infecții fatale, au fost raportate rar în experiența după punerea pe piață.
Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat
Foarte rar au fost raportate cazuri de necroliză epidermică toxică (sindromul Lyell) și sindromul Stevens-Johnson, unele cu rezultate fatale.
Anomalii de laborator
Hipogammaglobulinemia (IgG sau IgM sub limita inferioară a normalului) a fost observată la pacienții cu poliartrită reumatoidă tratați cu MabThera. Nu a existat o creștere a ratei infecțiilor generale sau severe după niveluri scăzute de IgG sau IgM (vezi pct. 4.4).
Un număr mic de cazuri spontane și literare legate de hipogammaglobulinemie, în unele cazuri severe și care necesită terapie de substituție pe termen lung cu imunoglobulină, au fost observate la pacienții copii tratați cu MabThera. Nu sunt cunoscute consecințele epuizării pe termen lung a celulelor B la copii și adolescenți.
Experiență în granulomatoză cu poliangită și poliangită microscopică
Într-un studiu clinic asupra granulomatozei cu poliangită și poliangită microscopică, 99 de pacienți au fost tratați cu MabThera (375 mg / m2, o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni) și glucocorticoizi (vezi pct. 5.1).
Lista reacțiilor adverse sub forma unui tabel
ADR-urile enumerate în Tabelul 3 reprezintă toate evenimentele adverse care au apărut cu o incidență ≥ 5% în grupul MabThera.
Tabelul 3. Reacțiile adverse la medicamente care apar în ≥ 5% dintre pacienții care au primit MabThera și la o frecvență mai mare decât grupul de comparare din studiul clinic pivot de 6 luni.
Selectarea reacțiilor adverse la medicamente
Reacții legate de perfuzie
IRR-urile din studiile clinice referitoare la granulomatoza cu poliangită și poliangită microscopică au fost definite ca orice eveniment advers care apare în 24 de ore de la perfuzie și a fost considerată perfuzie legată de investigator în populația de siguranță. 99 de pacienți au fost tratați cu MabThera și 12% au prezentat cel puțin un TIR. Toate IRR au fost de gradul 1 sau 2 conform CTC. Cel mai frecvent IRR a inclus sindromul de eliberare a citokinelor, bufeurile, iritația gâtului și tremurul MabThera a fost administrat în asociere cu glucocorticoizi intravenoși care pot reduce incidența și severitatea acestor evenimente.
Infecții
La cei 99 de pacienți tratați cu MabThera, rata generală a infecțiilor a fost de aproximativ 237 la 100 pacienți-ani (IÎ 95% 197-285) la obiectivul primar de 6 luni. Infecțiile au fost predominant ușoare până la moderate și au constat în principal din infecții. infecții ale tractului, herpes zoster și tractului urinar. Rata infecțiilor grave a fost de aproximativ 25 la 100 pacienți-ani. Cea mai frecvent raportată infecție gravă în grupul MabThera a fost pneumonia cu o frecvență de 4%.
Neoplasme
Incidența tumorilor maligne la pacienții tratați cu MabThera în studiile clinice referitoare la granulomatoza cu poliangită și poliangită microscopică a fost de 2,00 la 100 pacienți-ani la data încheierii studiului comun (când ultimul pacient a finalizat perioada de urmărire). -Up). Pe baza raportului de incidență standardizat, incidența tumorilor maligne pare să fie similară cu cea raportată anterior la pacienții cu vasculită asociată cu ANCA.
Reacții adverse cardiovasculare
Evenimentele cardiace au apărut cu o rată de aproximativ 273 la 100 pacienți-ani (IÎ 95% 149-470) la obiectivul primar pe 6 luni. Rata evenimentelor cardiace grave a fost de 2,2 la 100 pacienți-ani (IÎ 95% 3-15) Evenimentul advers cel mai frecvent raportat a fost tahicardie (4%) și fibrilație atrială (3%) (vezi pct. 4.4).
Evenimente neurologice
Au fost raportate cazuri de sindrom de encefalopatie reversibilă posterioară (PRES) / sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (RPLS). Semnele și simptomele includ tulburări vizuale, dureri de cap, convulsii și alterarea stării mentale, cu sau fără hipertensiune arterială asociată. Un diagnostic de PRES / RPLS necesită confirmare prin imagistica creierului. Cazurile descrise au avut factori de risc cunoscuți pentru PRES / RPLS, inclusiv boala de bază a pacienților, hipertensiune, terapie imunosupresivă și / sau chimioterapie.
Reactivarea hepatitei B
Un număr mic de cazuri de reactivare a hepatitei B, unele cu rezultat fatal, au fost raportate la pacienții cu granulomatoză cu poliangită și poliangiită microscopică tratați cu MabThera în contextul post-introducere pe piață.
Hipogamaglobulinemie
Hipogammaglobulinemia (IgA, IgG sau IgM sub limita inferioară a normalului) a fost observată la pacienții cu granulomatoză cu poliangiită și poliangiită microscopică tratați cu MabThera. În studiul de 6 luni, multi-centru, randomizat, dublu-orb, controlat activ de non-inferioritate în grupul MabThera, 27%, 58% și 51% dintre pacienții cu niveluri inițiale normale de imunoglobulină au avut niveluri scăzute de IgA, IgG și, respectiv, IgM, comparativ cu 25%, 50% și 46% din grupul ciclofosfamidic. O rată crescută a infecțiilor generale sau a infecțiilor grave nu a fost observată la pacienții cu niveluri scăzute de IgA, IgG sau IgM.
Neutropenie
În studiul multi-centru, randomizat, dublu-orb, controlat activ, de non-inferioritate a MabThera pentru granulomatoza cu poliangiită și poliangiită microscopică, 24% dintre pacienții din grupul MabThera (ciclu unic) și 23% dintre pacienții din grupul cu ciclofosfamidă au dezvoltat neutropenie CTC de gradul 3 sau mai mare. Neutropenia nu a fost asociată cu o creștere observată a infecțiilor grave la pacienții tratați cu MabThera. Efectul mai multor cursuri de MabThera asupra dezvoltării neutropeniei la pacienții cu granulomatoză cu poliangită și poliangită microscopică nu a fost studiat în studiile clinice.
Tulburări ale pielii și ale țesutului subcutanat:
Au fost raportate foarte rar episoade de necroliză epidermică toxică (sindromul Lyell) și sindromul Stevens-Johnson, unele cu rezultate fatale.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate care apar după autorizarea medicamentului este importantă, deoarece permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare.
04.9 Supradozaj
Există experiență limitată din studiile clinice la om cu doze mai mari decât cea aprobată pentru formularea intravenoasă de MabThera. Cea mai mare doză intravenoasă de MabThera testată la om până acum este de 5000 mg (2250 mg / m2), testată. pacienți cu leucemie limfocitară cronică. Nu au fost identificate alte semne de siguranță.
Pacienții care prezintă supradozaj trebuie să oprească imediat perfuzia și să fie monitorizați îndeaproape.
Cinci cazuri de supradozaj cu MabThera au fost raportate după punerea pe piață. Trei dintre aceste cazuri nu au raportat evenimente adverse. Cele două evenimente adverse raportate au fost simptome asemănătoare gripei cu o doză de 1,8 g de rituximab și insuficiență respiratorie fatală cu o doză de 2 g de rituximab.
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
05.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, anticorpi monoclonali, codul ATC: L01X C02.
Rituximab se leagă în mod specific de antigenul transmembranar CD20, o fosfoproteină neglicozilată, care se găsește pe limfocitele pre-B și limfocite mature B. Antigenul este exprimat pe mai mult de 95% din toate limfoamele cu celule non-Hodgkin B (NHL).
CD20 se găsește în celulele B normale și neoplazice, dar nu și pe celulele stem hematopoietice, celulele pro-B, celulele plasmatice normale sau alte țesuturi normale. Antigenul nu este internalizat după legarea anticorpului și nu este diseminat de pe suprafața celulei. CD20 nu circulă în sânge ca antigen liber și, prin urmare, nu concurează cu legarea anticorpilor. Domeniul Fab al rituximabului se leagă de antigenul CD20 de pe limfocitele B .și domeniul Fc pot activa funcțiile efectoare ale sistemului imunitar cu scopul de a provoca liza celulelor B. Mecanismele posibile ale lizei celulare mediate de efectori includ citotoxicitatea dependentă de complement (CDC) prin legarea la C1q și citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi (ADCC). ) mediate de unul sau mai mulți receptori Fcγ pe suprafața granulocitelor, macrofagelor și celulelor NK. Legarea rituximabului la antigenul CD20 de pe limfocitele B s-a dovedit, de asemenea, că induce moartea celulelor prin apoptoză.
Numărul de celule B periferice a scăzut sub normal după administrarea primei doze de MabThera. La pacienții tratați pentru cancer hematologic, recuperarea celulelor B este inițiată în decurs de 6 luni de la tratament și, în general, revine la nivelurile normale în decurs de 12 luni de la finalizarea terapiei, deși recuperarea poate fi mai lungă la unii pacienți (cu o mediană de recuperare de 23 de luni după inducție terapie). La pacienții cu poliartrită reumatoidă, s-a observat epuizarea imediată a celulelor B din sângele periferic după două perfuzii de câte 1000 mg de MabThera, separate printr-un interval de 14 zile. Numărul de celule B periferice începe să crească începând cu săptămâna 24 și semnele de recuperare sunt observate la majoritatea pacienților începând cu săptămâna 40, atât când MabThera este administrat în monoterapie, cât și când este administrat în asociere cu metotrexat. Un procent mic de pacienți a prezentat epuizare prelungită a celulelor B periferice timp de 2 ani sau mai mult după ultima doză de MabThera. La pacienții cu granulomatoză cu poliangită sau poliangită microscopică, numărul de celule B din sângele periferic a scăzut la 2 și a rămas la acest nivel în majoritatea pacienților până la punct în timp 6 luni. Majoritatea pacienților (81%) au prezentat semne de reconstituire a celulelor B cu număr> 10 celule / μl în decurs de 12 luni, ajungând la 87% dintre pacienți până în luna 18.
Experiență clinică în limfom non-Hodgkin și leucemie limfocitară cronică
Limfom folicular
Monoterapie
Tratament inițial, săptămânal pentru 4 doze
În studiul pivot, 166 pacienți cu NHL cu celule B foliculare recidivante sau chemoresistente au primit 375 mg / m2 de MabThera sub formă de perfuzie intravenoasă o dată pe săptămână timp de patru săptămâni. Procentul răspunsurilor globale (ORR) în populație evaluat în funcție de „intenția de a trata analiza (ITT) a fost de 48% (95% CI 41% - 56%) cu 6% răspunsuri complete (CR) și 42% răspunsuri parțiale (PR). Timpul mediu până la progresie (TTP) pentru proiecția pacienților care au răspuns a fost de 13,0 luni. Într-o analiză de subgrup, ORR a fost mai mare la pacienții cu subtipuri histologice IWF B, C și D comparativ cu cei cu subtipul histologic IWF A (58% vs 12%), la pacienții cu diametrul leziunii mai mare de 7 cm (53% vs 38% ) și la pacienții cu recidivă chemosensibilă versus cei cu recidivă chemoresistentă (definită ca durata răspunsului
ORR la pacienții tratați anterior cu transplant autolog de măduvă osoasă (ABMT) a fost de 78% față de 43% la pacienții care nu au fost tratați anterior cu ABMT. Vârsta, sexul, gradul de limfom, diagnosticul inițial, prezența sau absența bolii voluminoase, LDH normal sau crescut , prezența bolii extranodale nu a avut un efect semnificativ statistic (testul exact al lui Fisher) asupra răspunsului la MabThera. A fost identificată o corelație semnificativă statistic între rata de răspuns și implicarea măduvei osoase. 40% dintre pacienții cu afectare a măduvei osoase au răspuns față de 59% dintre pacienți fără implicarea măduvei osoase (p = 0,0186). Această constatare nu a fost susținută de așa-numita analiză „regresie logistică în trepte” în care următorii factori au fost identificați ca factori de prognostic: tip histologic, pozitivitate de bază bcl-2, rezistență la ultima chimioterapie și boala voluminoasă.
Tratament inițial, săptămânal pentru 8 doze
Într-un studiu multicentric, cu un singur braț, 37 de pacienți cu NHL cu celule B recidivante sau chemoresistente, de grad scăzut sau folicular au primit MabThera 375 mg / m2 ca perfuzie intravenoasă săptămânală pentru opt doze. ORR a fost de 57% (95% Interval de încredere (IC): 41% - 73%; CR 14%, PR 43%) cu o proiecție TTP mediană pentru respondenți de 19,4 luni (intervalul 5,3 până la 38,9 luni).
Tratament inițial, boală voluminoasă, săptămânal pentru 4 doze
Într-un grup de date din 3 studii, 39 de pacienți cu LNH recidivant sau chimiorezistent, boală voluminoasă (leziune unică ≥ 10 cm în diametru), boală celulară de grad scăzut sau foliculară B, au primit MabThera 375 mg / m2 ca perfuzie intravenoasă săptămânală timp de patru dozele. ORR a fost de 36% (IÎ 95% 21% - 51%; CR 3%, PR 33%) cu o TTP mediană pentru pacienții receptivi de 9,6 luni (interval 4,5 - 26,8 luni).
Retratare, săptămânal pentru 4 doze
Într-un studiu multicentric, cu un singur braț, 58 de pacienți cu NHL cu celule B foliculare recidivante sau chemoresistente, cu grad scăzut sau folicular, care au obținut un răspuns clinic obiectiv la un curs anterior de tratament cu MabThera au fost retrași cu 375 mg / m2 de MabThera ca perfuzie intravenoasă săptămânală pentru patru doze. Trei dintre acești pacienți au primit două cursuri de MabThera înainte de înscriere și, astfel, au primit un al treilea curs în studiu. Doi pacienți au fost retrași de două ori în studiu. Pentru cele 60 de tratamente din studiu, ORR a fost de 38% (95% CI 26% - 51%; 10% CR, 28% PR), cu o proiecție mediană TTP pentru pacienții receptivi de 17,8 luni (interval 5, 4-26,6) . Aceste date sunt mai bune decât TTP obținute după primul curs de MabThera (12,4 luni).
Tratamentul inițial, în combinație cu chimioterapie
Într-un studiu clinic randomizat deschis, un total de 322 pacienți netratați anterior cu limfom folicular au fost randomizați fie la chimioterapie CVP (ciclofosfamidă 750 mg / m2, vincristină 1,4 mg / m2 până la maximum 2 mg în ziua 1 și prednisolonă 40 mg / m2 / zi în zilele 1-5) la fiecare 3 săptămâni timp de 8 cicluri sau MabThera 375 mg / m2 în asociere cu CVP (R-CVP). MabThera a fost administrat în prima zi a fiecărui ciclu de tratament. Total 321 de pacienți (162 R-CVP, 159 CVP) au primit terapie și au fost analizați pentru eficacitate. Urmărirea mediană a pacienților a fost de 53 de luni. R-CVP a avut ca rezultat un beneficiu semnificativ față de CVP pentru obiectivul primar, adică timpul până la eșecul tratamentului (27 luni față de 6,6 luni, p
Diferența dintre grupurile de tratament în supraviețuirea globală a arătat o diferență clinică semnificativă (p = 0,029, test log-rank stratificat în funcție de centru): rata de supraviețuire la 53 de luni a fost de 80,9% pentru pacienții din grupul R. CVP comparativ cu 71,1% pentru pacienți din grupul CVP.
Rezultatele din alte trei studii randomizate utilizând MabThera în combinație cu regimuri de chimioterapie non-CVP (CHOP, MCP, CHVP / Interferon-α) au demonstrat, de asemenea, îmbunătățiri semnificative ale ratelor de răspuns, parametrilor dependenți de timp și supraviețuirii globale. Cele mai importante rezultate din toate cele patru studii sunt rezumate în Tabelul 4.
Tabelul 4 Rezumatul principalelor constatări din cele patru studii randomizate de fază III care evaluează beneficiul MabThera cu diferite scheme de chimioterapie în limfomul folicular.
EFS - Supraviețuire fără evenimente
TTP - Timpul până la progresie sau moarte
PFS - Supraviețuire fără progresie
TTF - Timpul până la eșecul tratamentului
Procentaje OS - rate de supraviețuire la momentul analizei
Terapia de întreținere
Limfom folicular netratat anterior
Într-un studiu prospectiv, deschis, internațional, multicentric, de fază III, 1193 pacienți cu limfom folicular avansat netratat anterior au primit terapie de inducție cu R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) sau R- FCM (n = 44), pe baza alegerii anchetatorului. Un total de 1078 pacienți au răspuns la terapia de inducție, dintre care 1018 au fost randomizați la întreținerea MabThera (n = 505) sau observație (n = 513). Cele două grupuri de tratament au fost bine echilibrate în ceea ce privește caracteristicile inițiale și starea bolii. Tratamentul de întreținere cu MabThera a constat într-o singură perfuzie de MabThera administrată la o doză de 375 mg / m2 suprafață corporală la fiecare 2 luni până la progresia bolii sau timp de până la 2 ani.
După un timp mediu de observare de 25 de luni de la randomizare, terapia de întreținere cu MabThera a produs o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere clinic și semnificativă statistic a obiectivului primar evaluat de investigator al supraviețuirii fără progresie (SFP) în comparație cu observarea la pacienții cu limfom folicular netratat anterior. (tabelul 5).
Beneficiul semnificativ al tratamentului de întreținere MabThera a fost, de asemenea, observat pentru obiectivele secundare de supraviețuire fără evenimente (EFS), timpul până la următorul tratament anti-limfom (TNLT), timpul până la următoarea chimioterapie (TNCT) și rata generală de răspuns (ORR) (tabelul 5) . Rezultatele analizei primare au fost confirmate cu o urmărire mai lungă (timp mediu de observare: 48 luni și 73 luni), iar rezultatele actualizate au fost adăugate la Tabelul 5 pentru a ilustra comparația între perioada de urmărire de 25, 48 și 73 luni.
Tabelul 5 Faza de întreținere: Rezumatul rezultatelor eficacității MabThera vs.observație după 73 de luni de timp de observare median (comparativ cu rezultatele analizei primare bazate pe timpul de observare median de 25 de luni și analiza actualizată pe baza timpului de observare median de 48 de luni)
* La finalul întreținerii / observării; # valori p din testul chi-pătrat.
Valorile principale corespund timpului de observare median de 73 de luni, valorile în italice între paranteze corespund cu 48 de luni de timp de observare median, iar valorile dintre paranteze corespund timpului de observare median de 25 de luni (primar analiză).
PFS: supraviețuire fără progresie; EFS: supraviețuire fără evenimente; SO: supraviețuire generală; TNLT: timpul până la următorul tratament anti-limfom; TNCT: timpul până la următorul tratament de chimioterapie; ORR: rata de răspuns globală: NR: nu este accesibilă în momentul a tăia calea clinic; SAU: raportul de cote.
Terapia de întreținere cu MabThera a oferit beneficii consistente în toate subgrupurile testate: sex (bărbat, femeie), vârstă (= 60 de ani), scor FLIPI (= 3), terapie de inducție (R-CHOP, R-CVP sau R-FCM) și indiferent a calității răspunsului la terapia de inducție (CR, CRu sau PR). Analizele exploratorii ale beneficiului tratamentului de întreținere au arătat un efect mai puțin pronunțat la pacienții vârstnici (> 70 de ani), cu toate acestea, dimensiunea eșantionului a fost mică.
Limfom folicular recidivant / refractar
Într-un studiu prospectiv, deschis, internațional, multicentric, de fază III, 465 pacienți cu limfom folicular recidivant / rezistent au fost randomizați într-o primă fază la terapia de inducție cu CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și prednisolon; n = 231) o MabThera plus CHOP (R-CHOP, n = 234). Cele două grupuri de tratament au fost bine echilibrate în ceea ce privește caracteristicile inițiale și starea bolii. Un total de 334 de pacienți care au obținut remisie completă sau parțială după terapia de inducție au fost randomizați într-o a doua fază la terapia de întreținere MabThera (n = 167) sau observație (n = 167). Tratamentul de întreținere cu MabThera a constat într-o singură perfuzie de MabThera la 375 mg / m2 suprafață corporală administrată la fiecare 3 luni până la progresia bolii sau timp de până la doi ani.
Analiza finală a eficacității a inclus toți pacienții randomizați în ambele părți ale studiului.După un timp mediu de observație de 31 de luni pentru pacienții randomizați în faza de inducție, R-CHOP a îmbunătățit semnificativ prognosticul pacienților cu limfom. Folicular recidivat / rezistent în comparație cu CHOP (vezi tabelul 6).
Tabelul 6 Faza de inducție: lista rezultatelor de eficacitate ale CHOP comparativ cu R-CHOP (timpul mediu de observare 31 de luni).
1) Estimarea a fost calculată cu un risc relativ.
2) Cel mai recent răspuns tumoral, evaluat de investigator. Testul statistic „primar” pentru „răspuns” a fost testul de tendință al CR versus PR versus non-răspuns (p
Abrevieri: NA, nu sunt disponibile; ORR: procentul răspunsurilor globale; CR: răspuns complet; PR: răspuns parțial.
Pentru pacienții randomizați la faza de întreținere a studiului, timpul mediu de observare a fost de 28 de luni de la randomizare până la întreținere. Tratamentul de întreținere cu MabThera a dus la o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere clinic și semnificativă statistic a obiectivului primar, SFP (timpul de la randomizare pentru întreținere până la recidivă, progresia bolii sau deces), comparativ cu observația singură (p
Tabelul 7 Faza de întreținere: lista rezultatelor eficacității MabThera în ceea ce privește observarea (28 luni de timp mediu de observare).
NR: nu a fost atins; a: Aplicabil numai pacienților care realizează RC.
Beneficiul tratamentului de întreținere MabThera a fost confirmat în toate subgrupurile analizate, indiferent de schema de inducție (CHOP sau R-CHOP) sau de calitatea răspunsului la tratamentul de inducție (CR sau PR) (tabelul 7). Tratamentul de întreținere cu MabThera a prelungit semnificativ mediana SFP la pacienții care au răspuns la terapia de inducție cu CHOP (mediana SFP 37,5 luni versus 11,6 luni, p
Limfom difuz cu celule B mari non-Hodgkin
Într-un studiu randomizat, deschis, un total de 399 pacienți vârstnici netratați anterior (cu vârsta cuprinsă între 60 și 80 de ani) cu limfom difuz cu celule B mari au primit cursuri standard de chimioterapie CHOP (ciclofosfamidă 750 mg / m2, doxorubicină 50 mg / m2, vincristină 1,4 mg / m2 până la maximum 2 mg administrate în ziua 1 și prednisolon 40 mg / m2 / zi administrate în zilele 1-5) la fiecare 3 săptămâni timp de opt cicluri sau MabThera 375 mg / m2 în asociere cu CHOP (R -A TOCA).
MabThera a fost administrat în prima zi a ciclului de tratament.
Analiza finală a datelor de eficacitate a inclus toți pacienții randomizați (197 CHOP, 202 R-CHOP) și a prezentat o durată mediană de urmărire de aproximativ 31 de luni. Cele două grupuri de tratament au fost bine echilibrate în ceea ce privește caracteristicile bolii și starea inițială. Analiza finală a confirmat că tratamentul cu R-CHOP a fost asociat cu o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere clinic și semnificativă statistic a duratei supraviețuirii fără evenimente (parametrul principal de eficacitate; evenimentele au fost moartea, recidiva sau progresia limfomului sau trecerea la un nou anti- tratament cu limfom) (p = 0,0001). Estimarea Kaplan-Meier a duratei mediane a supraviețuirii fără evenimente a fost de 35 de luni în brațul R-CHOP comparativ cu 13 luni în brațul CHOP, reprezentând o reducere a riscului de 41%. La 24 de luni, estimarea globală a supraviețuirii a fost de 68,2% în brațul R-CHOP versus 57,4% în brațul CHOP. O analiză ulterioară a duratei globale de supraviețuire, efectuată la o durată mediană de urmărire de 60 de luni, a confirmat beneficiul tratamentului R-CHOP peste CHOP (p = 0,0071), reprezentând o reducere a riscului de 32%.
Analiza tuturor parametrilor secundari (rata răspunsului, supraviețuirea fără progresie, supraviețuirea fără boală, durata răspunsului) a verificat eficacitatea tratamentului R-CHOP comparativ cu CHOP. Rata de răspuns completă după 8 cicluri a fost de 76,2% în grupul R-CHOP și de 62,4% în grupul CHOP (p = 0,0028). Riscul de progresie a bolii a fost redus cu 46%, iar riscul de recidivă cu 51%.
În toate subgrupurile de pacienți (sex, vârstă, IPI ajustat în funcție de vârstă, stadiul Ann Arbor, ECOG, β2-microglobulină, LDH, albumină, simptome B, boală voluminoasă, situri extranodale, implicarea măduvei osoase), raporturile de risc supraviețuirea fără evenimente și supraviețuirea globală (RCHOP comparativ cu CHOP) a fost mai mică de 0,83 și respectiv 0,95. R-CHOP a fost asociat cu prognostic îmbunătățit atât la pacienții cu risc crescut, cât și la cei cu risc scăzut, în funcție de IPI ajustat în funcție de vârstă.
Date clinice de laborator
Nu s-au observat răspunsuri de la cei 67 de pacienți care au fost supuși testului anticorpului uman la șoarece (HAMA). Din 356 de pacienți care au fost supuși testului HACA, 1,1% (4 pacienți) au dat test pozitiv.
Leucemie limfocitară cronică
În două studii randomizate deschise, un total de 817 pacienți netratați anterior cu LLC și 552 pacienți cu LLC recidivantă / refractară au fost randomizați pentru a primi chimioterapie CF (fludarabină 25 mg / m2, ciclofosfamidă 250 mg / m2, zile 1-3) la fiecare 4 săptămâni pentru 6 cicluri sau MabThera în combinație cu FC (R-FC). MabThera a fost administrat la o doză de 375 mg / m2 în timpul primului ciclu, cu o zi înainte de chimioterapie și la o doză de 500 mg / m2 în ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament ulterior. Pacienții au fost excluși din studiul CLL recidivant / refractar dacă au fost tratați anterior cu anticorpi monoclonali sau au fost refractari (definiți ca eșec în realizarea remisiei parțiale timp de cel puțin 6 luni) la fludarabină sau la orice analog nucleozidic. Un total de 810 pacienți (403 R-FC, 407 FC) pentru studiul de primă linie (Tabelul 8a și Tabelul 8b) și 552 pacienți (276 R-FC, 276 FC) pentru studiul recidivant / refractar (Tabelul 9), au fost analizate pentru eficacitate.
În studiul de primă linie, după un timp mediu de observare de 48,1 luni, mediana SFP a fost de 55 de luni în grupul R-FC și de 33 de luni în grupul FC (p
Analiza globală a supraviețuirii a demonstrat un beneficiu semnificativ al tratamentului RFC comparativ cu chimioterapia cu CF singură (p = 0,0319, test log-rank) (tabelul 8a). ) (tabelul 8b).
Tabelul 8a Tratamentul de primă linie al leucemiei limfocitare cronice Descrierea rezultatelor eficacității MabThera plus CF vs. HR singur - 48,1 luni timp mediu de observare.
Procentul de răspunsuri și procentul de CR analizate conform testului chi-pătrat. NR: nu a fost atins; n.a.: nu
aplicabil.
*: Aplicabil numai pacienților care obțin CR, nPR, PR.
**: Aplicabil numai pacienților care realizează RC.
Tabelul 8b Tratamentul de primă linie al leucemiei limfocitare cronice Raportul de pericol al supraviețuirii fără progresie în funcție de stadiul Binet (ITT) - 48,1 luni timp mediu de observare
CI: Interval de încredere.
În studiul recidivant / refractar, supraviețuirea mediană fără progresie (obiectiv primar) a fost de 30,6 luni în grupul R-FC și de 20,6 luni în grupul FC (p = 0,0002, test log-rank).
Beneficiul SFP a fost observat în aproape toate subgrupurile de pacienți analizați în funcție de riscul inițial al bolii. O ușoară, dar nu semnificativă îmbunătățire a supraviețuirii globale a fost raportată la brațul R-FC comparativ cu brațul FC.
Tabelul 9 Tratamentul leucemiei limfocitare cronice recidivante / refractare - descrierea rezultatelor de eficacitate ale MabThera plus HR vs HR singur (timp mediu de observare 25,3 luni).
Procentul de răspunsuri și procentul de CR analizate conform testului chi-pătrat.
*: aplicabil numai pacienților care obțin CR, nPR, PR; NR = nu a fost atins; n / A. = nu se aplică.
**: Aplicabil numai pacienților care realizează RC.
De asemenea, rezultatele altor studii de susținere care utilizează MabThera în combinație cu alte scheme de chimioterapie (inclusiv CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustină și cladribină) pentru tratamentul pacienților netratați anterior și / sau recidivati cu LLC / refractari, au arătat un „procent ridicat a răspunsurilor globale cu beneficii în termeni procentuali de PFS, deși cu o toxicitate ușor mai mare (în special mielotoxicitate). Aceste studii susțin utilizarea MabThera cu orice chimioterapie.
Datele de la aproximativ 180 de pacienți tratați în prealabil cu MabThera au demonstrat beneficii clinice (inclusiv CR) și susțin retratarea cu MabThera.
Populația pediatrică
Agenția Europeană a Medicamentului a renunțat la obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu MabThera la toate subseturile populației pediatrice în limfom folicular și leucemie limfocitară cronică.Vezi secțiunea 4.2 pentru informații despre utilizarea la copii și adolescenți.
Experiență clinică în artrita reumatoidă
Eficacitatea și siguranța MabThera în ameliorarea simptomelor și semnelor artritei reumatoide la pacienții cu răspuns inadecvat la inhibitorii TNF au fost demonstrate într-un studiu pivot, randomizat, controlat, dublu-orb, multicentric (Studiul 1).
Studiul 1 a evaluat 517 pacienți cu răspuns inadecvat sau intoleranță la unul sau mai multe medicamente inhibitoare ale TNF. Pacienții eligibili au avut „artrită reumatoidă activă, diagnosticată conform criteriilor Colegiului American de Reumatologie (ACR)”. MabThera a fost administrat sub formă de 2 perfuzii i.v. separate printr-un interval de 15 zile. Pacienții au primit 2 x 1000 mg perfuzii intravenoase de MabThera sau placebo în asociere cu MTX. Toți pacienții au primit concomitent 60 mg prednisolon pe cale orală în zilele 2-7 și 30 mg în zilele 8-14 după prima perfuzie. Obiectivul principal a fost proporția pacienților care au obținut un răspuns ACR20 în săptămâna 24. Pacienții au fost urmăriți peste 24 de săptămâni pentru obiectivele pe termen lung, care au inclus evaluarea radiografică la 56 de săptămâni și 104 săptămâni. În această perioadă, „81% dintre pacienți din grupul inițial placebo a primit MabThera între săptămânile 24 și 56, ca parte a unui studiu de extensie a protocolului „deschis”.
Studii cu MabThera la pacienți cu artrită de stadiu din timp (pacienții care nu au fost tratați anterior cu metotrexat și pacienții cu răspuns inadecvat la metotrexat, dar care nu au fost încă tratați cu inhibitori de TNF-alfa) și-au îndeplinit obiectivele primare. MabThera nu este indicat pentru acești pacienți, deoarece datele de siguranță privind tratamentul pe termen lung cu MabThera sunt insuficiente, în special în ceea ce privește riscul de a dezvolta cancer sau LMP.
Rezultatele activității bolii
MabThera în asociere cu metotrexat a crescut semnificativ proporția pacienților care au obținut o îmbunătățire de cel puțin 20% a răspunsului ACR comparativ cu pacienții tratați cu metotrexat singur (tabelul 10). În toate studiile esențiale, beneficiile tratamentului au fost similare la pacienți, indiferent de vârstă, sex, suprafața corpului, rasă, numărul tratamentelor anterioare sau starea bolii.
S-au observat, de asemenea, îmbunătățiri semnificative din punct de vedere clinic și statistic în toate componentele individuale ale răspunsului ACR (număr articular dureros și umflat, evaluarea generală a pacientului și a medicului, indicele de dizabilitate (HAQ), evaluarea durerii și proteina C reactivă (mg / dl)).
Tabelul 10 Rezultatele răspunsului clinic la obiectivul primar al studiului 1 (populația ITT).
† Rezultat la 24 de săptămâni.
Diferență semnificativă față de placebo + MTX al punct în timp primar: *** p ≤ 0,0001.
Pacienții tratați cu MabThera în asociere cu metotrexat au avut o reducere semnificativ mai mare a DAS28 (Scorul activității bolii) comparativ cu pacienții tratați cu metotrexat singur (tabelul 9). În mod similar, în toate studiile, un răspuns EULAR (Liga Europeană împotriva Reumatismului) bun până la moderat a fost obținut de un număr semnificativ mai mare de pacienți tratați cu MabThera și metotrexat decât pacienții tratați cu metotrexat singur (Tabelul 10).
Răspuns radiologic
Deteriorarea articulațiilor structurale a fost constatată radiologic și exprimată ca schimbare a scorului ascuțit total modificat (mTSS) și a componentelor sale, scorul de eroziune și scorul de îngustare a decalajului articular.
În studiul 1, efectuat la subiecți cu răspuns inadecvat sau intoleranță la terapii cu unul sau mai mulți antagoniști ai TNF care au primit MabThera în asociere cu metotrexat, pacienții au avut o progresie radiografică semnificativ mai mică în săptămâna 56 decât cei care au primit inițial metotrexat singur. Dintre pacienții tratați inițial cu metotrexat singur, 81% au primit MabThera ca terapie de salvare între săptămânile 16 și 24 sau ca o prelungire a studiului, înainte de săptămâna 56. În plus, o proporție mai mare de pacienți care au primit „tratamentul original cu MabThera / MTX nu a arătat progresia leziunilor erozive în decurs de 56 de săptămâni (tabelul 11).
Tabelul 11 Rezultate radiologice după 1 an (populație mITT)
150 de pacienți inițial randomizați în studiul 1 pentru placebo + MTX au primit cel puțin un curs de RTX + MTX
intr-un an.
* p
Inhibarea ratei progresiei leziunilor articulare a fost, de asemenea, observată pe termen lung. Analiza radiografică de 2 ani în studiul 1 a demonstrat o reducere semnificativă a progresiei afectării structurale a articulațiilor la pacienții cărora li s-a administrat MabThera în asociere cu metotrexat comparativ cu cei care au luat metotrexat în monoterapie. și un procent semnificativ mai mare de pacienți fără progresie a afectării articulare peste 2 ani.
Funcția fizică și calitatea vieții rezultă
Reduceri semnificative ale indicelui de dizabilitate (HAQ-DI) și asteniei (FACIT-Fatigue) au fost observate la pacienții tratați cu MabThera comparativ cu pacienții tratați cu metotrexat singur. Proporția pacienților tratați cu MabThera care a prezentat o diferență minimă importantă clinic (MCID) în HAQ-DI (definită ca o reducere a scorului total individual> 0,22) a fost, de asemenea, mai mare decât cea observată la pacienții cărora li s-a administrat metotrexat în monoterapie (tabelul 12). .
O îmbunătățire semnificativă a sănătății în ceea ce privește calitatea vieții a fost demonstrată cu o îmbunătățire semnificativă atât a scorului de sănătate fizică (PHS), cât și a scorului de sănătate mintală (MHS) al SF-36. În plus, un procent semnificativ mai mare de pacienți a realizat MCID pentru aceste scoruri (Tabelul 12).
Tabelul 12 Funcția fizică și rezultatele calității vieții în săptămâna 24 din Studiile 1.
† Rezultate în săptămâna 24.
Diferență semnificativă de la placebo la punct în timp primar: * p
MCID HAQ-DI ≥0,22, MCID SF-36 PHS> 5,42, MCID SF-36 MHS> 6,33.
Eficacitatea la pacienții seropozitivi cu autoanticorpi (RF și sau anti-CCP)
Pacienții seropozitivi ai factorului reumatoid (RF) și / sau citriculinat peptidic ciclic (anti-CCP) care au fost tratați cu MabThera în asociere cu metotrexat au prezentat un răspuns mai bun decât pacienții negativi pentru ambii.
Rezultatele eficacității la pacienții tratați cu MabThera au fost analizate pe baza stării de autoanticorp înainte de inițierea tratamentului.În săptămâna 24, pacienții care au fost seropozitivi la RF și / sau anti-CCP la momentul inițial au avut un răspuns semnificativ mai mare pentru a obține ACR20 și 50 de răspunsuri decât pacienții seronegativi. (p = 0,0312 și p = 0,0096) (tabelul 13). Aceste rezultate au fost replicate în săptămâna 48, unde seropozitivitatea autoanticorpului a crescut semnificativ probabilitatea de a atinge ACR70. În săptămâna 48, pacienții seropozitivi au de 2-3 ori mai multe șanse să obțină un răspuns ACR decât pacienții seronegativi. -RES decât pacienții seronegativi.
Tabelul 13 Rezumatul eficacității pe baza stării autoanticorpilor la momentul inițial.
Nivelurile semnificative au fost definite ca * p
Eficacitate pe termen lung cu cursuri repetate de terapie
Tratamentul cu MabThera în asociere cu metotrexat pentru cicluri multiple a dus la îmbunătățiri dramatice ale semnelor clinice și ale simptomelor artritei reumatoide, după cum se indică prin răspunsurile ACR, DAS28-VES și EULAR care au fost evidente la toate populațiile studiate. Au fost observate. funcția fizică indicată de scorul HAQ-DI și procentul de pacienți care au obținut MCID pentru HAQ-DI.
Rezultate din laboratorul clinic
În studiile clinice, un total de 392 din 3095 (12,7%) pacienți cu poliartrită reumatoidă au testat pozitiv HACA după tratamentul cu MabThera. La majoritatea pacienților, debutul HACA nu a fost asociat cu agravarea clinică sau cu un risc crescut de reacții la perfuziile ulterioare.Prezența HACA poate fi asociată cu agravarea reacțiilor perfuzionale sau alergice după a doua perfuzie a cursurilor ulterioare.
Populația pediatrică
Agenția Europeană a Medicamentului a renunțat la obligația de a prezenta rezultatele studiilor efectuate cu MabThera la toate subseturile populației pediatrice cu artrită autoimună.Vezi secțiunea 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți.
Experiența clinică în granulomatoza cu poliangită (Wegener) și în poliangiită microscopică Au fost înscriși un total de 197 pacienți cu vârsta de 15 ani și peste cu poliangiită activă și severă cu poliangită (75%) și poliangiită microscopică (24%). studiu randomizat, dublu-orb, comparativ activ de non-inferioritate.
Pacienții au fost randomizați într-un raport 1: 1 pentru a primi fie ciclofosfamidă orală zilnic (2 mg / kg / zi) timp de 3-6 luni, fie MabThera (375 mg / m2) o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni. Toți pacienții din brațul cu ciclofosfamidă au primit tratament de întreținere cu azatioprină în timpul urmăririi. Pacienții din ambele brațe au primit 1000 mg bol metilprednisolon intravenos (sau o altă doză echivalentă de glucocorticoid) pe zi timp de 1 până la 3 zile, urmat de prednison oral (1 mg / kg / zi, care nu depășește 80 mg / zi). Reducerea prednisonului a fost finalizată în decurs de 6 luni de la inițierea tratamentului de studiu. Activitatea vasculitei din Birmingham pentru granulomatoza Wegener (BVAS / WG) de 0 și absența terapiei cu glucocorticoizi. Marja implicită de non-inferioritate pentru diferența dintre tratamente a fost de 20%. Studiul a demonstrat non-inferioritatea MabThera față de ciclofosfamidă pentru remisie completă (CR) la 6 luni (tabelul 14). Eficacitatea a fost observată atât la pacienții nou diagnosticați, cât și la pacienții cu boală recidivantă (tabelul 15).
Tabelul 14 Procentul pacienților care au obținut remisiunea completă la 6 luni (populația intenționată de tratat *).
Tabelul 15 Remisie completă la 6 luni după starea bolii.
Atribuirea celui mai prost caz se aplică pacienților cu date lipsă.
Remisie completă la 12 și 18 luni
În grupul MabThera, 48% dintre pacienți au atins RC la 12 luni și 39% dintre pacienți au atins RC la 18 luni. La pacienții tratați cu ciclofosfamidă (urmată de azatioprină pentru menținerea remisiunii complete), 39% dintre pacienți au obținut RC la 12 luni și 33% dintre pacienți au obținut RC la 18 luni. Din luna 12 până în luna 18, au fost observate 8 recidive în grupul MabThera, comparativ cu 4 în grupul cu ciclofosfamidă.
Retratarea cu MabThera
Pe baza judecății anchetatorului, 15 pacienți au primit un al doilea curs de terapie cu MabThera pentru tratamentul recăderii activității bolii care a avut loc între 6 și 18 luni după primul curs de MabThera. Datele limitate din studiul actual exclud orice concluzii cu privire la eficacitatea cursuri ulterioare de MabThera la pacienții cu granulomatoză cu poliangită și poliangită microscopică.
Terapia imunosupresivă continuă poate fi deosebit de adecvată la pacienții cu risc de recidivă (de exemplu, cu antecedente de recăderi anterioare și granulomatoză cu poliangiită sau pacienți cu reconstituire a celulelor B în plus față de PR3-ANCA în timpul monitorizării). Când s-a realizat remisiunea cu MabThera, se poate lua în considerare continuarea tratamentului imunosupresor pentru a preveni recidiva. Eficacitatea și siguranța MabThera în terapia de întreținere nu au fost stabilite.
Teste de laborator
Un total de 23/99 (23%) dintre pacienții tratați cu MabThera în studiu au dat rezultate pozitive pentru HACA în decurs de 18 luni. Niciunul dintre cei 99 de pacienți tratați cu MabThera nu a fost HACA pozitiv la screening. Semnificația clinică a dezvoltării HACA la pacienții tratați cu MabThera este neclară.
05.2 "Proprietăți farmacocinetice
Limfom non-Hodgkin
Pe baza unei „analize farmacocinetice populaționale a 298 pacienți NHL care au primit o perfuzie„ unică sau multiplă de MabThera ca un singur agent sau în combinație cu terapia CHOP (dozele de MabThera utilizate variind de la 100 la 500 mg / m2), estimările tipice ale populației pentru clearance-ul nespecific (CL1), clearance-ul specific (CL2) cu contribuția probabilă a celulelor B sau a masei tumorale și volumul de distribuție al compartimentului central (V1) au fost 0,14 l / zi, 0,59 L / zi și respectiv 2,7 L. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare a MabThera a fost de 22 de zile (interval: 6,1 - 52 de zile). Numărul inițial de celule CD19 pozitive și diametrul leziunilor tumorale măsurabile au contribuit parțial la variabilitatea în CL2 a MabThera, după cum se observă din datele din 161 pacienții care au luat 375 mg / m2 ca perfuzie intravenoasă pentru 4 doze săptămânale. Pacienții cu număr mai mare de celule CD19-pozitive sau leziuni tumorale mai mari au avut un CL2 mai mare. Cu toate acestea, o componentă mare a variabilității interindividuale a rămas pentru CL2 după corectarea CD19 -numărul celular pozitiv și diametrul leziunii tumorale. V1 a variat în funcție de suprafața corpului (Suprafața corpului, BSA) și terapia CHOP. Această variabilitate în V1 (27,1% și 19,0%) determinată de intervalul BSA (1,53 până la 2,32 m2) și, respectiv, de terapia concomitentă CHOP, a fost relativ mică. analiza sugerează că ajustarea dozei de MabThera cu oricare dintre covariabilele evaluate este puțin probabil să ducă la o reducere semnificativă a variabilității farmacocinetice.
MabThera, administrat sub formă de perfuzie intravenoasă la o doză de 375 mg / m2 la intervale săptămânale pentru 4 doze la 203 pacienți cu NHL care nu au primit MabThera, a determinat o Cmax medie după a patra perfuzie de 486 mcg / ml (interval: 77,5 - 996, 6 mcg / ml). Rituximab a fost detectabil la nivelul serului pacientului la 3 - 6 luni după finalizarea ultimului tratament.
După administrarea MabThera la o doză de 375 mg / m2 ca i.v. la intervale săptămânale pentru 8 doze la 37 pacienți cu NHL, media C a crescut cu fiecare perfuzie ulterioară, variind de la o medie de 243 mcg / ml (interval: 16 - 582 mcg / ml) după prima perfuzie la 550 mcg / ml (interval : 171 - 1177 mcg / ml) după a opta perfuzie.
Profilul farmacocinetic al MabThera administrat sub formă de 6 perfuzii de 375 mg / m2 în combinație cu 6 cicluri de chimioterapie CHOP a fost similar cu cel observat cu MabThera în monoterapie.
Leucemie limfocitară cronică
MabThera a fost administrat prin perfuzie intravenoasă cu doza primului ciclu de 375 mg / m2 crescută la 500 mg / m2 pentru fiecare ciclu ulterior, pentru 5 doze, în asociere cu fludarabină și ciclofosfamidă la pacienții cu LLC. Cmax mediu (N = 15) după a cincea perfuzie de 500 mg / m2 a fost de 408 mcg / ml (interval 97-764 mcg / ml) și timpul de înjumătățire plasmatică mediu a fost de 32 de zile (interval 14-62 zile).
Artrita reumatoida
După două perfuzii intravenoase de MabThera la o doză de 1000 mg, la două săptămâni distanță, timpul de înjumătățire plasmatică mediu a fost de 20,8 zile (interval 8,58 - 35,9 zile), clearance-ul sistemic mediu a fost de 0,23 L / zi (interval 0,091 - 0,67 L / zi) și volumul mediu de distribuție la starea de echilibru a fost de 4,6 L (intervalul 1,7-7,51 L). Populația din aceleași date a dat valori medii similare pentru clearance-ul sistemic și timpul de înjumătățire, de 0,26 l / zi și 20,4 zile, respectiv. Analizele farmacocinetice ale populației au arătat că BSA și sexul au fost cele mai semnificative covarianți pentru a explica variabilitatea interindividuală a parametrilor farmacocinetici. După ajustarea pentru BSA, subiecții de sex masculin au avut un volum mai mare de distribuție și un clearance mai rapid decât subiecții de sex feminin. Diferențele farmacocinetice legate de sex nu au fost considerate relevante clinic și nu a fost necesară ajustarea dozelor. Nu sunt disponibile date farmacocinetice la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică.
Farmacocinetica rituximabului a fost evaluată după două doze intravenoase (i.v.) de 500 mg și 1000 mg în zilele 1 și 15 în patru studii. În toate aceste studii, farmacocinetica rituximabului a fost proporțională cu doza în intervalul de dozare limitat studiat. Cmaxul seric mediu al rituximabului după prima perfuzie a variat între 157 și 171 mcg / ml pentru doza de 2 x 500 mg și între 298 și 341 mcg / mL pentru doza de 2 x 1000 mg. După a doua perfuzie, valoarea medie a Cmax a fost cuprinsă între 183 și 198 mcg / mL pentru doza de 2 Ã 500 mg și între 355 și 404 mcg / ml pentru doza de 2 este de 1000 mg. Timpul de înjumătățire mediu al eliminării terminale a fost între 15 și 16 zile pentru doza de 2 x 500 mg și între 17 și 21 de zile pentru doza de 2 este de 1000 mg. Cmax a fost între 16 și 19%, mai mare după a doua perfuzie comparativ cu prima perfuzie pentru ambele doze.
Farmacocinetica rituximabului a fost evaluată după două i.v. 500 mg și 1000 mg după reprocesare în al doilea ciclu. Cmaxul seric mediu al rituximabului după prima perfuzie a variat între 170 și 175 mcg / ml pentru doza de 2 x 500 mg și între 317 și 370 mcg / ml pentru doza de 2 x 1000 mg. După a doua perfuzie, valoarea medie a Cmax a fost de 207 mcg / ml pentru doza de 2 x 500 mg și între 377 și 386 mcg / ml pentru doza de 2 x 1000 mg. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare după a doua perfuzie, după al doilea ciclu, a fost de 19 zile pentru doza de 2 x 500 mg și între 21 și 22 de zile pentru doza de 2 x 1000 mg. Parametrii farmacocinetici pentru rituximab au fost comparabili în cele două cure de tratament.
Parametrii farmacocinetici la populația subiecților cu răspuns inadecvat la anticorpii TNF, supuși aceluiași regim de dozare (2 x 1000 mg iv, la 2 săptămâni distanță), au fost similari cu o concentrație plasmatică maximă medie de 369 mcg / ml și o „jumătate- terminal mediu de viață de 19,2 zile.
Granulomatoza cu poliangiită și poliangiită microscopică Pe baza analizelor farmacocinetice populaționale ale datelor de la 97 de pacienți cu granulomatoză cu poliangiită și poliangiită microscopică care au primit 375 mg / m2 de MabThera o dată pe săptămână timp de patru săptămâni, timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost de 23 de zile (interval 9 până la 49 de zile).Clearance-ul mediu și volumul de distribuție al rituximabului au fost de 0,313 L / zi (interval 0,1616-0,726 L / zi) și 4,50 L (interval 2,25-7,39 L), respectiv. Parametrii farmacocinetici ai rituximabului la acești pacienți par similari cu cei observați la pacienții cu poliartrită reumatoidă.
05.3 Date preclinice de siguranță
Rituximab a fost foarte specific pentru antigenul CD20 pe celulele B. Studii de toxicitate a maimuțelor cinomolg nu au evidențiat niciun alt efect decât epuizarea farmacologică așteptată a celulelor B în sângele periferic și în țesutul ganglionar.
Studiile de toxicitate evolutivă au fost efectuate la maimuțe cinomolg cu doze de până la 100 mg / kg (tratament în zilele de gestație 20-50) și au arătat că nu există dovezi ale toxicității fetale datorate rituximabului. Totuși, s-a observat epuizare în organele limfoide ale fătului celule B dependente de doză farmacologie, care a fost menținută până după naștere și a fost asociată cu o reducere a nivelurilor de IgG la nou-născuții afectați. Numărul de celule B a revenit la normal la aceste animale în decurs de 6 luni de la naștere și nu a afectat reacțiile de imunizare.
Testele standard pentru investigarea mutagenității nu au fost efectuate, deoarece aceste teste nu sunt relevante pentru această moleculă. Nu s-au efectuat studii pe termen lung pe animale pentru a determina potențialul cancerigen al rituximabului.
Nu s-au efectuat studii specifice pentru a determina efectele rituximabului asupra fertilității. În general, în studiile de toxicitate a maimuțelorcinomolg nu au fost observate efecte dăunătoare asupra organelor de reproducere masculine sau feminine.
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE
06.1 Excipienți
Citrat de sodiu
Polisorbat 80
Clorura de sodiu
Hidroxid de sodiu
Acid clorhidric
Apă pentru preparate injectabile
06.2 Incompatibilitate
Nu au fost observate incompatibilități între MabThera și pungile de clorură de polivinil sau polietilenă sau echipamentele pentru perfuzie.
06.3 Perioada de valabilitate
30 de luni
Soluția de MabThera preparată pentru perfuzie este stabilă fizic și chimic timp de 24 de ore la o temperatură între 2 ° C și 8 ° C și ulterior timp de 12 ore la temperatura camerei.
Din punct de vedere microbiologic, soluția preparată pentru perfuzie trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, timpii și condițiile de depozitare în timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului și nu ar fi depășite în mod normal. 24 de ore la o temperatură între 2 ° C și 8 ° C, cu excepția cazului în care diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate.
06.4 Precauții speciale pentru depozitare
A se păstra la frigider (2 ° C - 8 ° C). Păstrați recipientul în ambalajul exterior pentru al proteja de lumină.
Pentru condițiile de depozitare după diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului
Flacoane de sticlă de tip I clare cu dop de cauciuc butilic care conține 100 mg rituximab în 10 ml. Pachete de 2 flacoane.
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare
MabThera este furnizat în flacoane sterile, fără conservanți, nepirogenici, de unică folosință.
Se aspiră, în condiții sterile, cantitatea necesară de MabThera și se diluează până la o concentrație calculată de 1 până la 4 mg / ml de rituximab într-o pungă de perfuzie care conține soluție injectabilă sterilă, clorură de sodiu nepirogenică 9 mg / ml (0,9%). ), sau 5% D-glucoză în apă. Pentru a amesteca soluția, inversați încet punga pentru a evita spumarea. Trebuie avut grijă să se asigure sterilitatea soluțiilor preparate. Deoarece medicamentul nu conține conservanți antimicrobieni sau agenți bacteriostatici, trebuie respectate tehnicile aseptice. Medicamentele parenterale trebuie verificate vizual pentru a observa dacă există particule sau decolorare înainte de a fi administrate.
Medicamentele neutilizate și deșeurile derivate din acest medicament trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale.
07.0 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Parcul Shire
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Regatul Unit
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
EU / 1/98/067/001
033315019
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZAȚII SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizații: 2 iunie 1998
Data ultimei reînnoiri: 2 iunie 2008
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
11.0 PENTRU DROGURILE RADIO, DATE COMPLETE PRIVIND DOSIMETRIA INTERNĂ DE RADIARE
12.0 PENTRU DROGURI RADIO, INSTRUCȚIUNI SUPLIMENTARE DETALIATE PRIVIND PREPARAREA EXEMPORARĂ ȘI CONTROLUL CALITĂȚII
.jpg)
