Ingrediente active: Sunitinib
SUTENT 12,5 mg capsule
SUTENT 25 mg capsule
SUTENT 37,5 mg capsule
SUTENT 50 mg capsule
Indicații De ce se folosește Sutent? Pentru ce este?
Sutent conține substanța activă sunitinib, care este un inhibitor al protein kinazei. Este utilizat pentru tratarea cancerului prin prevenirea activității unui anumit grup de proteine despre care se știe că sunt implicate în creșterea și răspândirea celulelor canceroase.
Sutent vă va fi prescris numai de un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor pentru cancer.
Sutent este utilizat pentru tratarea adulților cu următoarele tipuri de cancer:
- Cancerul stromal gastro-intestinal (GIST), un tip de cancer al stomacului și intestinelor, în cazurile în care imatinibul (un alt medicament anticancer) nu mai funcționează sau nu mai poate fi luat.
- Cancerul renal metastatic (MRCC), un tip de cancer renal care s-a răspândit în alte părți ale corpului.
- Tumori neuroendocrine pancreatice (pNET) (tumori ale celulelor producătoare de hormoni ale pancreasului) care progresează sau sunt nerezecabile
. Dacă nu sunteți sigur cum funcționează Sutent sau de ce vi s-a prescris acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră.
Contraindicații când Sutent nu trebuie utilizat
Nu luați Sutent:
- Dacă sunteți alergic la sunitinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6).
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte de a lua Sutent
Spuneți medicului dumneavoastră înainte de a lua Sutent:
- Dacă aveți tensiune arterială crescută. Sutent poate determina creșterea tensiunii arteriale. Medicul dumneavoastră vă poate verifica tensiunea arterială în timp ce luați Sutent și va trebui să ia medicamente pentru scăderea tensiunii arteriale, dacă este necesar.
- Dacă aveți sau ați avut tulburări de sânge, probleme de sângerare sau vânătăi. Tratamentul cu Sutent poate avea un risc crescut de sângerare, modificări ale numărului de anumite celule sanguine al căror deficit duce la anemie sau afectează capacitatea sângelui de a se coagula. Riscul de sângerare poate fi mai mare dacă luați warfarină sau acenocumarol, medicamente care subțiază sângele pentru a preveni formarea cheagurilor de sânge. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți sângerări în timp ce luați Sutent.
- Dacă aveți probleme cardiace. Sutentul poate provoca probleme cardiace. Spuneți medicului dumneavoastră dacă vă simțiți foarte obosit, aveți dificultăți de respirație sau aveți picioarele și gleznele umflate.
- Dacă aveți modificări anormale ale ritmului cardiac. Sutentul poate provoca modificări ale ritmului cardiac. În timp ce sunteți tratat cu Sutent, medicului dumneavoastră i se poate efectua o electrocardiogramă pentru a evalua amploarea acestor modificări. Spuneți medicului dumneavoastră dacă vă simțiți amețit, leșinat sau aveți bătăi cardiace anormale în timp ce luați Sutent.
- Dacă ați avut recent probleme cu cheaguri de sânge în vene și / sau artere (tipuri de vase de sânge), inclusiv accident vascular cerebral, infarct, embolie sau tromboză. Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă aveți simptome precum strângere sau durere în piept, durere în brațe, spate, gât sau maxilar, respirație scurtă, amorțeală sau slăbiciune pe o parte a corpului, mers tremurat, durere în timpul tratamentului cu Sutent. sau amețeli.
- Dacă aveți probleme cu tiroida. Sutentul poate provoca probleme cu tiroida. Spuneți medicului dumneavoastră dacă obosiți mai ușor în timp ce luați Sutent, în general vă simțiți mai răcit decât alte persoane sau dacă vă scade vocea. Funcția tiroidiană trebuie verificată înainte de a lua Sutent și în mod regulat în timp ce luați medicamentul. Dacă tiroida nu produce suficient hormon tiroidian, poate fi necesar să luați un hormon tiroidian de substituție.
- Dacă aveți sau ați avut probleme cu pancreasul sau vezica biliară. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți oricare dintre următoarele semne și simptome: dureri de stomac (abdomen superior), greață, vărsături și febră, care ar putea fi cauzate de inflamația pancreasului sau a vezicii biliare.
- Dacă aveți sau ați avut vreodată probleme cu ficatul. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți oricare dintre următoarele semne și simptome ale problemelor hepatice în timpul tratamentului cu Sutent: mâncărime, îngălbenirea pielii sau a ochilor, urină închisă la culoare și durere sau disconfort în zona dreaptă sus a stomacului. efectuați teste pentru a verifica funcția ficatului înainte și în timpul tratamentului cu Sutent și după cum este adecvat clinic.
- Dacă aveți sau ați avut probleme cu rinichii. Medicul va monitoriza funcția rinichilor.
- Dacă sunteți pe punctul de a fi operat sau ați suferit o operație recent, Sutent poate afecta modul în care vă vindecă rănile. Medicul dumneavoastră va decide când va începe din nou tratamentul cu Sutent.
- Este recomandabil să faceți un control dentar înainte de a începe tratamentul cu Sutent.
- dacă aveți sau ați avut dureri la nivelul gurii, dinților și / sau maxilarului, umflături sau răni în gură, amorțeală sau senzație de greutate la nivelul maxilarului sau relaxare a dinților, spuneți imediat medicului dumneavoastră și dentistului.
- dacă urmează un tratament dentar invaziv sau o intervenție chirurgicală dentară, spuneți medicului dumneavoastră că sunteți tratat cu Sutent, mai ales dacă luați și bifosfonați intravenoși sau le-ați luat anterior. Bifosfonații sunt medicamente utilizate pentru prevenirea complicațiilor osoase care ar fi putut fi prescrise pentru o altă problemă medicală.
- Dacă aveți sau ați avut vreodată afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat. În timpul tratamentului cu acest medicament poate apărea „piodermă gangrenoasă” (ulcerație dureroasă a pielii) sau „fasciită necrozantă” (o infecție a pielii / țesuturilor moi care se poate răspândi rapid, care poate fi fatală) întreruperea tratamentului Reacții cutanate grave (Stevens-Johnson sindrom, necroliză epidermică toxică, eritem multiform) au fost raportate cu utilizarea sunitinibului, apărând inițial pe trunchi ca pete roșiatice în formă de țintă sau pete circulare, adesea cu vezicule în centru. Reacția poate evolua către vezicule pe scară largă sau descuamare a pielii și poate fi fatală. Dacă aveți o erupție cutanată sau oricare dintre aceste simptome ale pielii, consultați imediat un medic.
- Dacă aveți sau ați avut convulsii. Spuneți medicului dumneavoastră cât mai curând posibil dacă aveți tensiune arterială crescută, dureri de cap, pierderea vederii.
- Dacă aveți diabet zaharat. Nivelul zahărului din sânge trebuie verificat în mod regulat la pacienții cu diabet zaharat pentru a vedea dacă doza medicamentelor pentru diabet trebuie modificată pentru a minimiza riscul de scădere a zahărului din sânge.
Copii și adolescenți
Sutent nu este indicat pacienților cu vârsta sub 18 ani. Sutent nu a fost studiat la copii și adolescenți.
Interacțiuni Care medicamente sau alimente pot modifica efectul Sutent
Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente, inclusiv cele cumpărate fără prescripție medicală și cele fără prescripție medicală.
Unele medicamente pot modifica nivelul Sutentului din organism. Trebuie să spuneți medicului dumneavoastră dacă luați medicamente care conțin următoarele substanțe active:
- ketoconazol, itraconazol - utilizat pentru tratarea infecțiilor fungice
- eritromicină, claritromicină, rifampicină - utilizate pentru tratarea infecțiilor
- ritonavir - utilizat pentru tratarea SIDA
- dexametazona - un corticosteroid utilizat în mai multe condiții
- fenitoină, carbamazepină, fenobarbital - utilizate pentru tratarea epilepsiei și a altor afecțiuni neurologice
- preparate pe bază de plante care conțin sunătoare (Hypericum perforatum) - utilizate pentru tratarea depresiei și anxietății
Sutent cu alimente și băuturi
Consumul de suc de grapefruit trebuie evitat în timpul tratamentului cu Sutent.
Avertismente Este important să știm că:
Sarcina și alăptarea
Dacă sunteți gravidă sau suspectați că sunteți gravidă, vă rugăm să spuneți medicului dumneavoastră.
Sutent nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este strict necesar. Medicul dumneavoastră vă va discuta despre posibilele riscuri ale tratamentului cu Sutent în timpul sarcinii.
Dacă este posibilă sarcina, trebuie să utilizați o metodă fiabilă de contracepție în timpul tratamentului cu Sutent.
Dacă alăptați, vă rugăm să spuneți medicului dumneavoastră. Nu trebuie să alăptați în timpul tratamentului cu Sutent.
Conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor
Dacă vă simțiți amețit sau neobișnuit de obosit, aveți grijă deosebită când conduceți vehicule sau folosiți utilaje.
Doză, metodă și timp de administrare Cum se utilizează Sutent: Doze
Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră.
Dacă aveți dubii, consultați-vă medicul. Medicul dumneavoastră vă va prescrie doza potrivită, în funcție de tipul de cancer pe care trebuie să îl tratați. Dacă sunteți tratat pentru GIST sau MRCC, doza uzuală este de 50 mg o dată pe zi, administrată timp de 28 de zile (4 săptămâni), urmată de 14 zile (2 săptămâni) de repaus (fără medicamente), în cicluri de 6 săptămâni. Dacă sunteți tratat pentru pNET, doza uzuală este de 37,5 mg o dată pe zi, fără o perioadă de odihnă. Medicul dumneavoastră va stabili doza de care aveți nevoie și când trebuie să opriți tratamentul cu Sutent. Sutent poate fi luat cu sau fără alimente.
Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult Sutent
Dacă luați mai mult Sutent decât ar trebui
Dacă ați luat din greșeală prea multe capsule, discutați imediat cu medicul dumneavoastră. Poate fi necesară îngrijire medicală
Dacă uitați să luați Sutent
Nu luați o doză dublă pentru a compensa doza uitată.
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Sutent
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, deși nu apar la toate persoanele.
Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă aveți oricare dintre aceste reacții adverse grave (vezi și Ce trebuie să știți înainte să luați Sutent):
Probleme cu inima. Spuneți medicului dumneavoastră dacă vă simțiți foarte obosit, aveți dificultăți de respirație sau aveți picioarele și gleznele umflate. Acestea ar putea fi simptome ale problemelor cardiace, cum ar fi insuficiența cardiacă și problemele musculare cardiace (cardiomiopatie).
Probleme pulmonare sau respiratorii. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți tuse, dureri în piept, debut brusc de dificultăți de respirație sau tuse de sânge. Acestea ar putea fi simptome ale unei embolii pulmonare care apare atunci când cheagurile de sânge se deplasează către plămâni.
Probleme la rinichi. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți o „frecvență modificată sau absența urinării, care ar putea fi simptome ale” insuficienței renale.
Sângerare. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă aveți oricare dintre următoarele simptome sau o problemă gravă de sângerare în timp ce luați Sutent: stomac (abdomen) umflat, dureros; vărsături cu sânge; scaune întunecate, lipicioase; dureri de cap sau modificări ale stării mentale, tuse cu sânge sau spută cu sânge din plămâni sau căi respiratorii.
Distrugerea tumorii cauzând perforarea intestinului Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți dureri intestinale severe, febră, greață, vărsături, sânge în scaune sau modificări ale obiceiurilor intestinale.
Alte reacții adverse care pot apărea cu Sutent sunt:
Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane)
- Reducerea numărului de trombocite, globule roșii și / sau globule albe (de exemplu, neutrofile).
- Respirație scurtă
- Tensiune arterială crescută.
- Oboseală excesivă, pierderea forței.
- Umflare cauzată de lichid sub piele și în jurul ochilor, erupție alergică profundă.
- Durere / iritație la nivelul gurii, durere / inflamație / gură uscată, tulburări ale gustului, tulburări de stomac, greață, vărsături, diaree, constipație, dureri abdominale / umflături, pierderea / reducerea poftei de mâncare.
- Activitate redusă a glandei tiroide (hipotiroidism).
- Ameţeală
- Durere de cap.
- Sângerarea nasului.
- Dureri de spate, dureri articulare.
- Durere în brațe și picioare.
- Îngălbenirea pielii / decolorarea pielii, pigmentare excesivă a pielii, decolorarea părului, erupție pe palme și tălpi, erupții cutanate, piele uscată.
- Tuse.
- Febră.
- Dificultăți de adormire.
Reacții adverse frecvente (pot afecta 1 până la 10 din 100 de persoane)
- Formarea cheagurilor în vasele de sânge.
- Alimentare insuficientă a sângelui către mușchiul inimii, din cauza obstrucției sau constricției arterelor coronare.
- Dureri în piept.
- Cantitate redusă de sânge pompat de inimă.
- Retenția de lichide și în jurul plămânilor.
- Infecții.
- Nivel redus de zahăr din sânge. Dacă prezentați semne și simptome ale scăderii zahărului din sânge: spuneți medicului dumneavoastră cât mai curând posibil dacă aveți oboseală, palpitații, transpirație, foamete și pierderea cunoștinței.
- Pierderea de proteine în urină, care uneori duce la umflături.
- Sindromul gripal.
- Analize anormale de sânge, inclusiv niveluri de ficat și enzime pancreatice.
- Niveluri ridicate de acid uric în sânge.
- Hemoroizi, dureri rectale, sângerări ale gingiilor, dificultăți la înghițire sau incapacitate de a înghiți.
- Senzație de arsură sau durere în limbă, inflamație a mucoasei tractului digestiv, exces de gaz în stomac sau intestine.
- Pierdere în greutate.
- Dureri musculo-scheletice (dureri musculare și osoase), slăbiciune musculară, oboseală musculară, durere musculară, spasme musculare.
- Uscăciune nazală, congestie nazală.
- Lăcrimare excesivă.
- Modificări ale sensibilității pielii, pielea uscată, mâncărime, descuamare și inflamație a pielii, vezicule, acnee, decolorarea unghiilor, căderea părului.
- Senzații anormale la nivelul extremităților.
- Reducerea excesivă / creșterea sensibilității, în special la atingere.
- Arsuri în stomac.
- Deshidratare.
- Roșeața feței.
- Modificarea culorii urinei.
- Depresie.
- Frisoane.
Reacții adverse mai puțin frecvente (pot afecta 1 până la 10 din 1000 de persoane)
- Infecții ale țesuturilor moi, inclusiv în regiunea anogenitală, care pot pune viața în pericol. Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă aveți simptome de infecție în jurul unei răni ale pielii, inclusiv febră, durere, roșeață, umflături sau drenaj de puroi sau sânge.
- Accident vascular cerebral.
- Atac de cord cauzat de o întrerupere sau reducere a aportului de sânge la inimă.
- Modificări ale activității electrice a inimii sau alterarea ritmului cardiac.
- Lichid în jurul inimii (revărsat pericardic).
- Insuficiență hepatică.
- Durere în stomac (abdomen) cauzată de „inflamația pancreasului.
- Distrugerea tumorii provocând perforarea intestinului.
- Inflamația (umflarea și roșeața) vezicii biliare cu sau fără pietre asociate.
- Canal de comunicare anormal între două cavități ale corpului sau cu pielea.
- Durere la nivelul gurii, dinților și / sau maxilarului, umflături sau iritații la nivelul gurii, amorțeală sau senzație de greutate la nivelul maxilarului sau slăbirea dinților. Acestea ar putea fi semnele și simptomele unei leziuni osoase a maxilarului (osteonecroză). Spuneți imediat medicului dumneavoastră și medicului dentist dacă aveți oricare dintre aceste semne și simptome.
- Producția excesivă de hormoni tiroidieni are ca rezultat creșterea metabolismului. Probleme cu vindecarea rănilor după operație.
- Creșterea unei enzime musculare din sânge (creatin fosfokinază).
- Reacție inadecvată și excesivă la alergeni.
Reacții adverse rare (pot afecta 1 până la 10 din 10.000 de persoane)
- Reacții severe ale pielii și / sau mucoaselor (sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică, eritem multiform).
- Sindromul de liză tumorală (TLS) - TLS cuprinde un set de complicații metabolice care pot apărea în timpul tratamentului cancerului. Acestea sunt cauzate de produsele descompuse ale celulelor canceroase afectate și pot include: greață, dificultăți de respirație, bătăi neregulate ale inimii, crampe musculare, convulsii, urină tulbure și oboseală asociate cu rezultate anormale ale testelor de laborator (niveluri ridicate de potasiu, acid uric și acid fosforic și niveluri scăzute de calciu din sânge) care pot duce la modificări ale funcției renale și insuficiență renală acută.
- Defalcarea anormală a mușchilor care poate provoca probleme renale (rabdomioliză).
- Afectarea funcției cerebrale care poate duce la o varietate de simptome, cum ar fi cefalee, confuzie, convulsii și pierderea vederii (sindromul de leucoencefalopatie reversibilă posterioară).
- Ulcerații dureroase ale pielii (piodermă gangrenoasă).
- Inflamația ficatului (hepatită).
- Inflamația glandei tiroide.
Raportarea efectelor secundare
Dacă manifestați orice reacții adverse, discutați cu medicul dumneavoastră, inclusiv orice reacții adverse posibile care nu sunt enumerate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare enumerat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament.
Expirare și reținere
- Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.
- Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie și pe etichetă după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii.
- Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
- Nu utilizați acest medicament dacă observați că ambalajul este deteriorat sau prezintă semne de manipulare.
Nu aruncați niciun medicament pe calea apei uzate sau a deșeurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai utilizați. Acest lucru va ajuta la protejarea mediului.
Ce conține Sutent
Sutent 12,5 mg capsule
Ingredientul activ este sunitinib. Fiecare capsulă conține sunitinib malat echivalent cu 12,5 mg de sunitinib.
Celelalte ingrediente sunt:
- Conținutul capsulei: manitol (E421), croscarmeloză sodică, povidonă (K-25) și stearat de magneziu.
- Coaja capsulei: gelatină, oxid de fier roșu (E172) și dioxid de titan (E171).
- Cerneală: șelac, propilen glicol, hidroxid de sodiu, povidonă și dioxid de titan (E171).
Sutent 25 mg capsule
Ingredientul activ este sunitinib. Fiecare capsulă conține sunitinib malat echivalent cu 25 mg de sunitinib.
Celelalte ingrediente sunt:
- Conținutul capsulei: manitol (E421), croscarmeloză sodică, povidonă (K-25) și stearat de magneziu.
- Coaja capsulei: gelatină, dioxid de titan (E171), oxid de fier galben (E172), oxid de fier roșu (E172), oxid de fier negru (E172).
- Cerneală: șelac, propilen glicol, hidroxid de sodiu, povidonă și dioxid de titan (E171)
Sutent 37,5 mg capsule
Ingredientul activ este sunitinib. Fiecare capsulă conține sunitinib malat echivalent cu 37,5 mg de sunitinib.
Celelalte ingrediente sunt:
- Conținutul capsulei: manitol (E421), croscarmeloză sodică, povidonă (K-25) și stearat de magneziu.
- Coaja capsulei: gelatină, dioxid de titan (E171), oxid de fier galben (E172).
- Cerneală: șelac, propilen glicol, hidroxid de potasiu, oxid de fier negru (E172).
Sutent 50 mg capsule
Ingredientul activ este sunitinib. Fiecare capsulă conține sunitinib malat echivalent cu 50 mg de sunitinib.
Celelalte ingrediente sunt:
- Conținutul capsulei: manitol (E421), croscarmeloză sodică, povidonă (K-25) și stearat de magneziu.
- Coaja capsulei: gelatină, dioxid de titan (E171), oxid de fier galben (E172), oxid de fier roșu (E172) și oxid de fier negru (E172).
- Cerneală: șelac, propilen glicol, hidroxid de sodiu, povidonă și dioxid de titan (E171).
Descrierea aspectului Sutent și conținutul ambalajului
Sutent 12,5 mg este disponibil sub formă de capsule de gelatină tare cu capac și corp portocalii, cu „Pfizer” în cerneală albă pe capac și „STN 12,5 mg” pe corp, conținând granule colorate. Galben-portocaliu.
Sutent 25 mg este disponibil sub formă de capsule de gelatină tare, cu capac caramel și corp portocaliu, cu „Pfizer” în cerneală albă pe capac și „STN 25 mg” pe corp, conținând granule colorate. Galben-portocaliu.
Sutent 37,5 mg este disponibil sub formă de capsule de gelatină tare cu capac și corp galben, cu „Pfizer” în cerneală neagră pe capac și „STN 37,5 mg” pe corp, conținând granule colorate. Galben-portocaliu.
Sutent 50 mg este disponibil sub formă de capsule de gelatină tare, cu capac și corp de culoare caramel, cu „Pfizer” în cerneală albă pe capac și „STN 50 mg” pe corp, conținând granule galben-portocalii. Este disponibil în sticle de 30 de capsule și blistere perforate cu doză unitară care conțin 28 x 1 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
SUTENT 12,5 MG CAPSULE DURI
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conține sunitinib malat, corespunzător a 12,5 mg de sunitinib.
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ
Capsula tare.
Capsule de gelatină cu capac și corp portocalii, marcate cu cerneală albă „Pfizer” pe capac, „STN 12,5 mg” pe corp și conținând granule galben-portocalii.
04.0 INFORMAȚII CLINICE
04.1 Indicații terapeutice
Tumora stromală a tractului gastro-intestinal (GIST)
SUTENT este indicat pentru tratamentul cancerului stromal gastrointestinal nerezecabil și / sau metastatic (GIST) la adulți după eșecul tratamentului cu imatinib din cauza rezistenței sau intoleranței.
Carcinom cu celule renale metastatice (MRCC)
SUTENT este indicat pentru tratamentul carcinomului cu celule renale avansat / metastatic (MRCC) la adulți.
Tumori neuroendocrine pancreatice (pNET)
SUTENT este indicat pentru tratamentul tumorilor neuroendocrine pancreatice (pNET) bine diferențiate, nerezecabile sau metastatice în evoluția bolii la adulți.
Experiența cu SUTENT ca medicament de primă linie este limitată (vezi pct. 5.1).
04.2 Doze și mod de administrare
Terapia cu Sunitinib trebuie inițiată de un medic cu experiență în administrarea de agenți anticanceroși.
Dozare
Pentru GIST și MRCC, doza recomandată de SUTENT este de 50 mg, administrată oral o dată pe zi, timp de 4 săptămâni consecutive, urmată de 2 săptămâni de odihnă (program 4/2) pentru a efectua un curs complet de 6 săptămâni.
Pentru pNET, doza recomandată de SUTENT este de 37,5 mg, administrată pe cale orală o dată pe zi, fără o perioadă de odihnă programată.
Reglarea dozei
Siguranță și tolerabilitate
Pentru GIST și MRCC, modificările dozei în trepte de 12,5 mg pot fi făcute pe baza siguranței și tolerabilității individuale a pacientului. Doza zilnică nu trebuie să depășească 75 mg și nici nu trebuie redusă sub 25 mg.
Pentru pNET, modificările dozelor în trepte de 12,5 mg pot fi făcute pe baza siguranței și tolerabilității individuale a pacientului. Doza maximă administrată în studiul de fază 3 pNET a fost de 50 mg pe zi.
Poate fi necesară suspendarea administrării unor doze pe baza siguranței și tolerabilității fiecărui pacient.
Inhibitori / inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de sunitinib cu inductori puternici ai CYP3A4, cum ar fi rifampicina, trebuie evitată (vezi pct. 4.4 și 4.5). Dacă acest lucru nu este posibil, poate fi necesară creșterea dozei de sunitinib în trepte de 12,5 mg (până la 87,5 mg / zi pentru GIST și MRCC sau 62,5 mg / zi pentru pNET) pe baza unei monitorizări atente a tolerabilității.
Administrarea concomitentă de sunitinib cu inhibitori puternici ai CYP3A4, cum ar fi ketoconazolul, trebuie evitată (vezi pct. 4.4 și 4.5). Dacă acest lucru nu este posibil, poate fi necesară reducerea dozei de sunitinib la o doză minimă de 37,5 mg pe zi pentru GIST și MRCC sau 25 mg pe zi pentru pNET, pe baza unei monitorizări atente a tolerabilității.
Trebuie luată în considerare alegerea unui medicament alternativ concomitent, cu potențial minim sau minim de inducere sau inhibare a CYP3A4.
Populații speciale
Populația pediatrică
Siguranța și eficacitatea sunitinibului la pacienții cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Nu sunt disponibile date.
Nu există indicații pentru utilizarea specifică a sunitinibului la copii de la naștere până la vârsta de 6 ani în tratamentul GIST nerezecabil și / sau metastatic după eșecul tratamentului cu imatinib din cauza rezistenței sau intoleranței. Nu există indicații pentru utilizarea specifică a sunitinibului la populația pediatrică în tratamentul MRCC și în tratamentul pNET-urilor bine diferențiate, nerezecabile sau metastatice în progresia bolii.
Nu este recomandată utilizarea sunitinibului la copii și adolescenți.
Pacienți vârstnici (≥ 65 ani))
Aproximativ o treime dintre pacienții înrolați în studiile clinice care au primit sunitinib au avut vârsta de 65 de ani sau peste. Nu s-au observat diferențe semnificative de siguranță și eficacitate între subiecții mai tineri și cei mai în vârstă.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea inițială a dozei atunci când sunitinib este administrat pacienților cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (stadiu A și B Child-Pugh). Utilizarea sunitinib la subiecți cu insuficiență hepatică severă (stadiul Child-Pugh C) nu a fost studiată, prin urmare nu se recomandă utilizarea acesteia la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2).
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea inițială a dozei atunci când sunitinib este administrat pacienților cu insuficiență renală (moderată până la severă) sau boală renală în stadiu final (ESRD) supuși hemodializei. Ajustările ulterioare ale dozei trebuie făcute pe baza siguranței și tolerabilității fiecărui pacient (vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
SUTENT este pentru administrare orală. Poate fi luat cu sau fără alimente.
Dacă nu se ia o doză, nu trebuie administrată o doză suplimentară. Pacientul trebuie să ia doza obișnuită prescrisă a doua zi.
04.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare
Administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată deoarece poate reduce concentrația plasmatică a sunitinibului (vezi pct. 4.2 și 4.5).
Administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată deoarece poate crește concentrația plasmatică a sunitinibului (vezi pct. 4.2 și 4.5).
Tulburări cutanate și tisulare
Decolorarea pielii, care se poate datora culorii substanței active (galben), este o reacție adversă foarte frecventă care apare la aproximativ 30% dintre pacienți. Pacienții trebuie informați că în timpul tratamentului cu sunitinib pot decolora părul sau poate apărea și pielea. Alte efecte dermatologice posibile pot include uscăciunea, îngroșarea sau crăparea pielii, vezicule sau o erupție ocazională pe palme sau tălpile picioarelor.
Reacțiile de mai sus nu au fost cumulative, au fost în general reversibile și de obicei nu au condus la întreruperea tratamentului. Au fost raportate cazuri de piodermă gangrenoasă, în general reversibilă după întreruperea tratamentului. Au fost raportate reacții cutanate grave, inclusiv cazuri de eritem multiform ( EM) și cazuri care pot fi atribuite sindromului Stevens-Johnson (SJS) și necrolizei epidermice toxice (NET), unele dintre ele letale. sunitinib trebuie întrerupt. Dacă diagnosticul de SJS sau NET este confirmat, tratamentul nu trebuie reluat. În unele cazuri de suspiciune de EM, după rezolvarea reacției, pacienții au reintrodus terapia cu sunitinib la doze mai mici tolerate; unii dintre acești pacienți au primit, de asemenea, tratament concomitent cu corticosteroizi sau antiseptice tamines.
Hemoragia și sângerarea cauzată de tumori
Evenimente hemoragice, unele cu rezultate fatale, inclusiv hemoragii gastrointestinale, respiratorii, urinare și cerebrale au fost raportate din experiența de după punerea pe piață.
Episoadele de sângerare au apărut la 18% dintre pacienții tratați cu sunitinib comparativ cu 17% dintre pacienții din grupul placebo într-un studiu de fază GIST. Pacienții cu MRCC pe sunitinib niciodată tratați anterior cu sunitinib nu au raportat evenimente de sângerare în 39% din cazuri comparativ cu 11% dintre pacienții tratați cu IFN-α. Șaptesprezece (4,5%) pacienți tratați cu sunitinib comparativ cu 5 (1,7%) pacienți tratați cu IFN-α au prezentat episoade de sângerare de gradul 3 sau mai mari. Douăzeci și șase la sută dintre pacienții care au primit sunitinib pentru MRCC refractar la citokine au raportat episoade de sângerare. Evenimentele de sângerare, cu excepția epistaxisului, au apărut la 21,7% dintre pacienții tratați cu sunitinib comparativ cu 9,85% dintre pacienții din grupul placebo din studiul de fază 3 pNET. Evaluarea de rutină a acestui eveniment ar trebui să includă o hemoleucogramă completă și un examen fizic.
Epistaxisul a fost cea mai frecventă reacție hemoragică adversă, fiind raportată la aproximativ jumătate dintre pacienții cu tumori solide care au raportat evenimente de sângerare. Unele dintre aceste episoade de epistaxis au fost grave, dar foarte rar letale.
Au fost raportate evenimente de hemoragie tumorală, uneori asociate cu necroză tumorală; unele dintre aceste evenimente de sângerare au fost fatale.
În studiile clinice, „hemoragia tumorală a apărut la aproximativ 2% dintre pacienții cu GIST. Aceste evenimente pot apărea brusc și, în cazul cancerelor pulmonare, pot apărea sub formă de„ hemoptizie severă și care pune viața în pericol sau ca hemoragie pulmonară. Cazuri de hemoragie pulmonară, unele cu rezultat fatal, au fost observate în studiile clinice și au fost raportate și după punerea pe piață la pacienții tratați cu sunitinib pentru MRCC, GIST și cancer pulmonar. SUTENT nu este aprobat pentru utilizare la pacienții cu cancer pulmonar.
Pacienții tratați concomitent cu anticoagulante (de exemplu warfarină, acenocumarol) pot fi monitorizați periodic printr-o hemoleucogramă completă (trombocite), factori de coagulare (PT / INR) și un examen fizic.
Tulburări gastrointestinale
Diareea, greața / vărsăturile, durerea abdominală, dispepsia și stomatita / durerea orală au fost cele mai frecvent raportate reacții adverse gastrointestinale; De asemenea, au fost raportate cazuri de esofagită (vezi pct. 4.8).
Îngrijirea de susținere a reacțiilor adverse gastrointestinale care necesită tratament pot include medicamente cu proprietăți anti-emetice, antidiareice sau antiacide.
La pacienții cu malignitate intraabdominală tratați cu sunitinib au apărut complicații gastro-intestinale grave, uneori letale, inclusiv perforații gastro-intestinale. În studiul GIST de fază 3, sângerări gastro-intestinale fatale au apărut la 0,98% dintre pacienții tratați cu placebo.
Hipertensiune
Hipertensiunea arterială a fost o reacție adversă foarte frecventă raportată în studiile clinice. Doza de sunitinib a fost redusă sau administrarea sa a fost suspendată temporar la aproximativ 2,7% dintre pacienții la care a apărut hipertensiune arterială. La niciunul dintre acești pacienți sunitinib nu a fost întrerupt definitiv. sistolică sau 110 mmHg diastolică) au apărut la 4,7% dintre pacienții cu tumori solide. La MRCC și pacienții netratați anterior, s-au raportat cazuri de hipertensiune la 33,9% dintre pacienții tratați cu sunitinib comparativ cu 3,6% dintre pacienții cu IFN-α. hipertensiune arterială severă a apărut la 12% dintre pacienții netratați anterior din grupul cu sunitinib și la mai puțin de 1% dintre cei din grupul IFN-α. În studiul de fază 3 pNET, hipertensiunea arterială a fost raportată la 26,5% dintre pacienții care au luat sunitinib comparativ cu 4,9% dintre pacienții din grupul placebo. Au apărut episoade de hipertensiune severă la pacienții cu pNET la 10%. dintre cei tratați cu placebo.Pacienții trebuie examinați pentru hipertensiune și trebuie monitorizați corespunzător. Se recomandă întreruperea temporară a tratamentului la pacienții cu hipertensiune arterială severă care nu este controlată cu tratament medicamentos. Tratamentul se poate relua atunci când hipertensiunea este controlată în mod adecvat.
Tulburări hematologice
O reducere absolută a numărului de neutrofile de gradul 3 și 4 a fost observată la 10% și 1,7% dintre pacienții înrolați în studiul GIST de fază 3, respectiv la 16% și 1,6% dintre pacienții incluși în studiu. MRCC de fază 3 și 13 % și 2,4% dintre pacienții incluși în studiul pNET de fază 3. Reducerea gradului 3 și 4 a numărului de trombocite a fost raportată la 3,7%, respectiv 0,4% dintre pacienți. Pacienții înscriși în studiul de fază 3 GIST, la 8,2% și 1,1% dintre pacienții incluși în studiul MRCC de fază 3 și la 3,7% și 1,2% dintre pacienții incluși în studiul de fază 3 pe pNET.
Evenimentele de mai sus nu au fost cumulative, au fost în general reversibile și de obicei nu au condus la întreruperea tratamentului. Niciunul dintre aceste evenimente din studiile de fază 3 nu a fost fatal, dar au fost raportate evenimente hematologice rare în faza de după punerea pe piață a produsului. inclusiv hemoragie asociată cu trombocitopenie și infecții neutropenice.
S-a observat apariția anemiei atât în stadiile incipiente, cât și în cele tardive ale tratamentului cu sunitinib; au fost raportate clasele 3 și 4.
Hemogramele complete trebuie efectuate la începutul fiecărui ciclu de tratament la pacienții cărora li se administrează sunitinib.
Patologii cardiace
La pacienții tratați cu sunitinib au fost raportate evenimente cardiovasculare, unele dintre ele letale, inclusiv insuficiență cardiacă, cardiomiopatie, ischemie miocardică și infarct miocardic. Aceste date indică faptul că sunitinibul crește riscul de cardiomiopatie. La pacienții tratați nu au fost identificați factori de risc suplimentari specifici pentru cardiomiopatia indusă de sunitinib, în afară de efectul specific al medicamentului. Sunitinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu risc pentru aceste evenimente sau care au antecedente de astfel de evenimente.
În studiile clinice, scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) ≥ 20% și sub limita inferioară a normalului a apărut la aproximativ 2% dintre pacienții GIST tratați cu sunitinib, 4% dintre pacienții cu MRCC refractari la citokinele tratate cu sunitinib și în 2 % dintre pacienții GIST tratați cu placebo. Aceste scăderi ale FEVS nu par a fi progresive și adesea îmbunătățite cu continuarea tratamentului. În studiul efectuat la pacienți cu MRCC și niciodată tratați anterior, 27% dintre pacienții tratați cu sunitinib și 15% dintre cei tratați cu IFN-α au avut o valoare LVEF sub limita inferioară a normalului. Pentru doi pacienți (
La pacienții cu GIST, au fost raportate episoade de „insuficiență cardiacă”, „insuficiență cardiacă congestivă” sau „insuficiență ventriculară stângă” la 1,2% dintre pacienții tratați cu sunitinib și la 1% dintre pacienții tratați cu placebo. În studiul pivot în faza 3 la GIST (n = 312), reacțiile cardiace fatale legate de tratament au apărut la 1% dintre pacienții din ambele brațe de studiu (sunitinib și brațul placebo). Într-un studiu de fază 2 la pacienții cu MRCC refractar la citokine, 0,9% dintre pacienți au raportat un infarct miocardic fatal legat de tratament și într-un studiu de fază 3 la pacienții cu MRCC și niciodată tratați anterior, 0,6% dintre pacienții din brațul IFN-α și 0% dintre pacienții din brațul sunitinib au raportat evenimente cardiace fatale. În studiul faza 3 pNET, un pacient (1%) care a luat sunitinib a avut insuficiență cardiacă fatală legată de tratament. O posibilă corelație între inhibarea receptorului tirozin kinazei (RTK) și funcția cardiacă este neclară.
Pacienții care au raportat evenimente cardiace, în decurs de 12 luni înainte de administrarea sunitinib, cum ar fi infarctul miocardic (incluzând angina severă / instabilă), operația de bypass coronarian / periferic, CHF simptomatică, evenimentul cerebrovascular sau atacul ischemic tranzitor sau embolia pulmonară, au fost excluși din studii clinice cu sunitinib. Nu se știe dacă pacienții cu astfel de afecțiuni concomitente pot prezenta un risc crescut de a dezvolta disfuncție ventriculară stângă legată de medicament.
Ar trebui efectuată o monitorizare atentă a semnelor clinice și a simptomelor insuficienței cardiace congestive, în special la pacienții cu factori de risc cardiac și / sau cu antecedente de boală coronariană.
Medicii sunt sfătuiți să cântărească acest risc împotriva potențialelor beneficii ale medicamentului. Acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne clinice și simptome de insuficiență cardiacă congestivă în timpul tratamentului cu sunitinib. Evaluarea fracției de ejecție a ventriculului stâng inițial și periodic trebuie luată în considerare și atunci când pacientul este tratat cu sunitinib. La pacienții fără factori de risc cardiac, trebuie luată în considerare o evaluare a fracției de ejecție ventriculară la momentul inițial.
În prezența manifestărilor clinice ale CHF, se recomandă întreruperea tratamentului cu sunitinib. Administrarea de sunitinib trebuie întreruptă și / sau doza redusă la pacienții fără dovezi clinice de insuficiență cardiacă congestivă, dar cu o scădere a fracției de ejecție între 20% și 50% de la linia de bază.
Prelungirea intervalului QT
Date din studii preclinice (in vitro Și in vivo), efectuate cu doze mai mari decât cele recomandate la om, indică faptul că sunitinibul poate inhiba procesele de repolarizare cardiacă (de exemplu, prelungirea intervalului QT).
Creșteri ale intervalului QTc la peste 500 msec au avut loc la o rată de 0,5%, iar modificări față de valoarea inițială de peste 60 msec au avut loc la 1,1% din 450 de pacienți cu tumori solide; ambii parametri sunt recunoscuți ca variații potențial semnificative. La concentrații care corespund aproximativ concentrațiilor terapeutice de aproximativ două ori, sa constatat că sunitinibul prelungește intervalul QTcF (corectat conform formulei Frederica).
Prelungirea intervalului QT a fost studiată într-un studiu care a implicat 24 de pacienți, cu vârste cuprinse între 20 și 87 de ani, cu afecțiuni maligne avansate. o limită superioară de 90% CI> 15 msec) la concentrația terapeutică (ziua 3) utilizând metoda de corecție inițială de 24 de ore și la concentrații peste cele terapeutice (ziua 9) utilizând ambele metode de corecție la momentul inițial. Niciun pacient nu a raportat o valoare QTc> 500 msec. Deși un efect asupra intervalului QTcF a fost observat în ziua 3 la 24 de ore după administrare (adică cu concentrația plasmatică terapeutică așteptată după doza inițială recomandată de 50 mg) cu metoda de corecție inițială de 24 de ore, semnificația clinică a acestei constatări este neclară. .
Folosind evaluări cuprinzătoare ECG seriale corespunzătoare expunerilor terapeutice sau expunerilor peste terapeutice, niciunul dintre pacienții din populațiile evaluabile sau ITT nu a fost observat că are o prelungire a intervalului QTc „sever” (deci egal sau mai mare de
Gradul 3 al CTCAE versiunea 3.0).
La concentrațiile plasmatice terapeutice, modificarea maximă medie a intervalului QTcF (corectată prin formula Frederica) față de valoarea inițială a fost de 9,6 msec (IÎ 90% 15,1 msec). a fost de 15,4 msec (90% CI 22,4 msec).
Moxifloxacina (400 mg) utilizată ca martor pozitiv a prezentat o modificare maximă medie a intervalului QTcF față de valoarea inițială de 5,6 msec. Niciun subiect nu a raportat un efect asupra intervalului QTc mai mare decât gradul 2 (CTCAE versiunea 3.0).
Prelungirea intervalului QT poate determina un risc crescut de aritmii ventriculare, inclusiv Torsade de Pointes. Torsade de Pointes a fost observată în
Sunitinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu antecedente de prelungire a intervalului QT, la pacienții tratați cu antiaritmice sau cu medicamente care pot prelungi intervalul QT sau la pacienții cu boli cardiace relevante preexistente, bradicardie sau anomalii electrolitice. Administrarea concomitentă de sunitinib cu inhibitori puternici ai CYP3A4 trebuie limitată datorită creșterii posibile a concentrațiilor plasmatice de sunitinib (vezi pct. 4.2 și 4.5).
Evenimente tromboembolice venoase
Evenimente tromboembolice venoase legate de tratament au fost observate la aproximativ 1,0% dintre pacienții cu tumori solide tratate cu sunitinib în studiile clinice, inclusiv studiile GIST și MRCC.
Într-un studiu de fază 3 GIST, șapte pacienți (3%) care au primit sunitinib și niciun pacient din grupul placebo nu au prezentat evenimente tromboembolice venoase; cinci dintre cei șapte pacienți au avut tromboză venoasă profundă (TVP) de gradul 3 și doi au avut tromboză venoasă profundă de gradul 1 sau 2. Patru dintre acești șapte pacienți tratați pentru GIST au fost întrerupți după observarea TVP.
Treisprezece pacienți (3%) tratați cu sunitinib în studiul MRCC faza 3 și niciodată tratați anterior și patru pacienți (2%) din cele două studii MRCC refractare la citokine au raportat evenimente tromboembolice venoase. Nouă dintre acești pacienți au avut evenimente tromboembolice venoase. A " embolie pulmonară, una cu gradul 2 și opt cu gradul 4. Opt dintre acești pacienți au avut TVP, unul cu gradul 1, doi cu gradul 2, patru cu gradul 3 și unul cu gradul 4. La un pacient cu embolie pulmonară în studiul MRCC , refractară la citokine, doza a fost oprită.
Dintre pacienții MRCC netratați anterior cu IFN-α, șase (2%) au raportat evenimente tromboembolice venoase, un pacient (embolie pulmonară, toate de gradul 4).
Au fost raportate evenimente tromboembolice venoase pentru 1 (1,2%) pacienți din brațul sunitinib și 5 (6,1%) pacienți din brațul placebo în studiul de fază 3 pNET. Doi dintre acești subiecți tratați cu placebo au raportat TVP, unul de gradul 2 și unul de gradul 3.
Nu au fost observate cazuri cu un rezultat fatal în studiile esențiale ale GIST, MRCC și pNET. Au fost observate cazuri cu rezultate fatale în perioada de după punerea pe piață a produsului (vezi evenimentele respiratorii și pct. 4.8).
Evenimente tromboembolice arteriale
La pacienții tratați cu sunitinib au fost raportate cazuri de evenimente tromboembolice arteriale (ATE), uneori letale. Cele mai frecvente evenimente au inclus accident cerebrovascular, atac ischemic tranzitor și ischemie cerebrală. Factorii de risc asociați cu evenimentele tromboembolice arteriale, pe lângă malignitatea preexistentă și vârsta de 65 de ani sau mai mult, au inclus hipertensiunea, diabetul zaharat și evenimentul tromboembolic anterior.
Evenimente respiratorii
Pacienții care au avut „embolie pulmonară în ultimele 12 luni au fost excluși din studiile clinice cu sunitinib.
La pacienții care au primit sunitinib în studiile pivot de fază 3, au fost observate evenimente pulmonare (dispnee, revărsat pleural, embolie pulmonară sau edem pulmonar) la aproximativ 17,8% dintre pacienții cu GIST, la aproximativ 26,7% dintre cei cu MRCC și la 12% din pacienți cu pNET.
Aproximativ 22,2% dintre pacienții cu tumori solide, inclusiv GIST și MRCC, tratați cu sunitinib în studiile clinice au raportat evenimente pulmonare.
Cazuri de embolie pulmonară au fost observate la aproximativ 3,1% dintre pacienții cu GIST și aproximativ 1,2% dintre pacienții cu MRCC tratați cu sunitinib în studiile de fază 3 (vezi pct. 4.4 - Evenimente tromboembolice venoase). tratate cu sunitinib în studiul de fază 3. Au fost observate cazuri rare cu rezultat fatal în cadrul post-introducere pe piață (vezi pct. 4.8).
Disfuncție tiroidiană
Se recomandă evaluarea funcției tiroidiene prin măsurarea valorilor inițiale de laborator la toți pacienții. Pacienții cu hipotiroidism sau hipertiroidism preexistent trebuie tratați conform practicii clinice standard înainte de inițierea tratamentului cu sunitinib. În timpul tratamentului cu sunitinib, trebuie efectuată o verificare de rutină a funcției tiroidiene la fiecare 3 luni. În plus, toți pacienții trebuie monitorizați îndeaproape în timpul tratamentului pentru eventuale semne și simptome ale disfuncției tiroidiene, iar pacienții care prezintă semne și / sau simptome care indică disfuncția tiroidiană trebuie să fie supuși testelor de laborator ale funcției tiroidiene, așa cum se așteaptă clinic. Pacienții care dezvoltă disfuncție tiroidiană trebuie tratați conform practicii clinice standard.
S-a observat că apare hipotiroidismul la începutul sau la sfârșitul tratamentului cu sunitinib.
Hipotiroidismul a fost raportat ca o reacție adversă la 7 pacienți (4%) care au primit sunitinib în cele două studii MRCC efectuate la pacienți refractari la citokine; la 61 de pacienți (16%) care au primit sunitinib și la trei pacienți (
În plus, creșteri ale TSH au fost raportate la 4 pacienți (2%) tratați pentru MRCC refractar la citokine. În general, 7% din populația MRCC a raportat dovezi clinice sau de laborator ale hipotiroidismului legat de tratament. Hipotiroidismul dobândit a fost observat la 6,2% dintre pacienții din studiul GIST care au luat sunitinib, comparativ cu 1% din grupul placebo. În studiul de fază 3 pNET, hipotiroidismul a fost raportat la 6 pacienți (7,2%) care au primit sunitinib și la un pacient (1,2%) care au primit placebo.
Funcția tiroidiană a fost monitorizată prospectiv în două studii la pacienții cu cancer mamar; SUTENT nu este aprobat pentru tratamentul cancerului de sân. Într-un studiu, hipotiroidismul a fost raportat la 15 subiecți (13,6%) tratați cu sunitinib și la 3 subiecți (2,9%) tratați cu terapie standard. A fost raportată o creștere a TSH din sânge la 1 subiect. (0,9%) tratați cu sunitinib și la niciun subiect tratate cu terapie standard. Hipertiroidismul nu a fost raportat la niciunul dintre subiecții tratați cu sunitinib și a fost raportat la 1 subiect (1,0%) care a primit terapie standard. În celălalt studiu, hipotiroidismul a fost raportat la un total de 31 de subiecți (13%) tratați cu sunitinib și 2 subiecți (0,8%) tratați cu capecitabină. Creșterea TSH din sânge a fost raportată la 12 subiecți (5,0%) tratați cu sunitinib și la niciun subiect tratat cu capecitabină. Hipertiroidismul a fost raportat la 4 subiecți (1,7%) tratați cu sunitinib și la niciun subiect tratat cu capecitabină. Scăderea TSH din sânge a fost raportată la 3 subiecți (1,3%) tratați cu sunitinib și la niciun subiect. Tratați cu capecitabină. Creșterea T4 a fost raportată în 2 subiecți (0,8%) tratați cu sunitinib și la 1 subiecți (0,4%) tratați cu capecitabină. Creșterea T3 a fost raportată la 1 subiect (0,8%) tratați cu sunitinib și la niciun subiect tratat cu capecitabină. Toate evenimentele legate de tiroidă raportate au fost de gradul 1-2.
Cazuri de hipertiroidism, unele urmate de hipotiroidism și cazuri de tiroidită au fost raportate mai puțin frecvent în studiile clinice și în faza de comercializare a produsului.
Pancreatita
Au fost observate creșteri ale activității serice a lipazei și amilazei la pacienții cu mai multe tumori solide care primesc sunitinib. Creșterile activității lipazei serice au fost tranzitorii și, în general, nu au fost asociate cu semne și simptome de pancreatită la subiecții cu tumori solide de diferite tipuri.
Pancreatita a fost observată mai puțin frecvent (
Au fost raportate cazuri de evenimente pancreatice grave, unele cu rezultate fatale.
Dacă apar simptome de pancreatită, tratamentul cu sunitinib trebuie întrerupt și pacienții trebuie să beneficieze de îngrijire adecvată de susținere. Nu au fost raportate evenimente de pancreatită legate de tratament în studiul de fază 3 pNET.
Hepatotoxicitate
Hepatotoxicitatea a fost observată la pacienții tratați cu sunitinib. Cazuri de insuficiență hepatică, uneori cu rezultat fatal, au fost observate în funcția ficatului (alanină transaminază [ALT], aspartat transaminază [AST], niveluri de bilirubină). Semne sau simptome de insuficiență hepatică, tratamentul cu sunitinib trebuie întrerupt și pacienții trebuie să beneficieze de asistență medicală adecvată de susținere.
Tulburări hepatobiliare
Tratamentul cu sunitinib poate fi asociat cu colecistita, incluzând colecistita alitiasică și colecistita enfematoasă. În studiile clinice pivot, incidența colecistitei a fost de 0,5%.
Au fost raportate cazuri de colecistită în contextul post-introducere pe piață.
Functie renala
Au fost raportate cazuri de insuficiență renală, insuficiență renală și / sau insuficiență renală acută, în unele cazuri cu evoluție fatală.
Factorii de risc asociați cu insuficiență / insuficiență renală la pacienții cărora li s-a administrat sunitinib au inclus, pe lângă carcinomul cu celule renale preexistent: vârstă înaintată, diabet zaharat, insuficiență renală preexistentă, insuficiență cardiacă, hipertensiune, sepsis, deshidratare / hipovolemie și rabdomioliză.
Siguranța tratamentului continuu cu sunitinib la pacienții cu proteinurie moderată până la severă nu a fost evaluată sistematic.
Au fost raportate cazuri de proteinurie și cazuri rare de sindrom nefrotic. Se recomandă analiza de urină inițială, iar pacienții trebuie monitorizați pentru posibila dezvoltare sau agravarea proteinuriei.
Tratamentul cu Sunitinib trebuie întrerupt la pacienții cu sindrom nefrotic.
Fistule
Dacă apare formarea de fistule, tratamentul cu sunitinib trebuie întrerupt. Există informații limitate disponibile despre tratamentul prelungit cu sunitinib la pacienții care prezintă fistule.
Afectarea procesului de vindecare a rănilor
Au fost raportate cazuri de vindecare a rănilor afectate în timpul tratamentului cu sunitinib. Nu s-au efectuat studii clinice formale cu privire la efectul sunitinibului asupra vindecării rănilor. Din motive de precauție se recomandă ca terapia cu sunitinib să fie întreruptă temporar la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale majore. Experiența clinică privind calendarul necesar pentru repornire. Prin urmare, decizia de a relua terapia cu sunitinib după o intervenție chirurgicală majoră trebuie să se bazeze pe judecata clinică a recuperării după operație.
Osteonecroza mandibulei / maxilarului
Au fost raportate cazuri de osteonecroză a maxilarului la pacienții tratați cu SUTENT. În majoritatea cazurilor raportate, pacienții au primit tratament anterior sau concomitent cu bifosfonați intravenoși, cu care osteonecroza maxilarului este un risc identificat. Prin urmare, trebuie să se acorde prudență atunci când SUTENT și bifosfonații intravenoși se administrează concomitent sau în combinație.
Intervențiile dentare invazive au fost, de asemenea, identificate ca fiind un factor de risc. O examinare dentară și îngrijirea dentară preventivă adecvată trebuie luate în considerare înainte de tratamentul cu SUTENT. Dacă este posibil, trebuie evitate intervențiile dentare invazive la pacienții care au luat anterior sau care iau bifosfonați intravenoși (vezi pct. 4.8).
Hipersensibilitate / angioedem
Dacă apare edem datorat unei reacții de hipersensibilitate, tratamentul cu sunitinib trebuie întrerupt și trebuie administrat un tratament medical standard.
Tulburări ale sistemului nervos
Tulburări de gust
Disgeuzie a fost raportată la aproximativ 28% dintre pacienții cărora li s-a administrat sunitinib în timpul studiilor clinice.
Convulsii
În studiile clinice cu sunitinib și după punerea pe piață, au fost observate cazuri de convulsii la subiecți cu sau fără dovezi radiologice de metastaze cerebrale. În plus, au existat un număr limitat de rapoarte (cefalee, vigilență scăzută, afectarea funcției mentale și pierderea vederii, inclusiv orbirea corticală, trebuie controlate cu tratament medical, inclusiv controlul hipertensiunii arteriale. Se recomandă suspendarea temporară a sunitinibului; după rezolvarea evenimentul, tratamentul poate fi reluat la discreția medicului curant.
Sindromul de liză tumorală (TLS)
Cazurile de sindrom de liză tumorală (TLS), unele cu rezultat fatal, au fost rar observate în studiile clinice și au fost raportate după punerea pe piață la pacienții tratați cu sunitinib. Factorii de risc pentru TLS includ sarcină tumorală ridicată, insuficiență renală cronică preexistentă, oligurie, deshidratare, hipotensiune arterială și urină acidă. Acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție și tratați conform indicațiilor clinice; pentru acești pacienți trebuie luată în considerare hidratarea profilactică.
Infecții
Au fost raportate cazuri de infecții grave, cu sau fără neutropenie, inclusiv unele cazuri cu evoluție fatală.
Infecțiile cel mai frecvent observate cu tratamentul cu sunitinib sunt infecții tipice pacientului cu cancer, cum ar fi căile respiratorii, tractul urinar, pielea și sepsisul.
Au fost raportate cazuri rare, uneori letale, de fasciită necrozantă, inclusiv cea a perineului. Terapia cu Sunitinib trebuie întreruptă la pacienții care dezvoltă fasciită necrozantă și trebuie inițiat imediat un tratament adecvat.
Hipoglicemie
Au fost raportate scăderea glicemiei în timpul tratamentului cu sunitinib, unele dintre ele simptomatice clinic și care necesită spitalizare din cauza pierderii cunoștinței. În caz de hipoglicemie simptomatică, tratamentul cu sunitinib trebuie întrerupt temporar. Nivelurile de glucoză din sânge trebuie verificate în mod regulat la pacienții cu diabet zaharat pentru a evalua dacă doza de medicamente pentru diabet trebuie ajustată pentru a minimiza riscul de hipoglicemie.
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.
Medicamente care pot a creste concentrațiile plasmatice de sunitinib
La voluntarii sănătoși, administrarea concomitentă a unei doze unice de sunitinib cu ketoconazol, un puternic inhibitor al CYP3A4, a dus la o creștere a Cmax [sunitinib + metabolit primar] combinat Cmax și, respectiv, AUC0-∞ cu 49% și, respectiv, 51%.
Administrarea de sunitinib cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ritonavir , itraconazol, eritromicină, claritromicină, suc de grapefruit) pot crește concentrațiile de sunitinib.
Prin urmare, trebuie evitată asocierea cu inhibitori ai CYP3A4 sau trebuie luat în considerare un medicament alternativ fără potențial minim sau de a inhiba CYP3A4.
Dacă acest lucru nu este posibil, poate fi necesară reducerea dozei de SUTENT la minimum 37,5 mg / zi pentru GIST și MRCC sau 25 mg / zi pentru pNET, pe baza unei monitorizări atente a tolerabilității (vezi pct. 4.2).
Medicamente care pot reduce concentrațiile plasmatice de sunitinib
La voluntarii sănătoși, administrarea concomitentă a unei doze unice de sunitinib și rifampicină indusă de CYP3A4 a dus la reducerea Cmax și a ASC0-combined combinate [sunitinib + metabolit primar] cu 23% și respectiv 46%.
Administrarea de sunitinib cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau preparate pe bază de plante care conțin sunătoare /Hypericum perforatum) poate reduce concentrațiile de sunitinib. Prin urmare, trebuie evitată asocierea cu inductori ai CYP3A4 sau trebuie luat în considerare un medicament alternativ cu potențial minim sau minim de inducere a CYP3A4. Dacă acest lucru nu este posibil, doza de SUTENT poate fi crescută în trepte de 12, 5 mg (în sus până la 87,5 mg / zi pentru GIST și MRCC sau 62,5 mg / zi pentru pNET) pe baza unei monitorizări atente a tolerabilității (vezi pct. 4.2).
04.6 Sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu au fost efectuate studii la femeile gravide care primesc sunitinib. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere, inclusiv malformații fetale (vezi pct. 5.3).
SUTENT nu trebuie utilizat în timpul sarcinii sau la femeile care nu utilizează măsuri contraceptive eficiente, cu excepția cazului în care beneficiile potențiale justifică riscul potențial pentru făt. Dacă SUTENT este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacientul rămâne gravidă în timpul tratamentului cu SUTENT, pacientul trebuie informat cu privire la riscurile potențiale pentru făt.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive eficiente și să evite să rămână gravide atunci când sunt tratate cu SUTENT.
Timp de hrănire
Sunitinib și / sau metaboliții săi sunt excretați în laptele de șobolan. Nu se știe dacă sunitinibul sau principalul său metabolit activ sunt excretați în laptele uman. Deoarece substanțele active sunt excretate în general în laptele matern și având în vedere posibilele reacții adverse grave la sugarii care alăptează, femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu SUTENT.
Fertilitate
Datele preclinice sugerează că fertilitatea masculină și feminină poate fi afectată de tratamentul cu sunitinib (vezi pct. 5.3).
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Pacienții trebuie informați cu privire la posibila apariție a amețelilor în timpul tratamentului cu sunitinib.
04.8 Efecte nedorite
Rezumatul profilului de siguranță
Cele mai grave reacții adverse legate de tratament cu sunitinib, unele letale, sunt insuficiența renală, insuficiența cardiacă, embolia pulmonară, perforația gastro-intestinală și hemoragiile (de exemplu hemoragiile respiratorii, gastrointestinale, tumorale, urinare și cerebrale).
Cele mai frecvente reacții adverse de orice grad (raportate de pacienți în studiile clinice pivot pentru RCC, GIST și pNET) au inclus scăderea poftei de mâncare, tulburări ale gustului, hipertensiune arterială, oboseală, tulburări gastrointestinale (de exemplu diaree, greață, stomatită, dispepsie și vărsături), decolorare a pielii și a sindromului de eritrodisestezie palmar-plantară. Aceste simptome se pot diminua odată cu continuarea tratamentului. Hipotiroidismul poate apărea în timpul tratamentului. Tulburările hematologice (de exemplu, neutropenia, trombocitopenia și anemia) au fost printre cele mai frecvente reacții adverse la medicament.
Evenimente adverse fatale, altele decât cele enumerate la pct. 4.4. sau la pct. 4.8 și considerate posibil legate de sunitinib includ insuficiență multiplă de organe, coagulare intravasculară diseminată, hemoragie peritoneală, insuficiență suprarenală, pneumotorax, șoc și moarte subită.
Tabelul reacțiilor adverse
Reacțiile adverse raportate de pacienții cu GIST, MRCC și pNET într-un set de date grupat de 7115 pacienți sunt enumerate mai jos și sunt clasificate în funcție de clasa de sisteme de organe, frecvență și severitate (NCI-CTCAE). De asemenea, sunt raportate reacții adverse după punerea pe piață identificate în studiile clinice. În cadrul fiecărei clase de frecvență, reacțiile adverse sunt raportate în ordinea scăderii severității.
Frecvențele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1 / 10), frecvente (≥1 / 100a
Tabelul 1 - Reacții adverse raportate în studiile clinice
S-au grupat următorii termeni:
o Nasofaringită și herpes oral
b Bronșită, infecție a tractului respirator inferior, pneumonie și infecție a tractului respirator
c Abces, abces membrelor, abces anal, abces gingival, abces ficat, abces pancreatic, abces perineal, abces perirectal, abces rectal, abces subcutanat și abces dentar
d Candidoza esofagiană și candidoză orală
si celulita si infectia pielii
f Sepsis și șoc septic
g Abces abdominal, sepsis abdominal, diverticulită și osteomielită
h Apetit redus și anorexie
i Disgeuzie, ageusia și alterarea gustului
j Sindromul coronarian acut, angina pectorală, angina instabilă, ocluzia arterei coronare, ischemia miocardică
k Reducerea / anomalia fracției de ejecție
l Infarct miocardic acut, infarct miocardic, infarct miocardic silențios
m Durere orofaringiană și faringolaringiană
n Stomatită și stomatită aftoasă
o Dureri abdominale, dureri abdominale inferioare și superioare
p Perforarea gastrointestinală și intestinală
q Colecistita și colecistita alitică
r Piele galbenă, tulburări de decolorare și pigmentare a pielii
s Dermatită psoriasiformă, erupție exfoliativă, erupție cutanată, erupție eritematoasă, erupție foliculară, erupție generalizată, erupție maculară, erupție maculo-papulară, erupție papulară și erupție pruriginoasă
t Reacția cutanată și patologia pielii
u Patologia unghiilor și decolorarea unghiilor
v Oboseală și astenie
w Edem facial, edem și edem periferic
x Amilaza și amilaza crescută
* Include evenimente fatale
Descrierea reacțiilor adverse identificate
Infecții și infestări: Au fost raportate cazuri de infecții grave (cu sau fără neutropenie), inclusiv cazuri cu rezultat fatal. Au fost raportate cazuri de fasciită necrozantă, uneori letală, care ar putea afecta și zona perineului (vezi și pct. 4.4).
Tulburări ale sistemului sanguin și limfatic: Au fost raportate cazuri de microangiopatie trombotică. În aceste cazuri, se recomandă suspendarea temporară a SUTENT; după rezolvarea acestor evenimente, tratamentul poate fi reluat la discreția medicului curant.
Tulburări ale sistemului imunitar: Au fost raportate reacții de hipersensibilitate, inclusiv angioedem.
Tulburări ale sistemului nervos: Au fost raportate puține cazuri, unele fatale, de subiecți care prezintă convulsii și dovezi radiologice ale sindromului de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (RPLS) (vezi și pct. 4.4).
Tulburări de metabolism și nutriție: O incidență mai mare a evenimentelor hipoglicemiante a fost raportată la pacienții cu pNET comparativ cu pacienții cu MRCC și GIST. Cu toate acestea, multe dintre evenimentele adverse observate în studiile clinice nu au fost considerate a fi legate de tratamentul de studiu.
Tulburări hepatobiliare: A fost raportată o disfuncție hepatică și poate include anomalii ale testelor funcției hepatice, hepatită sau insuficiență hepatică.
Tulburări ale pielii și ale țesutului subcutanat: Au fost raportate cazuri de piodermă gangrenoasă, în general reversibilă după întreruperea tratamentului (vezi și pct. 4.4).
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv: Au fost raportate cazuri de miopatie și / sau rabdomioliză, unele asociate cu insuficiență renală acută. Pacienții care prezintă semne sau simptome de toxicitate musculară trebuie tratați în conformitate cu practica medicală standard.
Au fost raportate cazuri de formare de fistule, uneori asociate cu necroză tumorală și regresie, în unele cazuri cu rezultat fatal.
Au fost raportate cazuri de osteonecroză a maxilarului la pacienții tratați cu SUTENT, dintre care multe au apărut la pacienții care au recunoscut factori de risc pentru osteonecroză a maxilarului, în special expunerea la bifosfonați intravenoși și / sau antecedente de boli dentare care necesită intervenții dentare invazive (vezi de asemenea, pct. 4.4).
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate care apar după autorizarea medicamentului este importantă deoarece permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare. În „Anexa V .
04.9 Supradozaj
Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu sunitinib și tratamentul supradozajului ar trebui să includă măsuri generale de susținere. Dacă este indicat, eliminarea substanței active neabsorbite poate fi realizată prin emeză sau spălare gastrică. Au fost raportate. Cazuri de supradozaj; în aceste cazuri, reacțiile adverse apărute au fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al sunitinib.
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
05.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, inhibitori ai protein kinazei.
Codul ATC: LO1XE04.
Mecanism de acțiune
Sunitinib inhibă receptorii multipli ai tirozin kinazei (RTK) care sunt implicați în creșterea tumorii, neoangiogeneza tumorii și progresia metastatică a cancerului. Sunitinib a fost identificat ca un inhibitor al receptorilor factorului de creștere derivat din trombocite (PDGFRα și PDGFRβ), receptorilor factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR1, VEGFR2 și VEGFR3), receptorului factorului de celule stem (KIT), receptorului tirozin kinazei FLT3 (Fms-like tirozin kinaza 3), receptorul CSF-1R (receptorul factorului stimulator al coloniei (CSF-1R)) și receptorul factorului neutrofic derivat din glie (RET). Principalul metabolit prezintă o potență comparabilă cu cea a sunitinibului în testele biochimice și celulare.
Eficacitate și siguranță clinică
Siguranța și eficacitatea clinică a sunitinib au fost studiate în tratamentul pacienților cu GIST rezistent la imatinib (adică acei pacienți care au progresat în timpul sau după tratamentul cu imatinib) sau intoleranți la imatinib (adică, cei care au avut o toxicitate semnificativă în timpul tratamentului cu imatinib care a împiedicat continuarea tratamentului), în tratamentul pacienților cu MRCC și în tratamentul pacienților cu pNET inoperabil.
Eficacitatea se bazează pe timpul până la progresia tumorii și creșterea supraviețuirii la pacienții cu GIST, supraviețuirea fără progresie și rata de răspuns obiectiv la pacienții MRCC netratați anterior și respectiv la pacienții cu MRCC refractari la terapia cu MRCC, respectiv. Citokine și la supraviețuirea fără progresie la pacienți cu pNET.
Tumori stromale ale tractului gastro-intestinal (GIST)
Un studiu inițial de escaladare deschisă a fost efectuat la pacienții cu GIST după eșecul imatinibului (doza maximă medie zilnică de 800 mg) din cauza rezistenței sau intoleranței. Au fost înrolați 97 de pacienți cu diferite doze și regimuri de dozare; 55 de pacienți au fost tratați cu SUTENT 50 mg în conformitate cu programul recomandat de 4 săptămâni de medicament și de două săptămâni de întrerupere a medicamentului (schema 4/2).
În acest studiu, timpul mediu până la progresia TTP a fost de 34,0 săptămâni (IC 95% = 22,0-46,0 săptămâni).
Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, în faza 3, a sunitinibului, a fost efectuat la pacienții cu GIST care au fost intoleranți sau au avut o progresie a bolii în timpul sau după tratamentul cu imatinib (doza maximă medie zilnică de 800 mg). În acest studiu, 312 pacienți (2: 1) au fost randomizați pentru a fi tratați cu 50 mg sunitinib sau placebo, pe cale orală o dată pe zi, conform programului 4/2 până la progresia bolii sau retragerea din studiu din „alt motiv (207 pacienți au primit sunitinib și 105 placebo).
Obiectivul principal de eficacitate al studiului a fost TTP, definit ca timpul de la randomizare până la prima documentare a progresiei tumorale obiective. ) atunci când a fost evaluat de investigator și 27,3 săptămâni (IC 95% = 16,0-32,1 săptămâni) atunci când a fost evaluat de către Comitetul de revizuire independent și a fost statistic superior TTP de 5,1 săptămâni obținut cu placebo (IC 95% = 4,4-10,1 săptămâni, p
Comitetul independent de revizuire. Diferența de supraviețuire globală a fost statistic în favoarea sunitinibului [grad de periculozitate: 0,491 95% (CI 0,290-0,831)]; riscul de deces a fost de 2 ori mai mare la pacienții din brațul placebo decât la cei din brațul cu sunitinib.
În urma analizei intermediare de eficacitate și siguranță, la recomandarea DSMB independent, studiul a fost orbit și pacienților din brațul placebo li s-a oferit să treacă la tratamentul deschis cu sunitinib.
Un total de 255 de pacienți au fost tratați cu sunitinib în faza de tratament deschisă a studiului, inclusiv 99 de pacienți tratați inițial cu placebo.
Analiza obiectivelor primare și secundare în faza deschisă a studiului a reconfirmat rezultatele obținute în momentul analizei intermediare, așa cum se arată în tabelul de mai jos.
Tabelul 2 - Rezumatul obiectivelor finale de eficacitate (populația ITT)
Supraviețuirea mediană globală (OS) în populația ITT a fost de 72,7 săptămâni și 64,9 săptămâni (HR 0,876, IC 95% 0,679 - 1,129, p = 0,306) în brațul de tratament cu sunitinib și, respectiv, în brațul placebo. În această analiză, brațul placebo a inclus acei pacienți randomizați la placebo și ulterior a trecut la tratamentul deschis cu sunitinib.
Carcinom cu celule renale metastatice (MRCC) la pacienții netratați anterior
Un studiu internațional de fază 3 randomizat, multicentric, a fost realizat pentru a evalua eficacitatea și siguranța sunitinibului comparativ cu interferonul IFN-α la pacienții MRCC netratați anterior. Șapte sute cincizeci de pacienți au fost randomizați 1: 1 la brațele de tratament; au primit tratament cu sunitinib cicluri repetate de 6 săptămâni. Fiecare ciclu constă din 4 săptămâni cu 50 mg pe zi pe cale orală, urmate de 2 săptămâni fără administrarea medicamentului (schema 4/2) sau cu IFN-α administrat pe cale orală subcutanat în doză de 3 milioane de unități (UM ) prima săptămână, 6 UM a doua săptămână și începând cu a treia săptămână în doză de 9 UM conform unui tratament de 3 zile non-consecutive în fiecare săptămână.
Durata medie a tratamentului a fost de 11,1 luni (interval: 0,4 - 46,1) pentru tratamentul cu sunitinib și 4,1 luni (interval 0,1 - 45,6) pentru tratamentul cu IFN-α. Evenimente adverse grave legate de tratament (TRSAE) au fost raportate la 23,7% dintre pacienții care au primit sunitinib și la 6,9% dintre pacienții care au primit IFN-α. Cu toate acestea, ratele de întrerupere datorate evenimentelor adverse au fost de 20% pentru sunitinib și 23% pentru IFN-α. Întreruperea tratamentului a avut loc la 202 pacienți (54%) din grupul cu sunitinib și 141 pacienți (39%) din grupul IFN-α.
Reducerea dozelor a avut loc la 194 de pacienți (52%) tratați cu sunitinib și la 98 de pacienți (27%) tratați cu IFN-α. Pacienții au fost tratați până la progresia bolii sau retragerea studiului. Obiectivul principal de eficacitate a fost supraviețuirea fără progresie (SFP).
O analiză intermediară planificată a arătat un avantaj semnificativ statistic pentru SUTENT față de IFN-α. În acest studiu, PFS median pentru grupul cu sunitinib a fost de 47,3 săptămâni, comparativ cu 22,0 săptămâni pentru grupul cu IFN-α; raportul de pericol a fost 0,415 (IC 95%: 0,320-0,539, valoarea p
Tratamentul cu Sunitinib a fost asociat cu o supraviețuire mai lungă decât tratamentul cu IFN-α. Supraviețuirea globală mediană a fost de 114,6 săptămâni pentru brațul sunitinib (IC 95%: 100,1 - 142,9 săptămâni) și 94,9 săptămâni pentru brațul IFN-α (IC 95%: 77,7 - 117,0 săptămâni) cu un grad de periculozitate de 0,821 (IÎ 95%: 0,673-1,001; p = 0,0510 pe baza testului de log-rank netratificat).
Supraviețuirea fără progresie (SFP) și supraviețuirea generală (OS), observate în populația cu intenție de tratament (ITT) și determinate prin evaluarea radiologică de laborator, sunt rezumate în următoarele tabele:
Rezumatul criteriilor finale de eficacitate (populația ITT)
Carcinom metastatic cu celule renale refractare la citokine (MRCC)
A fost efectuat un studiu de fază 2 cu SUTENT la pacienți refractari la terapia anterioară cu citokine tratați cu interleukină-2 sau IFN-α. Șaizeci și trei de pacienți au primit o doză inițială orală de 50 mg sunitinib o dată pe zi timp de 4 săptămâni consecutive, urmată de o perioadă de odihnă de 2 săptămâni pentru a finaliza un curs complet de 6 săptămâni (schema de tratament 4/2). Obiectivul principal de eficacitate a fost rata obiectivă de răspuns (Obiectiv
Rata de raspuns (ORR)) conform criteriilor RECIST (Criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide).
În acest studiu, rata de răspuns obiectivă a fost de 36,5% (IÎ 95% 24,7% -49,6%), iar timpul mediu până la progresie (TTP) a fost de 37,7 săptămâni (IÎ 95% 24,0-46,4 săptămâni).
Un studiu open-label, cu un singur braț, multicentric, confirmativ, pentru a evalua eficacitatea și siguranța sunitinibului, a fost efectuat la pacienții cu MRCC refractară la terapia anterioară cu citokine. O sută șase pacienți au primit cel puțin o doză de 50 sunitinib. Mg în cadrul schemei 4/2.
Obiectivul principal al eficacității acestui studiu a fost rata ORR. Obiectivele secundare au inclus TTP, durata răspunsului (DR) și supraviețuirea generală (OS).
În acest studiu, ORR a fost de 35,8% (IÎ 95% 26,8% -47,5%). DR și sistemul de operare median nu au fost încă atinse.
Tumori neuroendocrine pancreatice (pNET)
Un studiu deschis, multicentric, de fază 2, de susținere, a evaluat eficacitatea și siguranța monoterapiei cu sunitinib la doze zilnice de 50 mg pe un program de 4/2 [4 săptămâni de tratament, 2 săptămâni libere] la pacienții cu pNET inoperabil Într-o cohortă de 66 pacienții cu cancer cu celule insulare pancreatice, obiectivul principal de răspuns a fost de 17%.
A fost efectuat un studiu pivot de fază 3, multicentric, internațional, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, în monoterapie cu sunitinib la pacienții cu pNET inoperabil.
Pacienții cărora li s-a solicitat să fi documentat progresia bolii bazate pe RECIST în ultimele 12 luni au fost randomizați (1: 1) pentru a primi 37,5 mg de sunitinib o dată pe zi, fără o perioadă de întrerupere programată (n = 86) sau placebo (n = 85) .
Obiectivul principal a fost evaluarea supraviețuirii fără progresie (SFP) la pacienții care au luat sunitinib față de cei cărora li s-a administrat placebo. Alte obiective au fost OS, procentul de ORR, rezultatele raportate de pacient) și siguranța.
Din punct de vedere al caracteristicilor demografice, grupurile de pacienți tratați cu sunitinib și placebo au fost comparabile. În plus, 49% dintre pacienții tratați cu sunitinib și 52% dintre pacienții cărora li sa administrat placebo prezentau tumori nefuncționale și 92% dintre pacienții din ambele brațe aveau metastaze hepatice. Studiul a permis utilizarea analogilor somatostatinei.66% dintre pacienții tratați cu sunitinib și 72% dintre pacienții tratați cu placebo au fost tratați anterior cu terapie sistemică. În plus, 24% dintre pacienții din grupul cu sunitinib și 22% dintre pacienții din placebo grup a primit analogi de somatostatină. Un avantaj semnificativ clinic al sunitinib PFS în comparație cu placebo a fost observat la evaluarea investigatorului. PFS mediană a fost de 11,4 luni în brațul sunitinib comparativ cu 5, 5 luni în brațul placebo [raport de pericol: 0,418 (IÎ 95% 0,263 , 0,662), valoarea p = 0,0001]; rezultate similare au fost observate atunci când evaluările răspunsului tumorii, pe baza aplicării RECIST la măsurătorile tumorii efectuate de anchetatori, au fost utilizate pentru a determina progresia bolii așa cum se arată în Tabelul 3. A grad de periculozitate în favoarea sunitinib a fost observată în toate subgrupurile evaluate pentru caracteristicile inițiale, inclusiv analiza în funcție de numărul de terapii sistemice anterioare. Un total de 29 de pacienți din brațul sunitinib și 24 din grupul placebo nu au primit terapii sistemice anterioare; la acești pacienți acolo "grad de periculozitate pentru PFS a fost 0,365 (IÎ 95% 0,156, 0,857), p = 0,0156.
În mod similar, dintre cei 57 de pacienți din brațul sunitinib (inclusiv 28 cu 1 terapie sistemică anterioară și 29 cu 2 sau mai multe terapii sistemice) și 61 de pacienți din brațul placebo (inclusiv 25 cu 1 terapie sistemică anterioară și 36 cu 2 sau mai multe terapii sistemice ) l "grad de periculozitate pentru PFS a fost 0,456 (IÎ 95% 0,264, 0,787), p = 0,0036.
O analiză de sensibilitate a SFP a fost efectuată atunci când SFP s-a bazat pe măsurătorile efectuate de investigatori asupra tumorii și când toți subiecții, cenzurați din alte motive decât încetarea studiului, au fost considerați ca fiind evenimente SFP. Această analiză a furnizat o estimare conservatoare a efectului tratamentului cu sunitinib și a confirmat analiza primară, demonstrând un „grad de periculozitate 0,507 (IC 95% 0,350, 0,733), p = 0,000193. Studiul pivot în NET pancreatic a fost încheiat prematur pe baza recomandării unui comitet independent de evaluare a medicamentelor, iar obiectivul primar sa bazat pe evaluarea investigatorului: ambele condiții ar fi putut afecta estimarea efectului tratamentului.
Pentru a exclude părtinirea în evaluarea anchetatorilor de SFP, a fost efectuată o revizuire centrală independentă, orbită, a imaginii diagnostice; această revizuire a susținut evaluarea investigatorului, așa cum se arată în Tabelul 3.
Tabelul 3 - Rezultatele eficacității din studiul pNET de faza 3
CI = interval de încredere, HR = Raport de pericol, NA = Nu se aplică, NR = nu a fost atins
un test pe 2 laturi, care nu este stratificat
b Testul exact al lui Fisher
Cifra globală de supraviețuire nu a fost matură la efectuarea analizei. Au existat 9 decese în brațul sunitinib și 21 decese în brațul placebo. S-a observat o diferență semnificativă statistic în rata de răspuns obiectivă a sunitinibului comparativ cu placebo.
În cazurile de progresie a bolii, pacienții au fost informați cu privire la tratamentul pe care l-au primit și pacienților care au luat placebo li s-a oferit opțiunea de a fi înrolați într-un studiu diferit de extensie deschisă cu sunitinib.Datorită închiderii timpurii a studiului, pacienții rămași au fost informați cu privire la tratamentul pe care îl primeau și li s-a oferit accesul la un studiu de extensie deschisă cu sunitinib. Un total de 59 de pacienți din brațul placebo au fost tratați cu sunitinib în studiu. de extensie.
Rezultatele chestionarului privind calitatea vieții Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului (EORTC QLQ-C30) au arătat că calitatea vieții în general legată de sănătate și cele cinci domenii funcționale (fizic, rol, cognitiv, emoțional și sociale) au fost conservate la pacienții cărora li s-a administrat sunitinib, comparativ cu cei care au primit placebo, cu puține efecte secundare simptomatice.
Populația pediatrică
Agenția Europeană a Medicamentului a amânat obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu SUTENT într-unul sau mai multe subseturi ale populației pediatrice pentru tratamentul GIST (a se vedea secțiunea 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
Agenția Europeană a Medicamentului a renunțat la obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu SUTENT în toate subgrupurile populației pediatrice pentru tratamentul carcinoamelor pelvine renale și renale (cu excluderea nefroblastomului, nefroblastomatozei, celulelor clare cu sarcom, nefromului mesoblastic, medularului renal carcinom și tumoare rabdoidă la rinichi) (vezi pct. 4.2 pentru informații despre utilizarea la copii și adolescenți).
Agenția Europeană a Medicamentului a renunțat la obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu SUTENT în toate subgrupurile populației pediatrice pentru tratamentul tumorilor neuroendocrine gastroenteropancreatice (cu excluderea neuroblastomului, neuroganglioblastomului, feocromocitomului) (a se vedea secțiunea 4.2 pentru informații privind utilizarea pediatrică ).
05.2 "Proprietăți farmacocinetice
Farmacocinetica sunitinibului a fost evaluată la 135 de voluntari sănătoși și la 266 de pacienți cu tumori solide. Farmacocinetica a fost similară la toate populațiile de pacienți cu tumori solide testate și la voluntarii sănătoși.
În cadrul schemelor de dozare de 25-100 mg, aria de sub curbă (ASC) și Cmax cresc în mod proporțional cu doza. Cu administrarea zilnică repetată, sunitinibul se acumulează de 3-4 ori, iar principalul metabolit activ se acumulează de 7-10 ori. Concentrațiile la starea de echilibru ale sunitinibului și ale principalului său metabolit activ sunt atinse în decurs de 10-14 zile. Până în ziua 14, concentrațiile plasmatice combinate ale sunitinibului și ale principalului său metabolit activ sunt de 62,9 - 101 ng / ml și reprezintă concentrațiile țintă prevăzute pe baza datelor preclinice pentru a inhiba fosforilarea receptorilor. in vitro și duce la o reducere a stazei / creșterii tumorale in vivo.
Metabolitul activ major reprezintă 23-37% din expunerea totală la medicamente. Nu se observă modificări semnificative în farmacocinetica sunitinibului sau a metabolitului activ major cu cursuri repetate o dată pe zi sau repetate la regimurile de dozare testate.
Absorbţie
După administrarea orală de sunitinib, concentrațiile maxime (Cmax) sunt în general observate în decurs de 6-12 ore (Tmax) de la administrarea medicamentului.
Alimentele nu au niciun efect asupra biodisponibilității sunitinibului.
Distribuție
Legarea sunitinibului și a principalului său metabolit activ de proteinele plasmatice umane în teste în vitro au fost 95%, respectiv 90%, fără „dependență aparentă de concentrație.
Volumul aparent de distribuție (Vd) al sunitinibului a fost mare - 2.230 l - indicând distribuția către țesuturi.
Interacțiuni metabolice
Valorile Ki calculate in vitro pentru toate izoformele citocromului (CYP) examinate (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 / 5 și CYP4A9 / 11) indică faptul că este activ metabolismul altor substanțe active care pot fi metabolizate de aceste enzime.
Biotransformare
Sunitinib este metabolizat în principal de CYP3A4, izoforma citocromului P450, care produce principalul său metabolit activ, desetil sunitinib, care este metabolizat în continuare de aceeași izoenzimă.
Administrarea concomitentă de sunitinib și inductori sau inhibitori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, deoarece nivelurile plasmatice ale sunitinibului pot fi modificate (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Eliminare
Excreția are loc în principal prin fecale (61%) și eliminarea renală a substanței active nemodificate și a metaboliților săi reprezintă 16% din doza administrată. Sunitinib și principalul său metabolit activ au fost compușii principali identificați în plasmă, urină și fecale și au reprezentat 91,5%, 86,4% și respectiv 73,8% din radioactivitatea detectată în probele combinate. Metaboliții minori au fost identificați în urină și fecale, dar în general nu au fost detectați în plasmă. Clearance-ul total oral (CL / F) a fost de 34-62 L / h.
După administrarea orală la voluntari sănătoși, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al sunitinibului și al metabolitului său activ desetil este de aproximativ 40-60 ore și respectiv 80-110 ore.
Populații speciale
Insuficiență hepatică: Sunitinibul și principalul său metabolit sunt metabolizați în principal în ficat. Expunerile sistemice după o singură doză de sunitinib au fost similare la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (stadii Child-Pugh A și B) comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală. SUTENT nu a fost studiat la subiecți cu insuficiență hepatică severă (stadiul Child-Pugh C).
Studiile privind cancerul au exclus pacienții cu ALT sau AST> 2,5 x LSN (limita superioară a normalului) sau dacă aceste valori au fost> 5,0 x LSN datorită metastazelor hepatice.
Insuficiență renală: Analizele farmacocinetice populaționale au indicat faptul că clearance-ul aparent al sunitinib (CL / F) nu a fost afectat de clearance-ul creatininei în intervalul considerat (42-347 ml / min). CLcr80 ml / min) Deși sunitinibul și metabolitul său major nu au fost eliminați prin hemodializă la subiecții cu ESRD, expunerile sistemice totale au fost cu 47% mai mici pentru sunitinib și 31% pentru principalul său metabolit, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală.
Greutate, stare de performanță: Analizele farmacocinetice ale populației indică faptul că nu sunt necesare ajustări ale dozei inițiale pentru greutate și starea de performanță a Grupului de Oncologie Cooperativă Estică (ECOG).
Sexul apartenenței: Datele disponibile indică faptul că femeile pot avea un clearance aparent al sunitinibului (CL / F) cu 30% mai mic decât masculii; această diferență, totuși, nu necesită ajustări ale dozei inițiale.
05.3 Date preclinice de siguranță
Studiile de toxicitate pe doze repetate la șobolani și maimuțe care au durat până la 9 luni au arătat că principalele efecte ale organelor țintă se află în tractul gastro-intestinal (emeză și diaree la maimuțe); glandele suprarenale (congestie corticală și / sau hemoragie la șobolani și maimuțe, cu necroză urmată de fibroză la șobolani); sistemul sanguin și limfatic (hipocelularitatea măduvei osoase și epuizarea limfoidă a timusului, splinei și ganglionilor limfatici); pancreasul exocrin (degranularea celulelor acinare cu necroză monocelulară); glandele salivare (hipertrofie acinară); articulații osoase (îngroșarea plăcii de creștere); uterul (atrofia) și ovarele (reducerea dezvoltării foliculare). Toate rezultatele s-au produs cu niveluri relevante clinic de expunere plasmatică la sunitinib. Alte efecte observate în studii au inclus: prelungirea intervalului QTc, reducerea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) și testiculului atrofia tubulară, creșterea celulelor mezangiale la rinichi, hemoragia tractului gastro-intestinal și a mucoasei bucale și hipertrofia celulelor hipofizare anterioare. endometru) și placa de creștere osoasă (îngroșare epifizară sau displazie a cartilajului) sunt legate de acțiunea farmacologică a sunitinibului. Majoritatea acestor evenimente au fost reversibile după întreruperea tratamentului timp de 2-6 săptămâni.
Genotoxicitate
A fost evaluat potențialul genotoxic al sunitinibului in vitro și in vivo. Sunitinib nu a prezentat efecte mutagene la bacterii utilizând activarea metabolică oferită de ficatul șobolanului. Sunitinib nu a indus aberații cromozomiale structurale la limfocitele periferice umane in vitro. S-a observat poliploidie (aberații în numărul cromozomilor) la limfocitele periferice umane în vitro, atât în prezența, cât și în absența activării metabolice. Sunitinib nu a prezentat potențial clastogen în măduva osoasă de șobolan in vivo. Metabolitul activ major nu a fost evaluat pentru potențialul genotoxic.
Cancerogenitate
În studiul de 1 lună pentru a găsi intervalul de doză (0, 10, 25, 75 sau 200 mg / kg / zi) în care șoarecii transgenici rasH2 au fost hrăniți cu o sondă orală prin dozarea zilnică și continuă a dozei atunci când a fost administrată, la au fost observate cele mai mari doze (200 mg / kg / zi) de carcinom și hiperplazie a glandelor Brunner ale duodenului.
A fost efectuat un studiu de 6 luni pentru a evalua carcinogenitatea la șoareci transgenici rasH2 hrăniți cu un tub oral prin dozarea dozei administrate zilnic (0, 8, 25, 75 [redus la 50] mg / kg / zi). La doze ≥25 mg / kg / zi administrate timp de 1 sau 6 luni (≥ 7,3 ori ASC observate la pacienții cărora li s-a administrat doza zilnică recomandată [RDD]), s-au observat carcinoame gastroduodenale, o incidență crescută de fond. mucoasa gastrică.
Într-un studiu de 2 ani pentru a evalua carcinogenitatea la șobolani (0, 0,33, 1 sau 3 mg / kg / zi) când sunitinib a fost administrat în cicluri de 28 de zile urmate de perioade de 7 zile fără administrare, s-a constatat o creștere a incidenței feocromocitom și hiperplazie medulară a glandei suprarenale la șobolanii masculi care au primit o doză de 3 mg / kg / zi timp de mai mult de 1 an (≥ 7,8 ori ASC la pacienții cărora li s-a administrat RDD). Carcinomul glandei Brunner a apărut în duoden la doze ≥ 1 mg / kg / zi la femei, la doze de 3 mg / kg / zi la bărbați și hiperplazia celulelor mucoasei a fost evidentă în glandele stomacului la doze egale. La 3 mg / kg / la bărbați; aceste evenimente au avut loc la doze de 0,9, 7,8 și 7,8 ori ASC la pacienții cărora li s-a administrat RDD. Relevanța acestor constatări neoplazice observate în studiile de carcinogenitate la șoarece (rasH2 transgenic) și șobolan la oameni tratați cu sunitinib este incertă.
Toxicitate pentru reproducere și dezvoltare
Nu au fost observate efecte asupra fertilității masculine sau feminine în studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere.Cu toate acestea, studiile de toxicitate pe doze repetate efectuate la șobolani și maimuțe au arătat efecte asupra fertilității feminine sub formă de atrezie foliculară, degenerare a corpului galben, modificări endometriale în uter și reducerea greutății uterului și ovarelor la niveluri relevante clinic. expunere sistemică. Efectele asupra fertilității șobolanilor masculi au fost observate sub formă de atrofie tubulară la nivelul testiculelor, reducerea spermatozoizilor în epididim și epuizarea coloidală în prostată și veziculele seminale la niveluri de expunere plasmatică de 25 de ori mai mare decât expunerea sistemică umană.
La șobolani, mortalitatea embrion-fetală a dus la reduceri semnificative ale numărului de fături vii, creșterea numărului de resorbții, creșterea pierderilor post-implantare și pierderile totale ale descendenților la 8 din 28 de femei gravide la niveluri de expunere plasmatică de 5,5 ori mai mare decât expunerea sistemică la om. . La iepuri, reducerea greutății uterului gravid și a numărului de fături vii au fost cauzate de creșterea resorbțiilor fetale, pierderile post-implantare și pierderile totale ale descendenților la 4 din 6 femei gravide la niveluri de expunere plasmatică de 3 ori. în oameni. Tratamentul cu sunitinib la șobolani în timpul organogenezei a dus la efecte asupra dezvoltării la doze ≥ 5 mg / kg / zi, constând într-o incidență crescută a malformațiilor scheletice fetale, caracterizată în principal prin osificarea întârziată a vertebrelor toracice / lombare și care apar la nivelurile de expunere plasmatică 5,5 ori de expunerea sistemică umană. La iepuri, efectele asupra dezvoltării au constat într-o incidență crescută a buzelor despicate la niveluri de expunere plasmatică aproximativ egale cu cele observate în clinică și a buzelor despicate și a palatului despicat la niveluri de expunere plasmatică de 2,7 ori mai mare decât expunerea sistemică la om.
Efectele sunitinibului (0,3; 1,0; 3,0 mg / kg / zi) asupra dezvoltării pre- și postnatale au fost evaluate într-un studiu efectuat la șobolani femele gravide. Creșterea în greutate a mamei în timpul gestației și alăptării a fost redusă la doze> 1 mg / kg / zi, dar nu s-a observat toxicitate maternă pentru reproducere până la doze de 3 mg / kg / zi (expunere estimată> 2, 3 ori ASC constatată la pacienți care au primit RDD). Greutatea redusă a descendenților a fost observată la doze de 3 mg / kg / zi în perioadele de pre și postînțărcare. Nu s-a observat toxicitate asupra dezvoltării la doze de 1 mg / kg / zi (expunere de aproximativ ASC observate la pacienții cărora li s-a administrat RDD).
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE
06.1 Excipienți
Conținutul capsulei
Manitol (E421)
Croscarmeloză sodică
Povidonă (K-25)
Stearat de magneziu
Coaja capsulei
Jeleu
Oxid de fier roșu (E172)
Dioxid de titan (E171)
Cerneală
Şerlac
Propilen glicol
Hidroxid de sodiu
Povidonă
Dioxid de titan (E171)
06.2 Incompatibilitate
Nu este relevant.
06.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
06.4 Precauții speciale pentru depozitare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului
Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (HDPE), cu închidere din polipropilenă, conținând 30 de capsule dure.
Blistere transparente din poli (clorotrifluoretilenă) / PVC cu doze unitare perforate și cu folie de aluminiu cu lac termoizolant conținând 28 x 1 capsule dure.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare
Fără instrucțiuni speciale.
07.0 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Pfizer Ltd.
Ramsgate Road
Sandwich, Kent CT13 9NJ
Regatul Unit
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
EU / 1/06/347/001
037192022
EU / 1/06/347/004
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizații: 19 iulie 2006
Data celei mai recente reînnoiri: 09 ianuarie 2012
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
11.0 PENTRU DROGURILE RADIO, DATE COMPLETE PRIVIND DOSIMETRIA INTERNĂ DE RADIARE
12.0 PENTRU DROGURI RADIO, INSTRUCȚIUNI SUPLIMENTARE DETALIATE PRIVIND PREPARAREA EXEMPORARĂ ȘI CONTROLUL CALITĂȚII
