Ingrediente active: Vaccin împotriva papilomavirusului uman [Tipuri 6, 11, 16, 18] (Recombinant, adsorbit)
Gardasil, suspensie injectabilă
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
SUSPENSIE INJECTABILĂ GARDASIL
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
1 doză (0,5 ml) conține aproximativ:
Papilomavirus uman1 proteină L1 tip 6 20 mcg
Papilomavirus uman1 proteină L1 tip 11 40 mcg
Papilomavirus uman1 proteină L1 de tip 16 40 mcg
Papilomavirus uman1 proteină L1 de tip 18 20 mcg
1 Papilomavirus uman = HPV.
2 proteine L1 sub formă de particule asemănătoare virusului produse de celulele de drojdie (Saccharomycescerevisiae CANADE 3C-5 (Strain 1895)) prin tehnologie ADN recombinant.
3 adsorbit pe adjuvant de sulfat de aluminiu hidroxifosfat amorf (0,225 miligrame de Al).
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ
Suspensie injectabilă.
Înainte de agitare, Gardasil poate apărea ca un lichid limpede cu un precipitat alb. După ce a fost bine agitat, apare ca un lichid alb, opalescent.
04.0 INFORMAȚII CLINICE
04.1 Indicații terapeutice
Gardasil este un vaccin indicat pentru utilizare de la vârsta de 9 ani pentru prevenirea:
- leziuni genitale precanceroase (ale colului uterin, vulvei și vaginului), leziuni anale precanceroase, cancere de col uterin și cancere anale cauzate de diferite tipuri oncogene de papilomavirus uman (HPV)
- leziuni genitale (condilom acuminat) cauzate de tipuri specifice de HPV
A se vedea secțiunile 4.4 și 5.1 pentru informații importante referitoare la date de susținere pentru indicații terapeutice.
Utilizarea Gardasil trebuie stabilită în conformitate cu recomandările oficiale.
04.2 Doze și mod de administrare
Dozare
Persoanele cu vârsta cuprinsă între 9 și 13 ani inclusiv
Gardasil poate fi administrat conform unei scheme de 2 doze (0,5 ml la 0,6 luni) (vezi pct. 5.1).
Dacă a doua doză de vaccin este administrată mai devreme de 6 luni după prima doză, trebuie administrată întotdeauna o a treia doză.
Alternativ, Gardasil poate fi administrat conform unui program de 3 doze (0,5 ml la 0, 2, 6 luni).
A doua doză trebuie administrată la cel puțin o lună după prima doză și a treia doză la cel puțin 3 luni după a doua doză. Toate cele trei doze trebuie administrate într-o perioadă de 1 an.
Persoane cu vârsta peste 14 ani
Gardasil trebuie administrat conform unui program de 3 doze (0,5 ml la 0, 2, 6 luni).
A doua doză trebuie administrată la cel puțin o lună după prima doză și a treia doză trebuie administrată la cel puțin 3 luni după a doua doză. Toate cele trei doze trebuie administrate în perioada de 1 an.
Utilizarea Gardasil trebuie să fie în conformitate cu recomandările oficiale.
Populația pediatrică:
Siguranța și eficacitatea Gardasil la copii cu vârsta sub 9 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 5.1).
Se recomandă ca persoanele care primesc o primă doză de Gardasil să finalizeze cursul de vaccinare cu Gardasil (vezi pct. 4.4).
Nu a fost stabilită necesitatea unei doze de rapel.
Mod de administrare
Vaccinul trebuie administrat prin injecție intramusculară. Locul preferat este regiunea deltoidă a brațului superior sau zona anterolaterală superioară a coapsei.
Gardasil nu trebuie injectat intravascular. Administrarea subcutanată și intradermică nu au fost studiate. Aceste metode de administrare nu sunt recomandate (vezi pct. 6.6).
04.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți.
Persoanele care dezvoltă simptome care indică hipersensibilitate după ce au primit o doză de Gardasil nu trebuie să primească doze suplimentare de Gardasil.
Administrarea Gardasil trebuie amânată la persoanele care suferă de boli febrile acute severe. Cu toate acestea, prezența unei infecții minore, cum ar fi o infecție ușoară a tractului respirator superior sau o febră ușoară, nu este o contraindicație a imunizării.
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare
Decizia de a vaccina un subiect trebuie să ia în considerare riscul expunerii anterioare la HPV și potențialul beneficiu al vaccinării.
Ca și în cazul tuturor vaccinurilor injectabile, un tratament medical adecvat ar trebui să fie întotdeauna disponibil în caz de reacție anafilactică rară după administrarea vaccinului.
Sincopa (leșinul) poate apărea după sau chiar înainte de orice vaccinare, în special la adolescenți ca răspuns psihogen la injecția cu acul. Acest fenomen poate fi însoțit de diverse tulburări neurologice, cum ar fi tulburări vizuale tranzitorii, parestezie și mișcări tonice. faza de recuperare Prin urmare, subiecții vaccinați trebuie ținuți sub observație timp de aproximativ 15 minute după administrarea vaccinului.
Este important să existe proceduri adecvate pentru a evita leziunile cauzate de leșin.
Ca și în cazul oricărui alt vaccin, vaccinarea cu Gardasil poate să nu asigure protecția tuturor persoanelor vaccinate.
Gardasil va proteja numai împotriva bolilor cauzate de tipurile 6, 11, 16 și 18 ale HPV și, într-o măsură limitată, împotriva bolilor cauzate de unele tipuri de HPV înrudite (vezi pct. 5.1). Prin urmare, trebuie continuate măsurile de precauție adecvate împotriva bolilor cu transmitere sexuală.
Gardasil este indicat numai pentru uz profilactic și nu are niciun efect asupra infecțiilor active sau a bolii clinice HPV stabilite. Nu s-a demonstrat că Gardasil are un efect terapeutic. Prin urmare, vaccinul nu este indicat pentru tratamentul cancerului de col uterin, a leziunilor displazice de înaltă calitate ale colului uterin, vulvei și vaginului sau a verucilor genitale. De asemenea, vaccinul nu este indicat pentru a preveni progresia altor leziuni existente legate de virusul papilomului uman.
Gardasil nu previne rănirea cauzată de un vaccin de tip HPV la persoanele infectate cu același tip de HPV în momentul vaccinării (vezi pct. 5.1).
Pentru utilizarea Gardasil la femeile adulte, trebuie luată în considerare variabilitatea prevalenței tipurilor de HPV în diferite zone geografice.
Vaccinarea nu înlocuiește screeningul cervical de rutină. Deoarece niciun vaccin nu este 100% eficient și deoarece Gardasil nu protejează împotriva tuturor tipurilor de HPV sau a infecțiilor preexistente cu HPV, screeningul de rutină cervical rămâne esențial și trebuie făcut în conformitate cu recomandările locale.
Siguranța și imunogenitatea vaccinului au fost evaluate la persoanele cu infecție cunoscută cu virusul imunodeficienței umane (HIV) cu vârsta cuprinsă între 7 și 12 ani (vezi pct. 5.1). Este posibil ca persoanele cu un răspuns imun redus, datorită utilizării unei terapii imunosupresoare puternice, a unui defect genetic sau a altor cauze, să nu răspundă la vaccin.
Acest vaccin trebuie administrat cu precauție la persoanele cu trombocitopenie sau orice altă tulburare de coagulare, deoarece sângerarea poate să apară la acești indivizi după administrarea intramusculară.
În prezent sunt în curs studii de extensie pe termen lung pentru a determina durata protecției (vezi pct. 5.1).
Nu există date de siguranță, imunogenitate sau eficacitate care să susțină interschimbabilitatea Gardasil cu alte vaccinuri HPV.
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
În toate studiile clinice, au fost excluși subiecții care au primit imunoglobuline sau produse din sânge uman în decurs de 6 luni înainte de prima doză de vaccin.
A se utiliza cu alte vaccinuri
Administrarea concomitentă (cu toate acestea, la diferite locuri de injectare pentru vaccinuri injectabile) a Gardasil cu vaccinul împotriva hepatitei B (recombinant) nu interferează cu răspunsul imun la tipurile de HPV. pentru vaccinarea concomitentă și 97,5% pentru vaccinul împotriva hepatitei B administrat singur).
Titrurile geometrice medii ale anticorpilor anti-HB au fost reduse la administrarea concomitentă, cu toate acestea, semnificația clinică a acestei observații nu a fost stabilită.
Gardasil poate fi administrat concomitent cu un vaccin de rapel combinat care conține difterie (d) și tetanos (T) împreună cu pertussis [componentă celulară] (ap) și / sau poliomielită (inactivată) (IPV) (vaccinuri dTap, dT-IPV, dTap- IPV) fără a interfera în vreun fel cu răspunsul imun la diferitele componente ale fiecărui vaccin. Cu toate acestea, o tendință mai scăzută a nivelurilor GMT anti-HPV a fost observată la grupul de pacienți care au primit co-administrare.
Semnificația clinică a acestei observații este necunoscută. Aceste date se bazează pe rezultatele observate într-un studiu clinic efectuat prin administrarea unui vaccin combinat dTap-IPV concomitent cu prima doză de Gardasil (vezi pct. 4.8).
Administrarea concomitentă de Gardasil cu alte vaccinuri decât cele menționate mai sus nu a fost studiată.
A se utiliza cu contraceptive hormonale
În studiile clinice, 57,5% dintre femeile cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani și 31,2% dintre femeile cu vârsta cuprinsă între 24 și 45 de ani care au primit Gardasil foloseau contraceptive hormonale în timpul perioadei de vaccinare. Utilizarea contraceptivelor hormonale nu pare să fi afectat răspunsul imun la Gardasil.
04.6 Sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu s-au efectuat studii specifice de vaccin la femeile gravide. În timpul programului de dezvoltare clinică, 3.819 femei (dintre care 1.894 au primit vaccinul și 1.925 placebo) au dezvoltat cel puțin o sarcină. Nu au fost raportate diferențe semnificative în ceea ce privește tipul de anomalii sau proporția sarcinilor nereușite la femeile care au primit Gardasil și la cele care au primit placebo. Aceste date privind femeile însărcinate (peste 1.000 de cazuri afectate) nu indică nicio malformație sau toxicitate asupra fătului / neonatului.
Datele privind administrarea Gardasil în timpul sarcinii nu au furnizat rapoarte privind siguranța utilizării. Cu toate acestea, astfel de date sunt insuficiente pentru a recomanda utilizarea Gardasil în timpul sarcinii. Prin urmare, vaccinarea trebuie amânată până la finalizarea sarcinii.
Timp de hrănire
La mamele care alăptează, care au primit Gardasil sau placebo în timpul perioadei de vaccinare din studiile clinice, incidența reacțiilor adverse la mame și sugari a fost comparabilă între vaccin și grupul placebo. nu alăptează în timpul administrării vaccinului.
Prin urmare, Gardasil poate fi utilizat în timpul alăptării.
Fertilitate
Studiile la animale nu au arătat efecte dăunătoare directe sau indirecte cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu a fost observat niciun efect asupra fertilității masculine la șobolani (vezi pct. 5.3).
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
04.8 Efecte nedorite
A. Rezumatul profilului de siguranță
În 7 studii clinice (inclusiv 6 controlate cu placebo), persoanele înscrise au primit Gardasil sau placebo în ziua înscrierii și la aproximativ 2 și 6 luni după înscriere. Puțini indivizi (0,2%) au întrerupt studiul din cauza reacțiilor adverse. Siguranța a fost evaluată, atât pentru întreaga populație din studiu (6 studii), cât și pentru un subgrup predefinit al populației din studiu (1 studiu), pe baza supravegherii cardului de vaccinare (VRC - buletin de vaccinare), în termen de 14 zile după fiecare injecție cu Gardasil sau placebo.Persoanele care au fost monitorizate pe baza supravegherii prin intermediul cardului de vaccinare VRC au inclus 10.088 persoane care au primit Gardasil (inclusiv 6.995 femei cu vârste cuprinse între 9 și 45 de ani și 3.093 bărbați cu vârste cuprinse între 9 și 26 de ani, la momentul înscrierii) și 7.995 persoane care au primit placebo ( 5.692 femei și 2.303 bărbați).
Cele mai frecvente reacții adverse observate au fost cele de la locul injectării (77,1% dintre vaccinați în 5 zile după fiecare ședință de vaccinare) și cefalee (16,6% din vaccinați). Aceste reacții adverse au fost în general ușoare sau moderate ca intensitate.
B. Tabel rezumativ al reacțiilor adverse
Studii clinice
Tabelul 1 prezintă reacțiile adverse legate de vaccin care au fost observate la subiecții cărora li s-a administrat Gardasil cu o frecvență de cel puțin 1,0% și, de asemenea, mai frecvent decât cea observată la subiecții cărora li s-a administrat placebo. :
[Foarte frecvente (≥ 1/10); Frecvente (≥ 1/100 până la
Experiență post-marketing
Tabelul 1 include, de asemenea, evenimente adverse suplimentare care au fost raportate spontan în timpul utilizării Gardasil la nivel mondial după punerea pe piață. Deoarece aceste evenimente au fost raportate voluntar de la o dimensiune incertă a populației, nu este întotdeauna posibil să se estimeze în mod fiabil frecvența lor sau să se stabilească o relație de cauzalitate. cu expunerea la vaccin. În consecință, frecvența acestor evenimente adverse este definită ca „necunoscută”.
Tabelul 1: Evenimente adverse după administrarea Gardasil în timpul studiilor supravegherea clinică și post-marketing
* Evenimente adverse post-marketing (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile)
1 În studiile clinice, amețelile au fost observate ca reacție adversă frecventă la femei. La bărbați, amețeala nu a fost observată mai frecvent la subiecții vaccinați decât la subiecții cărora li s-a administrat placebo.
În plus, reacțiile adverse care au fost considerate legate de vaccin sau placebo de către anchetatori au fost observate în studiile clinice cu o frecvență mai mică de 1%:
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Foarte rare: bronhospasm.
Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat
Rare: stupi.
Nouă cazuri (0,06%) de urticarie au fost raportate în grupul Gardasil și 20 de cazuri (0,15%) au fost observate în grupul placebo care conținea adjuvant.
În timpul studiilor clinice, persoanele din populația evaluate pentru siguranța în utilizare au raportat orice condiții medicale noi în timpul perioadei de urmărire. Dintre cei 15.706 de persoane care au primit Gardasil și 13.617 de persoane care au primit placebo, au fost raportate 39 de cazuri de artrită nespecifică / artropatie, inclusiv 24 în grupul Gardasil și 15 în grupul placebo.
Într-un studiu clinic care a implicat 843 de adolescenți sănătoși (bărbați și femei) cu vârsta cuprinsă între 11-17 ani, administrarea primei doze de Gardasil concomitent cu o difterie combinată, tetanos, pertussis [componentă celulară] și poliomielită [inactivată], a arătat că locul injectării umflarea și cefaleea au fost raportate mai frecvent după administrarea concomitentă. Diferențele observate au fost
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate care apar după autorizarea medicamentului este importantă, deoarece permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin intermediul sistemului național de raportare.
04.9 Supradozaj
Au fost raportate administrări de doze mai mari decât cele recomandate de Gardasil.
În general, profilul evenimentelor adverse raportat în caz de supradozaj a fost comparabil cu cel al dozelor unice recomandate de Gardasil.
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
05.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: vaccin viral, codul ATC: J07BM01
Mecanism de acțiune
Gardasil este un vaccin cvadrivalent adjuvant neinfecțios recombinant preparat din particule asemănătoare virusului (VLP) foarte purificate din proteina L1 capsidă majoră de tip HPV 6, 11, 16 și 18.
VLP-urile nu conțin ADN viral, nu pot infecta celulele, nu se pot reproduce sau provoca boli.
HPV infectează numai oamenii, dar studiile la animale cu papilomavirusuri similare sugerează că eficacitatea vaccinurilor L1 VLP este mediată de dezvoltarea unui răspuns imun de tip umoral. 75-80% din cancerele anale; de 80% din adenocarcinom in situ (AIS); de 45-70% din neoplasmele intraepiteliale de înaltă calitate ale colului uterin (CIN 2/3); 25% din neoplasmele intraepiteliale de nivel scăzut ale colului uterin (CIN 1); aproximativ 70% din neoplasmele intraepiteliale ale vulvei (VIN 2/3) și ale vaginului (VAIN 2/3) legate de HPV de înaltă calitate și 80% din neoplasmele intraepiteliale anale de grad (AIN 2/3).
HPV 6 și 11 sunt responsabili pentru aproximativ 90% dintre negi genitale și 10% din neoplasmele intraepiteliale de nivel scăzut ale colului uterin (CIN 1).
Termenul „leziuni genitale precanceroase” raportat în secțiunea 4.1 identifică neoplazia intraepitelială de înaltă calitate a colului uterin (CIN 2/3), neoplazia intraepitelială de înaltă calitate a vulvei (VIN 2/3) și neoplazia intraepitelială de grad înalt al vaginului (VAIN 2/3).
Termenul „leziuni precanceroase anale” raportat în secțiunea 4.1 corespunde neoplaziei anale intraepiteliale de grad înalt (AIN 2/3).
Indicația se bazează pe demonstrarea eficacității Gardasil la femeile cu vârsta cuprinsă între 16 și 45 de ani și la bărbații cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani și pe demonstrarea imunogenității Gardasil la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 9 și 15 ani.
Studii clinice
Eficacitatea la femeile cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani
Eficacitatea Gardasil la femeile cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani a fost evaluată în 4 studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, de fază II și III, care au inclus un total de 20.541 de femei care au fost înrolate și vaccinate. a unei infecții cu HPV.
Obiectivele primare de eficacitate au inclus leziuni ale vulvei și vaginului (negi genitale, VIN, VaIN) și orice tip de cancer CIN și de col uterin legate de tipurile HPV 6, 11, 16 sau 18 (Protocol 013, FUTURE I), CIN 2/3 și " adenocarcinomul in situ (AIS) și cancerele de col uterin legate de „tipurile HPV 16 sau 18 (Protocol 015, FUTURE II), infecția persistentă și bolile asociate HPV tipurile 6, 11, 16 sau 18 (Protocolul 007) și infecția persistentă legată de HPV tip 16 (Protocol 005).
Rezultatele eficacității sunt prezentate pe baza analizei combinate a diferitelor protocoale de studiu.Eficacitatea pentru CIN 2/3 sau AIS asociat HPV 16/18 se bazează pe date extrase din protocoalele 005 (numai puncte finale de tip 16), 007, 013 și 015. Eficacitate pentru toate celelalte criterii finale se bazează pe protocoalele 007, 013 și 015. Durata mediană a perioadei de urmărire a acestor studii în protocoalele 005, 007, 013 și 015 a fost de 4, 3, 3 și respectiv 3 ani. durata de urmărire pentru protocoalele combinate (005, 007, 013 și 015) a fost de 3,6 ani. Rezultatele studiilor individuale susțin rezultatele analizelor combinate. Gardasil s-a dovedit a fi eficient împotriva bolilor HPV cauzate de fiecare dintre cele patru tipuri de HPV conținute în vaccin. La sfârșitul studiului, persoanele înscrise în cele două studii de fază III (Protocolul 013 și Protocolul 015) au fost urmărite timp de până la 4 ani (mediană 3,7 ani).
Neoplazia intraepitelială cervicală (CIN) de gradul 2/3 (displazie moderată până la severă) și adenocarcinomul in situ (AIS) au fost utilizate în studiile clinice ca marker clinic surogat pentru cancerul de col uterin.
Eficacitatea la femeile naive față de tipurile de HPV conținute în vaccin
Analizele primare de eficacitate, în ceea ce privește tipurile de HPV conținute în vaccin (HPV 6, 11, 16 și 18), au fost efectuate la populație pe protocol (PPE Eficacitate per protocol) (de exemplu, toate cele 3 vaccinări în decurs de 1 an de la înscriere, nicio abatere majoră de la protocolul de studiu și naiv la tipurile relevante de HPV înainte de doza 1 și până la o lună după doza 3 (luna 7). Eficacitatea a fost măsurată de la vizită la luna 7. În general, 73% dintre femei au fost naive (PCR negative și seronegative) pentru toate cele 4 tipuri de HPV.
Tabelul 2 prezintă rezultatele eficacității pe criteriile finale analizate la 2 ani de la înscriere și la sfârșitul studiului (durata mediană de urmărire = 3,6 ani) în populație pe protocol.
Într-o analiză suplimentară, eficacitatea Gardasil a fost evaluată față de CIN 3 și AIS legate de HPV 16/18.
Tabelul 2: Analiza eficacității Gardasil împotriva leziunilor cervicale de grad înalt la populația PPE
* Numărul de persoane cu cel puțin o vizită de urmărire după a 7-a lună
** pe baza dovezilor virologice, primul caz de CIN 3 la un pacient infectat cronic cu HPV 52 este probabil să aibă legătură cauzală cu HPV 52. Doar 1 din cele 11 probe s-a dovedit a avea HPV 16 (la luna 32,5) și a fost nu a fost detectat în țesutul colectat și examinat în timpul procedurii de electroexcizie în buclă (LEEP). În al doilea caz de CIN 3 observat la un pacient infectat cu HPV 51 în ziua 1 (în 2 din 9 probe), HPV 16 a fost găsit într-o biopsie în Luna 51 (în 1 din 9 probe) și HPV 56 a fost detectat în 3 din 9 probe din luna 52 pe țesut colectat și examinat în timpul LEEP.
*** Pacienții au fost urmăriți până la 4 ani (mediană 3,6 ani)
Notă: Valorile procentuale și intervalele de încredere au fost normalizate în ceea ce privește timpul de urmărire per persoană.
La sfârșitul studiului și în protocoalele combinate,
eficacitatea Gardasil împotriva CIN 1 asociat HPV 6, 11, 16, 18 a fost de 95,9% (IC 95%: 91,4-98,4), eficacitatea Gardasil împotriva CIN sau AIS asociată cu HPV 6, 11, 16, 18, a fost 96,0% (IC 95%: 92,3-98,2), eficacitatea Gardasil împotriva VIN2 / 3 și VaIN 2/3 în raport cu HPV 6, 11, 16, 18, a fost de 100% (IC 95%: 67,2-100) și 100 % (IC 95%: 55,4-100), respectiv.
Eficacitatea Gardasil împotriva verucilor genitale legate de HPV 6, 11, 16, 18 a fost de 99,0% (IÎ 95%: 96,2-99,9).
În protocolul 012, eficacitatea Gardasil în ceea ce privește definirea pe 6 luni a infecției persistente [probe pozitive la două sau mai multe vizite consecutive la 6 luni (± 1 lună) sau mai mult] a fost de 98,7% (IC 95%: 95,1-99,8) pentru HPV 16 și 100,0% (IC 95%: 93,2-100,0) pentru HPV 18, după până la 4 ani de urmărire (valoarea medie de 3,6 ani). Pentru definiția de 12 luni a infecției persistente, eficacitatea a fost de 100,0% (95 % CI: 93,9-100,0) împotriva HPV 16 și 100,0% (95% CI: 79,9-100,0) față de HPV 18.
Eficacitatea la femeile cu dovezi de infecție sau boală cu HPV 6, 11, 16 sau 18, în ziua 1 care au fost deja infectați cu unul sau mai multe tipuri de HPV conținut în vaccin înainte de vaccinare s-au dovedit a fi protejați de boala clinică cauzată de celelalte tipuri de HPV conținute în vaccin.
Eficacitatea la femeile cu și fără HPV 6, 11, 16 sau 18 infecție sau boală
Populatia intentia de a trata modificat (ITT) a inclus femeile care au primit cel puțin o vaccinare, indiferent de starea inițială a HPV în ziua 1 și pentru care numărul cazurilor a început de la luna 1 după administrarea dozei 1. Această populație este similară cu populația generală feminină în ceea ce privește prevalența Infecție sau boală HPV la înscriere. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 3.
Tabelul 3: Eficacitatea Gardasil împotriva leziunilor cervicale de grad înalt la populație ITT modificat care a inclus femei indiferent de starea inițială a HPV
* Numărul de persoane cu cel puțin o vizită de urmărire după 30 de zile de la Ziua 1
** Procentul de eficacitate este calculat pe baza protocoalelor combinate. Eficacitatea pentru CIN 2/3 sau AIS legată de HPV 16/18 se bazează pe date extrase din protocoalele 005 (doar puncte finale de tip 16), 007, 013 și 015. Pacienții au fost urmăriți timp de până la 4 ani (median 3,6 ani).
Notă: Valorile procentuale și intervalele de încredere au fost normalizate în ceea ce privește timpul de urmărire per persoană.
Eficacitatea împotriva VIN 2/3 legată de HPV 6, 11, 16, 18 a fost de 73,3% (IÎ 95%: 40,3-89,4), față de VaIN 2/3, 11, 16, 18 legată de HPV 6 a fost de 85,7% ( 95% CI: 37,6- 98,4) și împotriva verucilor genitale legate de HPV 6, 11, 16, 18, a fost de 80,3% (IC 95%: 73,9-85,3) în protocoalele combinate la sfârșitul studiului.
În general, 12% din populația combinată din studiu a prezentat un frotiu Papanicolau anormal indicativ al CIN în ziua 1. În „contextul femeilor cu frotii Papanicolau anormale în ziua 1 care nu erau naive cu tipurile de HPV conținute în vaccin în ziua 1, l „eficacitatea vaccinului a rămas ridicată. Eficacitatea vaccinului nu a fost observată la femeile cu frotiuri Papanicolau anormale în ziua 1 care erau deja infectate cu tipurile de HPV conținute în vaccin.
Protecția împotriva impactului general al patologiilor cervicale HPV la femeile tinere cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani
Impactul Gardasil asupra riscului general de boală cervicală HPV (de exemplu, boli cauzate de orice tip de HPV) a fost evaluat începând cu 30 de zile după prima doză la 17.599 de persoane înscrise în cele două studii. De eficacitate de fază III (Protocoalele 013 și 015) . Dintre femeile care nu au fost naive la cele 14 tipuri comune de HPV și care au avut un test Papanicolau negativ în ziua 1, administrarea Gardasil a redus incidența CIN 2/3 sau AIS legată de tipurile de HPV conținute sau nu în vaccin. 42,7% ( IC 95%: 23,7-57,3) și incidența negi genitale 82,8% (IC 95%: 74,3-88,8) la sfârșitul studiului.
În populația ITT modificată, beneficiul vaccinului în raport cu incidența generală a CIN 2/3 sau AIS (cauzată de orice tip de HPV) și a verucilor genitale a fost mult mai mic, cu o reducere de 18,4% (IC 95%) , respectiv.: 7,0-28,4) și 62,5% (IC 95%: 54,0-69,5), deoarece Gardasil nu are nicio influență asupra evoluției infecției sau a bolilor deja prezente la începutul vaccinării.
Impactul asupra procedurilor terapeutice cervicale concludente
Impactul Gardasil asupra ratei de utilizare a procedurilor terapeutice cervicale concludente, indiferent de tipurile de HPV care au cauzat infecția, a fost evaluat la 18.150 de persoane înscrise în protocoalele 007, 013 și 015. În populația naivă HPV (înțeleasă ca naivă) la cele 14 tipuri cele mai frecvente de HPV și cu frotiuri Papanicolau negative în ziua 1), Gardasil a redus procentul de femei care au suferit o procedură terapeutică concludentă cervicală (Procedeul de electroexcizie în buclă sau Conizarea lamei reci) cu 41,9% (IC 95%: 27,7-53,5) la sfârșitul studiului. În populația ITT, reducerea corespunzătoare a fost de 23,9% (IC 95%: 15,2-31,7).
Eficacitatea protecției încrucișate
Eficacitatea Gardasil împotriva CIN (orice grad) și CIN 2/3 sau AIS cauzate de 10 tipuri de HPV care nu sunt conținute în vaccin (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) , legat structural de HPV 16 sau HPV 18, a fost evaluat pe baza datelor de eficacitate de fază III reunite (N = 17,599) după o urmărire mediană de 3,7 ani (la sfârșitul studiului). Eficacitatea a fost evaluată în raport cu criteriile finale, cum ar fi bolile cauzate de tipurile de HPV care nu sunt conținute în vaccin în combinații prespecificate. Studiile nu au fost concepute pentru a evalua eficacitatea împotriva bolilor cauzate de tipurile unice de HPV.
Analiza primară a fost efectuată la populații de tip specific, adică la femei care erau seronegative la tipul de HPV analizat, dar care ar putea fi seropozitive pentru alte tipuri de HPV (96% din populația totală). După 3 ani, la primul interval de timp , „Analiza primară nu a atins semnificația statistică pentru toate obiectivele pre-specificate. Rezultatele finale la sfârșitul studiului privind incidența combinată a CIN 2/3 sau AIS la această populație după o urmărire mediană de 3,7 ani sunt prezentate în Tabelul 4. Pentru obiectivele compuse, eficacitatea semnificativă statistic împotriva patologiilor HPV a fost a demonstrat împotriva tipurilor de HPV filogenetic legate de HPV 16 (în special HPV 31), în timp ce s-a observat o „eficacitate nestatistică semnificativă pentru tipurile de HPV filogenetic legate de HPV 18 (inclusiv HPV 45). Relativ la cele 10 tipuri unice. semnificația a fost obținută numai pentru HPV 31.
Tabelul 4: Rezultate pentru CIN 2/3 sau AIS la indivizi † naivi cu tipuri specifice de HPV (rezultate la sfârșitul studiului)
Eficacitatea la femeile cu vârsta cuprinsă între 24 și 45 de ani
Eficacitatea Gardasil la femeile cu vârsta cuprinsă între 24 și 45 de ani a fost evaluată într-un studiu clinic de fază III, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (Protocol 019, FUTURE III), care a inclus un total de 3.817 femei care au fost înscrise și vaccinat fără pre-screening pentru prezența „infecției cu HPV”.
Obiectivele primare de eficacitate au inclus incidența combinată a infecției persistente (definiție pe 6 luni), negi genitale, vulve și leziuni vaginale, toate tipurile de cancer CIN, AIS și de col uterin legate de tipurile de HPV. 6, 11, 16 sau 18 și la tipurile de HPV 16 sau 18. Durata medie de urmărire pentru acest studiu a fost de 4,0 ani.
Eficacitatea la femeile naive față de tipurile de HPV conținute în vaccin
Analizele primare de eficacitate au fost efectuate la populația per protocol (PPE) (adică toate cele 3 vaccinări în decurs de 1 an de la înscriere, fără nicio abatere majoră de la protocolul de studiu și naiv la tipurile relevante de HPV înainte de doza 1 și până la o lună după doza 3 (Luna 7)). Eficacitatea a fost măsurată de la vizită până în luna 7. În general, 67% dintre femei au fost naive (PCR negative și seronegative) pentru toate cele 4 tipuri de HPV la înscriere. Eficacitatea Gardasil împotriva incidenței combinate a infecției persistente, verucile genitale, vulva și leziunile vaginale, toate tipurile de cancer CIN, AIS și de col uterin legate de HPV tip 6, 11, 16 sau 18, au fost de 88,7% (IC 95%: 78,1 - 94,8).
Eficacitatea Gardasil împotriva incidenței combinate a infecției persistente, a condiloamelor genitale, a leziunilor vulvei și vaginului, a oricărui CIN de grad, AIS și a cancerului de col uterin legate de tipurile 16 sau 18 de HPV a fost de "84,7% (IC 95%: 67,5 - 93.7).
Eficacitatea la femeile cu sau fără infecție sau boală HPV 6, 11, 16 sau 18 Populația analizată Set complet (cunoscută și sub numele de populație ITT) a inclus femeile care au primit cel puțin o vaccinare, indiferent de starea inițială a HPV în ziua 1 și pentru care numărul cazurilor a început din ziua 1. Această populație este similară cu populația generală feminină comparativ cu prevalența de infecție sau boală HPV la înscriere.
Eficacitatea Gardasil împotriva incidenței combinate a infecției persistente, a condiloamelor genitale, a leziunilor vulvei și vaginului, a oricărui CIN de grad, AIS și a cancerului de col uterin legate de tipurile HPV 6, 11, 16 sau 18, a fost de 47,2% (IC 95% : 33,5 - 58,2).
Eficacitatea Gardasil împotriva incidenței combinate a infecției persistente, a verucilor genitale, a leziunilor vulvei și vaginului, a oricărui CIN de grad, AIS și a cancerului de col uterin legate de tipurile HPV 16 sau 18, a fost de 41,6% (IC 95%: 24,3 - 55.2).
Eficacitatea la femei (16 - 45 de ani) cu dovezi ale infecției anterioare cu un tip de vaccin (seropozitiv) HPV care nu mai era detectabil la începutul vaccinării (PCR negativ)
În analizele post hoc ale subiecților (care au primit cel puțin o doză de vaccin) cu dovezi ale infecției anterioare cu un tip de vaccin (seropozitiv) care nu mai era detectabil (PCR negativ) la începutul vaccinării, eficacitatea Gardasil în prevenirea afecțiunilor datorate recurenței aceluiași tip de HPV a fost de 100% (IC 95%: 62,8 - 100,0; 0 față de 12 cazuri [n = 2,572 subiecți din studiile combinate efectuate la femei tinere]) în comparații cu CIN 2/3 , VIN 2/3, VaIN 2/3 și negi genitale legate de HPV 6, 11, 16 și 18 la femeile cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani. Eficacitatea a fost de 68,2% (IC 95%: 17,9 - 89,5; 6 vs. 20 de cazuri [n = 832 subiecți din studii efectuate la femei tinere și adulte combinate]) împotriva infecțiilor persistente legate de HPV 16 și 18 la femeile cu vârsta cuprinsă între 16 și 45 de ani ani.
Eficacitatea la bărbații cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani
Eficacitatea a fost evaluată împotriva verucilor genitale externe, neoplaziei intraepiteliale peniene / perineale / perianale (PIN) grad 1/2/3 și infecției persistente, legate de tipurile HPV 6, 11, 16, 18.
Eficacitatea Gardasil la bărbații cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani a fost evaluată într-un studiu clinic de fază III randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (Protocolul 020), care a inclus un total de 4.055 bărbați care au fost înrolați și vaccinați fără pre-screening pentru Infecția cu HPV Durata medie de urmărire a fost de 2,9 ani.
Eficacitatea împotriva neoplaziei analitice intraepiteliale (AIN grade 1/2/3) și a cancerului anal, precum și a infecției intra-anale persistente, a fost evaluată într-un subgrup de 598 bărbați (GARDASIL = 299; placebo = 299), aparținând Protocolului 020, care ați raportat că ați avut relații sexuale cu alți bărbați (populație MSM).
Populația MSM are un risc mai mare de infecție HPV anal decât populația generală; se presupune că un beneficiu absolut al vaccinării în ceea ce privește prevenirea cancerului anal în populația generală este foarte scăzut.
Infecția cu HIV a fost un criteriu de excludere (vezi și secțiunea 4.4).
Eficacitate la bărbații fără vaccin, cu tipuri de HPV
Analizele primare de eficacitate, în ceea ce privește tipurile de HPV conținute în vaccin (HPV 6, 11, 16, 18), au fost efectuate la populație pe protocol (PPE - adică toate cele 3 vaccinări în decurs de 1 an de la înscriere, fără o abatere mai mare de protocolul de studiu și naiv la tipurile relevante de HPV înainte de doza 1 și până la o lună după doza 3 (luna 7)). % dintre subiecții care aparțin populației MSM) erau naivi (PCR negativ și seronegativ) pentru toate cele 4 tipuri de HPV în momentul înscrierii.
Neoplazia analitică intraepitelială (AIN) de gradul 2/3 (displazie moderată până la severă) a fost utilizată în studiile clinice ca marker clinic surogat pentru cancerul anal.
Rezultatele de eficacitate pentru criteriile finale relevante analizate la sfârșitul studiului (durata mediană de urmărire = 2,4 ani) la populație pe protocol sunt prezentate în Tabelul 5. Eficacitatea față de PIN de grad 1/2/3 nu a fost demonstrată.
Tabelul 5: Eficacitatea Gardasil împotriva leziunilor genitale externe la populația PPE * a bărbaților cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani
* Subiecții incluși în populația PPE au primit toate cele 3 vaccinări în decurs de 1 an de la înscriere, nu au avut nicio abatere majoră de la protocolul de studiu și au fost naivi la tipurile relevante de HPV înainte de doza 1 și până la o lună după doza 3 (luna 7).
La sfârșitul analizei studiului cu privire la leziunile anale în populația MSM (durata mediană de urmărire 2,15 ani), efectul preventiv împotriva AIN 2/3 legat de tipul HPV 6, 11, 16, 18 este de 74,9 % (IÎ 95%: 8,8 - 95,4; 3/194 cazuri față de 13/208) și împotriva AIN 2/3 legat de tipurile HPV 16 sau 18 a fost de 86,6% (IÎ 95%: 0,0 - 99,7; 1/194 cazuri față de 8 / 208).
În prezent nu se cunoaște durata protecției împotriva cancerului anal. În studiul de extindere pe termen lung al Protocolului 020 pentru bărbații de 16-26 de ani, la populația per protocol de bărbați vaccinați cu Gardasil în studiul de bază, nu s-au înregistrat cazuri de boală HPV (verucile genitale legate de HPV 6/11, leziuni genitale HPV 6/11/16/18 și AIN de orice grad de la HPV 6/11/16/18 la populația MSM) au fost observate până la aproximativ 6 ani.
Eficacitate la bărbații cu sau fără infecție sau boală anterioară cu HPV 6, 11, 16 sau 18
Populația analizată Set complet (cunoscut și ca populație ITT) a inclus bărbați care au primit cel puțin o vaccinare, indiferent de starea inițială a HPV în ziua 1 și pentru care numărul de cazuri a început din ziua 1. Această populație este similară cu populația generală masculină adultă față de prevalența infecției sau bolii HPV la înscriere.
Eficacitatea Gardasil împotriva HPV 6, 11, 16, 18 negi genitale externe a fost de 68,1% (IÎ 95%: 48,8 - 79,3).
Eficacitatea Gardasil împotriva HPV 6, 11, 16 sau 18 și AIN 2/3 asociat HPV 16 și 18 în substudiul MSM a fost, respectiv, de 54,2% (IC 95%: 18,0 - 75, 3; 18/275 cazuri față de 39 / 276 cazuri) și 57,5% (IC 95%: -1,8 - 83,9; 8/275 cazuri vs 19/276 cazuri).
Protecția împotriva impactului general al bolii HPV la bărbații cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani
Impactul Gardasil asupra riscului general de leziuni genitale externe a fost evaluat după prima doză la 2.545 de subiecți înscriși în studiul de eficacitate de fază III (Protocolul 020). incidența leziunilor genitale externe legate de tipurile de HPV conținute sau nu în vaccin cu 81,5% (IÎ 95%: 58,0 - 93,0).
La populația analizată Set complet (FAS) beneficiul vaccinului în comparație cu incidența generală a leziunilor genitale externe (EGL) a fost mai mic, cu o reducere de 59,3% (IC 95%: 40,0 - 72,9), deoarece Gardasil nu are nicio influență asupra evoluției infecției sau a bolilor deja prezent la începutul vaccinării.
Impactul asupra biopsiilor și a procedurilor terapeutice concludente
Impactul Gardasil asupra ratei de biopsii efectuate și a tratamentelor cu EGL, indiferent de tipurile de HPV, a fost evaluat la 2.545 de persoane înscrise în Protocolul 020. În populația HPVnaï (naiv la cele 14 tipuri comune de HPV) Gardasil a redus procentul bărbaților care au avut o biopsie de 54,2% (IÎ 95%: 28,3 - 71,4) și procentul celor care au fost tratați 47,7% (IÎ 95%: 18,4 - 67,1) la sfârșitul studiului. În populația FAS, reducerea corespunzătoare a fost de 45,7% ( IC 95%: 29,0 - 58,7) și 38,1% (IC 95%: 19,4 - 52,6).
Imunogenitate
Test pentru a măsura răspunsul imun
Un nivel minim de anticorpi asociat cu protecția nu a fost identificat pentru vaccinurile HPV. Imunogenitatea Gardasil a fost evaluată la 20.132 fete și femei cu vârste cuprinse între 9 și 26 de ani (Gardasil n = 10.723; placebo n = 9.409), la 5.417 băieți și bărbați cu vârsta cuprinsă între 9 și 26 ani (Gardasil n = 3.109; placebo n = 2.308) și în 3.819 femei cu vârste cuprinse între 24 și 45 de ani (Gardasil n = 1.911; placebo n = 1.908).
Pentru a evalua imunogenitatea pentru fiecare tip conținut în vaccin, s-au utilizat imuno-teste specifice tipului, în special testul competitiv bazat pe tehnologia Luminex (cLIA) cu standarde specifice tipului. Acest test măsoară anticorpii împotriva unui singur epitop neutralizant pentru fiecare tip specific de HPV.
Răspunsuri imune la Gardasil la 1 lună după administrarea dozei 3
În studiile clinice efectuate la femei cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani, 99,8%, 99,8%, 99,8% și 99,5% dintre persoanele care au primit Gardasil s-au dovedit a fi seropozitive, respectiv. Anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 și anti-HPV 18, în decurs de o lună de la administrarea dozei 3. În studiul clinic la femei cu vârsta cuprinsă între 24 și 45 de ani, 98,4%, 98,1%, 98,8% și 97,4% dintre persoanele care au primit Gardasil au prezentat seropozitivitate la anti-HPV 6 , anti-HPV 11, anti-HPV 16 și, respectiv, anti-HPV 18 la 1 lună după administrarea dozei 3. În studiile clinice la bărbați cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani, 98,9%, 99,2%, 98,8% și 97,4% din persoanele care au primit Gardasil au devenit seropozitive pentru HPV 6, HPV 11, HPV 16 și HPV 18, respectiv, la 1 lună după doza 3. Gardasil a indus o „medie geometrică ridicată a titrilor anticorpilor anti-HPV (GMT) la 1 lună după doza 3 în total grupe de vârstă evaluate.
Așa cum era de așteptat pentru femeile cu vârste cuprinse între 24 și 45 de ani (Protocolul 019), titrurile anticorpilor au fost mai mici decât cele observate la femeile tinere cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani. Nivelurile anti-HPV la persoanele din grupul placebo care au trecut o infecție cu HPV (seropozitive și PCR negative) au fost substanțial mai mici decât nivelurile induse de vaccin.
Mai mult, nivelurile anti-HPV (GMT) la persoanele vaccinate au rămas la sau peste valoarea limită a serului în timpul urmare studii de fază III pe termen lung (a se vedea secțiunea privind Persistența răspunsului imun Gardasil în studiile clinice).
„Acoperirea” eficacității Gardasil între femei și fete
Un studiu clinic (Protocolul 016) a comparat imunogenitatea Gardasil la fetele cu vârsta cuprinsă între 10 și 15 ani cu cea observată la femeile cu vârsta cuprinsă între 16 și 23 de ani. 100% au prezentat seropozitivitate la toate serotipurile conținute în vaccin în decurs de o lună de la doza 3.
Tabelul 6 oferă o comparație a anti-HPV 6, 11, 16 și 18 GMT observate la o lună după doza 3 la fetele cu vârsta cuprinsă între 9 și 15 ani față de cele observate la femeile cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani.
Tabelul 6: Imunogenitate care face legătura între fetele de 9-15 ani și femeile de 16-26 de ani (populație per protocol) pe baza titrurilor măsurate prin metoda cLIA
Răspunsurile anti-HPV în luna a 7-a la fetele de 9-15 ani nu au fost mai mici decât răspunsurile anti-HPV la femeile de 16-26 ani pentru care eficacitatea a fost definită în studiile de fază III Imunogenitatea a fost legată de vârstă și în luna a 7-a anti-HPV nivelurile au fost semnificativ mai mari la persoanele mai tinere cu vârsta sub 12 ani comparativ cu cele mai în vârstă.
Pe baza acestei legături de imunogenitate, eficacitatea Gardasil la fetele cu vârste cuprinse între 9 și 15 ani este extrapolată.
„Acoperirea” eficacității Gardasil între bărbați și băieți
Trei studii clinice (Protocoalele 016, 018 și 020) au fost utilizate pentru a compara imunogenitatea Gardasil la băieții cu vârsta cuprinsă între 9 și 15 ani comparativ cu bărbații cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani. în vaccin în decurs de o lună de la doza 3.
Tabelul 7 compară GMT anti-HPV 6, 11, 16 și 18, la băieții cu vârsta cuprinsă între 9 și 15 ani, comparativ cu cei la bărbații cu vârsta între 16 și 26 de ani, la o lună după doza 3.
Tabelul 7: Imunogenitate care face legătura între băieții de 9-15 ani și bărbații mai în vârstă între 16 și 26 de ani (populație per protocol) pe baza titrurilor măsurate prin metoda cLIA
GMT - titrul geometric mediu în mMU / ml (mMU = unități milli-Merck)
Răspunsurile anti-HPV în luna a 7-a pentru băieții cu vârsta cuprinsă între 9 și 15 ani nu au fost mai mici decât răspunsurile anti-HPV observate la bărbații cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani, pentru care eficacitatea a fost stabilită în studiile de fază III. Imunogenitatea a fost legată de vârstă și anti- Nivelurile HPV în luna a 7-a au fost semnificativ mai mari la persoanele mai tinere.
Pe baza acestei legături de imunogenitate, se deduce eficacitatea Gardasil la copii cu vârste cuprinse între 9 și 15 ani.
Persistența răspunsului imun Gardasil în studiile clinice
Pentru femeile cu vârste cuprinse între 16 și 26 de ani, cea mai lungă urmărire a imunogenității a fost în Protocolul 007, unde s-au observat anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18 GMT., În luna 7. GMT-urile au scăzut prin Luna 24 și apoi stabilizat până cel puțin Luna 60. Durata exactă a imunității după un program de 3 doze nu a fost stabilită.
În studiile de fază III la femei cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani, la sfârșitul studiului, 90%, 95%, 98% și 60% dintre persoanele care au primit Gardasil în populația per protocol evaluată pentru imunogenitate au fost, respectiv, anti -HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 și anti HPV 18 seropozitiv cu testul cLIA.
În studiul de fază III la femei cu vârsta cuprinsă între 24 și 45 de ani, după o monitorizare mediană de 4,0 ani, 91,5%, 92,0%, 97,4% și 47,9% dintre persoanele care au primit Gardasil în populația per protocol evaluată pentru imunogenitate au fost anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 și anti HPV 18 seropozitiv cu testul cLIA, respectiv.
Bărbații vaccinați cu Gardasil la vârsta de 16-26 de ani în studiul de bază Protocol 020 vor fi urmăriți până la 10 ani în studiul de extensie. În funcție de tipul de HPV, 48-97% și 82-100% dintre subiecți s-au dovedit seropozitivi la testele cLIA și IgG LIA la 6 ani de la vaccinare, respectiv.
În urmărirea pe termen mai lung la femeile cu vârsta cuprinsă între 16 și 45 de ani și la bărbații cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani, subiecții care au fost seronegativi pentru anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, măsurați cu cLIA testul, la sfârșitul studiului, a fost încă protejat împotriva manifestărilor clinice ale bolii.
Dovezi ale răspunsurilor anamnestice (memoria imună)
S-au observat dovezi ale unui răspuns anamnestic la femeile vaccinate care au fost seropozitive la tipurile relevante de HPV înainte de vaccinare. În plus, un subgrup de femei vaccinate care au primit o doză suplimentară de Gardasil la 5 ani după începerea cursului de vaccinare. răspuns anamnestic puternic cu niveluri GMT anti-HPV mai mari decât cele observate la o lună după doza 3.
Subiecți infectați cu HIV
Un studiu academic care a documentat siguranța și imunogenitatea Gardasil a fost efectuat la 126 de subiecți infectați cu HIV cu vârste cuprinse între 7 și 12 ani (inclusiv 96 vaccinați cu Gardasil). decât raportat în alte studii la subiecți de aceeași vârstă fără infecție cu HIV. Relevanța clinică a răspunsului minor este necunoscută. Profilul de siguranță a fost similar. cu cel al subiecților fără HIV din alte studii. Nivelurile de CD4 sau ARN HIV măsurate în plasmă nu au fost afectate de vaccinare.
Răspuns imun la Gardasil utilizând un program de 2 doze la subiecții cu vârsta cuprinsă între 9 și 13 ani
Un studiu clinic a arătat că în rândul fetelor care au primit 2 doze de vaccin HPV la 6 luni distanță, răspunsurile anticorpilor la 4 tipuri de HPV la o lună după ultima doză nu au fost mai mici decât răspunsurile observate la femeile tinere. Care au primit 3 doze de vaccin în 6 luni.
La luna 7, în populația per protocol, răspunsul imun la fetele cu vârsta cuprinsă între 9 și 13 ani (n = 241) care au primit 2 doze de Gardasil (la 0,6 luni) a fost mai mic și mai mare numeric decât răspunsul la femei 16 până la 26 de ani (n = 246) care au primit 3 doze de Gardasil (la 0, 2, 6 luni).
La urmărirea de 36 de luni, GMT la fete (2 doze, n = 86) au rămas nu mai puțin decât GMT la femei (3 doze, n = 86) pentru toate cele 4 tipuri de HPV.
În același studiu, la fetele cu vârsta cuprinsă între 9 și 13 ani, răspunsul imun după un program de 2 doze a fost numeric mai mic decât un program de 3 doze (n = 248 în luna 7; n = 82 în luna 36). Nu se cunoaște relevanța clinică a acestor observații.
Durata de protecție a unei scheme de 2 doze de Gardasil nu a fost stabilită.
05.2 "Proprietăți farmacocinetice
Nu se aplică.
05.3 Date preclinice de siguranță
Studiile de toxicitate cu doză unică și repetată și studii de toleranță locală nu au evidențiat niciun risc special pentru oameni.
Gardasil a indus răspunsuri specifice de anticorpi împotriva tipurilor 6, 11, 16 și 18 de HPV la șobolani gravide după injecții intramusculare unice sau multiple. Anticorpii către toate cele patru tipuri de HPV au fost transmise descendenților în timpul gestației și posibil în timpul alăptării. Nu au existat efecte legate de tratament asupra parametrilor de dezvoltare, comportamentului, capacității reproductive sau fertilității descendenților.
Administrarea Gardasil la șobolani masculi la doza umană completă (120 μg de proteine totale) nu a avut niciun efect asupra capacității de reproducere, inclusiv fertilitatea, numărul spermei și motilitatea și nu s-au observat modificări evidente în testicule. asupra greutății testiculare.
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE
06.1 Excipienți
Clorura de sodiu
L-histidină
Polisorbat 80
Borat de sodiu
Apă pentru preparate injectabile
Pentru adjuvant, vezi secțiunea 2.
06.2 Incompatibilitate
În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte produse.
06.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
06.4 Precauții speciale pentru depozitare
A se păstra la frigider (2 ° C - 8 ° C).
Nu înghețați. Păstrați flaconul în cutie pentru a-l proteja de lumină.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului
0,5 ml suspensie într-un flacon (sticlă) cu dop (elastomer clorobutilic acoperit cu FluroTec sau Teflon) și un capac din plastic răsturnat (sigiliu din aluminiu), în pachete de 1, 10 sau 20 de doze.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare
Vaccinul trebuie utilizat așa cum este furnizat; nu este necesară diluarea sau reconstituirea.
Trebuie administrată doza completă recomandată de vaccin.
Agitați bine înainte de utilizare. Este necesară o agitare atentă înainte de utilizare pentru a menține vaccinul în suspensie.
Medicamentele care trebuie administrate parenteral trebuie inspectate vizual pentru prezența particulelor și a decolorării înainte de administrare.
Nu utilizați vaccinul în prezența particulelor sau în cazul în care culoarea pare a fi modificată.
Utilizarea flaconului cu doză unică
Extrageți doza de 0,5 ml de vaccin din flaconul cu doză unică folosind un ac steril și o seringă fără conservanți, dezinfectanți și detergenți. Odată ce flaconul cu doză unică a fost perforat, vaccinul trebuie retras și utilizat cu promptitudine, iar flaconul trebuie aruncat.
Eliminarea
Medicamentele neutilizate și deșeurile derivate din acest medicament trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale.
07.0 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Sanofi Pasteur MSD SNC, 162 avenue Jean Jaurès, 69007 Lyon, Franța
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
EU / 1/06/357/001
037311014
EU / 1/06/357/002
037311026
EU / 1/06/357/018
037311180
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZAȚII SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizații: 20 septembrie 2006
Data celei mai recente reînnoiri: 22 septembrie 2011
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2014