Ingrediente active: Bevacizumab
Avastin 25 mg / ml concentrat pentru soluție perfuzabilă
De ce se utilizează Avastin? Pentru ce este?
Avastin conține substanța activă bevacizumab, un anticorp monoclonal umanizat (în general, anticorpii sunt un tip de proteină care este produsă în mod normal de sistemul imunitar pentru a ajuta organismul să se apere împotriva infecțiilor și cancerului).
Bevacizumab se leagă selectiv de o proteină numită „factor de creștere endotelial vascular uman” (VEGF), care este prezent pe căptușeala sângelui și a vaselor limfatice ale corpului. Proteina VEGF determină creșterea vaselor de sânge în tumoră; aceste vase de sânge alimentează tumora cu substanțe nutritive și oxigen. Odată ce bevacizumab se leagă de VEGF, creșterea tumorii este prevenită prin blocarea dezvoltării vaselor de sânge care furnizează substanțe nutritive și oxigen tumorii. Avastin este un medicament utilizat pentru tratarea pacienților adulți cu cancer avansat al intestinului gros, adică colon sau rect. Avastin va fi administrat în asociere cu un tratament de chimioterapie care conține un medicament pe bază de fluoropirimidină.
Avastin este, de asemenea, utilizat pentru tratarea pacienților adulți cu cancer de sân metastatic. La pacienții cu acest tip de cancer, Avastin va fi administrat cu un regim de chimioterapie pe bază de paclitaxel sau capecitabină.
Avastin este, de asemenea, utilizat pentru tratarea pacienților adulți cu cancer pulmonar avansat cu celule mici. Avastin va fi administrat împreună cu un regim de chimioterapie pe bază de platină.
Avastin este, de asemenea, utilizat pentru tratarea pacienților adulți cu cancer renal avansat. La pacienții cu acest tip de cancer, Avastin va fi administrat cu un alt tip de medicament numit interferon.
Avastin este, de asemenea, utilizat pentru tratarea pacienților adulți cu cancer ovarian epitelial, cancer al trompelor uterine sau cancer peritoneal primar avansat. La pacienții cu acest tip de cancer, Avastin va fi administrat în asociere cu carboplatină și paclitaxel.
Avastin va fi administrat în asociere cu carboplatină și gemcitabină atunci când este utilizat la pacienții adulți cu cancer ovarian epitelial, cancer al trompelor uterine sau cancer peritoneal primar avansat a cărui boală s-a manifestat din nou cel puțin 6 luni după ultima dată când au fost tratați cu un regim de chimioterapie care conține un agent pe bază de platină.
Avastin va fi administrat în asociere cu paclitaxel, topotecan sau doxorubicină lipozomală pegilată atunci când este utilizat la pacienții adulți cu cancer ovarian epitelial, cancer de trompă uterină sau cancer peritoneal primar avansat a cărui boală a reapărut la mai puțin de 6 luni după ultima. tratat cu un regim de chimioterapie care conține un agent pe bază de platină.
Avastin este, de asemenea, utilizat pentru tratarea pacienților adulți cu cancer de col uterin persistent, recurent sau metastatic. Avastin se va administra în asociere cu paclitaxel și cisplatină sau, alternativ, paclitaxel și topotecan la pacienții care nu pot fi tratați cu platină.
Contraindicații Când nu trebuie utilizat Avastin
Nu utilizați Avastin:
- dacă sunteți alergic (hipersensibil) la bevacizumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament
- dacă sunteți alergic (hipersensibil) la produsele derivate din celulele ovarului de hamster chinezesc (CHO) sau la alți anticorpi recombinați umani sau umanizați.
- dacă sunteți gravidă.
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte de a lua Avastin
Discutați cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală înainte de a utiliza Avastin
- Este posibil ca Avastin să crească riscul de a dezvolta perforații în peretele intestinal. Dacă aveți afecțiuni care provoacă inflamații la nivelul abdomenului (de exemplu, diverticulită, ulcer gastric, colită asociată chimioterapiei), discutați acest lucru cu medicul dumneavoastră.
- Avastin poate crește riscul de a dezvolta o conexiune anormală sau un pasaj între două organe sau vase. Prezența cancerului de col uterin persistent, recurent sau metastatic poate duce la un risc crescut de a dezvolta conexiuni între vagin și orice secțiune a tractului gastro-intestinal.
- Acest medicament poate crește riscul de sângerare sau crește riscul de probleme cu vindecarea rănilor după operație. Dacă urmează să vi se opereze, dacă ați suferit o intervenție chirurgicală majoră în ultimele 28 de zile sau dacă aveți o rană chirurgicală care nu s-a vindecat încă, nu trebuie să luați acest medicament.
- Avastin vă poate crește riscul de a dezvolta infecții severe ale pielii sau straturi mai profunde sub piele, mai ales dacă aveți perforații în peretele intestinal sau aveți probleme cu vindecarea rănilor.
- Avastin poate crește incidența tensiunii arteriale crescute. Dacă aveți tensiune arterială crescută care nu este bine controlată cu medicamentele pentru tensiunea arterială, vă rugăm să discutați acest lucru cu medicul dumneavoastră. Este important să vă asigurați că tensiunea arterială este sub control înainte de a începe tratamentul cu Avastin.
- Acest medicament crește riscul de a avea proteine în urină, mai ales dacă aveți deja tensiune arterială crescută.
- Riscul de a dezvolta cheaguri de sânge în artere (un tip de vas de sânge) poate crește dacă aveți peste 65 de ani, aveți diabet și ați avut anterior cheaguri de sânge în artere. Discutați cu medicul dumneavoastră, deoarece cheagurile de sânge pot duce la atacuri de cord și accidente vasculare cerebrale.
- Avastin poate crește, de asemenea, riscul de a dezvolta cheaguri de sânge în vene (un tip de vas de sânge).
- Acest medicament poate provoca sângerări, în special sângerări legate de tumori. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră sau alți membri ai familiei aveți tendința de a avea probleme de coagulare a sângelui sau dacă luați medicamente pentru diluarea sângelui din orice motiv.
- Este posibil ca Avastin să poată provoca sângerări în și în jurul creierului. Consultați-vă medicul dacă aveți o boală metastatică care implică creierul.
- Este posibil ca Avastin să crească riscul de sângerare în plămâni, inclusiv sânge în tuse sau în salivă. Discutați cu medicul dumneavoastră dacă ați observat aceste evenimente în trecut.
- Avastin poate crește riscul de a dezvolta "insuficiență cardiacă. Este important ca medicul dumneavoastră să știe dacă ați primit anterior antracicline (de exemplu doxorubicina, un tip special de chimioterapie utilizat pentru tratarea unor tipuri de cancer) sau radioterapie toracică. Sau dacă aveți inimă boală.
- Acest medicament poate provoca infecții și o reducere a numărului de neutrofile (un tip de celule sanguine importante pentru protecția împotriva bacteriilor).
- Este posibil ca Avastin să provoace hipersensibilitate și / sau reacții la perfuzie (reacții legate de injectarea medicamentului). Spuneți medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă ați avut deja probleme după injecții, cum ar fi amețeli / leșin, lipsa respirație, umflături sau erupții cutanate.
- Un efect secundar neurologic rar numit sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă a fost asociat cu tratamentul cu Avastin. Dacă aveți dureri de cap, tulburări de vedere, confuzie sau convulsii cu sau fără tensiune arterială crescută, vă rugăm să vă adresați medicului dumneavoastră.
Discutați cu medicul dumneavoastră, chiar dacă cele de mai sus s-au întâmplat doar în trecut.
Înainte de a începe tratamentul cu Avastin sau în timpul tratamentului cu Avastin:
- dacă ați avut sau aveți dureri în gură, dinți și / sau maxilar, sau umflături sau inflamații în gură, sau amorțeală sau greutate în maxilar, sau pierderea unui dinte, raportați-l imediat medicului și dentistului;
- dacă urmează să vi se efectueze un tratament dentar invaziv sau o intervenție chirurgicală dentară, vă rugăm să spuneți medicului dentist că sunteți tratat cu Avastin, mai ales dacă ați primit sau primiți o „injecție de bifosfonați. Medicul dumneavoastră sau dentistul vă pot sugera să faceți un control dentar - înainte de a începe tratamentul cu Avastin.
Interacțiuni Ce medicamente sau alimente pot modifica efectul Avastin
Spuneți medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente.
Combinarea Avastin cu un alt medicament numit sunatinib malat (prescris pentru cancerul de rinichi și gastro-intestinal) poate provoca reacții adverse severe. Discutați cu medicul dumneavoastră pentru a vă asigura că nu combinați aceste medicamente.
Spuneți medicului dumneavoastră dacă utilizați terapii pe bază de platină sau taxan pentru cancerul pulmonar sau de sân metastatic. Aceste terapii în asociere cu Avastin pot crește riscul de reacții adverse severe.
Spuneți medicului dumneavoastră dacă ați primit recent sau urmează în prezent radioterapie.
Avertismente Este important să știm că:
Copii și adolescenți
Terapia cu Avastin nu este recomandată la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani, deoarece nu au fost stabilite nici siguranță, nici beneficii la această populație de pacienți.
Nu administrați Avastin copiilor cu vârste cuprinse între 3 și 18 ani cu tumori maligne ale creierului și măduvei spinării care cresc rapid și se dezvoltă prin țesutul cerebral după eșecul tratamentului (recidivă sau gliom progresiv de grad înalt), deoarece două studii limitate au arătat ineficiență în aceste tipuri de tumori.
Sarcina, alăptarea și fertilitatea
Dacă sunteți gravidă, nu trebuie să utilizați Avastin. Avastin poate dăuna copilului nenăscut, deoarece poate opri formarea de noi vase de sânge. Medicul dumneavoastră vă va sfătui să utilizați măsuri contraceptive adecvate în timpul terapiei cu Avastin și timp de cel puțin 6 luni după administrarea ultimei doze de Avastin.
Dacă sunteți gravidă, dacă bănuiți că sunteți gravidă în timp ce luați acest medicament sau intenționați să rămâneți gravidă în viitorul imediat, vă rugăm să discutați imediat cu medicul dumneavoastră.
Nu trebuie să vă alăptați copilul în timp ce luați Avastin și timp de cel puțin 6 luni după administrarea ultimei doze de Avastin, deoarece Avastin poate interfera cu creșterea și dezvoltarea copilului dumneavoastră.
Avastin poate reduce fertilitatea feminină. Consultați medicul dumneavoastră pentru mai multe informații.
Adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale pentru recomandări înainte de a lua orice medicament.
Conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor
Nu s-a demonstrat că Avastin reduce capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi instrumente sau utilaje. Cu toate acestea, au fost raportate somnolență și sincopă cu utilizarea Avastin. Dacă aveți simptome care vă afectează vederea sau concentrația sau capacitatea de a reacționa, nu conduceți vehicule și nu folosiți utilaje până când simptomele dispar.
Doză, metodă și timp de administrare Cum se utilizează Avastin: Doze
Doze și frecvența administrării
Doza de Avastin de care aveți nevoie depinde de greutatea corporală și de tipul de cancer tratat. Doza recomandată este de 5 mg, 7,5 mg, 10 mg sau 15 mg pe kilogram de greutate corporală. Medicul dumneavoastră vă va prescrie Avastin în doza adecvată pentru dumneavoastră. Tratamentul cu Avastin vă va fi administrat o dată la 2 până la 3 săptămâni. Numărul de perfuzii pe care le veți primi va depinde de răspunsul dumneavoastră la tratament; cu toate acestea, trebuie să continuați tratamentul până când Avastin nu vă mai poate opri creșterea tumorii. Medicul dumneavoastră nu vă va vorbi.
Metoda și calea de administrare
Avastin este un concentrat pentru soluție perfuzabilă. În funcție de doza care vi se prescrie, o parte din conținutul flaconului Avastin sau întregul flacon va fi diluat cu soluție de clorură de sodiu înainte de utilizare. Medicul sau asistenta vă vor oferi această soluție diluată de Avastin sub formă de perfuzie intravenoasă (o picurare în venă). Prima perfuzie va fi administrată peste 90 de minute. Dacă aceasta este bine tolerată, a doua perfuzie poate fi administrată peste 60 de minute. Perfuziile ulterioare vă pot fi administrate peste 30 de minute.
Administrarea Avastin trebuie întreruptă temporar
- dacă aveți probleme severe ale tensiunii arteriale, care necesită tratament cu medicamente pentru controlul tensiunii arteriale,
- dacă aveți probleme de vindecare a rănilor după operație,
- dacă urmează să vi se facă o „intervenție chirurgicală”.
Administrarea Avastin trebuie întreruptă permanent dacă apare oricare dintre următoarele probleme
- hipertensiune arterială severă care nu poate fi controlată cu medicamente adecvate sau creștere bruscă și severă a tensiunii arteriale,
- prezența proteinelor în urină asociată cu edem (umflarea corpului),
- perforarea peretelui intestinal,
- o conexiune sau trecere anormală între trahee și esofag, organe interne și piele, vagin și orice secțiune a tractului gastro-intestinal sau între alte țesuturi care nu sunt în mod normal conectate (fistula) și care sunt considerate grave de către medic,
- infecții severe ale pielii sau ale straturilor mai adânci de sub piele,
- cheaguri de sânge în artere,
- cheaguri de sânge în vasele de sânge pulmonare,
- sângerări severe de orice fel.
Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult Avastin
Dacă se administrează prea mult Avastin
- Este posibil să aveți dureri de cap severe. În acest caz, contactați imediat medicul, farmacistul sau asistenta medicală.
Dacă uitați să luați o doză de Avastin
- Medicul dumneavoastră va decide când este cel mai potrivit pentru dumneavoastră să luați următoarea doză de Avastin. Discutați acest lucru cu medicul dumneavoastră.
Dacă încetați să luați Avastin
Oprirea tratamentului cu Avastin poate opri acțiunea de limitare a creșterii tumorii.Nu opriți administrarea Avastin până nu ați vorbit cu medicul dumneavoastră.
Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale.
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Avastin
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, deși nu apar la toate persoanele.
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale, inclusiv orice reacții adverse posibile nemenționate în acest prospect.
Efectele secundare enumerate mai jos au fost observate la pacienții tratați cu Avastin în asociere cu chimioterapie. Acest lucru nu înseamnă că aceste reacții adverse au fost neapărat cauzate de Avastin.
Reactii alergice
Dacă aveți o reacție alergică, spuneți imediat medicului dumneavoastră sau unui membru al personalului medical. Semnele pot include: dificultăți de respirație sau dureri în piept. De asemenea, pot apărea roșeață a pielii sau înroșirea feței sau erupții cutanate, frisoane și tremurături, senzație de rău (greață) sau vărsături.
Dacă prezentați oricare dintre reacțiile adverse descrise mai jos, obțineți imediat ajutor.
Reacțiile adverse severe, care pot fi foarte frecvente (afectează mai mult de 1 din 10 pacienți), includ:
- tensiune arterială crescută,
- senzație de amorțeală sau furnicături la nivelul mâinilor sau picioarelor,
- reducerea numărului de celule sanguine, inclusiv celule albe din sânge, care acționează împotriva infecțiilor (aceasta poate fi însoțită de febră) și a celulelor care contribuie la coagularea sângelui,
- senzație de slăbiciune și lipsă de energie,
- oboseală,
- diaree, greață, vărsături și dureri abdominale.
Reacțiile adverse severe, care pot fi frecvente (afectează 1 până la 10 utilizatori din 100), includ:
- perforație intestinală,
- sângerări, inclusiv sângerări în plămâni la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici
- arterele blocate de un cheag de sânge,
- vene blocate de un cheag de sânge,
- vasele de sânge pulmonare blocate de un cheag de sânge,
- venele picioarelor blocate de un cheag de sânge,
- insuficienta cardiaca,
- probleme de vindecare a rănilor după operație,
- roșeață, peeling, durere, durere sau vezicule la nivelul degetelor sau picioarelor,
- reducerea numărului de celule roșii din sânge,
- lipsa de energie,
- tulburări de stomac și intestinale,
- dureri musculare și articulare, slăbiciune musculară,
- gură uscată asociată cu sete și / sau urină scăzută sau întunecată,
- inflamația mucoasei bucale, a intestinelor, plămânilor și căilor respiratorii, a tractului reproductiv și urinar,
- ulcere în gură și esofag care pot provoca dureri și dificultăți la înghițire,
- durere, inclusiv dureri de cap, dureri de spate și dureri în jurul bazinului și anusului,
- abcese localizate,
- infecție și în special infecție în sânge sau vezică,
- scăderea aportului de sânge la creier sau accident vascular cerebral,
- somnolenţă,
- sângerări nazale,
- ritm cardiac crescut (puls),
- blocaj intestinal,
- teste anormale de urină (prezența proteinelor în urină),
- dificultăți de respirație sau niveluri reduse de oxigen în sânge,
- infecții ale pielii sau straturi mai adânci ale pielii,
- fistule: conexiune tubulară anormală între organele interne și piele sau alte țesuturi care nu sunt în mod normal conectate între ele, inclusiv conexiuni între vagin și tractul gastro-intestinal la pacienții cu cancer de col uterin.
Efectele secundare severe ale frecvenței necunoscute (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile) includ:
- infecții severe ale pielii sau straturi mai adânci sub piele, mai ales dacă ați avut perforații în peretele intestinal sau probleme cu vindecarea rănilor,
- reacții alergice (semnele pot include dificultăți de respirație, roșeață a feței, erupții cutanate, tensiune arterială scăzută sau crescută, oxigen scăzut în sânge, dureri în piept sau greață / vărsături),
- un efect advers asupra capacității femeilor de a avea copii (a se vedea paragrafele următoare din lista efectelor secundare pentru recomandări suplimentare),
- o afecțiune a creierului cu simptome precum convulsii (crize), cefalee, confuzie și modificări ale vederii (sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă (PRES)),
- simptome care sugerează modificări ale funcției cerebrale normale (cefalee, tulburări vizuale, confuzie sau convulsii) și tensiune arterială crescută,
- obstrucția unui vas (e) mic de sânge în rinichi,
- o „tensiune arterială crescută anormală în vasele plămânilor care face ca partea dreaptă a inimii să lucreze mai greu decât în mod normal,
- perforarea peretelui cartilajului care separă nările,
- perforarea stomacului sau intestinelor,
- o rană deschisă sau perforație la nivelul mucoasei stomacului sau a intestinului subțire (semnele pot include dureri abdominale, balonare, scaune negre, sânge în scaune sau sânge în vărsături),
- sângerare din partea inferioară a intestinului gros,
- leziuni ale gingiilor, cu expunerea unui os al maxilarului care nu se vindecă, care poate fi asociat cu durerea și inflamația țesutului din jur (a se vedea următoarele paragrafe din lista efectelor nedorite pentru recomandări suplimentare),
- perforarea vezicii biliare (simptomele și semnele pot include dureri abdominale, febră și greață / vărsături).
Dacă prezentați oricare dintre reacțiile adverse descrise mai jos, obțineți ajutor cât mai curând posibil
Reacțiile adverse foarte frecvente (afectează mai mult de 1 din 10 pacienți), care nu au fost severe, includ:
- constipație,
- pierderea poftei de mâncare,
- febră,
- probleme cu ochii (inclusiv creșterea lacrimii),
- schimbări de vorbire,
- simțul gustului modificat,
- nas curgator,
- pielea uscată, descuamarea și inflamația pielii, modificarea culorii pielii,
- pierderea in greutate corporala.
Reacțiile adverse frecvente (afectează 1 până la 10 utilizatori din 100), care nu au fost severe, includ:
- schimbări de voce și răgușeală.
Pacienții cu vârsta peste 65 de ani prezintă un risc crescut de a avea următoarele reacții adverse:
- cheaguri de sânge în artere, care pot duce la accident vascular cerebral sau infarct
- reducerea numărului de celule albe din sânge și celule care contribuie la coagularea sângelui,
- diaree,
- senzație de rău,
- durere de cap,
- senzație de oboseală,
- tensiune arterială crescută.
Avastin poate provoca, de asemenea, modificări ale rezultatelor testelor de laborator prescrise de medicul dumneavoastră. Acestea includ: o reducere a numărului de celule albe din sânge, în special neutrofile (un tip de celule albe din sânge care ajută la protejarea împotriva infecțiilor) în sânge, prezența proteinelor în urină, o scădere a potasiului, sodiului sau a fosforului (o mineral) în sânge, creșterea zahărului din sânge, creșterea fosfatazei alcaline (o enzimă) în sânge, scăderea hemoglobinei (care se găsește în celulele roșii din sânge și transportă oxigen), care poate fi severă.
Durere în gură, dinți și / sau maxilar, umflături sau vezicule în gură, amorțeală sau senzație de greutate în maxilar sau slăbirea unui dinte. Acestea pot fi semne și simptome de leziuni osoase la nivelul maxilarului (osteonecroză). Spuneți imediat medicului dumneavoastră și medicului dentist dacă aveți oricare dintre acestea.
Femeile premenopauzale (femeile care au un ciclu menstrual) pot observa cicluri menstruale neregulate, absența menstruației și ar putea avea consecințe negative asupra fertilității. Dacă aveți în vedere să aveți copii, trebuie să discutați acest lucru cu medicul dumneavoastră înainte de a începe tratamentul.
Avastin a fost dezvoltat și fabricat pentru tratamentul cancerului prin injecție intravenoasă.
Nu a fost dezvoltat sau fabricat pentru administrare prin injectare în ochi.
Prin urmare, utilizarea acestei căi de administrare nu este autorizată.Când Avastin este injectat direct în ochi (utilizarea nu este aprobată), pot apărea următoarele reacții adverse:
- infecție sau inflamație a globului ocular,
- roșeață a ochiului, apariția particulelor sau a punctelor plutitoare în câmpul vizual („muște zburătoare”), durere în ochi,
- fulgere de lumină și „muște zburătoare” care progresează către pierderea unei părți a câmpului vizual,
- presiune crescută în ochi,
- sângerări oculare.
Raportarea efectelor secundare
Dacă manifestați orice reacții adverse, discutați cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală.Acestea includ orice reacții adverse posibile care nu sunt enumerate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare enumerat în Anexa V.
Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea mai multor informații despre siguranța acestui medicament.
Expirare și reținere
Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.
Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie și eticheta flaconului după abrevierea EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii.
A se păstra la frigider (2 ° C-8 ° C).
Nu înghețați
Păstrați flaconul în cutie pentru a proteja medicamentul de lumină.
Soluțiile perfuzabile trebuie utilizate imediat după diluare. Nu utilizați Avastin dacă observați particule sau modificări de culoare înainte de administrare.
Nu aruncați niciun medicament pe calea apei uzate sau a deșeurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai utilizați. Acest lucru va ajuta la protejarea mediului.
Conținutul pachetului și alte informații
Ce conține Avastin
- Ingredientul activ este bevacizumab.
Fiecare ml de concentrat conține bevacizumab 25 mg, ceea ce corespunde la 1,4-16,5 mg / ml când este diluat conform recomandărilor.
Fiecare flacon de 4 ml conține 100 mg bevacizumab, corespunzător la 1,4 mg / ml când este diluat conform recomandărilor.
Fiecare flacon de 16 ml conține 400 mg bevacizumab, corespunzător la 16,5 mg / ml când este diluat conform recomandărilor.
- Celelalte componente sunt trehaloză dihidrat, fosfat de sodiu, polisorbat 20 și apă pentru preparate injectabile.
Cum arată Avastin și conținutul ambalajului
Avastin este un concentrat pentru soluție perfuzabilă. Concentratul este un lichid limpede, incolor până la maro deschis într-un flacon de sticlă închis cu un dop de cauciuc. Fiecare flacon conține 100 mg bevacizumab în 4 ml soluție sau 400 mg bevacizumab în 16 ml soluție. Fiecare pachet Avastin conține un flacon.
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
AVASTIN 25 mg / ml concentrat pentru soluție pentru perfuzie
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de concentrat conține 25 mg bevacizumab *.
Fiecare flacon de 4 ml conține 100 mg bevacizumab.
Fiecare flacon de 16 ml conține bevacizumab 400 mg.
Pentru diluare și alte recomandări de manipulare, vezi secțiunea 6.6.
* Bevacizumab este un anticorp monoclonal umanizat produs prin tehnica ADN-ului recombinant în celulele ovarului de hamster chinezesc.
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluție perfuzabilă.
Lichid limpede până la ușor opalescent și incolor până la maro deschis.
04.0 INFORMAȚII CLINICE
04.1 Indicații terapeutice
Bevacizumab în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidină este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer metastatic de colon și rect.
Bevacizumab în asociere cu paclitaxel este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu cancer de sân metastatic. Pentru informații suplimentare despre statusul receptorului 2 al factorului de creștere epidermică uman (HER2), vă rugăm să consultați secțiunea 5.1.
Bevacizumab în asociere cu capecitabină este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu cancer de sân metastatic, pentru care terapia cu alte scheme de chimioterapie, inclusiv taxani sau antracicline, nu este considerată adecvată. Pacienții care au primit tratament adjuvant cu taxan sau antraciclină în ultimele 12 luni nu trebuie să primească tratament cu Avastin în asociere cu capecitabină. Pentru mai multe informații despre starea HER2, vă rugăm să consultați secțiunea 5.1.
Bevacizumab, ca adjuvant la chimioterapia pe bază de platină, este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu cancer pulmonar cu celule mici, irezecabil, avansat, metastatic sau recurent, cu histologie celulară predominant non-scuamoasă.
Bevacizumab în combinație cu interferon alfa-2a este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu carcinom cu celule renale avansat și / sau metastatic.
Bevacizumab, în asociere cu carboplatină și paclitaxel este indicat pentru tratamentul de primă linie al cancerului ovarian epitelial, al cancerului trompelor uterine sau al cancerului peritoneal primar avansat (stadiul III B, III C și IV, conform Federației Internaționale de Ginecologie și Obstetrică (FIGO )) la pacienții adulți.
Bevacizumab, în asociere cu carboplatină și gemcitabină este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu prima recidivă a cancerului ovarian epitelial, a cancerului trompelor uterine sau a cancerului peritoneal primar sensibil la platină, care nu au primit tratament anterior cu bevacizumab sau alți inhibitori ai factorilor. (VEGF) sau alți agenți care vizează receptorul VEGF.
Bevacizumab în asociere cu paclitaxel, topotecan sau doxorubicină lipozomală pegilată este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer ovarian epitelial recidivant, cancer al tubului uterin sau cancer peritoneal primar rezistent la platină care nu au primit mai mult de două scheme de chimioterapie anterioare și care nu au primit terapie anterioară cu bevacizumab sau alți inhibitori ai factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) sau alți agenți care vizează receptorii VEGF (vezi pct. 5.1).
Bevacizumab, în asociere cu paclitaxel și cisplatină sau, alternativ, paclitaxel și topotecan la femeile care nu pot fi tratate cu platină, este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer de col uterin persistent, recurent sau metastazat (vezi pct. 5.1).
04.2 Doze și mod de administrare
Avastin trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.
Dozare
Cancer metastatic al colonului și rectului (mCRC)
Doza recomandată de Avastin, administrată prin perfuzie intravenoasă, este de 5 mg / kg sau 10 mg / kg greutate corporală o dată la fiecare 2 săptămânisau 7,5 mg / kg sau 15 mg / kg greutate corporală o dată la fiecare 3 săptămâni.
Se recomandă continuarea tratamentului până la progresia bolii sau până când apare o toxicitate inacceptabilă.
Cancer de sân metastatic (mBC)
Doza recomandată de Avastin este de 10 mg / kg greutate corporală administrată o dată la 2 săptămâni sau 15 mg / kg greutate corporală administrată o dată la 3 săptămâni sub formă de perfuzie intravenoasă.
Se recomandă continuarea tratamentului până la progresia bolii sau până când apare o toxicitate inacceptabilă.
Cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC)
Avastin este administrat ca adjuvant la chimioterapia pe bază de platină pentru până la 6 cicluri de tratament, urmat de Avastin singur până la progresia bolii.
Doza recomandată de Avastin este de 7,5 mg / kg sau 15 mg / kg greutate corporală administrată o dată la 3 săptămâni prin perfuzie intravenoasă.
Beneficiul clinic a fost demonstrat la pacienții cu NSCLC atât la 7,5 mg / kg cât și la 15 mg / kg (vezi pct. 5.1).
Se recomandă continuarea tratamentului până la progresia bolii sau până când apare o toxicitate inacceptabilă.
Carcinom cu celule renale avansat și / sau metastatic (mRCC)
Doza recomandată de Avastin este de 10 mg / kg greutate corporală, care trebuie administrată o dată la 2 săptămâni prin perfuzie intravenoasă.
Se recomandă continuarea tratamentului până la progresia bolii sau până când apare o toxicitate inacceptabilă.
Cancerul ovarian epitelial, cancerul trompelor uterine și cancerul peritoneal primar
Tratamentul de prima linie: Avastin se administrează în plus față de carboplatină și paclitaxel timp de până la 6 cicluri de tratament, urmat de administrarea de Avastin în monoterapie, care trebuie continuată până la progresia bolii sau până la 15 luni sau până la apariția unei toxicități inacceptabile, oricare dintre acestea apare mai întâi.
Doza recomandată de Avastin este de 15 mg / kg greutate corporală, care trebuie administrată o dată la 3 săptămâni prin perfuzie intravenoasă.
Tratamentul recurenței bolii sensibile la platină: Avastin se administrează în asociere cu carboplatină și gemcitabină timp de 6 cicluri până la maximum 10 cicluri, urmat de Avastin singur, care trebuie continuat până la progresia bolii. Doza recomandată de Avastin este de 15 mg / kg greutate corporală, care trebuie administrată o dată la 3 săptămâni prin perfuzie intravenoasă.
Tratamentul recăderii bolii rezistente la platină : Avastin se administrează în asociere cu unul dintre următorii agenți: paclitaxel, topotecan (administrat în fiecare săptămână) sau doxorubicină lipozomală pegilată. Doza recomandată de Avastin este de 10 mg / kg greutate corporală, care trebuie administrată o dată la 2 săptămâni prin perfuzie intravenoasă. Dacă Avastin se administrează în asociere cu topotecan (administrat în zilele 1-5, la fiecare 3 săptămâni), doza recomandată de Avastin este de 15 mg / kg greutate corporală, administrată la fiecare 3 săptămâni sub formă de perfuzie intravenoasă. Se recomandă continuarea tratamentului până la progresia bolii sau dezvoltarea unei toxicități inacceptabile (vezi pct. 5.1, studiul MO22224).
Carcinomul colului uterin
Avastin se administrează în asociere cu unul dintre următoarele regimuri de chimioterapie: paclitaxel și cisplatină sau paclitaxel și topotecan.
Doza recomandată de Avastin este de 15 mg / kg greutate corporală, care trebuie administrată o dată la 3 săptămâni prin perfuzie intravenoasă.
Se recomandă continuarea tratamentului până la progresia bolii de bază sau la apariția unei toxicități inacceptabile (vezi pct. 5.1).
Populații particulare de pacienți
Pacienți vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei de Avastin la pacienții vârstnici.
Pacienți cu insuficiență renală: siguranța și eficacitatea la pacienții cu insuficiență renală nu au fost studiate (vezi pct. 5.2).
Pacienți cu insuficiență hepatică: siguranța și eficacitatea la pacienții cu insuficiență hepatică nu au fost studiate (vezi pct. 5.2).
Populația pediatrică
Siguranța și eficacitatea bevacizumab la copii și adolescenți nu au fost stabilite. Nu există o utilizare relevantă a bevacizumab la copii și adolescenți în cadrul indicațiilor autorizate. Datele disponibile în prezent sunt descrise în secțiunile 5.1, 5.2 și 5.3. fi făcut.
Avastin nu trebuie utilizat la copii cu vârsta cuprinsă între 3 și 18 ani cu recidivă sau progresie a gliomului de grad înalt din motive de eficacitate (vezi pct. 5.1 pentru rezultatele studiilor la copii și adolescenți).
Nu este recomandată reducerea dozei asociată cu reacțiile adverse. Dacă este indicat, tratamentul trebuie întrerupt definitiv sau suspendat temporar, conform descrierii de la pct. 4.4.
Mod de administrare
Doza inițială trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă de 90 de minute. Dacă prima perfuzie este bine tolerată, a doua poate fi administrată peste 60 de minute. Dacă perfuzia de 60 de minute este bine tolerată, toate perfuziile ulterioare pot fi administrate timp de 30 de minute.
Nu trebuie administrat prin perfuzie intravenoasă rapidă sau bolus intravenos.
Precauții care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. Perfuziile cu Avastin nu trebuie administrate sau amestecate cu soluții de glucoză. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la punctul 6.6.
04.3 Contraindicații
• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
• Hipersensibilitate la produsele celulare ale ovarului de hamster chinezesc (CHO) sau la alți anticorpi recombinați umani sau umanizați.
• Sarcina (vezi pct. 4.6).
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare
Pentru a îmbunătăți trasabilitatea produselor medicamentoase biologice, denumirea comercială a produsului administrat trebuie înregistrată în mod clar (sau menționată) în dosarul medical al pacientului.
Perforații și fistule gastrointestinale (GI) (vezi pct. 4.8)
Pacienții pot prezenta un risc crescut de a dezvolta perforații gastro-intestinale și perforații ale vezicii biliare în timpul tratamentului cu Avastin. La pacienții cu carcinom metastatic al colonului sau rectului, un proces inflamator intraabdominal poate fi un factor de risc pentru perforația gastro-intestinală, prin urmare, este necesară prudență în tratarea acestor pacienți. Radioterapia anterioară este un factor de risc pentru perforația gastro-intestinală la pacienții tratați cu Avastin pentru cancer de col uterin persistent, recurent sau metastatic și toți pacienții cu perforații gastrointestinale au suferit anterior iradiere. La pacienții care dezvoltă perforație gastro-intestinală, tratamentul trebuie întrerupt definitiv.
Fistulele vagino-gastrointestinale în studiul GOG-0240
Pacienții tratați cu Avastin pentru cancer de col uterin persistent, recurent sau metastatic pot prezenta un risc crescut de a dezvolta fistule între vagin și orice secțiune a tractului gastro-intestinal (fistule vagino-gastro-intestinale). Radioterapia anterioară este unul dintre factorii de risc majori pentru dezvoltarea fistulelor vagino-gastrointestinale și toți pacienții cu fistule vagino-gastrointestinale au suferit anterior iradiere. Recurența carcinomului în zonele iradiate anterior este un factor de risc suplimentar important pentru dezvoltarea fistulelor vagino-gastro-intestinale.
Fistule non-GI (vezi pct. 4.8)
Pacienții pot prezenta un risc crescut de a dezvolta fistule în timpul tratamentului cu Avastin.
La pacienții care dezvoltă o fistulă traheoesofagiană (TE) sau orice fistulă de gradul 4 [în conformitate cu criteriile de terminologie comune ale Institutului Național al Cancerului din SUA pentru evenimente adverse (NCI-CTCAE v.3)], terapia cu Avastin trebuie întreruptă. Sunt disponibile informații limitate cu privire la utilizarea continuă a Avastin la pacienții cu alte fistule. În cazurile de fistule interne care nu se dezvoltă în tractul gastro-intestinal, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Avastin.
Complicații în procesul de vindecare (vezi pct. 4.8)
Avastin poate afecta negativ procesul de vindecare. Au fost raportate complicații grave, inclusiv complicații anastomotice, în procesul de vindecare cu rezultate fatale. Terapia nu trebuie inițiată timp de cel puțin 28 de zile după o intervenție chirurgicală majoră sau până când rana chirurgicală este complet vindecată. La pacienții care prezintă complicații în procesul de vindecare în timpul tratamentului, terapia trebuie suspendată până când cicatricea s-a vindecat complet. Terapia trebuie suspendată în cazul unei intervenții chirurgicale elective.
Cazuri de fasciită necrozantă, unele letale, au fost raportate rar la pacienții tratați cu Avastin. Această afecțiune este de obicei cauzată de complicații de vindecare a rănilor, perforații gastro-intestinale sau formarea fistulei. La pacienții care dezvoltă fasciită necrozantă, tratamentul cu Avastin trebuie întrerupt și trebuie instituită imediat terapia adecvată.
Hipertensiune (vezi pct. 4.8)
O incidență mai mare a hipertensiunii arteriale a fost observată la pacienții tratați cu Avastin. Datele clinice de siguranță indică faptul că incidența hipertensiunii arteriale este probabil dependentă de doză. Hipertensiunea preexistentă trebuie controlată în mod adecvat înainte de a începe tratamentul cu Avastin. Nu există date privind efectul Avastin la pacienții care au hipertensiune arterială necontrolată la momentul inițierii terapiei. Monitorizarea tensiunii arteriale este recomandată în general în timpul terapiei.
În majoritatea cazurilor, hipertensiunea a fost controlată în mod adecvat cu un tratament antihipertensiv standard adecvat situației individuale a pacientului afectat. Utilizarea diureticelor pentru tratamentul hipertensiunii arteriale nu este recomandată la pacienții care urmează un regim de chimioterapie pe bază de cisplatină. Avastin trebuie întrerupt definitiv dacă este clinic hipertensiunea arterială semnificativă nu poate fi controlată în mod adecvat cu terapia antihipertensivă sau dacă pacientul prezintă criză hipertensivă sau encefalopatie hipertensivă.
Sindromul de encefalopatie reversibilă posterioară (PRES) (vezi pct. 4.8)
Au fost raportate cazuri rare de pacienți tratați cu Avastin care au prezentat semne și simptome legate de PRES, o tulburare neurologică rară care poate prezenta, printre altele, următoarele semne și simptome: convulsii, cefalee, stare mentală modificată, tulburări de vedere sau corticale orbire, asociată sau nu cu hipertensiune. Diagnosticul PRES necesită confirmare prin radiologie cerebrală, de preferință imagistica prin rezonanță magnetică (RMN). La pacienții care suferă de PRES, se recomandă tratamentul simptomelor specifice, inclusiv controlul hipertensiunii arteriale și întreruperea tratamentului cu Avastin. Siguranța asociată cu reluarea tratamentului cu Avastin la pacienții care au experimentat anterior PRES este necunoscută.
Proteinurie (vezi pct. 4.8)
Pacienții cu antecedente de hipertensiune arterială pot prezenta un risc crescut de apariție a proteinuriei atunci când sunt tratați cu Avastin. Unele date indică faptul că proteinuria de toate gradele (în conformitate cu criteriile de terminologie comune ale Institutului Național al Cancerului din SUA pentru evenimente adverse [NCI-CTCAE v.3]) poate fi legată de doză. Înainte de a începe terapia și în timpul tratamentului, se recomandă efectuarea unei monitorizări a proteinuriei prin analiza urinei cu benzi test. La pacienții care dezvoltă proteinurie de gradul 4 (sindrom nefrotic) (NCI-CTCAE v.3), tratamentul trebuie întrerupt definitiv.
Tromboembolism arterial (vezi pct. 4.8)
În studiile clinice, incidența reacțiilor tromboembolice arteriale, inclusiv cazurile de accident vascular cerebral cerebral (AVC), atacuri ischemice tranzitorii (AIT) și infarct miocardic (MI), a fost mai mare la pacienții tratați cu Avastin plus chimioterapie decât la pacienții supuși chimioterapiei. singur.
Pacienții tratați cu chimioterapie împreună cu Avastin, cu antecedente de tromboembolism arterial, diabet sau cu vârsta peste 65 de ani prezintă un risc crescut de a dezvolta reacții tromboembolice arteriale în timpul tratamentului. Este necesară o anumită precauție în tratarea acestor pacienți cu Avastin.
La pacienții care prezintă reacții tromboembolice arteriale, tratamentul trebuie întrerupt definitiv.
Tromboembolism venos (vezi pct. 4.8)
Pacienții tratați cu Avastin pot prezenta riscuri de evenimente tromboembolice venoase, inclusiv embolie pulmonară.
Pacienții tratați cu Avastin în asociere cu paclitaxel și cisplatină pentru cancer de col uterin persistent, recurent sau metastatic pot prezenta un risc crescut de evenimente tromboembolice venoase.
Tratamentul cu Avastin trebuie întrerupt la pacienții cu reacții tromboembolice care pun viața în pericol (gradul 4), inclusiv embolie pulmonară (NCI-CTCAE v.3). Pacienții cu reacții tromboembolice de grad ≤ 3 trebuie monitorizați îndeaproape (NCI-CTCAE v.3).
Hemoragie
Pacienții tratați cu Avastin prezintă un risc crescut de sângerare, în special asociat cu cancerul. Terapia cu Avastin trebuie întreruptă permanent la pacienții care prezintă hemoragie de gradul 3 sau 4 în timpul terapiei cu Avastin (NCI-CTCAE v.3) (vezi pct. 4.8).
Pacienții cu metastaze ale sistemului nervos central netratat (SNC) au fost în mod obișnuit excluși din studiile clinice cu Avastin pe baza examinărilor radiologice sau a semnelor și simptomelor. În consecință, riscul de hemoragie SNC la această categorie de pacienți nu a fost evaluat prospectiv în studiile clinice randomizate (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome ale sângerării SNC și tratamentul cu Avastin trebuie oprit în caz de sângerare intracraniană.
Nu există date privind profilul de siguranță al Avastin la pacienții cu diateză congenitală hemoragică, coagulopatie dobândită sau la pacienții tratați cu anticoagulante cu doză completă pentru tromboembolism înainte de inițierea tratamentului cu Avastin, deoarece acești pacienți au fost excluși din studiile clinice. observat înainte de inițierea tratamentului la acești pacienți. Cu toate acestea, pacienții care dezvoltă tromboză venoasă în timpul terapiei nu par să aibă un risc crescut de hemoragie de gradul 3 sau mai mare atunci când sunt tratați concomitent cu warfarină cu doză completă și Avastin (NCI-CTCAE v.3).
Hemoragie / hemoptizie pulmonară
Pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici, tratați cu Avastin, pot prezenta un risc de sângerare pulmonară severă și, în unele cazuri, hemoptizie. Pacienții cu hemoragie pulmonară recentă / hemoptizie (> 2,5 ml sânge roșu aprins) nu trebuie tratați cu Avastin.
Insuficiență cardiacă congestivă (CPI) (vezi pct. 4.8)
În studiile clinice au fost raportate reacții consistente cu diagnosticul de CHF. Simptomele întâlnite au variat de la reducerea asimptomatică a fracției de ejecție a ventriculului stâng până la CHF simptomatică care necesită tratament sau spitalizare. Se recomandă prudență la tratarea pacienților cu boli cardiovasculare semnificative clinic, cum ar fi boala coronariană preexistentă sau CHF cu Avastin.
Majoritatea pacienților care au prezentat CHF au avut cancer de sân metastatic și au primit anterior tratament cu antracicline, au avut radioterapie în peretele stâng sau au avut alți factori de risc pentru CHF.
La pacienții din studiul AVF3694g, care au primit tratament cu antraciclină și care nu au primit anterior antracicline, nu a existat o creștere a incidenței CHF a tuturor claselor din grupul bevacizumab + antraciclină comparativ cu antraciclinele. mai frecvent la pacienții tratați cu bevacizumab plus chimioterapie decât la pacienții cărora li se administrează chimioterapie singură. Această observație este în concordanță cu rezultatele observate la pacienții din alte studii metastatice de cancer de sân care nu au primit tratament concomitent cu antraciclină (NCI-CTCAE v.3) (vezi pct. 4.8).
Neutropenie și infecții (vezi pct. 4.8)
La pacienții tratați cu regimuri de chimioterapie mielotoxică împreună cu Avastin, s-au observat rate mai mari de neutropenie severă, neutropenie febrilă sau infecție cu sau fără neutropenie severă (inclusiv unele cu rezultat fatal) comparativ cu chimioterapia singură. Acest lucru a fost observat în principal în combinație cu terapii pe bază de platină sau taxan în tratamentul NSCLC, mBC și în combinație cu paclitaxel și topotecan în cancerul de col uterin persistent, recurent sau metastatic.
Reacții de hipersensibilitate / reacții la perfuzie (vezi pct. 4.8)
Pacienții pot prezenta riscul de a dezvolta reacții la perfuzie / hipersensibilitate. Se recomandă observarea atentă a pacientului în timpul și după administrarea bevacizumab, așa cum era de așteptat, pentru orice perfuzie umanizată de anticorpi monoclonali. Dacă apare o reacție, perfuzia trebuie oprită și administrată o terapie medicală adecvată. Premedicația sistematică nu este justificată.
Osteonecroza maxilarului (ONM) (vezi pct. 4.8)
Au fost raportate cazuri de ONM la pacienții cu cancer tratați cu Avastin, dintre care majoritatea au primit anterior sau concomitent terapie intravenoasă cu bifosfonați, pentru care ONM este un risc cunoscut.
Se recomandă prudență atunci când se administrează Avastin și bifosfonați intravenoși simultan sau secvențial.
Procedurile dentare invazive au fost, de asemenea, identificate ca fiind un factor de risc. Evaluarea dentară și prevenirea dentară adecvată trebuie luate în considerare înainte de tratamentul cu Avastin. Dacă este posibil, procedurile dentare invazive trebuie evitate la pacienții care au primit anterior sau sunt în tratament cu bifosfonat intravenos.
Utilizare intravitreala
Avastin nu este formulat pentru utilizare intravitreală
Tulburări oculare
Au fost raportate reacții adverse oculare grave atât în grupul individual, cât și în cel al pacienților, după utilizarea intravitrează neaprobată a Avastin, constând din flacoane aprobate pentru administrare intravenoasă la pacienții cu cancer. detașare, rupere a epiteliului pigmentar retinian, creșterea presiunii intraoculare, hemoragii intraoculare precum hemoragii intravitreale sau hemoragii retiniene și hemoragii conjunctivale. Unele dintre aceste reacții au dus la diferite grade de pierdere a vederii, inclusiv orbire permanentă.
Efecte sistemice în urma utilizării intravitreale
O reducere a concentrației circulante de VEGF a fost demonstrată în urma terapiei anti-VEGF intravitreale. Au fost raportate reacții adverse sistemice, cum ar fi hemoragii non-oculare și reacții tromboembolice arteriale, după injectarea intravitreacă a inhibitorilor VEGF.
Insuficiență ovariană / fertilitate
Avastin poate afecta fertilitatea femeilor (vezi pct. 4.6 și 4.8). Prin urmare, strategiile terapeutice pentru păstrarea fertilității trebuie discutate cu pacienții cu vârsta fertilă înainte de a începe tratamentul cu Avastin.
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Efectul agenților antineoplazici asupra farmacocineticii bevacizumab
Pe baza rezultatelor obținute dintr-o analiză farmacocinetică populațională, nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice relevante clinic ale chimioterapiei concomitente la farmacocinetica Avastin. Nu au existat diferențe semnificative statistic sau relevante clinic în clearance-ul Avastin la pacienții cărora li s-a administrat Avastin. care au primit Avastin în asociere cu interferon alfa-2a sau alte chimioterapii (IFL, 5-FU / LV, carboplatină / paclitaxel, capecitabină, doxorubicină sau cisplatină / gemcitabină).
Efectul bevacizumab asupra farmacocineticii altor agenți antineoplazici
Rezultatele unui studiu de interacțiune medicamentoasă nu au demonstrat niciun efect semnificativ al bevacizumab asupra farmacocineticii irinotecanului și a metabolitului său activ SN38.
Rezultatele unui studiu efectuat la pacienți cu cancer colorectal metastatic nu au arătat niciun efect semnificativ al bevacizumab asupra farmacocineticii capecitabinei și a metaboliților săi și asupra farmacocineticii oxaliplatinei, determinată de testul de platină liber și total.
Rezultatele unui studiu efectuat la pacienți cu carcinom cu celule renale nu au demonstrat niciun efect semnificativ al bevacizumab asupra farmacocineticii interferonului alfa-2a.
Efectul potențial al bevacizumab asupra farmacocineticii cisplatinei și gemcitabinei a fost studiat la pacienții cu NSCLC non-scuamoasă. Rezultatele studiului au arătat că bevacizumab nu are niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii cisplatinei. Având în vedere variabilitatea ridicată a pacienților și a eșantionului. rezultatele acestui studiu nu permit concluziile definitive asupra impactului bevacizumab asupra farmacocineticii gemcitabinei.
Combinație de bevacizumab și sunitinib bolnav
În două studii clinice asupra carcinomului cu celule renale metastatice, a fost raportată anemie hemolitică microangiopatică (MAHA) la 7 din 19 pacienți tratați cu combinația de bevacizumab (10 mg / kg la fiecare două săptămâni) și sunatinib malat (50 mg / zi).
MAHA este o boală hemolitică care se poate prezenta cu fragmentare a globulelor roșii, anemie și trombocitopenie. În plus, la unii dintre acești pacienți au fost observate hipertensiune (inclusiv crize hipertensive), creatinină crescută și simptome neurologice. Toate aceste manifestări au fost reversibile la întreruperea tratamentului cu bevacizumab și sunitinib bolnav (vezi pct Hipertensiune, Proteinurie și PRES la punctul 4.4).
Asociere cu terapii pe bază de platină sau taxane (vezi secțiunile 4.4 și 4.8)
Au fost observate rate mai mari de neutropenie severă, neutropenie febrilă sau infecție cu sau fără neutropenie severă (inclusiv unele cu rezultat fatal) la pacienții tratați cu terapii pe bază de platină sau taxan în tratamentul NSCLC și mBC.
Radioterapie
Siguranța și eficacitatea administrării concomitente de radioterapie și Avastin nu au fost stabilite.
Anticorpi monoclonali EGFR, în combinație cu regimuri de chimioterapie care conțin bevacizumab
Nu au fost efectuate studii de interacțiune. Anticorpi monoclonali EGFR nu trebuie administrați pentru tratamentul mCRC în combinație cu regimuri de chimioterapie care conțin bevacizumab. Rezultatele studiilor randomizate de fază III, PACCE și CAIRO-2, la pacienții cu mCRC sugerează că utilizarea anticorpilor monoclonali împotriva EGFR panitumumab și respectiv cetuximab, în combinație cu bevacizumab împreună cu chimioterapie, este asociată cu o reducere a supraviețuirii. fără progresie (SFP) și / sau supraviețuire globală (OS) și toxicitate mai mare decât bevacizumab împreună cu chimioterapie singură.
04.6 Sarcina și alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contracepție eficientă în timpul tratamentului (și până la 6 luni după).
Sarcina
Nu există date din studiile clinice privind utilizarea bevacizumab la femeile gravide. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere, inclusiv malformații (vezi pct. 5.3). Se știe că IgG traversează placenta și se așteaptă ca Avastin să inhibe angiogeneza fetală și, prin urmare, se crede că provoacă anomalii congenitale severe atunci când este administrat în timpul sarcinii. asociere cu agenți chimioterapeutici embriotoxici cunoscuți (vezi pct. 4.8) Avastin este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Timp de hrănire
Nu se știe dacă bevacizumab este excretat în laptele uman. Deoarece IgG matern se excretă în lapte și bevacizumab poate afecta creșterea și dezvoltarea copilului (vezi pct. 5.3), femeile trebuie să oprească alăptarea în timpul tratamentului și să evite alăptarea timp de cel puțin șase luni după aceea, luând ultima doză de Avastin.
Fertilitate
Studiile de toxicitate după doze repetate la animale au arătat că bevacizumab poate avea un efect advers asupra fertilității feminine (vezi pct. 5.3). Într-un studiu de tratament adjuvant de fază III efectuat la pacienții cu cancer de colon, o „analiză paralelă la pacienții premenopauzali a arătat o„ incidență mai mare a noilor cazuri de insuficiență ovariană în grupul cu bevacizumab decât în grupul de control. Majoritatea pacienților au recuperat funcția ovariană după întreruperea tratamentului cu bevacizumab. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu bevacizumab asupra fertilității sunt necunoscute.
04.8 Efecte nedorite
Rezumatul profilului de siguranță
Profilul general de siguranță al Avastin se bazează pe datele colectate în studiile clinice la peste 5200 de pacienți cu diferite tipuri de cancer, tratați în principal cu Avastin în asociere cu chimioterapie.
Cele mai grave reacții adverse au fost următoarele:
• perforație gastro-intestinală (vezi pct. 4.4),
• hemoragie, inclusiv hemoragie pulmonară / hemoptizie, care este mai frecventă la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici (vezi pct. 4.4),
• tromboembolism arterial (vezi pct. 4.4).
Cele mai frecvente reacții adverse observate în studiile clinice la pacienții tratați cu Avastin au fost hipertensiunea, oboseala sau astenia, diareea și durerea abdominală.
Analiza datelor clinice de siguranță indică faptul că debutul hipertensiunii și proteinuriei asociate terapiei cu Avastin este probabil dependent de doză.
Lista reacțiilor adverse sub forma unui tabel
Reacțiile adverse enumerate în această secțiune se încadrează în următoarele categorii de frecvență: Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 y
Tabelele 1 și 2 enumeră reacțiile adverse asociate cu utilizarea Avastin în asociere cu diferite scheme de chimioterapie în indicații multiple.
Tabelul 1 prezintă toate reacțiile adverse clasificate în funcție de frecvență a căror relație de cauzalitate cu Avastin a fost determinată pe baza:
• incidențe comparative identificate între brațele de tratament din studiile clinice (cu o diferență de cel puțin 10% comparativ cu brațul martor pentru reacțiile NCI-CTCAE de gradul 1-5 sau o diferență de cel puțin 2% față de controlul pentru gradul 3-5 reacții conform "NCI-CTCAE),
• studii de siguranță post-autorizare,
• raportare spontană,
• studii epidemiologice / neintervenționale sau observaționale;
• sau printr-o evaluare a cazurilor individuale.
Tabelul 2 indică frecvența reacțiilor adverse severe. Reacțiile severe sunt definite ca evenimente adverse cu o diferență de cel puțin 2% față de brațul de control în studiile clinice pentru reacțiile de grad 3-5 conform NCI-CTCAE. semnificative sau severe.
Reacțiile adverse după punerea pe piață sunt incluse atât în Tabelul 1, cât și în Tabelul 2, dacă este cazul. Informații detaliate despre aceste reacții după punerea pe piață sunt furnizate în Tabelul 3.
Reacțiile adverse sunt plasate în categoria de frecvență corespunzătoare din tabelele de mai jos pe baza celei mai mari incidențe observate în orice indicație.
În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severității.
Unele dintre reacțiile adverse sunt reacții frecvent observate la chimioterapie; cu toate acestea Avastin poate exacerba aceste reacții atunci când este combinat cu agenți chimioterapeutici. Exemplele includ sindromul eritrodisesteziei palmar-plantare cu doxorubicină lipozomală pegilată sau capecitabină, neuropatia senzorială periferică cu paclitaxel sau oxaliplatină și tulburarea unghiilor sau alopecia cu paclitaxel
Tabelul 1 Reacții adverse clasificate după frecvență
Când evenimentele au fost identificate în studiile clinice ca reacții adverse la orice medicament de grad sau de grad 3-5, a fost raportată cea mai mare frecvență observată la pacienți. Datele nu sunt ajustate pentru o durată diferită de tratament.
a Pentru informații suplimentare, consultați Tabelul 3 „Reacții adverse raportate după comercializare”.
b Termenii reprezintă o colecție de evenimente care descriu mai degrabă un concept medical decât o singură afecțiune sau termeni preferați MedDRA (Dicționar medical pentru activități de reglementare). Acest grup de termeni medicali poate implica aceeași fiziopatologie subiacentă (de exemplu, reacțiile tromboembolice arteriale includ accident cerebrovascular, infarct miocardic, atac ischemic tranzitor și alte reacții tromboembolice arteriale).
c Pe baza unui studiu care a implicat 295 de pacienți din NSABP C-08.
d Pentru informații suplimentare, consultați următoarea secțiune „Informații suplimentare privind reacțiile adverse grave specifice”.
e Fistulele rectovaginale sunt cele mai frecvente dintre fistulele GI.
Tabelul 2 Reacții adverse severe clasificate în funcție de frecvență
Tabelul 2 indică frecvența reacțiilor adverse severe Reacțiile severe sunt definite ca evenimente adverse cu o diferență de cel puțin 2% față de brațul de control în studiile clinice pentru reacțiile NCI-CTCAE de grad 3-5. Tabelul 2 include, de asemenea, reacțiile adverse considerate de DAPP trebuie să fie semnificativ din punct de vedere clinic sau sever. Aceste reacții adverse semnificative din punct de vedere clinic au fost raportate în studii clinice, dar reacțiile de grad 3-5 nu au atins pragul unei diferențe de cel puțin 2% față de brațul de control. Tabelul 2 include, de asemenea, din punct de vedere clinic. reacții adverse semnificative observate numai în contextul post-introducere pe piață, de aceea frecvența și gradul conform NCI-CTCAE nu sunt cunoscute. Prin urmare, aceste reacții semnificative din punct de vedere clinic au fost incluse în tabelul 2 din coloana cu titlul „Frecvență necunoscută”.
a Termenii reprezintă o colecție de evenimente care descriu mai degrabă un concept medical decât o singură afecțiune sau termeni preferați MedDRA (Dicționar medical pentru activități de reglementare). Acest grup de termeni medicali poate implica aceeași fiziopatologie subiacentă (de exemplu, reacțiile tromboembolice arteriale includ accident cerebrovascular, infarct miocardic, atac ischemic tranzitor și alte reacții tromboembolice arteriale).
b Pentru informații suplimentare, consultați următoarea secțiune „Informații suplimentare despre reacțiile adverse grave grave”.
c Pentru informații suplimentare, consultați Tabelul 3 „Reacții adverse raportate după punerea pe piață”
d Fistulele rectovaginale sunt cele mai frecvente dintre fistulele vaginale GI.
Descrierea reacțiilor adverse grave specifice
Perforații și fistule gastrointestinale (GI) (vezi pct. 4.4)
Terapia cu Avastin a fost asociată cu episoade severe de perforație gastro-intestinală.
Au fost raportate perforații gastrointestinale în studiile clinice cu o „incidență mai mică de 1% la pacienții cu cancer de sân metastatic sau cu cancer pulmonar cu celule mici și non-scuamoase, până la 2,0% la pacienții cu cancer renal metastatic sau la pacienții cu pacienții cu cancer ovarian supuși tratamentului de primă linie și până la 2,7% (inclusiv fistula gastrointestinală și abcesul) la pacienții cu cancer colorectal metastatic. Într-un studiu clinic efectuat pe pacienți cu cancer de col uterin persistent, recurent sau metastazat (studiul GOG-0240), au fost raportate perforații gastrointestinale (de toate gradele) la 3,2% dintre pacienți, toți suferind anterior iradiere pelvină.
Tipul și severitatea cu care s-au produs aceste evenimente au fost variate: de la prezența aerului liber detectat prin radiografie abdominală directă, care s-a rezolvat fără niciun tratament, până la perforația intestinală cu abces abdominal și rezultat fatal. În unele cazuri, a existat inflamație abdominală subiacentă datorită ulcerului gastric, necrozei tumorale, diverticulitei sau colitei asociate chimioterapiei.
Aproximativ o treime din cazurile severe de perforație gastro-intestinală au fost fatale. Această cifră reprezintă 0,2% -1% din toți pacienții tratați cu Avastin.
Fistulele gastrointestinale (de orice grad) au fost raportate în studiile clinice cu Avastin cu o „incidență maximă de 2% la pacienții cu cancer ovarian și cancer colorectal metastatic. Totuși, astfel de fistule au fost raportate mai rar la pacienții cu alte tipuri de cancer.
Fistulele vagino-gastrointestinale în studiul GOG-0240
Într-un studiu efectuat la pacienți cu cancer de col uterin persistent, recurent sau metastatic, incidența fistulelor GI a fost de 8,3% la pacienții tratați cu Avastin și de 0,9% la pacienții din brațul de control. Toți au fost supuși anterior iradiere pelvine fistulele din grupul cu chimioterapie Avastin + au fost mai mari la pacienții cu recidivă în zonele iradiate anterior (16,7%) decât la pacienții cu recidivă în zonele care nu au fost supuse iradierii.la iradiere anterioară (3,6%). Frecvențele corespunzătoare în grupul de control numai pentru chimioterapie au fost de 1,1% vs. 0,8% Pacienții care dezvoltă fistule vaginale GI pot prezenta, de asemenea, obstrucție intestinală și necesită intervenție chirurgicală și ostomie.
Fistule non-GI (vezi pct. 4.4)
Terapia cu Avastin a fost asociată cu episoade severe de fistule, dintre care unele au fost fatale.
Într-un studiu clinic efectuat la pacienți cu cancer de col uterin persistent, recurent sau metastatic (GOG-240), s-au raportat fistule non-gastrointestinale care afectează vaginul feminin, vezica urinară sau tractul genital la 1,8% dintre pacienții tratați cu Avastin și la 1,4% dintre pacienți în brațul de control.
Manifestări mai puțin frecvente (≥ 0,1% - biliare) au fost observate în diferitele indicații. Fistulele au fost, de asemenea, raportate în experiența după punerea pe piață.
Au fost raportate reacții în diferite momente ale tratamentului, variind de la o săptămână la mai mult de 1 an după începerea tratamentului cu Avastin, majoritatea reacțiilor apărând în primele 6 luni de tratament.
Proces de vindecare (vezi pct. 4.4)
Deoarece terapia cu Avastin poate afecta negativ procesul de vindecare, pacienții care au suferit o intervenție chirurgicală majoră în ultimele 28 de zile au fost excluși din studiile de fază III.
În studiile clinice de cancer metastatic de colon sau rect, nu au existat dovezi ale unui risc crescut de sângerare postoperatorie sau de complicații în procesul de vindecare la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale majore cu 28 până la 60 de zile înainte de inițierea terapiei cu Avastin. O „incidență crescută a sângerări postoperatorii sau complicații în procesul de vindecare care au apărut în decurs de 60 de zile de la intervenția chirurgicală majoră au fost observate la pacienții tratați cu Avastin în momentul intervenției chirurgicale. Incidența a variat între 10% (4/40) și 20% (3/15).
Au fost raportate complicații grave de vindecare a rănilor, inclusiv complicații anastomotice, dintre care unele au fost fatale.
În studiile de cancer mamar metastatic sau recurent local, s-au observat complicații de vindecare de gradul 3-5 la până la 1,1% dintre pacienții tratați cu Avastin, comparativ cu până la 0,9% dintre pacienții din brațele de control (NCI-CTCAE v.3).
În studiile clinice de cancer ovarian, au fost observate complicații de vindecare a rănilor de gradul 3-5 la până la 1,2% dintre pacienții din brațul bevacizumab vs. 0,1% din brațul de control (NCI-CTCAE v.3).
Hipertensiune (vezi pct. 4.4)
O incidență mai mare a hipertensiunii arteriale (toate gradele) de până la 42,1% a fost observată la pacienții tratați cu Avastin în studiile clinice, comparativ cu 14% la cei tratați cu control. Hipertensiunea arterială de gradul 3 și 4 (care necesită medicamente antihipertensive orale) a fost observată la 0,4% -17,9% dintre pacienții tratați cu Avastin. Hipertensiunea de grad 4 (criză hipertensivă) a apărut la 1,0% dintre pacienții tratați cu Avastin și chimioterapie, comparativ cu 0,2% dintre pacienții tratați singuri cu aceeași chimioterapie (NCI-CTCAE v.3).
În general, hipertensiunea a fost controlată în mod adecvat cu antihipertensive orale, cum ar fi inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, diuretice și blocante ale canalelor de calciu. Acest eveniment a avut ca rezultat rareori întreruperea tratamentului cu Avastin sau spitalizarea.
Au fost raportate cazuri foarte rare de encefalopatie hipertensivă, dintre care unele au fost letale.
Riscul de hipertensiune arterială asociat cu terapia cu Avastin nu a fost legat de caracteristicile inițiale ale pacienților, de boala de bază sau de terapiile concomitente.
Sindromul de encefalopatie reversibilă posterioară "." (PRES) (vezi pct. 4.4)
În cazuri rare, în timpul tratamentului pacienților cu Avastin au fost raportate semne și simptome legate de PRES, o afecțiune neurologică rară. Manifestările pot include convulsii, cefalee, stare mentală modificată, tulburări vizuale sau orbire corticală, cu sau fără hipertensiune arterială asociată. Prezentarea clinică a PRES este adesea nespecifică, astfel încât diagnosticul de PRES necesită confirmare prin imagistica cerebrală, preferabil imagistica prin rezonanță magnetică (RMN).
La pacienții suspectați de PRES, se recomandă recunoașterea precoce a simptomelor specifice și tratamentul acestora, inclusiv controlul hipertensiunii (dacă este asociat cu hipertensiune arterială severă necontrolată), pe lângă întreruperea tratamentului cu bevacizumab. Simptomele se rezolvă sau se ameliorează de obicei la câteva zile de la întreruperea tratamentului, deși unii pacienți au prezentat unele sechele neurologice.
Opt cazuri de PRES au fost raportate în toate studiile clinice. Două din opt cazuri nu au avut confirmare radiologică prin RMN.
Proteinurie (vezi pct. 4.4)
În studiile clinice, proteinuria a fost găsită între 0,7% și 38% dintre pacienții tratați cu Avastin.
Proteinuria s-a manifestat cu o severitate care a variat de la o proteinurie clinic asimptomatică, tranzitorie și cu urme la un sindrom nefrotic; în majoritatea cazurilor a fost proteinuria de gradul 1 (NCI-CTCAE v.3). Proteinuria de gradul 3 a fost raportată la până la 8,1% dintre pacienții tratați, iar proteinuria de gradul 4 (sindrom nefrotic) a fost observată la 1,4% dintre pacienții tratați. Proteinuria observată în studiile clinice cu Avastin nu a fost asociată cu insuficiență renală și rareori a necesitat întreruperea permanentă a tratamentului. Se recomandă verificarea proteinuriei înainte de inițierea terapiei cu Avastin. În multe studii clinice, nivelurile de proteinurie ≥ 2 g / 24 ore au condus la întreruperea tratamentului Avastin până când nivelul a scăzut sub 2 g / 24 ore.
Hemoragie (vezi pct. 4.4)
În studiile clinice pentru toate indicațiile, incidența generală a reacțiilor de sângerare NCI-CTCAE v.3 Grad 3-5 a variat de la 0,4% la 6,9% la pacienții tratați cu Avastin comparativ cu maximum 4,5% dintre pacienții din grupul de control cu chimioterapie.
Într-un studiu clinic la pacienți cu cancer de col uterin persistent, recurent sau metastazat (studiul GOG-0240), au fost raportate reacții hemoragice de gradul 3-5 la până la 8,3% dintre pacienții tratați cu Avastin în asociere cu paclitaxel și topotecan față de maxim 4,6% dintre pacienții tratați cu paclitaxel și topotecan.
Reacțiile hemoragice observate în studiile clinice au fost predominant hemoragii asociate tumorii (vezi mai jos) și hemoragii mucocutanate minore (de exemplu, epistaxis).
Sângerări asociate tumorii (vezi pct. 4.4)
S-a observat hemoragie / hemoptizie pulmonară masivă sau majoră în principal în studii efectuate la pacienți cu cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC). Factorii de risc posibili includ: histologia celulelor scuamoase, tratamentul cu medicamente antireumatice / antiinflamatoare, tratamentul cu anticoagulante, radioterapia anterioară, terapia cu Avastin, istoricul aterosclerozei, localizarea centrală a tumorii și cavitația tumorii înainte sau în timpul terapiei. Singurele variabile care au demonstrat corelații semnificative statistic cu sângerarea au fost terapia cu Avastin și histologia cu celule scuamoase. Pacienții NSCLC cu histologie cu celule scuamoase confirmate sau cu histologie cu celule scuamoase mixte au fost excluși din studiile de fază ulterioare. III, în timp ce au fost incluși pacienții cu histologie tumorală necunoscută.
La pacienții cu NSCLC, cu excluderea celor cu histologie celulară predominant scuamoasă, au fost detectate reacții de toate gradele, cu o frecvență de până la 9% când au fost tratați cu Avastin și chimioterapie, comparativ cu 5% la pacienții tratați numai cu chimioterapie. Au fost observate 3-5 reacții la până la 2,3% dintre pacienții tratați cu Avastin și chimioterapie comparativ cu
S-au raportat hemoragii gastrointestinale, inclusiv sângerări rectale și melaena, la pacienții cu cancer colorectal și au fost evaluate ca hemoragii asociate tumorii.
Hemoragia asociată tumorilor a fost, de asemenea, raportată rar în alte tipuri și locații de tumori, inclusiv în cazurile de hemoragie a sistemului nervos central (SNC) la pacienții cu metastaze ale SNC (vezi pct. 4.4).
Incidența hemoragiilor SNC la pacienții cu metastaze SNC netratate care au primit bevacizumab nu a fost evaluată prospectiv în studiile clinice randomizate. , comparativ cu 1 caz (gradul 5) din 96 de pacienți (1%) care nu au fost expuși la bevacizumab. În două studii ulterioare la pacienți cu metastaze cerebrale pretratate (care au implicat aproximativ 800 de pacienți), un caz de hemoragie SNC de gradul 2 a apărut la 83 de pacienți tratați cu bevacizumab (1,2%) în momentul analizei. interimar (NCI-CTCAE v.3).
În toate studiile clinice cu Avastin, „sângerări mucocutane au fost observate la până la 50% dintre pacienții tratați cu Avastin. Cele mai multe dintre acestea au fost sângerări nazale de gradul NCI-CTCAE v.3. Cu o durată mai mică de 5 minute și rezolvate fără intervenție medicală și fără trebuie să modificați programul de dozare Avastin. Datele clinice de siguranță sugerează că incidența sângerărilor mucocutanate minore (de exemplu, epistaxis) poate fi dependentă de doză.
Reacțiile de hemoragie mucocutanată minoră la alte locuri au fost, de asemenea, înregistrate mai rar; de exemplu sângerări gingivale sau vaginale.
Tromboembolism (vezi pct. 4.4)
Tromboembolism arterial: O „incidență crescută a reacțiilor tromboembolice arteriale, inclusiv accidente cerebrovasculare, infarct miocardic, atacuri ischemice tranzitorii și alte reacții tromboembolice arteriale a fost observată la pacienții tratați cu Avastin în toate indicațiile.
În studiile clinice, incidența generală a reacțiilor tromboembolice arteriale a fost de până la 3,8% în brațele care conțin Avastin, comparativ cu până la 1,7% în brațele de control chimioterapice. Evenimente fatale au fost raportate la 0,8% dintre pacienții tratați cu Avastin, comparativ cu 0,5% dintre pacienții tratați numai cu chimioterapie. Accidente cerebrovasculare (inclusiv atacuri ischemice tranzitorii) au fost raportate la până la 2,3% dintre pacienții tratați cu Avastin în asociere cu chimioterapie, comparativ cu 0,5% dintre pacienții tratați numai cu chimioterapie. Infarctul miocardic a fost înregistrat la 1,4% dintre pacienții tratați cu Avastin în asociere cu chimioterapie, comparativ cu 0,7% dintre pacienții tratați numai cu chimioterapie.
Într-un studiu clinic care a evaluat Avastin în asociere cu 5-fluorouracil / acid folinic, AVF2192g, au fost incluși pacienții cu cancer colorectal metastatic care nu erau candidați la tratamentul cu irinotecan. În acest studiu, reacțiile tromboembolice arteriale au fost observate la 11% (11/100) dintre pacienți, comparativ cu 5,8% (6/104), în grupul de control cu chimioterapie.
Tromboembolism venos: În studiile clinice, incidența reacțiilor tromboembolice venoase a fost similară la pacienții tratați cu Avastin în asociere cu chimioterapie comparativ cu cei tratați numai cu chimioterapie martor. Reacțiile tromboembolice venoase includ tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară și tromboflebită.
În studiile clinice pentru toate indicațiile, incidența generală a reacțiilor tromboembolice venoase a variat de la 2,8% la 17,3% dintre pacienții tratați cu Avastin, comparativ cu 3,2% -15,6% în brațele martor.
Au fost raportate reacții tromboembolice venoase de grad 3-5 (NCI-CTCAE v.3) la până la 7,8% dintre pacienții tratați cu chimioterapie plus bevacizumab comparativ cu până la 4,9% dintre pacienții tratați numai cu chimioterapie (în diferite indicații, cu cu excepția cancerului de col uterin persistent, recurent sau metastatic).
Într-un studiu clinic efectuat la pacienți cu cancer de col uterin persistent, recurent sau metastazat (studiul GOG-0240), au fost raportate evenimente tromboembolice venoase de gradul 3-5 la până la 15,6% dintre pacienții tratați cu Avastin în asociere cu paclitaxel și cisplatină față de maxim 7,0 % dintre pacienții tratați cu paclitaxel și cisplatină.
Pacienții care au prezentat o reacție tromboembolică venoasă pot prezenta un risc mai mare de recurență dacă primesc Avastin în asociere cu chimioterapie decât chimioterapia singură.
Insuficiență cardiacă congestivă (CPI):
În studiile clinice cu Avastin, insuficiența cardiacă congestivă (CHF) a apărut la toate indicațiile de cancer studiate până în prezent, dar a apărut în principal la pacienții cu cancer de sân metastatic.În cele patru studii de fază III (AVF2119g, E2100, BO17708 și AVF3694g) la pacienții cu metastază cancer de sân Grad 3 (NCI-CTCAE v.3) sau mai mare a fost raportat cu o „incidență de până la 3,5% dintre pacienții tratați cu Avastin în asociere cu chimioterapie comparativ cu maximum 0, 9% în brațele de control. Pentru pacienții incluși în studiul AVF3694g tratați cu antracicline concomitent cu bevacizumab, incidența CHF grad 3 sau mai mare pentru bevacizumab și brațele de control respective a fost similară cu cea observată în alte studii cu cancer de sân metastatic: 2,9% în brațul cu antraciclină + bevacizumab și 0 % în brațul cu antraciclină + placebo. În plus, în studiul AVF3694g, incidența observată a oricărui grad de CHF a fost similară pentru brațul cu antraciclină + Avastin (6, 2%) și pentru brațul cu antraciclină + placebo (6,0%).
Majoritatea pacienților care au dezvoltat CHF în timpul studiilor clinice mBC au prezentat îmbunătățiri ale simptomelor și / sau funcției ventriculare stângi după terapia medicală adecvată.
În majoritatea studiilor clinice cu Avastin, pacienții cu CHF preexistente în stadiul II-IV CHF (New York Heart Association) au fost excluse și, prin urmare, nu sunt disponibile informații despre riscul de CHF la această populație.
Expunerea anterioară la antracicline și / sau radioterapia anterioară a peretelui toracic pot reprezenta factori de risc pentru apariția CHF.
O incidență crescută a CHF a fost observată într-un studiu clinic la pacienți cu limfom difuz cu celule B mari atunci când a fost tratat cu bevacizumab în asociere cu o doză cumulativă de doxorubicină mai mare de 300 mg / m2. Acest studiu de fază III a avut scopul de a compara rituximab / ciclofosfamida / doxorubicină / vincristină / prednison (R-CHOP) în asociere cu bevacizumab cu R-CHOP fără bevacizumab. În timp ce incidența CHF a fost mai mare în ambele brațe de studiu decât s-a observat anterior pentru doxorubină, procentul a fost mai mare în brațul R-CHOP și bevacizumab. Aceste rezultate sugerează că ar trebui luată în considerare o observație atentă. doze cumulative de doxorubicină mai mari de 300 mg / m2, în asociere cu bevacizumab.
Reacții de hipersensibilitate / reacții la perfuzie (vezi pct. 4.4 și Experiență post-marketing sub)
Au fost raportate reacții anafilactice sau anafilactoide mai frecvente în unele studii clinice la pacienții cărora li s-a administrat Avastin în asociere cu chimioterapie decât la cei care au primit chimioterapie singură. Incidența acestor reacții în unele studii clinice cu Avastin este frecventă (până la 5% dintre pacienții tratați cu bevacizumab).
Infecții
Într-un studiu clinic efectuat la pacienți cu cancer de col uterin persistent, recurent sau metastazat (studiul GOG-0240), infecții de gradul 3-5 au fost raportate la până la 24% dintre pacienții tratați cu Avastin în asociere cu paclitaxel și topotecan împotriva maximului 13% din pacienți tratați cu paclitaxel și topotecan.
Insuficiență ovariană / fertilitate (vezi secțiunile 4.4 și 4.6)
În studiul de fază III NSABP C-08 cu Avastin în tratamentul adjuvant la pacienții cu cancer de colon, incidența noilor cazuri de insuficiență ovariană, definită ca amenoree cu durata de 3 luni sau mai mult, cu niveluri de FSH în sânge ≥ 30 mIU / ml și negative pentru test de sarcină β-HCG seric, a fost analizat la 295 de femei în premenopauză. Au fost raportate cazuri noi de insuficiență ovariană la 2,6% dintre pacienții tratați cu mFOLFOX-6 comparativ cu 39% în grupul de pacienți tratați cu mFOLFOX-6 + bevacizumab. sfârșitul tratamentului cu bevacizumab, funcția ovariană recuperată la 86,2% dintre pacienții evaluați. Efectele pe termen lung ale bevacizumab asupra fertilității sunt necunoscute.
Modificări ale parametrilor de laborator
Tratamentul cu Avastin poate fi asociat cu scăderea numărului de neutrofile și celule albe din sânge și prezența proteinelor în urină.
În toate studiile clinice, următoarele modificări de gradul 3 și 4 (NCI-CTCAE v.3) au apărut la pacienții tratați cu Avastin cu o diferență de cel puțin 2% față de grupurile de control corespunzătoare: hiperglicemie, scăderea hemoglobinei, hipokaliemie, hiponatremie , scăderea numărului de celule albe din sânge, creșterea raportului internațional normalizat (INR).
Alte populații speciale
Pacienți vârstnici
În studiile clinice randomizate, o vârstă> 65 de ani a fost asociată cu un risc crescut de a dezvolta reacții tromboembolice arteriale, inclusiv accidente cerebrovasculare (VAC), atacuri ischemice tranzitorii (AIT) și infarct miocardic (IM). Alte reacții observate cu frecvență mai mare în pacienții cu vârsta> 65 de ani au prezentat leucopenie și trombocitopenie de grad 3-4 (NCI-CTCAE v.3), neutropenie, diaree, greață, cefalee și oboseală de orice grad comparativ cu pacienții tratați cu vârsta ≤ 65 de ani cu Avastin (vezi pct. 4.4 și 4.8 sub titlu Tromboembolism). Într-un studiu clinic, incidența hipertensiunii arteriale de grad ≥ 3 a fost de două ori mai mare la pacienții cu vârsta> 65 de ani decât la grupa de vârstă mai mică (
La pacienții vârstnici (> 65 de ani) tratați cu Avastin, nu a existat o incidență mai mare a altor reacții, inclusiv perforație gastro-intestinală, complicații în procesul de vindecare, CHF și hemoragie comparativ cu pacienții cu vârsta ≤ 65 de ani tratați cu Avastin.
Populația pediatrică
Siguranța Avastin la copii și adolescenți nu a fost stabilită.
Experiență post-marketing
Tabelul 3 Reacții adverse raportate după punerea pe piață
* dacă este specificat, frecvența a fost derivată din datele studiilor clinice
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate care apar după autorizarea medicamentului este importantă, deoarece permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin intermediul sistemului național de raportare. "Adresa http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Supradozaj
Cea mai mare doză evaluată la om (20 mg / kg greutate corporală, intravenos la fiecare 2 săptămâni) a fost asociată cu migrenă severă la mulți pacienți.
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
05.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici și imunomodulatori, agenți antineoplazici, alți agenți antineoplazici, anticorpi monoclonali, codul ATC: L01XC07.
Mecanism de acțiune
Bevacizumab, prin legarea la factorul de creștere a celulelor endoteliale vasculare (VEGF), un promotor cheie al vasculogenezei și „angiogenezei, împiedică legarea acestuia de receptorii săi, Flt-1 (VEGFR-1) și KDR (VEGFR-2)., Pe suprafața celulelor endoteliale. Blocarea activității biologice a VEGF regresează vascularizația tumorilor, normalizează vascularizația tumorală reziduală și inhibă formarea de vascularizație nouă, prevenind astfel creșterea tumorii.
Efecte farmacodinamice
Administrarea bevacizumab sau a anticorpului său corespunzător de șoarece în modelele de xenogrefă tumorală la șoareci goi a demonstrat „activitate antitumorală extinsă în cancerele umane, inclusiv în cele ale colonului, sânului, pancreasului și prostatei. Progresia bolii metastatice a fost blocată și a redus permeabilitatea microvasculară.
Eficacitate clinică
Cancer metastatic al colonului sau rectului (mCRC)
Siguranța și eficacitatea dozei recomandate (5 mg / kg greutate corporală la fiecare două săptămâni) în carcinomul metastatic al colonului sau rectului au fost studiate în trei studii clinice randomizate, controlate activ, în asociere cu chimioterapie de primă linie și o bază de fluoropirimidină Avastin. a fost combinat cu două regimuri de chimioterapie:
• Studiul AVF2107g: Administrarea săptămânală de irinotecan / bolus de 5-fluorouracil / acid folinic (IFL) pentru un total de 4 săptămâni din fiecare ciclu de 6 săptămâni (regim Saltz).
• Studiați AVF0780g: în combinație cu 5-fluorouracil în bolus / acid folinic (5-FU / FA) pentru un total de 6 săptămâni din fiecare ciclu de 8 săptămâni (regimul Roswell Park).
• Studiați AVF2192g: în combinație cu 5-FU / FA în bolus pentru un total de 6 săptămâni din fiecare ciclu de 8 săptămâni (regimul Roswell Park) la pacienții considerați că nu sunt candidați optimi pentru tratamentul cu irinotecan de primă linie.
Au fost efectuate trei studii suplimentare cu bevacizumab la pacienții cu mCRC: prima linie (NO16966), a doua linie la pacienții care nu au primit niciun tratament anterior cu bevacizumab (E3200) și a doua linie la pacienții tratați anterior cu prima linie bevacizumab care progresase (ML18147). În aceste studii, bevacizumab a fost administrat în asociere cu FOLFOX-4 (5FU / LV / oxaliplatină), XELOX (capecitabină / oxaliplatină) și fluoropirimidină / irinotecan sau fluoropirimidină / oxaliplatină, în conformitate cu următoarele scheme de dozare:
• NO16966: Avastin 7,5 mg / kg greutate corporală la fiecare 3 săptămâni în asociere cu capecitabină orală și oxaliplatină intravenoasă (XELOX) sau Avastin 5 mg / kg la fiecare 2 săptămâni în combinație cu leucovorină plus 5-fluorouracil bolus, urmat de 5-fluorouracil ca perfuzie, cu oxaliplatină intravenoasă (FOLFOX-4).
• E3200: Avastin 10 mg / kg greutate corporală la fiecare 2 săptămâni în asociere cu leucovorină și bolus 5-fluorouracil, urmat de perfuzie de 5-fluorouracil, cu oxaliplatină intravenoasă (FOLFOX-4) la pacienții care nu au fost tratați anterior cu bevacizumab.
ML18147: Avastin 5,0 mg / kg greutate corporală la fiecare 2 săptămâni sau Avastin 7,5 mg / kg greutate corporală la fiecare 3 săptămâni în combinație cu fluoropirimidină / irinotecan sau fluoropirimidină / oxaliplatină la pacienții cu progresia bolii după tratamentul cu prima linie cu bevacizumab. Utilizarea unui regim care conține irinotecan sau oxaliplatină a fost modificată în funcție de utilizarea de primă linie a oxaliplatinei sau irinotecanului.
AVF2107g
Acest studiu clinic randomizat, de fază III, dublu-orb, controlat activ, a evaluat combinația Avastin cu IFL în tratamentul de primă linie al cancerului metastatic al colonului sau rectului. Opt sute treisprezece pacienți au fost randomizați pentru a primi IFL. + Placebo (brațul 1) sau IFL + Avastin (5 mg / kg la fiecare 2 săptămâni, brațul 2). Un al treilea grup de 110 pacienți au primit bolus 5-FU / FA + Avastin (brațul 3). Înscrierea în brațul 3 a fost întreruptă, așa cum era de așteptat , odată ce siguranța Avastin în combinație cu regimul IFL a fost stabilită și considerată acceptabilă. Toate tratamentele au fost continuate până la progresia bolii. Vârsta medie totală a fost de 59,4 ani; 56,6% dintre pacienți au avut o starea performanței ECOG de 0, 43% a avut un nivel de 1 și 0,4% un nivel de 2. 15,5% au fost supuși anterior radioterapiei și 28,4% au avut chimioterapie.
Supraviețuirea generală a fost obiectivul principal pentru evaluarea eficacității în studiu. Adăugarea de Avastin la regimul IFL a dus la creșteri semnificative statistic ale supraviețuirii globale, a supraviețuirii fără progresie și a ratei de răspuns globale (vezi tabelul 4). , inclusiv cele definite în funcție de vârstă, sex, starea performanței, localizarea tumorii primare, numărul de organe implicate și durata bolii metastatice.
Rezultatele de eficacitate ale Avastin în asociere cu chimioterapia IFL sunt prezentate în Tabelul 4.
Tabelul 4 Rezultate de eficacitate din studiul AVF2107g
până la 5 mg / kg la fiecare 2 săptămâni
b În raport cu brațul de control
Dintre cei 110 pacienți randomizați la brațul 3 (5-FU / FA + Avastin) înainte de întreruperea acestui braț, durata mediană a supraviețuirii globale a fost de 18,3 luni, iar media a supraviețuirii fără progresie a fost de 8,8 luni.
AVF2192g
Acest studiu clinic randomizat, de fază II, dublu-orb, controlat activ, a evaluat eficacitatea și siguranța Avastin în combinație cu 5-FU / acid folinic în tratamentul de primă linie al cancerului colorectal metastatic la non-pacienți. Considerați candidați optimi pentru terapie de primă linie cu irinotecan. O sută cinci pacienți au fost randomizați la brațul 5-FU / FA + placebo și 104 pacienți la brațul 5-FU / FA + Avastin (5 mg / kg la fiecare 2 săptămâni). Toate tratamentele au fost continuate Adăugarea Avastin 5 mg / kg la fiecare două săptămâni la 5-FU / FA a dus la rate mai mari de răspuns obiectiv, supraviețuire semnificativ mai lungă fără progresie și tendință la supraviețuire mai lungă decât chimioterapia cu 5-FU / FA.
AVF0780g
Acest studiu clinic randomizat, de fază II, controlat activ, deschis, a evaluat Avastin în combinație cu 5-FU / FA în tratamentul de primă linie al cancerului colorectal metastatic. Vârsta medie a fost de 64 de ani. 19% dintre pacienți au primit anterior chimioterapie și 14% au avut radioterapie. Șaptezeci și unu de pacienți au fost randomizați pentru a primi fie 5-FU / FA în bolus, fie combinația 5-FU / FA. + Avastin (5 mg / kg la fiecare 2 săptămâni). Un al treilea grup de 33 de pacienți au primit bolus 5-FU / FA + Avastin (10 mg / kg la fiecare 2 săptămâni). Pacienții au fost tratați până la progresia bolii. punctul final obiectivele principale ale studiului au fost rata de răspuns obiectivă și supraviețuirea fără progresie. Adăugarea Avastin 5 mg / kg la fiecare două săptămâni la 5-FU / FA a dus la rate mai mari de răspuns obiectiv, supraviețuire mai lungă fără progresie și o tendință spre supraviețuire mai lungă comparativ cu chimioterapia cu 5-FU / FA singură (vezi Tabelul 5). datele sunt în concordanță cu constatările din studiul AVF2107g.
Datele de eficacitate din studiile AVF0780g și AVF2192g, care au evaluat utilizarea Avastin în combinație cu chimioterapia 5-FU / FA, sunt rezumate în Tabelul 5.
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Avastin nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, au fost raportate somnolență și sincopă cu utilizarea Avastin (vezi tabelul 1 pct. 4.8). Pacienții care prezintă simptome care afectează vederea sau concentrația lor sau capacitatea lor de a reacționa, trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule și să nu folosească utilaje până la simptomele dispar.
Tabelul 5 Date de eficacitate din studiile AVF0780g și AVF2192g
NO16966
Acesta a fost un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb (pentru bevacizumab), care a evaluat Avastin 7,5 mg / kg în combinație cu capecitabină orală și i.v. oxaliplatină. (XELOX), administrat în cicluri de 3 săptămâni, sau Avastin 5 mg / kg în asociere cu leucovorină și bolus 5-fluorouracil, urmat de 5-fluorouracil perfuzional, cu oxaliplatină i.v. (FOLFOX-4) administrat în cicluri de 2 săptămâni. Studiul a constat în două faze: o parte inițială cu 2 brațe (partea I) în care pacienții au fost randomizați în două grupuri diferite de tratament (XELOX și FOLFOX-4) și o parte ulterioară cu 4 brațe 2 x 2 factorială (partea II) unde pacienții au fost randomizați la patru grupuri de tratament (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). În partea II, atribuirea tratamentului a fost dublu-orb în ceea ce privește administrarea Avastin.
Aproximativ 350 de pacienți au fost randomizați la fiecare dintre cele 4 brațe de studiu din partea II a studiului.
Tabelul 6 Regimuri de tratament în studiul NO16966 (mCRC)
Parametrul principal pentru evaluarea eficacității studiului a fost durata supraviețuirii fără progresie.Au existat două obiective primare diferite în acest studiu: să demonstreze că XELOX nu a fost inferior FOLFOX-4 și să arate că Avastin în combinație cu chimioterapia FOLFOX-4 sau XELOX a fost superior chimioterapiei singure. Ambele obiective principale au fost atinse:
• Non-inferioritatea brațelor care conțin XELOX comparativ cu brațele care conțin FOLFOX-4 în comparația generală a fost demonstrată în termeni de supraviețuire fără progresie și supraviețuire globală în populația eligibilă tratată conform protocolului.
• Superioritatea brațelor care conțin Avastin peste brațele numai pentru chimioterapie în comparația generală a fost demonstrată în termeni de supraviețuire fără progresie în populația ITT (Tabelul 7).
Analizele secundare ale SFP, pe baza evaluării răspunsurilor pacienților sub tratament, au confirmat beneficiul clinic semnificativ superior pentru pacienții tratați cu Avastin (analize prezentate în Tabelul 7), în concordanță cu beneficiul semnificativ statistic observat în analiza combinată.
Tabelul 7 Rezultate cheie ale eficacității pentru "analiza superiorității (populația ITT". "Studiul NO16966)
* Analiza globală a supraviețuirii la limita clinică la 31 ianuarie 2007
** Analiza primară la limita clinică la 31 ianuarie 2006
a Relativ la brațul de control
În subgrupul tratat cu FOLFOX, PFS mediană a fost de 8,6 luni la pacienții tratați cu placebo și de 9,4 luni la pacienții tratați cu bevacizumab, HR = 0,89, IC 97,5% = [0,73; 1,08]; valoarea p = 0,1881, în timp ce rezultatele corespunzătoare în subgrupul tratat cu XELOX au fost 7,4 vs. 9,3 luni, HR = 0,77, 97,5% CI = [0,63; 0,94]; valoarea p = 0,0026.
În subgrupul FOLFOX, supraviețuirea globală mediană a fost de 20,3 luni la pacienții tratați cu placebo și de 21,2 luni la pacienții tratați cu bevacizumab, HR = 0,94, CI 97,5% = [0,75; 1.16]; valoarea p = 0,4937, în timp ce rezultatele corespunzătoare în subgrupul tratat cu XELOX au fost 19,2 vs. 21,4 luni, HR = 0,84, 97,5% CI = [0,68; 1,04]; valoarea p = 0,0698.
ECOG E3200
Acesta a fost un studiu randomizat, controlat în fază III, deschis, care a evaluat Avastin 10 mg / kg în combinație cu leucovorină și 5-fluorouracil în bolus urmat de 5-fluorouracil perfuzat cu i.v. oxaliplatină. (FOLFOX-4), administrat în cicluri de 2 săptămâni la pacienții tratați anterior (a doua linie) cu cancer colorectal avansat. În brațele de chimioterapie, regimul FOLFOX-4 a fost utilizat la aceleași doze și schemă prezentate în Tabelul 6 pentru studiul NO16966.
Parametrul principal de eficacitate al studiului a fost supraviețuirea globală definită ca timpul de la randomizare până la deces din orice cauză. Opt sute douăzeci și nouă de pacienți au fost randomizați (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 și 244 Avastin). .) Adăugarea Avastin la regimul FOLFOX-4 a prelungit statistic semnificativ supraviețuirea. S-au observat, de asemenea, îmbunătățiri semnificative statistic ale supraviețuirii fără progresie și ale ratei de răspuns obiective (vezi Tabelul 8).
Tabelul 8 Rezultate de eficacitate pentru studiul E3200
Nu a existat nicio diferență semnificativă în durata globală de supraviețuire între pacienții care au primit monoterapie Avastin și pacienții tratați cu FOLFOX-4. Supraviețuirea fără progresie și rata de răspuns obiectivă au fost mai mici în brațul cu monoterapie Avastin decât în brațul FOLFOX-4.
ML18147
Acest studiu clinic randomizat, controlat, de fază III, deschis, a evaluat utilizarea Avastin 5,0 mg / kg la fiecare 2 săptămâni sau 7,5 mg / kg la fiecare 3 săptămâni în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidină versus chimioterapie. au progresat după tratamentul de primă linie care conține bevacizumab.
Pacienții cu mCRC confirmată histologic și progresia bolii au fost randomizați 1: 1 în decurs de 3 luni de la întreruperea tratamentului cu bevacizumab de primă linie pentru a primi chimioterapie pe bază de fluoropirimidină / oxaliplatină sau fluoropirimidină / irinotecan (chimioterapia modificată pe baza chimioterapiei de primă linie primită) cu sau fără Tratamentul a fost continuat până la progresia bolii sau dezvoltarea unei toxicități inacceptabile. Obiectivul principal al studiului a fost supraviețuirea globală definită ca timpul de la randomizarea până la moarte din orice cauză.
820 de pacienți au fost randomizați. Adăugarea bevacizumab la chimioterapia pe bază de fluoropirimidină a dus la o prelungire statistic semnificativă a supraviețuirii pacienților cu mCRC care au progresat după tratamentul de primă linie care conține bevacizumab (ITT = 819) (vezi Tabelul 9).
Tabelul 9 Rezultatele eficacității studiului ML18147 (populația ITT)
a 5,0 mg / kg la fiecare 2 săptămâni sau 7,5 mg / kg la fiecare 3 săptămâni
S-au observat îmbunătățiri semnificative statistic în supraviețuirea fără progresie. Rata de răspuns obiectivă a fost scăzută în ambele brațe de tratament și diferența nu a fost semnificativă.
Studiul E3200 a utilizat o doză de bevacizumab de 5 mg / kg / săptămână la pacienții care nu au fost tratați anterior cu bevacizumab, în timp ce studiul ML18147 a utilizat o doză de bevacizumab de 2,5 mg / kg / săptămână la pacienții pretratați cu bevacizumab. O comparație între studii în ceea ce privește eficacitatea și siguranța este limitată de diferențele dintre studii în sine, în special în ceea ce privește populația de pacienți, tratați anterior cu bevacizumab și regimurile de chimioterapie. Ambele doze de bevacizumab de 5 mg / kg / săptămână și 2,5 mg / kg / săptămână au oferit beneficii OS semnificative statistic (HR 0,751 în studiul E3200; HR 0,81 în studiul ML18147) și PFS (HR 0,518 în studiul E3200; HR 0,68 în studiul ML18147) . În ceea ce privește siguranța, a existat o incidență globală mai mare a EA de grad 3-5 în studiul E3200 comparativ cu studiul ML18147.
Cancer de sân metastatic (mBC)
Au fost efectuate două studii mari de fază III cu scopul de a evalua efectul tratamentului cu Avastin în combinație cu două scheme de chimioterapie diferite în ceea ce privește SFP ca obiectiv principal. În ambele studii, s-a observat o creștere semnificativă a SFP. și punct de vedere statistic.
Rezultatele PFS pentru agenții chimioterapeutici individuali incluși în indicație sunt rezumate mai jos:
• Studiul E2100 (paclitaxel)
• Creștere de 5,6 luni a PFS median, HR 0,421 (p. 2)
• Studiați AVF3694g (capecitabină)
• Creștere de 2,9 luni a SFP median, HR 0,69 (p = 0,0002, 95% CI 0,56, 0,84)
Mai multe detalii referitoare la fiecare studiu sunt furnizate mai jos.
ECOG E2100
Studiul E2100 este un studiu clinic multicentric, cu design deschis, randomizat, controlat activ, care evaluează Avastin în asociere cu paclitaxel pentru cancer de sân metastatic sau recurent local la pacienții care nu au primit anterior chimioterapie pentru boală metastatică și recurentă locală. Pacienții au fost randomizați să utilizeze paclitaxel singur (90 mg / m2 sub formă de perfuzie intravenoasă de 1 oră o dată pe săptămână timp de trei săptămâni din patru) sau în combinație cu Avastin (10 mg / kg sub formă de perfuzie intravenoasă la fiecare două săptămâni). Terapia hormonală anterioară a fost permisă pentru tratamentul bolilor metastatice. Terapia cu taxan adjuvant a fost permisă numai dacă a fost finalizată cu cel puțin 12 luni înainte de includerea în studiu. Dintre cei 722 de pacienți din studiu, majoritatea pacienților au avut boală HER2-negativă (90%), cu un număr mic de pacienți care au raportat o necunoscută ( 8%) sau statusul HER2 pozitiv confirmat (2%) tratat anterior cu trastuzumab sau considerat neeligibil pentru terapia cu trastuzumab. În plus, 65% dintre pacienți au primit anterior chimioterapie adjuvantă pe bază de taxan în 19% din cazuri și antracicline în 49% din cazuri Pacienții cu metastaze ale sistemului nervos central, inclusiv leziuni cerebrale tratate anterior sau rezecate, au fost excluși.
În studiul E2100, pacienții au fost tratați până la progresia bolii. În cazurile care necesită încetarea timpurie a chimioterapiei, tratamentul cu monoterapie Avastin a continuat până la progresia bolii. Caracteristicile pacientului au fost similare între cele două brațe ale studiului. Obiectivul principal al studiului a fost supraviețuirea fără progresie (SFP), pe baza evaluării cercetătorilor studiului privind progresia bolii. În plus, a fost efectuată și o evaluare independentă a obiectivului primar. Rezultatele acestui studiu sunt raportate în Tabelul 10.
Tabelul 10 Rezultate de eficacitate din studiul E2100
* analiza primară
Beneficiul clinic al Avastin evaluat în termeni de SFP a fost observat în toate subgrupurile predefinite analizate (incluzând intervalul fără boală, numărul de situri metastatice, aportul anterior de chimioterapie adjuvantă și starea receptorilor de estrogen (RE)).
AVF3694g
AVF3694g este un studiu de fază III, multicentric, randomizat, controlat cu placebo, conceput pentru a evalua eficacitatea și siguranța Avastin în asociere cu chimioterapie versus chimioterapie plus placebo în tratamentul de primă linie al pacienților cu cancer de sân metastatic sau HER2 negativ. Recurent local.
Regimul de chimioterapie a fost ales la discreția investigatorului înainte de randomizare, într-un raport 2: 1, pentru a primi chimioterapie plus Avastin sau chimioterapie plus placebo. Opțiunile de chimioterapie includ capecitabină, taxani (legat de proteine administrate la fiecare 3 săptămâni. Avastin sau placebo a fost administrat la o doză de 15 mg / kg la fiecare trei săptămâni.
Acest studiu a inclus o fază de tratament orb, o fază opțională deschisă după progresia bolii și a urmarepentru a evalua supraviețuirea. În timpul fazei de tratament orb, pacienții au primit tratament de chimioterapie și medicamente (Avastin sau placebo) la fiecare 3 săptămâni până la progresia bolii, toxicitate care limitează tratamentul sau deces. După progresul documentat al bolii, pacienții plasați în faza opțională de marcă deschisă ar putea primi Avastin în marcă deschisă în combinație cu o mare varietate de agenți de linia a doua aprobați.
Analizele statistice au fost efectuate independent pentru cele două cohorte de pacienți: 1) pacienți cărora li s-a administrat capecitabină în asociere cu Avastin sau placebo; 2) pacienți supuși regimurilor bazate pe taxan sau antraciclină în asociere cu Avastin sau placebo. L "punctul final studiul primar a fost PFS, evaluat de investigator. Mai mult, „punctul final primar a fost, de asemenea, evaluat de către un comitet independent de revizuire (IRC).
Rezultatele acestui studiu din analiza finală definită în protocol și efectuate în cohorta de potență statistic independentă a pacienților tratați cu capecitabină din studiul AVF3694g pentru supraviețuirea fără progresie și ratele de răspuns sunt prezentate în Tabelul 11. Rezultatele unei „supraviețuiri globale exploratorii” analiză care include încă 7 luni de urmare (aproximativ 46% dintre pacienți au murit) sunt, de asemenea, indicați. Procentul pacienților care au primit Avastin în faza deschisă a fost de 62,1% în brațul capecitabină + placebo și 49,9% în brațul capecitabină + Avastin.
Tabelul 11 Rezultate de eficacitate pentru studiul AVF3694g: "." Capecitabinaae Avastin / Placebo (Cap + Avastin / Pl)
1000 mg / m2 pe cale orală de două ori pe zi timp de 14 zile administrat la fiecare 3 săptămâni
b Analiza stratificată, incluzând toate evenimentele de progresie și deces, cu excepția celor pentru care tratamentul non-protocol (NPT) a fost inițiat înainte de progresia documentată; datele de la acești pacienți au fost cenzurate la ultima evaluare tumorală înainte de începerea TNP.
O "analiză nestratificată a SFP (evaluată de investigator) a fost efectuată fără a cenzura pacienții pentru care a fost inițiat un tratament non-protocol (NPT) înainte de progresia bolii. Rezultatele acestor analize au fost foarte similare. Cu rezultatele analizei primare al PFS.
Cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC)
Siguranța și eficacitatea Avastin ca adjuvant la chimioterapia pe bază de platină în tratamentul de primă linie al pacienților cu cancer pulmonar non-scuamos, cu celule mici (NSCLC) au fost investigate în studiile E4599 și BO17704. Studiul E4599 a demonstrat un beneficiu global de supraviețuire cu doza de bevacizumab de 15 mg / kg o dată la 3 săptămâni. Studiul BO17704 a demonstrat că ambele doze de bevacizumab de 7,5 mg / kg și 15 mg / kg o dată la 3 săptămâni cresc rata de supraviețuire fără progresie și rata de răspuns.
E4599
Studiul E4599 a fost un studiu clinic multicentric, deschis, randomizat, controlat activ, care evaluează Avastin ca tratament de primă linie la pacienții cu NSCLC local avansat (stadiul IIIb cu revărsat pleural malign) metastatic sau recurent cu non-histologie. celulă.
Pacienții au fost randomizați la tratament cu chimioterapie pe bază de platină (paclitaxel 200 mg / m2 și carboplatină ASC = 6,0, ambele prin perfuzie IV (PC) în ziua 1 a fiecărui ciclu de la 3 săptămâni până la 6 cicluri sau PC în combinație cu Avastin la o doză de 15 mg / kg perfuzie IV în perfuzie în ziua 1 a fiecărui ciclu de 3 săptămâni. La finalizarea a 6 cicluri de chimioterapie cu carboplatină-paclitaxel sau întreruperea timpurie a chimioterapiei, pacienții din brațul Avastin + carboplatină-paclitaxel au continuat să primească Avastin sub formă de monoterapie la fiecare 3 săptămâni până la progresia bolii, 878 de pacienți au fost randomizați în cele două brațe.
În timpul studiului, dintre pacienții care au primit tratament de studiu, 32,2% (136/422) au primit 7-12 administrări de Avastin și 21,1% (89/422) au primit 13 sau mai multe administrări de Avastin.
Obiectivul principal a fost durata supraviețuirii.Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 12.
Tabelul 12 Rezultate de eficacitate din studiul E4599
Într-o analiză exploratorie, beneficiul global de supraviețuire al Avastin a fost mai puțin relevant în subgrupul de pacienți care nu au avut histologie cu adenocarcinom.
BO17704
Studiul BO17704 a fost un studiu randomizat, dublu-orb, de fază III, cu Avastin în plus față de cisplatină și gemcitabină versus placebo, cisplatină și gemcitabină la pacienții cu NSCLC non-scuamoasă avansată local (stadiul III b cu metastază a ganglionilor limfatici supraclaviculari sau efuziune malignă pleurală sau pericardic), metastatic sau recurent, care nu primiseră chimioterapie anterioară. L "punctul final primar a fost supraviețuirea fără progresie; printre punctul final Studiile secundare au inclus durata totală de supraviețuire.
Pacienții au fost randomizați la chimioterapie pe bază de platină, cisplatină 80 mg / m2 perfuzie intravenoasă în ziua 1 și gemcitabină 1250 mg / m2 perfuzie intravenoasă în zilele 1 și 8 din fiecare ciclu de 3 săptămâni până la 6 cicluri (CG) cu placebo sau CG cu Avastin în doză de 7,5 sau 15 mg / kg prin perfuzie IV în ziua 1 a fiecărui ciclu de 3 săptămâni. În brațele Avastin, pacienții ar putea primi Avastin sub formă de monoterapie la fiecare 3 săptămâni până la progresia bolii sau toxicitate intolerabilă. Rezultatele studiului au arătat că 94% (277/296) dintre pacienții eligibili au continuat să primească bevacizumab ca monoterapie din ciclul 7. O proporție ridicată de pacienți (aproximativ 62%) au urmat numeroase terapii anticanceroase, nespecificate prin protocol, care ar fi putut avea un impact asupra analizei globale de supraviețuire.
Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 13.
Tabelul 13 Rezultate de eficacitate din studiul BO17704
pacienți cu boală măsurabilă la momentul inițial
Carcinom cu celule renale avansat și / sau metastatic (mRCC)
Avastin în combinație cu interferon alfa-2a pentru tratamentul de primă linie al carcinomului cu celule renale avansat și / sau metastatic (BO17705)
Acesta a fost un studiu dublu-orb, randomizat, de fază III, pentru a evalua eficacitatea și siguranța Avastin în combinație cu interferon (IFN) alfa-2a versus interferon (IFN) alfa-2a singur în tratamentul de primă linie. 649 pacienți randomizați (641 tratate) au avut o stare de performanță Karnofsky (KPS) ≥ 70%, nu au avut metastaze ale SNC și „funcție adecvată a organelor.” Pacienții au fost nefrectomizați pentru carcinomul cu celule renale primare. Avastin a fost administrat la o doză de 10 mg / kg la fiecare 2 săptămâni până la boală IFN alfa-2a a fost administrat până la 52 de săptămâni sau până la progresia bolii la doza inițială recomandată de 9 MIU de trei ori pe săptămână, permițând reducerea dozei de până la 3 MIU de trei ori pe săptămână în 2 faze. Pacienții au fost stratificați. în funcție de țară și criteriile Motzer și brațele de tratament au fost bine echilibrate pentru factorii de prognostic .
Punctul final principalul studiului a fost supraviețuirea globală, cu punctul final secundar incluzând supraviețuirea fără progresie. Adăugarea Avastin la IFN-alfa-2a a crescut semnificativ PFS și rata obiectivă de răspuns. Aceste rezultate au fost confirmate printr-o analiză radiologică independentă. Cu toate acestea, creșterea de două luni apunctul final supraviețuirea generală primară nu a fost semnificativă (HR = 0,91). O proporție mare de pacienți (aproximativ 63% IFN / placebo; 55% Avastin / IFN) au primit o serie de terapii anticanceroase nespecificate, inclusiv agenți antineoplazici care ar fi putut avea impact asupra evaluării globale a supraviețuirii, după ieșirea din studiu.
Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 14.
Tabelul 14 Rezultate de eficacitate din studiul BO17705
O „analiză explorativă multivariată conform modelului de regresie Cox utilizând parametri predefiniți, a indicat faptul că următorii factori de prognostic evaluați la momentul inițial au fost strâns corelați cu supraviețuirea, indiferent de tratament: sex, număr de globule albe și număr de trombocite, scăderea greutății corporale în 6 luni înainte de înscriere, numărul siturilor metastatice, suma diametrelor majore ale leziunilor țintă, criteriile Motzer. Ajustarea pentru acești factori a dus la un raport de pericol de 0,78 (IC 95% [0,63; 0,96], p = 0,0219), indicând o reducere cu 22% a riscului de deces la pacienții din brațul Avastin + IFN alfa-2a comparativ cu cei în brațul IFN alfa-2a.
Nouăzeci și șapte de pacienți din brațul IFN alfa-2a și 131 de pacienți din brațul Avastin au redus doza de IFN alfa 2a de la 9 MIU la 6 sau 3 MIU de trei ori pe săptămână, așa cum se specifică în protocol. Reducerea dozei de IFN alfa-2a nu pare să fi influențat eficacitatea combinației de Avastin și IFN alfa-2a în ceea ce privește SFP, după cum reiese din analiza subgrupului. 2a care a redus și a menținut doza de IFN alfa-2a la 6 sau 3 MIU în timpul studiului a avut o rată de supraviețuire fără boală de 6, 12 și 18 luni de 73, 52 și respectiv 21%, comparativ cu 61, 43 și 17% în populația globală a pacienților tratați cu Avastin și IFN alfa-2a.
AVF2938
Acesta a fost un studiu clinic randomizat, dublu-orb, de fază II, pentru a studia Avastin 10 mg / kg într-un program de 2 săptămâni versus Avastin în aceeași doză în asociere cu erlotinib 150 mg pe zi, la pacienții cu carcinom cu celule renale. . În acest studiu, un număr total de 104 pacienți au fost randomizați la tratament, 53 cu Avastin 10 mg / kg la fiecare 2 săptămâni plus placebo și 51 cu Avastin 10 mg / kg la fiecare 2 săptămâni plus erlotinib 150 mg zilnic. „Analiza”punctul final primarul nu a diferit între brațul Avastin + placebo și brațul Avastin + erlotinib (PFS median 8,5 față de 9,9 luni). Șapte pacienți din fiecare braț au avut un răspuns obiectiv. Adăugarea erlotinib la bevacizumab nu a avut ca rezultat îmbunătățirea OS (HR 1,764; p = 0,1789), durata răspunsului obiectiv (6,7 față de 9,1 luni) sau timpul până la progresia simptomelor (HR = 1,172; p = 0,5076).
AVF0890
Acesta a fost un studiu randomizat de fază II pentru a compara eficacitatea și siguranța bevacizumab față de placebo. Un total de 116 pacienți au fost randomizați pentru a primi bevacizumab la 3 mg / kg la fiecare 2 săptămâni (n = 39), 10 mg / kg la fiecare 2 săptămâni ( n = 37) sau placebo (n = 40) interimar a arătat că a existat o prelungire semnificativă a timpului până la progresia bolii în grupul de 10 mg / kg comparativ cu grupul placebo (raport de pericol 2,55; p
Ovarian epitelial, trompă uterină și cancer peritoneal primar
Tratamentul de primă linie al cancerului ovarian
Siguranța și eficacitatea Avastin în tratamentul de primă linie al pacienților cu ovarian epitelial, trompă uterină sau cancer peritoneal primar au fost evaluate în două studii clinice de fază III (GOG-0218 și BO17707) care au evaluat efectele „Adăugării de Avastin la un regimul de carboplatină și paclitaxel versus chimioterapie singură.
GOG-0218
Studiul GOG-0218 a fost un studiu de fază III, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu trei brațe, care a evaluat efectul adăugării Avastin la un regim de chimioterapie aprobat (carboplatină și paclitaxel) la pacienții cu cancer ovarian epitelial, fallopian cancer tubular sau cancer peritoneal primar avansat (FIGO stadiul IIIB, IIIC și IV).
Pacienții tratați anterior pentru cancer ovarian cu bevacizumab sau terapie antineoplazică (de exemplu, chimioterapie, terapie cu anticorpi monoclonali, terapie cu inhibitori de tirozin kinază sau terapie hormonală) sau pacienți care au primit anterior radioterapie a abdomenului sau abdomenului au fost excluși din studiu.
Un total de 1873 de pacienți au fost randomizați, în proporții egale, în următoarele trei brațe:
• Bratul CPP: cinci cicluri de placebo (inițiat din ciclul 2) în combinație cu carboplatină (ASC 6) și paclitaxel (175 mg / m2) timp de 6 cicluri, urmate de administrarea placebo doar până la 15 luni de terapie
• Bratul CPB15: cinci cicluri de Avastin (15 mg / kg q3w au început din al doilea ciclu) în combinație cu carboplatină (ASC 6) și paclitaxel (175 mg / m2) timp de 6 cicluri urmate de administrarea placebo doar până la 15 luni de terapie
• Bratul CPB15 +: cinci cure de Avastin (15 mg / kg q3w au început din ciclul al doilea) în combinație cu carboplatină (ASC 6) și paclitaxel (175 mg / m2) timp de 6 cicluri, urmate de administrarea continuă de monoterapie cu Avastin (15 mg / kg) kg q3w) până la 15 luni de terapie.
Majoritatea pacienților incluși în studiu au fost albi (87% din cele trei brațe); vârsta mediană a fost de 60 de ani în brațul CPP și CPB15 și de 59 de ani în brațul CPB15 +; 29% dintre pacienții din CPP și CPB15 și 26% în brațul CPB15 + au fost mai mari de 65 de ani. Aproximativ 50% din toți pacienții au avut un GOG PS de 0 la momentul inițial, aproximativ 43% un GOG PS de 1 și aproximativ 7% un GOG PS de 2. Majoritatea pacienților au avut un diagnostic de EOC (82% în CPP și CPB15, 85 % în CPB15 +), PPC (16% în CPP, 15% în CPB15, 13% în CPB15 +) și FTC (1% în CPP, 3% în CPB15, 2% în CPB15 +). Majoritatea pacienților au avut adenocarcinom de tip seros (85% în CPP și CPB15, 86% în CPB15 +). Aproximativ 34% din toți pacienții înscriși au fost în stadiul FIGO III rezecat optim cu boala reziduală evaluabilă, 40% în stadiul FIGO III cu radicalizare suboptimală și 26% au fost în stadiul FIGO IV.
Obiectivul principal a fost PFS evaluat de investigator, luând în considerare progresia bolii pe baza imagisticii radiologice, nivelurile de CA 125 sau agravarea simptomelor definite de protocol.În plus, o analiză prespecificată a datelor a fost efectuată cenzurând pentru evenimente de progresie definite în funcție de valorile CA 125, precum și o evaluare independentă a SFP numai în funcție de evaluările radiologice.
Studiul a îndeplinit obiectivul principal de îmbunătățire a SFP. Comparativ cu pacienții tratați numai cu chimioterapie (carboplatină și paclitaxel) în tratamentul de primă linie, pacienții cărora li s-a administrat bevacizumab în doză de 15 mg / kg q3w în asociere cu chimioterapie și care au continuat pentru a primi monoterapie cu bevacizumab (CPB15 +), a demonstrat o îmbunătățire semnificativă clinic și statistic a SFP.
La pacienții tratați numai cu bevacizumab în asociere cu chimioterapie și care nu au continuat monoterapia cu bevacizumab (CPB15), nu a fost observată nicio îmbunătățire semnificativă clinic a SFP.
Rezultatele acestui studiu sunt rezumate în Tabelul 15.
Tabelul 15 Rezultate de eficacitate din studiul GOG-0218
1 Analiza PFS evaluată de investigator pe baza parametrilor GOG specifici protocolului (pacienții care nu au fost cenzurați nici pentru progresia definită CA 125, nici pentru NPT înainte de progresia bolii), cu date limită începând cu 25 februarie 2010.
2 Comparativ cu brațul de control; raportul de pericol stratificat.
3 Test unilateral al jurnalului, valoarea p
4 Valoarea p limite egal cu 0,0116.
5 Pacienți cu boală evaluabilă la momentul inițial.
6 Analiza finală de supraviețuire globală efectuată atunci când 46,9% dintre pacienți au murit.
Au fost efectuate analize prespecificate ale SFP, toate având o dată limită de 29 septembrie 2009. Rezultatele acestor analize sunt după cum urmează:
• Analiza PFS evaluată de investigator specificată în protocol (care nu cenzurează progresia definită de valorile markerului tumoral CA 125 și valorile NPT) a arătat un raport de pericol stratificat de 0,71 (IC 95%: 0, 61-0,83; test pe 1 față , valoarea p
• Analiza primară a SFP evaluată de anchetatori (cenzurând cu secundă progresia definită de valorile CA-125 și pentru NPT) a arătat un raport de pericol stratificat de 0,62 (IC 95%: 0,52- 0,75, jurnal unilateral) test de rang, valoare p
• Analiza PFS, determinată de comitetul independent de revizuire (cenzurarea pentru NPT), a demonstrat un raport de pericol stratificat de 0,62 (IÎ 95%: 0,50-0,77, test pe o singură parte a jurnalului, valoarea p
Analizele PFS pe subgrupuri legate de stadiul bolii și chirurgia primară sunt prezentate în Tabelul 16. Aceste rezultate confirmă soliditatea analizei PFS așa cum se arată în Tabelul 15.
Tabelul 16 - Rezultatele PFS1 în funcție de stadiul bolii și intervenții chirurgicale rezultate din studiul GOG-0218
1 Analiza PFS evaluată de investigator pe baza parametrilor GOG specifici protocolului (pacienții care nu au fost cenzurați nici pentru progresia definită CA 125, nici pentru NPT înainte de progresia bolii), cu date limită începând cu 25 februarie 2010.
2 Cu boală reziduală gravă
3 3,7% din toți pacienții randomizați au fost în stadiul IIIB
4 Relativ la brațul de control
BO17707 (ICON7)
BO17707 este un studiu de fază III, cu două brațe, multicentric, randomizat, controlat, deschis, menit să evalueze efectul adăugării de Avastin la carboplatină și paclitaxel după intervenția chirurgicală la pacienții cu cancer ovarian epitelial. IIA conform clasificării FIGO (subtip histologic de celule 3 sau celule clare; n = 142) sau stadiul IIB - IV conform clasificării FIGO (toate gradele și toate tipurile histologice, n = 1386) (NCI-CTCAE v.3) .
Pacienții care au fost tratați anterior cu bevacizumab sau terapie antineoplazică pentru cancerul ovarian (de exemplu, chimioterapie, terapia cu anticorpi monoclonali, terapia cu inhibitori ai tirozin kinazei sau terapia hormonală) sau pacienții care au primit anterior tratament cu radioterapie au fost excluși din studiu. Abdomen sau pelvis.
Un total de 1528 de pacienți au fost randomizați, în proporții egale, în următoarele două brațe:
• braț CP: Carboplatină (ASC 6) și paclitaxel (175 mg / m2) timp de 6 cicluri de 3 săptămâni
• CPB7.5 + braț: Carboplatină (ASC 6) și paclitaxel (175 mg / m2) timp de 6 cicluri la fiecare 3 săptămâni în combinație cu Avastin (7,5 mg / kg q3w) timp de până la 12 luni (administrarea Avastin este începută din a doua ciclu de chimioterapie dacă tratamentul a fost început în decurs de 4 săptămâni de la operație sau de la primul ciclu dacă tratamentul a fost început la mai mult de 4 săptămâni după operație).
Majoritatea pacienților incluși în studiu au fost caucazieni albi (96%), vârsta mediană a fost de 57 de ani în ambele brațe de tratament, 25% dintre pacienți aveau 65 de ani sau peste și aproximativ 50% dintre pacienți aveau un PS de 1 Scara ECOG și 7% dintre pacienții din fiecare braț de tratament au avut un ECOG PS de 2. Majoritatea pacienților au avut un diagnostic de EOC (87,7%) urmat de PPC (6,9%) și FTC (3,7%) sau o „histologie mixtă (1,7%) Majoritatea pacienților au fost etapa FIGO III (68% în ambele) urmată de stadiul IV conform clasificării FIGO (13% și 14%), stadiul II conform clasificării FIGO (10% și 11%) și stadiul I conform clasificarea FIGO (9% și 7%). Majoritatea pacienților din fiecare braț de tratament (74% și 71%) au avut un diagnostic inițial de neoplasm slab diferențiat (gradul 3) .Incidența subtipurilor de histol Simptomele EOC au fost similare în toate brațele de tratament; 69% dintre pacienții din fiecare braț aveau adenocarcinom de tip seros.
L "punctul final primar a fost PFS, evaluat de investigator folosind RECIST.
Studiul și-a îndeplinit obiectivul principal în ceea ce privește îmbunătățirea SFP. Comparativ cu pacienții tratați numai cu chimioterapie de primă linie (carboplatină și paclitaxel), pacienții cărora li s-a administrat bevacizumab în doză de 7,5 mg / kg q3w în asociere cu chimioterapie și care au continuat să ia bevacizumab timp de până la 18 cicluri au arătat o îmbunătățire semnificativă statistic a SFP.
Rezultatele acestui studiu sunt rezumate în Tabelul 17.
Tabelul 17 Rezultate de eficacitate din studiul BO17707 (ICON7)
1 La pacienții cu boală măsurabilă la momentul inițial.
2 Analiza PFS evaluată de anchetator cu limitarea datelor la 30 noiembrie 2010.
3 Analiza finală a supraviețuirii globale a fost efectuată cu datele limitate la 31 martie 2013, când 46,7% dintre pacienți au murit.
Analiza PFS evaluată de investigatorul primar cu limită de date datând de la 28 februarie 2010 a arătat un raport de pericol netratificat de 0,79 (IC 95%: 0,68-0,91, test log-rank la 2 fețe, valoare p 0,0010) cu o SFP mediană de 16,0 luni în brațul CP și 18,3 luni în brațul CPB7,5 +.
Analiza PFS pe subgrupuri legate de stadiul bolii și intervenția chirurgicală primară este prezentată în tabelul 18. Aceste rezultate confirmă soliditatea analizei PFS așa cum este raportat în tabelul 17.
Tabelul 18 - Rezultatele PFS1 după stadiul bolii și intervenția chirurgicală din studiul BO17707 (ICON7)
1 Analiza PFS evaluată de anchetator cu limitarea datelor la 30 noiembrie 2010.
2 Cu sau fără boală reziduală gravă
3 5,8% din toți pacienții au fost bolii în stadiul IIIB
4 Relativ la brațul de control
Cancer ovarian recurent
Siguranța și eficacitatea Avastin în tratamentul cancerului ovarian epitelial recurent, a cancerului trompelor uterine sau a cancerului peritoneal primar au fost studiate în două studii de fază III (AVF4095g și MO22224) cu regimuri diferite de chimioterapie și populații de pacienți.
• Studiul AVF4095g a evaluat eficacitatea și siguranța bevacizumab în asociere cu carboplatină și gemcitabină la pacienții cu ovarian epitelial recurent sensibil la platină, trompă uterină sau cancer peritoneal primar.
• Studiul MO22224 a evaluat eficacitatea și siguranța bevacizumab în combinație cu paclitaxel, topotecan sau doxorubicină lipozomală pegilată la pacienții cu ovarian epitelial recidivat, trompă uterină sau cancer peritoneal primar rezistent la platină.
AVF4095g
Studiul randomizat de fază III, dublu-orb, controlat cu placebo (AVF4095g) a evaluat siguranța și eficacitatea Avastin în tratamentul pacienților cu recurență a bolii sensibile la platină a cancerului ovarian epitelial, a cancerului trompelor uterine sau a cancerului. care nu primiseră chimioterapie anterioară pentru recidivă sau tratament anterior cu bevacizumab. Studiul a comparat efectul adăugării de Avastin la carboplatină și chimioterapie cu gemcitabină, urmată de utilizarea continuă a Avastin în monoterapie până la progresia bolii, comparativ cu chimioterapia cu carboplatină și gemcitabină în monoterapie.
Au fost incluși în studiu numai pacienții cu cancer ovarian, cancer peritoneal primar sau cancer de trompă uterin documentat histologic care au recidivat cel puțin 6 luni după finalizarea chimioterapiei pe bază de platină și care nu au primit nici chimioterapie recidivantă, nici terapie anterioară. inhibitori sau alți agenți de direcționare a receptorilor VEGF.
Un total de 484 de pacienți cu boală măsurabilă au fost randomizați 1: 1 pentru:
• carboplatină (ASC4, ziua 1) și gemcitabină (1000 mg / m2 în zilele 1 și 8) și placebo concomitent la fiecare 3 săptămâni timp de 6 cicluri și până la 10 cicluri urmate de placebo singur (la fiecare 3 săptămâni) până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă .
• carboplatină (AUC4, ziua 1) și gemcitabină (1000 mg / m2 în zilele 1 și 8) și Avastin concomitent (15 mg / kg în ziua 1) la fiecare 3 săptămâni timp de 6 cicluri și până la 10 cicluri urmate de Avastin (15 mg / kg la fiecare 3 săptămâni) singur până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.
L "punctul final primar a fost supraviețuirea fără progresie pe baza evaluării investigatorului cu RECIST 1.0 modificat. Mai multpunctul final au inclus răspunsul obiectiv, durata răspunsului, supraviețuirea generală și siguranța. O revizuire independentă a „ punctul final primar.
Rezultatele acestui studiu sunt rezumate în Tabelul 19.
Tabelul 19 Rezultate de eficacitate din studiul AVF4095
Analizele PFS pentru subgrupuri definite în funcție de timp până la recidiva de la ultima terapie cu platină sunt rezumate în Tabelul 20.
Tabelul 20 Supraviețuirea fără progresie de la ultima terapie cu platină la recidivă
MO22224
Studiul MO22224 a evaluat eficacitatea și siguranța bevacizumab în combinație cu chimioterapia în tratamentul cancerului ovarian epitelial recurent, al cancerului trompelor uterine sau al cancerului peritoneal primar rezistent la platină. Proiectul studiului a inclus un studiu de fază III. Cu două brațe, randomizat, deschis etichetă pentru evaluarea tratamentului cu bevacizumab în asociere cu chimioterapie (CT + BV) versus chimioterapie singură (CT).
Studiul a înscris un total de 361 de pacienți care au primit chimioterapie singură [paclitaxel, topotecan sau doxorubicină lipozomală pegilată (PLD)] sau chimioterapie în asociere cu bevacizumab:
• Bratul CT (numai chimioterapie):
• paclitaxel 80 mg / m2 sub formă de perfuzie i.v. 1 oră în zilele 1, 8, 15 și 22 la fiecare 4 săptămâni.
• topotecan 4 mg / m2 ca i.v. 30 de minute în zilele 1, 8 și 15 la fiecare 4 săptămâni. Alternativ, se poate administra o doză de 1,25 mg / m2 timp de 30 de minute în zilele 1-5 la fiecare 3 săptămâni.
• PLD 40 mg / m2 sub formă de perfuzie i.v. 1 mg / min în ziua 1 numai la fiecare 4 săptămâni. După ciclul 1, medicamentul poate fi administrat sub formă de perfuzie de 1 oră.
• braț CT + BV (chimioterapie + bevacizumab):
• Chimioterapia la alegere a fost administrată în asociere cu bevacizumab 10 mg / kg i.v. la fiecare 2 săptămâni (sau bevacizumab 15 mg / kg la fiecare 3 săptămâni când este asociat cu topotecan 1,25 mg / m2 în Zilele 1 "." 5 la fiecare 3 săptămâni).
Pacienții eligibili au avut cancer ovarian epitelial, cancer de trompă uterină sau cancer peritoneal primar progresiv la mai puțin de 6 luni după terapia anterioară pe bază de platină, constând din minimum 4 cure de tratament.
Pacienții trebuie să fi avut o speranță de viață de ≥ 12 săptămâni și nu trebuie să fi avut nicio radioterapie anterioară a pelvisului sau a abdomenului. Majoritatea pacienților au avut boala FIGO în stadiul IIIC sau IV. Majoritatea pacienților din ambele brațe au avut un statut de performanță ECOG (PS) de 0 (CT: 56,4% față de CT + BV: 61,2%). Procentul pacienților cu ECOG PS de 1 sau ≥ 2 a fost de 38,7% și 5,0% în brațul CT și 29,8% și 9,0% în brațul CT + BV. Informațiile despre rasă sunt disponibile pentru 29,3% dintre pacienți și aproape toți pacienții au fost caucazieni. Vârsta medie a pacienților a fost de 61,0 (interval: 25-84) ani. Un total de 16 pacienți (4,4%) aveau vârsta> 75 de ani. Ratele globale de întrerupere din cauza evenimentelor adverse au fost de 8,8% în brațul CT și 43,6% în brațul CT + BV (în principal datorită evenimentelor adverse de gradul 2-3) și timpul mediu de întrerupere în brațul CT + BV a fost de 5,2 luni față de 2,4 luni în brațul CT. Ratele de întrerupere din cauza evenimentelor adverse în subgrupul de pacienți> 65 de ani a fost de 8,8% în brațul CT și 50,0% în brațul CT + BV. HR pentru SFP a fost de 0,47 (IC 95%: 0,35, 0,62) și 0,45 (IC 95%: 0,31, 0,67) pentru subgrupuri de vârstă, respectiv.
Obiectivul primar a fost supraviețuirea fără progresie, în timp ce obiectivele secundare au inclus rata de răspuns obiectivă și supraviețuirea generală. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 21.
Tabelul 21 Rezultate de eficacitate din studiul MO22224
Toate analizele prezentate în acest tabel sunt analize stratificate.
* Data limită a datelor cu care a fost efectuată analiza primară este 14 noiembrie 2011.
** Pacienți randomizați cu boală măsurabilă la momentul inițial.
*** Analiza finală a supraviețuirii globale a fost efectuată odată ce au fost observate 266 decese, echivalent cu 73,7% dintre pacienții înrolați.
Studiul și-a atins obiectivul principal de îmbunătățire a SFP. În comparație cu pacienții tratați numai cu chimioterapie (paclitaxel, topotecan sau PLD) în cadrul recăderii rezistente la platină, pacienții cărora li s-a administrat bevacizumab în doză de 10 mg / kg la fiecare 2 săptămâni (sau 15 mg / kg la fiecare 3 săptămâni când este utilizat în asociere cu topotecan 1,25 mg / m2 în zilele 1 "." 5 la fiecare 3 săptămâni) în asociere cu chimioterapie și care au continuat să primească bevacizumab până la progresia bolii sau dezvoltarea unei toxicități inacceptabile a arătat o îmbunătățire semnificativă statistic a SFP. Analizele exploratorii ale SFP și OS în cohorta de chimioterapie (paclitaxel, topotecan și PLD) sunt rezumate în Tabelul 22.
Tabelul 22: Analiza exploratorie PFS și OS prin cohorte de chimioterapie.
Carcinomul colului uterin
GOG-0240
Eficacitatea și siguranța Avastin în asociere cu chimioterapie (paclitaxel și cisplatină sau paclitaxel și topotecan) în tratamentul pacienților cu cancer de col uterin persistent, recurent sau metastatic au fost investigate în studiul GOG-0240, un studiu de fază III. braț, deschis și multicentric.
Un total de 452 de pacienți au fost randomizați la tratament cu:
• Paclitaxel 135 mg / m2 i.v. peste 24 de ore în ziua 1 și cisplatină 50 mg / m2 i.v. în ziua 2, la fiecare 3 săptămâni (q3w); sau
Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. peste 3 ore în ziua 1 și cisplatină 50 mg / m2 i.v. în ziua 2 (q3w); sau
Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. peste 3 ore în ziua 1 și cisplatină 50 mg / m2 i.v. în ziua 1 (q3w)
• Paclitaxel 135 mg / m2 i.v. peste 24 de ore în ziua 1 și cisplatină 50 mg / m2 i.v. în ziua 2 + bevacizumab 15 mg / kg i.v. în ziua 2 (q3w); sau
Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. peste 3 ore în ziua 1 și cisplatină 50 mg / m2 i.v. în ziua 2 + bevacizumab 15 mg / kg i.v. în ziua 2 (q3w); sau
Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. peste 3 ore în ziua 1 și cisplatină 50 mg / m2 i.v. în ziua 1 + bevacizumab 15 mg / kg i.v. în ziua 1 (q3w)
• Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. peste 3 ore în ziua 1 și topotecan 0,75 mg / m2 i.v. peste 30 de minute în zilele 1-3 (q3w)
• Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. peste 3 ore în ziua 1 și topotecan 0,75 mg / m2 i.v. peste 30 de minute în zilele 1-3 + bevacizumab 15 mg / kg i.v. în ziua 1 (q3w).
Pacienții eligibili au avut carcinom scuamos celular persistent, recurent sau metastazat, carcinom adenoschamos sau adenocarcinom al colului uterin care nu a fost supus intenției curative prin intervenție chirurgicală și / sau radioterapie și nu au fost tratați în prealabil cu bevacizumab sau cu alți inhibitori ai VEGF sau cu agenți care vizează receptorii VEGF .
Vârsta medie a fost de 46,0 ani (interval: 20-83) în grupul cu chimioterapie și 48,0 ani (interval: 22-85) în grupul de chimioterapie + Avastin, cu o vârstă de peste 65 de ani, respectiv cu 9,3% în grupul tratat numai cu chimioterapie și 7,5% în grupul tratat cu chimioterapie + Avastin.
Majoritatea celor 452 pacienți randomizați la momentul inițial erau caucazieni (80,0% în grupul cu chimioterapie și 75,3% în grupul cu chimioterapie + Avastin), aveau carcinom cu celule scuamoase (67,1% în grupul cu chimioterapie) și 69,6% în chimioterapie + grup Avastin), persistență / recidivă a bolii (83,6% în grupul numai pentru chimioterapie și 82,8% în grupul chimioterapie + grup Avastin), 1-2 locuri metastatice (72,0% în grupul numai pentru chimioterapie și 76,2% în grupul chimioterapie + grup Avastin), afectarea ganglionilor limfatici (50,2% în grupul numai pentru chimioterapie și 56,4% în grupul chimioterapie + Avastin) și interval fără platină ≥ 6 luni (72,5% în grupul numai pentru chimioterapie și 64,4% în grupul chimioterapie + grup Avastin).
Obiectivul principal de eficacitate a fost supraviețuirea globală. Obiectivele secundare de eficacitate au inclus supraviețuirea fără progresie și rata de răspuns obiectivă. Rezultatele analizei primare și ale analizei de urmărire sunt prezentate ca funcție a tratamentului cu Avastin. respectiv.
Tabelul 23 Rezultate de eficacitate din studiul GOG-0240 cu tratament pe bază de Avastin
1 Estimări conform Kaplan-Meier
2 Pacienți și procentul de pacienți cu răspuns parțial (PR) sau răspuns complet (CR) confirmat ca fiind cel mai bun răspuns general; procent calculat la pacienții cu boală măsurabilă la momentul inițial.
3 95% CI pentru o probă binomială conform metodei Pearson-Clopper
4IC la 95% aproximativ pentru diferența dintre cele două rate conform metodei Hauck-Anderson
5 Test log-rank (stratificat)
Analiza primară 6L "a fost efectuată cu o dată limită de 12 decembrie 2012 și este considerată ca analiză finală.
7 Analiza de urmărire a fost efectuată cu o dată limită de 7 martie 2014.
Valoarea 8P este afișată numai în scopuri descriptive
Tabelul 24 Rezultate globale de supraviețuire din studiul GOG-0240 cu tratament de investigație
1 Analiza primară a fost efectuată cu o dată limită de 12 decembrie 2012 și este considerată analiza finală.
2 Analiza de urmărire a fost efectuată cu o dată limită de 7 martie 2014 Toate valorile p sunt afișate numai în scopuri descriptive
Populația pediatrică
Agenția Europeană a Medicamentului a renunțat la obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu bevacizumab în toate subgrupurile populației pediatrice, în cancerul de sân, în adenocarcinomul de colon și rect, în cancerul pulmonar (microcitom și celule non-mici), rinichi și pelvisul renal carcinom (excluzând nefroblastomul, nefroblastomatoza, sarcomul celulelor clare, nefromul meroblastic, carcinomul medular renal și tumora rabdoidă a rinichilor), cancerul ovarian (cu excepția rabdomiosarcomului și tumorile celulelor germinale), carcinomul trompei uterine (cu excepția rabdomiozarcomului) (cu excepția blastoamelor și sarcoamelor) și carcinomului colului uterin și al corpului uterului.
Nu a fost observată nicio activitate anticancerigenă în două studii care au implicat un total de 30 de copii cu vârsta> 3 ani cu gliom recidivat sau progresiv de grad înalt atunci când au fost tratați cu bevacizumab și irinotecan. Nu există informații suficiente pentru a determina siguranța și eficacitatea bevacizumab la copiii nou diagnosticați cu gliom de grad înalt.
Într-un studiu cu un singur braț (PBTC-022), 18 copii cu gliom non-pontin recidivat sau progresiv (inclusiv 8 cu glioblastom [OMS Grad IV], 9 cu astrocitom anaplastic [Grad III] și 1 cu oligodendrogliom anaplastic [ Gradul III]) au fost tratați cu bevacizumab (10 mg / kg) la două săptămâni distanță și apoi cu bevacizumab în combinație cu CPT-11 (125-350 mg / m2) o dată la două săptămâni până la progresie. Nu au existat răspunsuri radiologice obiective (parțiale sau complete) (criterii MacDonald). Toxicitatea și reacțiile adverse au inclus hipertensiunea arterială și oboseala, precum și ischemia SNC cu deficit neurologic acut.
Într-o serie retrospectivă efectuată la o singură instituție, 12 copii cu gliom recidivant sau progresiv de grad înalt (3 cu OMS de gradul IV, 9 cu gradul III) au fost tratați consecutiv (2005-2008) cu bevacizumab (10 mg / kg) și irinotecan (125 mg / m2) la fiecare 2 săptămâni. Au existat 2 răspunsuri parțiale și niciun răspuns complet (criterii MacDonald).
05.2 Proprietăți farmacocinetice
Sunt disponibile date farmacocinetice pentru bevacizumab colectate în zece studii clinice efectuate la pacienți cu tumori maligne solide. În toate studiile clinice, bevacizumab a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă. Viteza perfuziei a depins de tolerabilitate, cu o durată inițială de perfuzie de 90 de minute. Profilul farmacocinetic al bevacizumab a fost liniar la doze cuprinse între 1 și 10 mg / kg.
Distribuție
Valoarea tipică a volumului compartimentului central (Vc) a fost de 2,73 l și respectiv 3,28 l pentru pacienții de sex feminin și respectiv pentru bărbați, valori în intervalul descris pentru IgG și alți anticorpi monoclonali. Volumul tipic al compartimentului periferic (Vp) a fost de 1,69 l și 2,35 l pentru pacienții de sex feminin și respectiv pentru bărbați, atunci când bevacizumab este administrat cu agenți antineoplazici. După corecția greutății corporale, pacienții de sex masculin au prezentat un Vc mai mare (+ 20%) decât pacienții de sex feminin.
Biotransformare
Din analiza metabolismului bevacizumab la iepuri tratați cu o singură doză IV.a 125I-bevacizumab, a apărut un profil metabolic similar cu cel așteptat pentru o moleculă IgG nativă, care nu se leagă de VEGF. Metabolismul și eliminarea bevacizumab sunt similare cu cele ale IgG endogene, deci în principal prin catabolism proteolitic în tot corpul, inclusiv celulele endoteliale și nu se bazează în principal pe eliminarea prin rinichi și ficat. Legarea IgG de receptorul FcRn are ca rezultat protecția împotriva metabolismului celular și un timp de înjumătățire terminal lung.
Eliminare
Valoarea clearance-ului a fost în medie de 0,188 și 0,220 l / zi pentru pacienții de sex feminin și respectiv pentru bărbați. După corectarea greutății corporale, pacienții de sex masculin au avut un clearance mai mare al bevacizumab (+ 17%) decât pacienții de sex feminin. În raport cu modelul bicompartimental, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de 18 zile pentru o pacientă tipică de sex feminin și de 20 de zile pentru un pacient tipic de sex masculin.
Valorile scăzute ale albuminei și o sarcină tumorală mare sunt, în general, indicatori ai severității bolii. Eliminarea bevacizumab a fost cu aproximativ 30% mai rapidă la pacienții cu albumină serică scăzută și cu 7% mai rapidă la subiecții cu sarcină tumorală mare în comparație cu un pacient tipic cu valori ale albuminei și sarcină tumorală medie.
Farmacocinetica în special populații de pacienți
Farmacocinetica populației a fost analizată pentru a evalua efectele caracteristicilor demografice. Rezultatele acestei analize nu au relevat o diferență semnificativă în farmacocinetica bevacizumab în funcție de vârstă.
Insuficiență renală
Nu s-au efectuat studii pentru a investiga farmacocinetica bevacizumab la pacienții cu insuficiență renală, deoarece rinichii nu sunt un organ critic pentru metabolismul sau excreția bevacizumab.
Insuficiență hepatică
Nu s-au efectuat studii pentru a investiga farmacocinetica bevacizumab la pacienții cu insuficiență hepatică, deoarece ficatul nu este un organ critic pentru metabolismul sau excreția bevacizumab.
Populația pediatrică
Farmacocinetica bevacizumab a fost studiată la un număr limitat de pacienți copii și adolescenți. Datele farmacocinetice obținute sugerează că volumul de distribuție și clearance-ul bevacizumab sunt comparabile cu cele la adulții cu tumori solide.
05.3 Date preclinice de siguranță
În studiile cu durată de până la 26 de săptămâni la maimuțele cynomolgus, displazia epifizară a fost observată la animalele tinere cu plăci de creștere deschise la concentrațiile serice medii de bevacizumab sub concentrațiile serice terapeutice medii așteptate la om. La iepuri, bevacizumab a fost inhibat procesul de vindecare a rănilor la doze sub doza clinică propusă, dar efectele asupra procesului de vindecare a rănilor au fost complet reversibile.
Nu s-au efectuat studii pentru a evalua potențialul mutagen și carcinogen al bevacizumab.
Nu s-au efectuat studii specifice pe animale pentru a evalua efectul asupra fertilității. Cu toate acestea, este rezonabil să ne așteptăm la un efect advers asupra fertilității femeii, deoarece studiile efectuate pe animale cu privire la toxicitatea legată de administrarea de doze multiple au arătat o „inhibare a maturării foliculilor ovarieni și o reducere / absență de corpuri lutea, cu reducerea consecventă a greutății ovarelor și a uterului, precum și a numărului de cicluri menstruale.
Bevacizumab a fost embriotoxic și teratogen la iepure. Efectele observate au inclus scăderea greutății materne și fetale, numărul crescut de resorbții fetale și incidența crescută a malformațiilor severe specifice și a malformațiilor scheletice fetale. Rezultatele fatale care afectează fătul au fost observate la toate dozele testate; cea mai mică doză administrată a avut ca rezultat concentrații serice medii de aproximativ 3 ori mai mari decât cele găsite la om după administrarea a 5 mg / kg la fiecare 2 săptămâni. Informațiile privind malformațiile fetale observate după punerea pe piață sunt furnizate la pct. 4.6 efecte.
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE
06.1 Excipienți
Trehaloza dihidratată
Fosfat de sodiu
Polisorbat 20
Apă pentru preparate injectabile
06.2 Incompatibilitate
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la punctul 6.6.
Când bevacizumab este diluat cu soluții de glucoză (5%), se observă un profil de degradare dependent de concentrație.
06.3 Perioada de valabilitate
Flacon (închis)
2 ani.
Medicină diluată
Stabilitatea chimică și fizică la utilizare a fost demonstrată timp de 48 de ore la 2 ° C până la 30 ° C în soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg / ml (0,9%). Microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă utilizarea nu este imediat, utilizatorul este responsabil pentru timpul și condițiile de depozitare, care în mod normal nu trebuie să depășească 24 de ore la o temperatură cuprinsă între 2 ° C și 8 ° C, cu excepția cazului în care diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate.
06.4 Precauții speciale pentru depozitare
A se păstra la frigider (2 ° C-8 ° C).
Nu înghețați.
Păstrați flaconul în cutie pentru a-l proteja de lumină.
Pentru condițiile de depozitare după diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului
4 ml soluție într-un flacon (sticlă tip I) cu dop (cauciuc butilic) care conține 100 mg bevacizumab.
16 ml soluție într-un flacon (sticlă tip I), cu dop (cauciuc butilic) care conține 400 mg bevacizumab.
Pachet de 1 flacon.
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare
Avastin trebuie preparat de către un profesionist din domeniul sănătății folosind tehnica aseptică pentru a asigura sterilitatea soluției finale preparate.
Cantitatea necesară de bevacizumab trebuie extrasă și diluată până la volumul adecvat de administrare cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg / ml (0,9%). Concentrația soluției finale de bevacizumab trebuie menținută în intervalul 1,4 mg / ml până la 16,5 mg / ml. În majoritatea cazurilor, cantitatea necesară de Avastin poate fi diluată cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9% până la un volum total de 100 ml.
Medicamentele destinate administrării parenterale trebuie supuse unei examinări vizuale înainte de a fi administrate pentru a exclude prezența particulelor și a semnelor de schimbare a culorii.
Nu s-au observat incompatibilități între pungile sau seturile de perfuzie cu Avastin și clorură de polivinil sau poliolefină.
Avastin este de unică folosință, deoarece produsul nu conține conservanți. Medicamentele neutilizate și deșeurile derivate din acest medicament trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale.
07.0 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Parcul Shire
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Regatul Unit
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
EU / 1/04/300/001 - flacon de 100 mg / 4 ml
036680015
EU / 1/04/300/002 - flacon de 400 mg / 16 ml
036680027
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZAȚII SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizații: 12 ianuarie 2005
Data ultimei reînnoiri: 14 ianuarie 2015
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015
