Ingrediente active: Sorafenib
Nexavar 200 mg comprimate filmate
De ce se utilizează Nexavar? Pentru ce este?
Nexavar este utilizat pentru tratamentul hepatocarcinomului.
Nexavar este, de asemenea, utilizat pentru tratarea cancerului de rinichi (carcinom cu celule renale avansat) atunci când se află într-un stadiu avansat și când terapia standard nu a ajutat la oprirea acestuia sau este considerată inadecvată.
Nexavar este utilizat pentru tratamentul cancerului tiroidian (cancer tiroidian diferențiat).
Nexavar este un așa-numit inhibitor multi-kinazic. Funcționează prin încetinirea ritmului de creștere a celulelor canceroase și blocarea aportului de sânge care permite creșterea celulelor canceroase.
Contraindicații Când Nexavar nu trebuie utilizat
Nu luați Nexavar
- dacă sunteți alergic la sorafenib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6).
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte de a lua Nexavar
Discutați cu medicul dumneavoastră sau farmacistul înainte de a lua Nexavar.
Aveți grijă deosebită în special cu Nexavar
- Dacă apar probleme ale pielii. Nexavar poate provoca erupții cutanate și reacții cutanate, în special pe mâini și picioare. Aceste efecte pot fi tratate de obicei de către medic. În caz contrar, medicul poate suspenda tratamentul sau îl poate opri complet.
- Dacă aveți tensiune arterială crescută. Nexavar poate determina creșterea tensiunii arteriale; medicul dumneavoastră vă va verifica tensiunea arterială în mod regulat și vă poate prescrie medicamente pentru tratamentul tensiunii arteriale crescute.
- Dacă aveți probleme de sângerare sau dacă luați warfarină sau fenprocomonă. Tratamentul cu Nexavar poate duce la un risc crescut de sângerare. Dacă luați warfarină sau fenprocomonă, medicamente care subțiază sângele pentru a preveni formarea cheagurilor de sânge, poate exista un risc crescut de sângerare.
- Dacă aveți dureri în piept sau probleme cardiace. Medicul dumneavoastră poate decide să oprească tratamentul sau să îl oprească complet.
- Dacă aveți o tulburare cardiacă, cum ar fi o „perturbare a semnalului electric numită„ prelungire QT ”.
- Dacă sunteți pe cale să aveți sau tocmai v-ați operat. Nexavar poate afecta vindecarea rănilor. Dacă sunteți pe punctul de a fi operat, tratamentul dumneavoastră cu Nexavar va fi probabil oprit. Medicul dumneavoastră va decide atunci când să îl luați înapoi.
- Dacă sunteți tratat cu irinotecan sau docetaxel, care sunt, de asemenea, medicamente pentru cancer, Nexavar poate crește efectele și în special efectele secundare ale acestor medicamente.
- Dacă luați neomicină sau alte antibiotice. Eficacitatea Nexavar poate fi scăzută - Dacă aveți insuficiență hepatică severă. Este posibil să aveți reacții adverse agravate atunci când luați acest medicament.
- Dacă aveți funcție renală redusă. Medicul dumneavoastră vă va monitoriza echilibrul de apă și electroliți.
- Fertilitate. Nexavar poate reduce fertilitatea atât la bărbați, cât și la femei. Dacă acest lucru este valabil pentru dumneavoastră, discutați cu medicul dumneavoastră.
- În timpul tratamentului poate apărea perforație gastro-intestinală (vezi pct. 4: Reacții adverse posibile). În acest caz, medicul va opri tratamentul.
- Dacă aveți cancer tiroidian, medicul dumneavoastră vă va verifica nivelurile de calciu și hormon tiroidian din sânge.
Spuneți medicului dumneavoastră dacă oricare dintre acestea se aplică la dumneavoastră. Este posibil să aveți nevoie de tratament pentru aceste probleme sau medicul dumneavoastră poate modifica doza de Nexavar sau poate întrerupe tratamentul cu totul (vezi și secțiunea 4: Reacții adverse posibile).
Copii și adolescenți
Nexavar nu a fost încă studiat la copii și adolescenți.
Interacțiuni Ce medicamente sau alimente pot modifica efectul Nexavar
Unele medicamente pot afecta Nexavar sau pot fi afectate de acesta. Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați oricare dintre medicamentele de pe această listă sau orice alte medicamente, inclusiv cele obținute fără prescripție medicală:
- Rifampicină, neomicină sau alte medicamente utilizate pentru tratarea infecțiilor (antibiotice)
- Hypericum perforatum, cunoscut și sub numele de „Sunătoare”, un tratament pe bază de plante pentru depresie
- Fenitoină, carbamazepină sau fenobarbital, tratamente pentru epilepsie și alte boli
- Dexametazona, un corticosteroid utilizat pentru diferite boli
- Warfarina sau fenprocomona, anticoagulante utilizate pentru prevenirea formării cheagurilor de sânge
- Doxorubicină, capecitabină, docetaxel, paclitaxel și irinotecan, utilizate în tratamentul cancerului.
- Digoxina, utilizată în tratamentul insuficienței cardiace ușoare sau moderate
Avertismente Este important să știm că:
Sarcina și alăptarea
Evitați să rămâneți gravidă în timpul tratamentului cu Nexavar. Dacă aveți vârsta fertilă, trebuie să utilizați contracepție eficientă în timpul tratamentului cu Nexavar. Dacă rămâneți gravidă în timpul tratamentului cu Nexavar, spuneți imediat medicului dumneavoastră cine va decide dacă tratamentul trebuie continuat sau oprit.
Nu trebuie să vă alăptați copilul în timpul tratamentului cu Nexavar, deoarece acest medicament poate interfera cu creșterea și dezvoltarea copilului dumneavoastră.
Conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor
Nu există niciun motiv să credem că Nexavar va afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Doză, metodă și timp de administrare Cum se utilizează Nexavar: Doze
Doza recomandată de Nexavar pentru adulți este de două comprimate de 200 mg de două ori pe zi.
Acestea corespund unei doze zilnice de 800 mg sau patru comprimate pe zi. Luați comprimatele Nexavar cu un pahar de apă, între mese sau cu alimente cu conținut scăzut până la mediu cu grăsimi. Nu luați acest medicament cu alimente foarte grase, deoarece acestea le pot reduce eficacitatea. Dacă intenționați să mâncați alimente foarte grase, luați comprimatele cu cel puțin 1 oră înainte sau 2 ore după prânz. Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Dacă nu sunteți sigur, consultați medicul sau farmacistul.
Este important să luați acest medicament la aproximativ aceeași oră în fiecare zi pentru a menține constantă concentrația din sânge.
Acest medicament se administrează de obicei atâta timp cât sunt observate beneficii clinice și nu există efecte secundare intolerabile.
Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult Nexavar
Dacă luați mai mult Nexavar decât trebuie
Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră sau oricine altcineva ați luat mai mult decât doza prescrisă. A lua prea mult Nexavar face ca reacțiile adverse să fie mai probabile sau mai grave, în special diaree și reacții cutanate. Medicul dumneavoastră vă poate spune să încetați să luați acest medicament.
Dacă uitați să luați Nexavar
Dacă ați uitat să luați o doză, luați-o imediat ce vă amintiți. Dacă următoarea doză este scurtă, uitați doza uitată și continuați cu frecvența
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Nexavar
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, deși nu apar la toate persoanele. Acest medicament poate modifica și rezultatele unor analize de sânge.
Foarte comun:
poate afecta mai mult de 1 din 10 persoane
- diaree
- stare de rău (greață)
- senzație de slăbiciune sau oboseală (oboseală)
- durere (inclusiv durere în gură, abdomen, dureri de cap, dureri osoase, dureri de cancer)
- căderea părului (alopecie)
- roșeață sau durere la nivelul palmelor mâinilor sau tălpilor picioarelor (reacție cutanată mână-picior)
- mâncărime sau erupții cutanate
- A repetat
- sângerare (inclusiv hemoragie la nivelul creierului, peretelui intestinal și căilor respiratorii)
- tensiune arterială crescută sau tensiune arterială crescută (hipertensiune arterială)
- infecții
- pierderea poftei de mâncare (anorexie)
- constipație
- dureri articulare (artralgii)
- febră
- pierdere în greutate
- uscăciunea pielii
Uzual:
poate afecta până la 1 din 10 persoane
- boală asemănătoare gripei
- indigestie (dispepsie)
- dificultate la înghițire (disfagie)
- inflamație sau uscăciunea gurii, durere în limbă (stomatită și inflamație a membranei mucoase)
- niveluri scăzute de calciu în sânge (hipocalcemie)
- niveluri scăzute de potasiu în sânge (hipokaliemie)
- dureri musculare (mialgie)
- tulburări de sensibilitate la nivelul degetelor și de la picioare, inclusiv furnicături și amorțeală (neuropatie senzorială periferică)
- depresie
- probleme de erectie (impotenta)
- modificări vocale (disfonie)
- acnee
- piele inflamată, uscată sau descuamată (dermatită, descuamare a pielii)
- insuficienta cardiaca
- atac de cord (infarct miocardic) sau durere toracică
- tinitus (sunete în urechi)
- insuficiență renală
- niveluri ridicate de proteine în urină (proteinurie)
- slăbiciune generală sau pierderea forței (astenie)
- număr redus de celule albe din sânge (leucopenie și neutropenie)
- număr redus de celule roșii din sânge (anemie)
- număr scăzut de trombocite în sânge (trombocitopenie)
- inflamație a foliculilor de păr (foliculită)
- activitate tiroidiană redusă (hipotiroidism)
- niveluri scăzute de sodiu în sânge (hiponatremie)
- modificări ale sensului gustului (disgeuzie)
- roșeață a feței și adesea în alte zone ale pielii (înroșirea feței)
- nas curbat (nas curbat)
- arsuri la stomac (boala de reflux gastroesofagian)
- cancer de piele (keratoacanthoma / cancer de piele cu celule scuamoase)
- îngroșarea stratului exterior al pielii (hiperkeratoză)
- contracția bruscă involuntară a unui mușchi (spasme musculare)
Mai puțin frecvente:
poate afecta până la 1 din 100 de persoane
- inflamație a stomacului (gastrită)
- dureri de stomac (abdomen) datorate pancreatitei, inflamației vezicii biliare și / sau a căilor biliare
- îngălbenirea pielii sau a ochilor (icter) cauzată de niveluri ridicate de pigmenți biliari (hiperbilirubinemie)
- reacții de tip alergic (inclusiv reacții cutanate și urticarie)
- deshidratare
- mărirea sânilor (ginecomastie)
- dificultăți de respirație (boli pulmonare)
- eczemă
- activitate tiroidiană excesivă (hipertiroidism)
- erupții cutanate multiple (eritem multiform)
- tensiune arterială crescută
- perforație gastro-intestinală
- edem reversibil în partea din spate a creierului, care poate fi asociat cu cefalee, alterarea conștiinței, convulsii și simptome vizuale, inclusiv pierderea vederii (leucoencefalopatie posterioară reversibilă)
- reacție alergică bruscă și severă (reacție anafilactică)
Rar:
poate afecta până la 1 din 1000 de persoane
- reacție alergică cu umflarea pielii (de exemplu, față, limbă) care poate provoca dificultăți de respirație și înghițire (angioedem)
- ritm cardiac anormal (prelungirea intervalului QT)
- Inflamația ficatului, care poate duce la greață, vărsături, dureri abdominale și icter (hepatită indusă de medicamente)
- o „erupție asemănătoare arsurilor solare pe pielea expusă anterior la radioterapie și poate fi severă (dermatită asemănătoare actinicului)
- reacții severe ale pielii și / sau membranelor mucoase care pot include vezicule dureroase și febră, cu detașarea unor zone extinse ale pielii (sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică)
- leziuni musculare anormale care pot duce la probleme cu rinichii (rabdomioliză)
- afectarea rinichilor care determină pierderea cantităților mari de proteine în urină (sindrom nefrotic)
- inflamație a vaselor de sânge din piele care se poate manifesta ca o erupție cutanată (vasculită leucocitoclastică)
Necunoscut:
frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile
- afectarea funcției cerebrale care poate fi asociată cu, de exemplu, somnolență, modificări de comportament sau confuzie (encefalopatie)
Raportarea efectelor secundare
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului, inclusiv orice reacții adverse posibile care nu sunt enumerate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare enumerat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse puteți contribui la furnizarea mai multor informații cu privire la siguranța acestui medicament.
Expirare și reținere
Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.
Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie după EXP și pe fiecare blister după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.
A nu se păstra acest medicament la peste 25 ° C.
Nu aruncați niciun medicament pe calea apei uzate sau a deșeurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai utilizați. Acest lucru va ajuta la protejarea mediului.
Ce conține Nexavar
- Ingredientul activ este sorafenib. Fiecare comprimat filmat conține 200 mg de sorafenib (sub formă de tosilat).
- Celelalte componente sunt: Miezul tabletei: croscarmeloză sodică, celuloză microcristalină, hipromeloză, laurilsulfat de sodiu și stearat de magneziu. Acoperire tablete: hipromeloză, macrogol, dioxid de titan (E 171) și oxid de fier roșu (E 172)
Cum arată Nexavar și conținutul ambalajului
Nexavar 200 mg comprimate filmate sunt roșii și rotunde, cu crucea Bayer pe o față și „200” pe cealaltă parte. Sunt prezentate în cutii de 112 comprimate, conținând patru blistere calendaristice clare de câte 28 comprimate.
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
NEXAVAR 200 MG
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține 200 mg de sorafenib (sub formă de tosilat).
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat).
Comprimate filmate, roșii, rotunde, biconvexe, marcate cu o cruce Bayer pe o parte și „200” pe cealaltă.
04.0 INFORMAȚII CLINICE
04.1 Indicații terapeutice
Hepatocarcinom
Nexavar este indicat pentru tratamentul carcinomului hepatocelular (vezi pct. 5.1).
Carcinom cu celule renale
Nexavar este indicat pentru tratamentul pacienților cu carcinom cu celule renale avansat care nu au reușit anterior terapie cu interferon alfa sau interleukină-2 sau care sunt considerați neeligibili pentru o astfel de terapie.
Cancer tiroidian diferențiat
Nexavar este indicat pentru tratamentul pacienților cu cancer tiroidian diferențiat refractar diferențiat la nivel local sau metastazat, progresiv, radioiodic (celule papilare / foliculare / Hürthle).
04.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul cu Nexavar trebuie să fie sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea terapiilor împotriva cancerului.
Dozare
Doza recomandată de Nexavar pentru adulți este de 400 mg sorafenib (două comprimate de 200 mg) de două ori pe zi (echivalentă cu o doză zilnică totală de 800 mg).
Tratamentul trebuie să continue atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când apar toxicități inacceptabile.
Reglarea dozei
Gestionarea reacțiilor adverse suspectate la medicament poate necesita întreruperea temporară sau reducerea dozei tratamentului cu sorafenib.
Când este necesară o reducere a dozei în timpul tratamentului carcinomului hepatocelular (carcinom hepatocelular, HCC) și carcinom cu celule renale (carcinom cu celule renale, RCC), doza de Nexavar trebuie redusă la două comprimate de 200 mg sorafenib o dată pe zi (vezi pct. 4.4).
Când este necesară o reducere a dozei în timpul tratamentului cancerului tiroidian diferențiat (carcinom tiroidian diferențiat, DTC), doza de Nexavar trebuie redusă la 600 mg de sorafenib pe zi în doze divizate (două comprimate de 200 mg și un comprimat de 200 mg la 12 ore distanță).
Dacă este necesară o reducere suplimentară a dozei, Nexavar poate fi redus la 400 mg sorafenib pe zi în doze divizate (două comprimate de 200 mg la douăsprezece ore distanță) și, dacă este necesar, poate fi redus în continuare la un comprimat de 200 mg o dată pe zi. reacții adverse, doza de Nexavar poate fi crescută.
Populația pediatrică
Siguranța și eficacitatea Nexavar la copiii mai mari și adolescenți
Populația vârstnică
Pentru populația în vârstă (pacienți cu vârsta peste 65 de ani) nu este necesară ajustarea dozelor.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Nu sunt disponibile date privind pacienții dializați (vezi pct. 5.2).
Monitorizarea echilibrului de apă și electroliți este recomandată la pacienții cu risc de insuficiență renală.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică Child Pugh A sau B (ușoară până la moderată). Nu sunt disponibile date privind pacienții cu insuficiență hepatică severă Child Pugh C (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Mod de administrare
Pentru uz oral
Sorafenib trebuie administrat între mese sau cu o masă cu conținut scăzut sau moderat de grăsimi. Dacă pacientul intenționează să ia o masă bogată în grăsimi, comprimatele de sorafenib trebuie luate cu cel puțin o oră înainte sau două ore după masă.Comprimatele trebuie înghițite cu un pahar cu apă.
04.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare
Toxicitate dermatologică
Reacție cutanată mână-picior (eritrodisestezie palmar-plantară) e eczemă reprezintă cele mai frecvente reacții adverse la sorafenib. Eczemă și reacția cutanată mână-picior sunt de obicei de gradul 1 și 2, conform i Criterii comune de toxicitate (CTC) și apar în general în primele șase săptămâni de tratament cu sorafenib. Tratamentul toxicității dermatologice poate include terapii topice pentru ameliorarea simptomelor, întreruperea temporară a tratamentului și / sau o modificare a dozei de sorafenib sau, în cazuri severe sau persistente, întreruperea definitivă a administrării acestuia (vezi pct. 4.8).
Hipertensiune
O incidență mai mare a hipertensiunii arteriale a fost observată la pacienții tratați cu sorafenib. La acești pacienți, hipertensiunea arterială a fost de obicei ușoară până la moderată, a apărut în stadiile incipiente ale tratamentului și a răspuns la terapia antihipertensivă standard. Tensiunea arterială trebuie monitorizată în mod regulat și tratată după cum este necesar în conformitate cu practica medicală actuală. În cazul unei hipertensiuni severe sau persistente sau a unei crize hipertensive, în ciuda inițierii terapiei antihipertensive, se recomandă luarea în considerare a întreruperii permanente a administrării de sorafenib (vezi pct. 4.8).
Hemoragie
Riscul de sângerare poate crește după administrarea de sorafenib. Dacă un episod de sângerare necesită intervenție medicală, se recomandă luarea în considerare a întreruperii permanente a administrării de sorafenib (vezi pct. 4.8).
Ischemie cardiacă și / sau infarct
Într-un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo (studiul 1, vezi pct. 5.1), incidența infarctului cardiac cu debut al tratamentului sau a ischemiei a fost mai mare în grupul cu sorafenib (4,9%) decât în grupul de tratament. În studiul 3 (vezi pct. 5.1), incidența infarctului cardiac sau a ischemiei cu debut la tratament a fost de 2,7% la pacienții tratați cu sorafenib și de 1,3% la pacienții tratați cu placebo. Pacienții cu boală coronariană instabilă sau cu infarct miocardic recent au fost excluși din aceste studii. Trebuie luată în considerare necesitatea întreruperii temporare sau permanente a tratamentului cu sorafenib la pacienții care dezvoltă ischemie cardiacă și / sau infarct (vezi pct. 4.8).
Prelungirea intervalului QT
Sorafenib a demonstrat că prelungește intervalul QT / QTc (vezi pct. 5.1), ceea ce poate duce la un risc crescut de aritmie ventriculară. Sindromul, cei tratați cu o doză cumulativă mare de antracicline, pacienții care iau anumite medicamente antiaritmice sau alte medicamente care pot duce la prelungirea intervalului QT și cei cu tulburări electrolitice, de exemplu hipokaliemie, hipocalcemie sau hipomagnezemie Când sorafenib este utilizat la acești pacienți, electrocardiografie periodică iar măsurătorile electroliților (magneziu, potasiu și calciu) trebuie efectuate în timpul perioadei de tratament.
Perforație gastro-intestinală
Perforația gastro-intestinală este un eveniment mai puțin frecvent și a fost raportată la mai puțin de 1% dintre pacienții care au luat sorafenib. În unele cazuri, nu a existat nicio asociere cu o tumoare evidentă intra-abdominală. În cazul perforației gastro-intestinale, administrarea de sorafenib trebuie întreruptă (vezi pct. 4.8).
Insuficiență hepatică
Nu există date disponibile la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child Pugh C). La astfel de pacienți, expunerea poate fi crescută, deoarece sorafenibul este eliminat în principal prin ficat (vezi pct. 4.2 și 5.2).
Administrarea concomitentă de warfarină
Episoade de sângerare rare sau o creștere a INR (Normalizat internațional
Raport) au fost raportate la unii pacienți care au luat warfarină în timpul tratamentului cu sorafenib. Pacienții tratați cu warfarină sau fenprocumonă trebuie monitorizați periodic pentru modificări ale timpului de protrombină, INR sau episoade de sângerare relevante clinic (vezi pct. 4.5 și 4.8).
Complicații în vindecarea rănilor
Nu s-au efectuat studii formale cu privire la efectul sorafenibului asupra vindecării rănilor.Suspendarea temporară a tratamentului cu sorafenib este recomandată din motive de precauție la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale majore. Prin urmare, decizia de a relua terapia cu sorafenib după o intervenție chirurgicală majoră ar trebui să se bazeze pe o evaluare clinică a vindecării adecvate a rănilor.
Populația vârstnică
Au fost raportate cazuri de insuficiență renală. Prin urmare, trebuie luată în considerare monitorizarea funcției renale.
Interacțiunea dintre medicamente
Se recomandă prudență atunci când se administrează sorafenib cu substanțe care sunt metabolizate și / sau eliminate în principal prin căile UGT1A1 (de exemplu irinotecan) sau UGT1A9 (vezi pct. 4.5).
Se recomandă prudență în cazul administrării concomitente de sorafenib și docetaxel (vezi pct. 4.5).
Asocierea cu neomicină sau cu alte antibiotice capabile să provoace tulburări ecologice grave în microflora gastro-intestinală poate duce la o scădere a biodisponibilității sorafenibului (vezi pct. 4.5). un curs de tratament cu antibiotice.
O mortalitate mai mare a fost observată la pacienții cu cancer pulmonar cu celule scuamoase tratați cu sorafenib în asociere cu chimioterapie pe bază de platină.
În două studii clinice randomizate, care au studiat pacienții cu cancer pulmonar cu celule miciCancerul pulmonar fără celule mici, NSCLC), raportul de risc (HR) pentru supraviețuirea generală la un subgrup de pacienți cu cancer pulmonar cu celule scuamoase a fost de 1,81 (IÎ 95% 1,19, 2,74) la pacienții tratați cu sorafenib în plus față de terapia cu paclitaxel / carboplatină și 1,22 (95% CI 0,82; 1,80) la pacienții tratați cu sorafenib în plus față de terapia cu gemcitabină / cisplatină. Nu s-a observat nicio cauză predominantă de deces, dar s-a observat o incidență crescută a insuficienței respiratorii, sângerări și infecții la pacienții tratați cu sorafenib în plus față de terapia pe bază de platină.
Avertismente specifice patologiei
Carcinom tiroidian diferențiat (DTC)
Înainte de inițierea tratamentului, medicilor li se recomandă să evalueze cu atenție prognosticul individual al pacientului pe baza dimensiunii maxime a leziunii (vezi pct. 5.1), a simptomelor legate de boală (a se vedea pct. 5.1) și a ratei de progresie.
Gestionarea reacțiilor adverse suspectate la medicament poate necesita o „întrerupere temporară sau reducerea dozei tratamentului cu sorafenib. În studiul 5 (vezi pct. 5.1), 37% dintre subiecți au întrerupt temporar terapia și 35% au redus doza încă din ciclul 1 al tratamentului cu sorafenib.
Reducerea dozei a fost doar parțial eficientă în atenuarea reacțiilor adverse, prin urmare se recomandă evaluarea repetată a beneficiilor și a riscurilor, luând în considerare activitatea antitumorală și tolerabilitatea.
Hemoragia în DTC
Datorită riscului potențial de hemoragie, infiltrarea traheală, bronșică și esofagiană trebuie tratată cu terapie locală înainte ca sorafenibul să fie administrat pacienților cu DTC.
Hipocalcemie în DTC
Când se utilizează sorafenib la pacienții cu DTC, se recomandă o monitorizare atentă a nivelului de calciu din sânge. În studiile clinice, hipocalcemia a fost mai frecventă și mai severă la pacienții cu DTC, în special la cei cu antecedente de hipoparatiroidism, comparativ cu pacienții cu carcinom cu celule renale sau hepatocarcinom. A apărut hipocalcemie de gradul 3 și 4. pacienți tratați cu sorafenib cu DTC (vezi pct. 4.8). Hipocalcemia severă trebuie corectată pentru a preveni complicații precum prelungirea intervalului QT sau torsada vârfurilor (vezi secțiunea Prelungirea intervalului QT).
Suprimarea TSH în DTC
În studiul 5 (vezi pct. 5.1), au fost observate creșteri ale nivelurilor TSH mai mari de 0,5 mU / L la pacienții tratați cu sorafenib. Se recomandă monitorizarea atentă a nivelurilor de TSH atunci când se utilizează sorafenib la pacienții cu DTC.
Carcinom cu celule renale
Pacienți cu risc crescut, așa cum sunt definiți de grupul de prognostic MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), nu au fost incluse în studiul clinic de fază III în carcinomul cu celule renale (vezi studiul 1 la pct. 5.1) și raportul beneficiu-risc la acești pacienți nu a fost stabilit.
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Inductori ai enzimelor metabolice
Administrarea rifampicinei timp de 5 zile înainte de administrarea unei doze unice de sorafenib a dus la o reducere medie a ASC a sorafenibului de 37%. Alți inductori ai CYP3A4 și / sau glucuronoconjugare (de exemplu hypericum perforatum cunoscut și sub numele de „sunătoare”, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital și dexametazonă) poate crește metabolismul sorafenibului și, prin urmare, reduce concentrația acestuia.
Inhibitori ai CYP3A4
Ketoconazolul, un puternic inhibitor al CYP3A4, administrat o dată pe zi timp de 7 zile voluntarilor bărbați sănătoși, nu a modificat ASC medie a unei doze unice de 50 mg de sorafenib. Aceste date sugerează că interacțiunile farmacocinetice clinice ale sorafenibului cu inhibitorii CYP3A4 sunt improbabile.
CYP2B6, CYP2C8 și CYP2C9 substraturi
In vitro sorafenib inhibă CYP2B6, CYP2C8 și CYP2C9 cu o potență aproape egală. Cu toate acestea, în studiile clinice farmacocinetice, administrarea concomitentă de sorafenib 400 mg de două ori pe zi cu ciclofosfamidă, un substrat CYP2B6 sau paclitaxel, un substrat CYP2C8, nu a dus la inhibarea semnificativă clinic. Aceste date sugerează că sorafenib, la doza recomandată de 400 mg de două ori pe zi, poate să nu fie un inhibitor in vivo CYP2B6 sau CYP2C8.
Mai mult, tratamentul concomitent cu sorafenib și warfarină, un substrat al CYP2C9, nu a condus la modificări ale PT-INR mediu comparativ cu placebo. Prin urmare, de asemenea, riscul unei „inhibiții in vivo CYP2C9 relevant din punct de vedere clinic de către sorafenib poate fi considerat scăzut. Cu toate acestea, pacienții care iau warfarină sau fenprocumonă trebuie monitorizați INR în mod regulat (vezi pct. 4.4).
CYP3A4, CYP2D6 și CYP2C19 substraturi
Administrarea concomitentă de sorafenib și midazolam, dextrometorfan sau omeprazol, care sunt substraturi pentru citocromii CYP3A4, CYP2D6 și, respectiv, CYP2C19, nu a modificat expunerea la acești agenți, ceea ce indică faptul că sorafenibul nu este nici un inhibitor, nici un inductor al acestor izoenzime. citocromul P450, prin urmare interacțiunile farmacocinetice clinice ale sorafenibului cu substraturile acestor enzime sunt improbabile.
Substraturi UGT1A1 și UGT1A9
In vitro, sorafenib a inhibat glucuronidarea de către UGT1A1 și UGT1A9. Relevanța clinică a acestei constatări este necunoscută (vezi mai jos și pct. 4.4).
Educaţie in vitro privind inducerea enzimelor sistemului CYP
Activitățile CYP1A2 și CYP3A4 nu au fost modificate după expunerea culturilor de hepatocite umane la sorafenib, indicând astfel că este puțin probabil ca sorafenib să fie un inductor al CYP1A2 și CYP3A4.
Substraturi pentru P-gp
In vitroS-a demonstrat că sorafenibul inhibă proteina de transport p-glicoproteină (P-gp). În cazul tratamentului concomitent cu sorafenib, nu poate fi exclusă o creștere a concentrației plasmatice a substraturilor pentru P-gp, cum ar fi digoxina.
Asocierea cu alți agenți antineoplazici
În studiile clinice, sorafenib a fost administrat cu o serie de alți agenți antineoplazici la posologia lor frecvent utilizată, inclusiv gemcitabină, cisplatină, oxaliplatină, paclitaxel, carboplatină, capecitabină, doxorubicină, irinotecan, docetaxel și ciclofosfamidă. Sorafenib nu a avut niciun efect relevant clinic asupra farmacocineticii gemcitabinei, cisplatinei, carboplatinei, oxaliplatinei sau ciclofosfamidei.
Paclitaxel / carboplatină
• Administrarea de paclitaxel (225 mg / m2) și carboplatină (ASC = 6) cu sorafenib (≤ 400 mg de două ori pe zi), cu o întrerupere de 3 zile a administrării de sorafenib (ultimele două zile și ziua de administrare a paclitaxel / carboplatină ), nu a avut niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii paclitaxelului.
• Administrarea concomitentă de paclitaxel (225 mg / m2, o dată la 3 săptămâni) și carboplatină (ASC = 6) cu sorafenib (400 mg de două ori pe zi, fără întreruperea administrării sorafenibului) a dus la o creștere cu 47% a expunerii la sorafenib, cu 29% creșterea expunerii la paclitaxel și o creștere de 50% a expunerii la paclitaxel la 6-OH. Farmacocinetica carboplatinei nu a fost afectată.
Aceste date indică faptul că nu este necesară ajustarea dozelor atunci când paclitaxelul și carboplatina sunt administrate concomitent cu sorafenib cu o întrerupere de 3 zile a administrării sorafenibului (cu două zile înainte și în ziua administrării paclitaxelului / carboplatinei). expunerea crescută la sorafenib și paclitaxel la scurt timp după administrarea concomitentă de sorafenib fără întreruperea dozării.
Capecitabină
Administrarea concomitentă de capecitabină (750-1050 mg / m2 de două ori pe zi, zilele 1-14 la fiecare 21 de zile) și sorafenib (200 sau 400 mg de două ori pe zi fără întreruperea dozării) nu a determinat modificări semnificative ale expunerii la sorafenib, ci Creșterea -50% a expunerii la capecitabină și o creștere de 0-52% a expunerii la 5-FU. Nu se cunoaște relevanța clinică a acestor mici, modeste creșteri ale expunerii la 5-FU. Capecitabina și 5-FU atunci când se administrează concomitent cu sorafenib.
Doxorubicină / Irinotecan
Tratamentul concomitent cu sorafenib a dus la o creștere cu 21% a ASC a doxorubicinei.Atunci când este administrat cu irinotecan, al cărui metabolit SN-38 este metabolizat ulterior prin calea UGT1A1, a existat o creștere de 67 - 120% a ASC SN-38 și o creștere de 26 - 42% a ASC a irinotecanului. Relevanța clinică a acestor date este necunoscută ( vezi pct. 4.4).
Docetaxel
Docetaxel (o doză de 75 sau 100 mg / m2 la fiecare 21 de zile) administrat concomitent cu sorafenib (200 mg sau 400 mg de două ori pe zi în zilele 2-19 ale unei cure de 21 de zile, cu o întrerupere de 3 zile corespunzătoare docetaxel administrare) a dus la o creștere a ASC și Cmax a docetaxelului de 36 - 80%, respectiv 16 - 32%. Se recomandă prudență atunci când se administrează concomitent cu sorafenib și docetaxel (vezi pct. 4.4).
Asocierea cu alți agenți
Neomicină
Combinația cu neomicină, un agent antimicrobian nesistemic utilizat pentru eradicarea florei gastro-intestinale, interferează cu recircularea enterohepatică a sorafenibului (vezi pct. 5.2, Biotransformare și metabolizare), rezultând o expunere scăzută la sorafenib. La voluntarii sănătoși tratați cu neomicină timp de 5 ani zile, expunerea medie la sorafenib a scăzut cu 54%. Efectele altor antibiotice nu au fost studiate, dar cel mai probabil va depinde de capacitatea lor de a interfera cu microorganismele cu activitate glucuronidazică.
04.6 Sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu există date privind utilizarea sorafenibului la femeile gravide. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere, inclusiv malformații (vezi pct. 5.3). Sorafenib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar și numai după o analiză atentă a nevoilor mamei și a riscului pentru făt.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului.
Timp de hrănire
Nu se știe dacă sorafenibul este excretat în laptele uman. La animale, sorafenibul și / sau metaboliții săi sunt excretați în lapte, deoarece sorafenibul poate afecta creșterea și dezvoltarea nou-născutului (vezi pct. 5.3), femeile trebuie să întrerupă alăptarea în timpul tratamentului cu sorafenib.
Fertilitate
Studiile la animale au arătat că sorafenibul poate afecta fertilitatea masculină și feminină (vezi pct. 5.3).
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Nu există niciun motiv să credem că sorafenibul afectează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
04.8 Efecte nedorite
Cele mai importante reacții adverse grave au fost ischemia și infarctul miocardic, perforația gastro-intestinală, hepatita medicamentoasă, hemoragia și hipertensiunea sau criza hipertensivă.
Cele mai frecvente reacții adverse au fost diaree, astenie, alopecie, infecție, reacție cutanată mână-picior (corespunzătoare în MedDRA „sindromului de eritrodisestezie palmar-plantară”) și eczemă.
Reacțiile adverse raportate în diferite studii clinice sau utilizarea după punerea pe piață sunt enumerate în tabelul 1, sortate după MedDRA și frecvență. Frecvențele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1 / 10), frecvente (≥1 / 100,
În cadrul fiecărei clase de frecvență, efectele nedorite sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severității.
Tabelul 1: Reacții adverse generale raportate la pacienți în diferite studii clinice sau în utilizare după punerea pe piață.
* Reacțiile adverse pot pune viața în pericol sau pot fi fatale. Aceste evenimente sunt fie mai puțin frecvente, fie mai puțin frecvente decât mai puțin frecvente.
** Reacția cutanată mână-picior corespunde sindromului de eritrodisestezie palmar-plantar din MedDRA
Aflați mai multe despre unele reacții adverse
Insuficiență cardiacă congestivă
într-un studiu clinic sponsorizat de companie, insuficiența cardiacă congestivă a fost raportată ca eveniment advers la 1,9% dintre pacienții tratați cu sorafenib (N = 2276). În studiul 11213 (RCC), au fost raportate evenimente adverse în concordanță cu insuficiența cardiacă congestivă la 1,7% dintre pacienții tratați cu sorafenib și 0,7% dintre pacienții tratați cu placebo. În studiul 100554 (HCC), astfel de evenimente au fost raportate la 0,99% dintre pacienții tratați cu sorafenib și 1,1% dintre pacienții tratați cu placebo.
Informații suplimentare pentru populații speciale
În studiile clinice, anumite reacții adverse la medicamente, cum ar fi reacția cutanată mână-picior, diaree, alopecie, scădere în greutate, hipertensiune arterială, hipocalcemie și keratoacantomă / carcinom cutanat cu celule scuamoase, au apărut cu o frecvență considerabil mai mare la pacienții cu cancer tiroidian diferențiat comparativ cu pacienții inclus în studiile de carcinom cu celule renale sau hepatocelulare.
Modificări ale testelor de laborator la pacienții cu HCC (studiul 3) și RCC (studiul 1)
O creștere a lipazei și a amilazei a fost raportată foarte frecvent. O creștere de gradul 3 sau 4 a lipazei Criterii comune de toxicitateEvenimente adverse (CTCAE) au apărut la 11% și 9% dintre pacienții din grupul cu sorafenib din studiul 1 (RCC) și respectiv studiul 3 (HCC), comparativ cu 7% și 9% dintre pacienții din grupul cu Sorafenib. Tratat cu placebo. O creștere a amilazei de gradul 3 sau 4 a CTCAE a apărut la 1% și 2% dintre pacienții din grupul cu sorafenib din studiul 1 și respectiv din studiul 3, comparativ cu 3% din pacienții din ambele grupuri placebo. Pancreatita clinică a fost raportată la 2 din 451 de pacienți tratat cu sorafenib (CTCAE grad 4) în studiul 1, la 1 din 297 pacienți tratați cu sorafenib (CTCAE grad 2) în studiul 3 și la 1 din 451 pacienți (CTCAE grad 2) tratați cu placebo în studiul 1.
Hipofosfatemia este o constatare foarte frecventă de laborator și a fost observată la 45% și 35% dintre pacienții tratați cu sorafenib în studiul 1 și respectiv în studiul 3, comparativ cu 12% și respectiv 11% dintre pacienții tratați cu placebo. Hipofosfatemie CTCAE de gradul 3 (1-2 mg / dl) a apărut în studiul 1 la 13% dintre pacienții tratați cu sorafenib și la 3% dintre pacienții tratați cu placebo, în timp ce în studiul 3 a apărut la 11% dintre pacienții tratați cu sorafenib și în 2% dintre pacienții tratați cu placebo Nu au fost raportate cazuri de hipofosfatemie CTCAE de gradul 4 (etiologia hipofosfatemiei asociate cu sorafenib este necunoscută.
Anomalii de laborator CTCAE de gradul 3 sau 4, inclusiv limfopenie și neutropenie, au fost observate la ≥ 5% dintre pacienții tratați cu sorafenib.
Hipocalcemia a fost observată la 12% și 26,5% dintre pacienții tratați cu sorafenib, comparativ cu 7,5% și 14,8% dintre pacienții din grupul placebo din studiul 1 și respectiv din studiul 3. cazurile de hipocalcemie au fost ușoare (CTCAE gradul 1 și 2). Hipocalcemie CTCAE grad 3 (6,0 - 7,0 mg / dl) a apărut la 1,1% și 1,8% dintre pacienții tratați cu sorafenib și la 0,2% și 1,1% dintre pacienții din grupul placebo și o hipocalcemie CTCAE grad 4 (
În studiile 1 și 3, s-a observat o reducere a potasiului la 5,4% și, respectiv, 9,5% dintre pacienții tratați cu sorafenib, comparativ cu 0,7% și 5,9% dintre pacienții care au primit placebo. Majoritatea cazurilor de hipokaliemie au fost ușoare (CTCAE grad 1). În aceste studii, hipokaliemia CTCAE grad 3 a apărut la 1,1% și 0,4% dintre pacienții tratați cu sorafenib și la 0,2% și 0,7% dintre pacienții din grupul placebo.cazuri de hipokaliemie CTCAE grad 4.
Modificări ale testelor de laborator la pacienții cu DTC (studiul 5)
Hipocalcemia a fost observată la 35,7% dintre pacienții tratați cu sorafenib, comparativ cu 11,0% dintre pacienții din grupul placebo. Majoritatea cazurilor de hipocalcemie au fost ușoare ca severitate. Hipocalcemia CTCAE grad 3 a apărut la 6,8% dintre pacienții tratați cu sorafenib și 1,9% dintre pacienții din grupul placebo, în timp ce hipocalcemia CTCAE grad 4 a apărut la 3,4% dintre pacienți. Pacienții tratați cu sorafenib și la 1,0% dintre pacienții din grupul placebo.
Alte modificări de laborator relevante clinic observate în studiul 5 sunt prezentate în Tabelul 2.
Tabelul 2: Anomalii de laborator apărute în tratament raportate la pacienții cu DTC (studiul 5) în faza dublu-orb
* Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE), versiunea 3.0
** Nu se cunoaște etiologia hipofosfatemiei asociate cu sorafenib.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate care apar după autorizarea medicamentului este importantă, deoarece permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul Agenției italiene pentru medicamente, site-ul web : www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Supradozaj
Nu există tratamente specifice în caz de supradozaj cu sorafenib. Cea mai mare doză de sorafenib studiată clinic este de 800 mg de două ori pe zi. Evenimentele adverse observate în urma acestei doze au fost în principal diaree și reacții dermatologice. Dacă se suspectează supradozajul, sorafenibul trebuie întrerupt și, dacă este necesar, trebuie inițiat tratamentul de susținere.
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
05.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, inhibitori ai protein kinazei.
Codul ATC: L01XE05.
Sorafenib este un inhibitor al kinazei care a demonstrat atât proprietăți anti-proliferative, cât și anti-angiogene in vitro și in vivo.
Mecanismul de acțiune și efectele farmacodinamice
Sorafenib este un inhibitor al kinazei care inhibă proliferarea celulelor canceroase in vitro. Sorafenib inhibă creșterea unui spectru larg de tumori umane transplantate la șoareci atimici, rezultând, de asemenea, o reducere a angiogenezei tumorale. Sorafenib inhibă activitatea țintelor prezente în celula tumorală (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT și FLT- 3) și în vasele de sânge ale tumorii (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 și PDGFR-ß). Kinazele RAF sunt kinase serină / treonină, în timp ce c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 și PDGFR-ß sunt receptorii tirozin kinaze.
Eficacitate clinică
Siguranța și eficacitatea clinică a sorafenibului au fost studiate la pacienții cu carcinom hepatocelular (carcinom hepatocelular, HCC), la pacienții cu carcinom renal avansat (carcinom cu celule renale, RCC) și la pacienții cu cancer tiroidian diferențiat (carcinom tiroidian diferențiat, DTC).
Hepatocarcinom
Studiul 3 (studiul 100554) a fost un studiu clinic internațional de fază III, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 602 pacienți cu cancer hepatocelular. Demografia de bază și caracteristicile bolii au fost comparabile între grupurile cu sorafenib și placebo în ceea ce privește clasificarea Estern Cooperative Oncology Group (ECOG) (gradul 0: 54% față de 54%; gradul 1: 38% față de 39%; gradul 2: 8% față de 7%), la clasificarea TNM (etapa I:
Studiul a fost închis după ce o analiză intermediară planificată de Supraviețuire generală (OS) a depășit limita predefinită de eficacitate. Această analiză OS a arătat o creștere semnificativă statistic a OS pentru pacienții tratați cu sorafenib comparativ cu pacienții tratați cu placebo (HR: 0,69, p = 0,00058, vezi tabelul 3).
În acest studiu, datele la pacienții cu insuficiență hepatică Child Pugh B sunt limitate și a fost inclus un singur pacient Child Pugh C.
Tabelul 3: Rezultate de eficacitate din studiul 3 (studiul 100554) în hepatocarcinom
CI = Interval de încredere, HR = Raport de pericol (sorafenib peste placebo)
* semnificativă statistic, deoarece valoarea p a fost sub limita implicită de tăiere O, stabilită la 0,0077
** revizuire radiologică independentă
Un al doilea studiu de fază III, internațional, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (Studiul 4, 11849) a evaluat beneficiul clinic al sorafenibului la 226 de pacienți cu cancer hepatic avansat. Acest studiu, realizat în China, Coreea și Taiwan, a confirmat rezultatele studiului 3 cu privire la profilul beneficiu-risc favorabil al sorafenibului (HR (OS): 0,68, p = 0,01414).
În factorii de stratificare predefiniți (clasificarea ECOG, prezența sau absența invaziei vasculare macroscopice și / sau răspândirea extrahepatică a tumorii) din studiile 3 și 4, HR a fost în mod constant în favoarea sorafenibului peste placebo. Analizele exploratorii de subgrupuri au sugerat un efect de tratament mai puțin pronunțat la pacienții cu metastaze la distanță deja la momentul inițial.
Carcinom cu celule renale
Tolerabilitatea și eficacitatea sorafenibului în tratamentul carcinomului cu celule renale avansate (RCC) au fost studiate în două studii clinice:
Studiul 1 (studiul 11213) a fost un studiu clinic de fază III multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 903 de pacienți. Doar pacienții cu tumori renale cu celule limpezi și cu factor de risc scăzut și mediu conform MSKCC au fost înrolați. The punctul finalprimare au fost supraviețuirea globală (OS, per total supravieţuire) și supraviețuirea fără progresie (PFS, Progresie Liber Supravieţuire).
Aproximativ jumătate dintre pacienți au avut starea generală egală cu 0 pe scara ECOG, iar jumătate dintre pacienți au aparținut grupului de prognostic cu un scor scăzut conform clasificării MSKCC.
PFS a fost evaluat în conformitate cu criteriile RECIST, cu o analiză radiologică independentă orbită. Analiza SFP a fost efectuată pe 342 evenimente la 769 pacienți. Valoarea mediană a SFP a fost de 167 zile la pacienții tratați cu sorafenib comparativ cu 84 zile la pacienții cărora li s-a administrat placebo (HR = 0,44; IC 95%: 0,35 - 0,55; p
O analiza interimar (a doua analiză interimar) pentru supraviețuirea generală (per total supravieţuire) a fost efectuată pe 367 de decese la 903 de pacienți. Valoarea nominală alfa pentru această analiză a fost 0,0094. Supraviețuirea mediană a fost de 19,3 luni la pacienții tratați cu sorafenib, comparativ cu 15,9 luni la pacienții randomizați la placebo (HR = 0,77; IC 95%: 0,63-0,95; p = 0,015). La momentul analizei, aproximativ 200 de pacienți au trecut de la grupul placebo la grupul cu sorafenib.
Studiul 2 a fost un studiu de fază II cu întreruperea randomizată a tratamentului la pacienții cu cancer metastazat, inclusiv RCC. Pacienții cu boală stabilă și în tratament cu sorafenib au fost randomizați la placebo sau la continuarea terapiei cu sorafenib. SFP la pacienții cu RCC a fost semnificativ mai mare (163 zile) pentru pacienții tratați cu sorafenib decât cea observată la pacienții cărora li s-a administrat placebo (41 zile) (p = 0,0001, HR = 0,29).
Carcinom tiroidian diferențiat (DTC)
Studiul 5 (studiul 14295) a fost un studiu internațional, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază III, realizat la 417 pacienți cu DTC refractar radioiodic local avansat sau metastatic. Supraviețuirea fără progresie (SFP), determinată de o evaluare radiologică independentă orbită pe baza criteriilor RECIST, a fost obiectivul principal al studiului. Obiectivele secundare au inclus supraviețuirea globală (OS), rata de răspuns tumoral și durata răspunsului După progresie, pacienții au putut primiți sorafenib deschis.
Pacienții au fost incluși în studiu dacă au progresat în termen de 14 luni înainte de înscriere și dacă au avut un DTC refractar la radioiod (iod radioactiv, RAI). DTC refractar la RAI a fost definit ca prezența unei leziuni care nu îmbunătățesc iodul pe scintigrafia RAI sau administrarea cumulativă a RAI ≥ 22,2 GBq sau progresia după tratamentul RAI în ultimele 16 luni. Înscriere sau după două tratamente cu RAI efectuate la o distanță maximă de 16 luni una de cealaltă.
Demografia de bază și caracteristicile pacienților au fost bine echilibrate în cele două grupuri de tratament. Metastazele au fost prezente în plămâni la 86%, la ganglionii limfatici la 51% și la os la 27% dintre pacienți. Activitatea mediană cumulativă de radioiod administrată înainte de înscriere a fost de aproximativ 14,8 GBq. Majoritatea pacienților aveau carcinom papilar (56,8%), urmat de carcinom folicular (25,4%) și carcinom slab diferențiat (9,6%).
Timpul mediu până la PFS a fost de 10,8 luni în grupul cu sorafenib, comparativ cu 5,8 luni în grupul placebo. (HR = 0,587; 95% interval de încredere (IC): 0,454, 0,758; p unilateral
Efectul sorafenibului asupra SFP a fost constant indiferent de regiunea geografică, vârsta peste sau sub 60 de ani, sex, histologie și prezența sau absența metastazelor osoase.
Într-o analiză globală de supraviețuire efectuată la 9 luni după data limită pentru analiza finală a SFP, nu a existat nicio diferență semnificativă statistic în supraviețuirea globală între grupurile de tratament (HR 0,884; IC 95%: 0,633; 1,236, unilateral p- valoarea de 0,236). OS median nu a fost atins în brațul cu sorafenib în timp ce a fost de 36,5 luni în brațul placebo. O sută cincizeci și șapte de pacienți (75%) randomizați la placebo și 61 de pacienți (30%) randomizați la sorafenib au primit sorafenib deschis.
Durata mediană a terapiei în faza dublu-orb a fost de 46 de săptămâni (interval 0,3-135) pentru pacienții care au primit sorafenib și de 28 de săptămâni (interval 1,7-132) pentru pacienții cărora li s-a administrat placebo.
Nu a fost observat niciun răspuns complet (răspuns complet, CR) conform criteriilor RECIST. Rata de răspuns globală (CR + răspuns parțial, răspuns parțial (PR)), determinată prin evaluare radiologică independentă, a fost mai mare în grupul cu sorafenib (24 pacienți, 12,2%) comparativ cu grupul placebo (1 pacient, 0,5%), p unilateral
O analiză post-post a subgrupurilor bazată pe dimensiunea maximă a tumorii a arătat un efect de tratament asupra SFP în favoarea sorafenibului comparativ cu placebo la pacienții cu dimensiunea maximă a leziunii tumorale de 1,5 cm sau mai mult (HR 0,54 (IC 95%: 0,41-0,71)) , în timp ce un efect numeric mai mic a fost înregistrat la pacienții cu dimensiunea maximă a leziunii tumorale mai mici de 1,5 cm (HR 0,87 (IC 95%: 0,40 -1,89)).
O analiză post-hoc bazată pe simptomele legate de cancerul tiroidian prezente în condițiile inițiale a arătat un efect de tratament asupra SFP în favoarea sorafenibului față de placebo, atât la pacienții simptomatici, cât și la cei asimptomatici. 0,72) pentru pacienții cu simptome la momentul inițial și 0,60 (IÎ 95%: 0,45 - 0,81) pentru pacienții fără simptome în condiții bazale.
Prelungirea intervalului QT
Într-un studiu clinic de farmacologie, QT / QTc a fost măsurată la 31 pacienți la momentul inițial (pre-tratament) și după tratament.După un ciclu de tratament de 28 de zile, în momentul concentrației maxime de sorafenib, QTcB a fost prelungit cu 4 ± 19 msec și QTcF cu 9 ± 18 msec, comparativ cu valoarea inițială pentru grupul placebo. Niciun pacient nu a prezentat o valoare QTcB sau QTcF> 500 msec în timpul monitorizării ECG post-tratament (vezi pct. 4.4).
Populația pediatrică
Agenția Europeană a Medicamentului a renunțat la obligația de a prezenta rezultatele studiilor la toate subseturile populației pediatrice pentru cancerul de rinichi și pelvis renal (cu excepția nefroblastomului, nefroblastomatozei, sarcomului cu celule clare, nefromului mezoblastic, carcinomului medular renal și a tumorii rabdoide a rinichiului) și carcinom al ficatului și al căilor biliare intrahepatice (cu excepția hepatoblastomului) și carcinom tiroidian diferențiat (vezi pct. 4.2 pentru informații despre utilizarea la copii și adolescenți).
05.2 "Proprietăți farmacocinetice
Absorbție și distribuție
După administrarea comprimatelor de sorafenib, biodisponibilitatea relativă medie este de 38 - 49% în comparație cu o soluție orală. Biodisponibilitatea absolută este necunoscută. După administrarea orală, sorafenib atinge valorile plasmatice maxime în aproximativ 3 ore. Când se administrează cu o masă bogată în grăsimi, absorbția sorafenibului este redusă cu aproximativ 30% în comparație cu administrarea în stare de repaus alimentar.
Cmaxul mediu și ASC cresc mai puțin decât proporțional cu doze de peste 400 mg de două ori pe zi. Legarea sorafenibului de proteinele plasmatice in vitro este de 99,5%.
Doza repetată de sorafenib timp de 7 zile a dus la acumularea de 2,5 până la 7 ori comparativ cu administrarea unică. Starea de echilibru a sorafenibului este atinsă în decurs de 7 zile, cu un raport dintre concentrația plasmatică medie de vârf și cea mai mică de 2.
Concentrațiile de echilibru de sorafenib administrate la 400 mg de două ori pe zi au fost determinate la pacienții cu DTC, RCC și HCC. Cea mai mare concentrație medie a fost observată la pacienții cu DTC (aproximativ dublă față de cea observată la pacienții cu RCC și HCC), dar toate tipurile de tumori Cauza acestei concentrații mai mari la pacienții cu DTC este necunoscută.
Biotransformare și eliminare
Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al sorafenibului este de aproximativ 25 până la 48 de ore. Sorafenibul este metabolizat în principal în ficat prin metabolismul oxidativ mediat de CYP3A4 și glucurono-conjugarea mediată de UGT1A9. Sorafenib conjugat poate fi eliberat în tractul gastro-intestinal prin activitatea glucuronidazică a unor bacterii, permițând astfel reabsorbția ingredientului activ neconjugat. Sa observat că combinația cu neomicină interferează cu acest proces, scăzând biodisponibilitatea medie a sorafenibului cu 54%.
Sorafenib reprezintă aproximativ 70 - 85% din analiții care circulă în plasmă. Au fost identificați opt metaboliți ai sorafenibului, dintre care cinci au fost găsiți în plasmă. Metabolitul principal al sorafenibului care circulă în plasmă, N-oxidul de piridină, prezintă potențăin vitro similar cu cel al sorafenibului. Acest metabolit reprezintă aproximativ 9 - 16% din analiții care circulă la starea de echilibru.
După administrarea orală a unei doze de 100 mg de soluție de sorafenib, 96% din doză a fost recuperată în decurs de 14 zile: 77% în fecale și 19% în urină sub formă de metaboliți ai glucuronatului. Sorafenibul nemodificat, care reprezintă 51% din doză, a fost recuperat în fecale, dar nu în urină, indicând faptul că excreția biliară a substanței active nemetabolizate poate contribui la eliminarea sorafenibului.
Farmacocinetica în anumite categorii de pacienți
Analiza datelor demografice a arătat că nu există nicio corelație între farmacocinetică și vârstă (până la 65 de ani), sex sau greutate corporală.
Populația pediatrică
Nu au fost efectuate studii pentru a verifica farmacocinetica sorafenibului la copii și adolescenți.
Rasă
Nu există diferențe relevante clinic în farmacocinetică între subiecții caucazieni și asiatici.
Insuficiență renală
În patru studii clinice de fază I, expunerea la starea de echilibru la sorafenib la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată a fost similară cu cea constatată la pacienții cu funcție renală normală. expunerea la sorafenib și funcția renală la subiecții cu funcție renală normală sau cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Nu există date disponibile la pacienții care necesită dializă.
Insuficiență hepatică
La pacienții cu carcinom hepatocelular (HCC) și cu insuficiență hepatică evaluată ca Child-Pugh A sau B (ușoară până la moderată), valorile expunerii au fost comparabile și în intervalul observat la pacienții fără insuficiență hepatică. Farmacocinetica sorafenibului la pacienții Child-Pugh A și B fără HCC a fost similară cu cea observată la voluntarii sănătoși. Nu există date privind pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C). Sorafenib este eliminat în principal prin ficat și expunerea poate fi crescută la această populație de pacienți.
05.3 Date preclinice de siguranță
Profilul preclinic de siguranță al sorafenibului a fost evaluat la șoareci, șobolani, câini și iepuri.
Studiile de toxicitate după doze repetate au relevat modificări ale diferitelor organe (degenerare și regenerare) la expuneri sub cele ale dozelor utilizate în studiile clinice (pe baza unei comparații a ASC).
După doze repetate la câinii tineri și în creștere, au fost observate efecte asupra oaselor și dinților la expuneri sub cele ale dozelor utilizate în studiile clinice. Aceste efecte au constat în îngroșarea neuniformă a plăcii de creștere a femurului, hipoplazie medulară în vecinătatea plăcilor de creștere modificate și modificări ale compoziției dentinei. Efecte similare nu au fost induse la câinele adult.
A fost realizat programul standard de studii de genotoxicitate și s-au obținut rezultate pozitive, deoarece s-a observat o creștere a aberațiilor structurale cromozomiale într-un test. in vitro în celulele de mamifere (ovarele de hamster chinezesc) pentru măsurarea clastogenității în prezența activării metabolice. Sorafenibul nu a fost genotoxic în testul Ames sau în testul micronucleului in vivo în șoarece. Un intermediar al procesului de fabricație, care este prezent și în substanța activă finală (in vitro pe celule bacteriene (testul Ames). În plus, lotul de sorafenib testat în bateria standard genotoxică a inclus 0,34% PAPE.
Nu s-au efectuat studii de cancerigenitate cu sorafenib.
Nu s-au efectuat studii specifice pe animale cu sorafenib pentru a evalua efectul asupra fertilității. Cu toate acestea, este de așteptat un efect advers asupra fertilității masculine și feminine, deoarece studiile la doze repetate efectuate pe animale au arătat modificări ale organelor de reproducere masculine și feminine la expuneri sub cele ale dozelor utilizate în studiile clinice (pe baza ASC). semne de degenerare și dezvoltare întârziată a testiculelor, epididimului, prostatei și veziculelor seminale la șobolani. Șobolanii femele au prezentat necroză centrală a corpurilor lutei și blocarea dezvoltării foliculare în ovare. Câinii au prezentat degenerescență tubulară în ovare. testicule și oligospermie.
Sorafenib s-a dovedit a fi embriotoxic și teratogen atunci când este administrat șobolanilor și iepurilor la expuneri sub cele ale dozelor utilizate în studiile clinice. Efectele observate au inclus o scădere a greutății corpului matern și fetal, o creștere a numărului de resorbții fetale și un număr crescut de malformații externe și viscerale.
Studiile de evaluare a riscurilor de mediu au arătat că sorafenib tosilatul este potențial persistent, bioacumulativ și toxic pentru mediu.
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE
06.1 Excipienți
Miezul tabletei:
Croscarmeloză sodică
Celuloză microcristalină
Hipromeloză
Laurilsulfat de sodiu
Stearat de magneziu
Acoperirea tabletei:
Hipromeloză
Macrogol
Dioxid de titan (E 171)
Oxid de fier roșu (E 172)
06.2 Incompatibilitate
Nu este relevant.
06.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
06.4 Precauții speciale pentru depozitare
A nu se păstra la temperaturi peste 25 ° C.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului
Cutie conținând 112 comprimate filmate (4 x 28) în blister transparent (PP / aluminiu).
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare
Acest medicament poate prezenta un risc potențial pentru mediu. Produsul medicinal neutilizat și deșeurile derivate din acest medicament trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale.
07.0 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Bayer Pharma AG
13342 Berlin
Germania
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
EU / 1/06/342/001
037154010
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZAȚII SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizații: 19 iulie 2006
Data celei mai recente reînnoiri: 21 iulie 2011
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
05/2014
