Ingrediente active: Metotrexat
METOTREXAT 50 mg pulbere pentru soluție injectabilă
METOTREXAT 500 mg pulbere pentru soluție injectabilă
METOTREXAT 1 g pulbere pentru soluție injectabilă
METOTREXAT 50 mg / 2 ml soluție injectabilă
METOTREXAT 500 mg / 20 ml soluție injectabilă
METOTREXAT 1 g / 10 ml soluție injectabilă
METOTREXAT 5 g / 50 ml soluție injectabilă
Pachetele cu metotrexat sunt disponibile pentru dimensiunile ambalajului: - METHOTREXATE 50 mg pulbere pentru soluție injectabilă, METHOTREXATE 500 mg pulbere pentru soluție injectabilă, METHOTREXATE 1 g pulbere pentru soluție injectabilă, METHOTREXATE 50 mg / 2 ml soluție injectabilă, METHOTREXATE 500 mg / 20 ml soluție injectabilă, METHOTREXATE 1 g / 10 ml soluție injectabilă, METOTREXAT 5 g / 50 ml soluție injectabilă
- METOTREXAT 2,5 mg comprimate, METOTOTREXAT 5 mg pulbere pentru soluție injectabilă, METOTOTREXAT 7,5 mg / ml soluție injectabilă, METOTOTREXAT 10 mg / 1,33 ml soluție injectabilă, METOTOTREXAT 15 mg / 2 ml soluție injectabilă, METOTOTREXAT 20 mg / 2, 66 ml soluție injectabilă.
De ce se utilizează metotrexatul? Pentru ce este?
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICĂ
Antineoplazic.
INDICAȚII TERAPEUTICE
Metotrexatul este indicat pentru tratamentul chimioterapic antineoplazic al următoarelor forme: carcinom mamar, coriocarcinom și boli trofoblastice similare, leucemie limfatică și meningeală acută și subacută, limfosarcom, micoză fungoidă.
Cercetările clinice au arătat că este considerabil mai eficientă în leucemia copilăriei decât în leucemia adultă.În unele cazuri de leucemie acută a produs o îmbunătățire clinică și un timp de supraviețuire prelungit pentru o perioadă cuprinsă între câteva săptămâni și 2 ani. Tabloul hematologic, obținut din analize de sânge și frotiuri de măduvă osoasă după administrarea de metotrexat, poate deveni aproape indistinct de normal pentru perioade variate de timp. Cele mai bune efecte au fost observate în leucemiile acute caracterizate prin prezența formelor foarte imature. În măduva osoasă și sânge Au fost raportate rezultate favorabile obținute cu metotrexat în coriocarcinom.
Metotrexatul este indicat în special în mono sau polichimioterapie, pentru tratamentul: sarcomului osteogen, leucemiei acute, carcinomului bronhogen, carcinomului epidermoid al capului și gâtului.
Contraindicații Când nu trebuie utilizat metotrexatul
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
Metotrexatul este contraindicat în timpul sarcinii.
Utilizarea acestuia poate provoca efecte teratogene, moarte fetală, embriotoxicitate și avort atunci când este administrat femeilor însărcinate. În tratamentul bolilor neoplazice, acesta trebuie utilizat numai dacă beneficiile potențiale depășesc riscul pentru făt.
Femeile aflate la vârsta fertilă nu trebuie să inițieze terapia cu metotrexat până când nu a fost exclusă sarcina; aceștia trebuie să fie pe deplin informați cu privire la riscurile grave pentru făt dacă sarcina apare în timpul tratamentului cu metotrexat. Dacă oricare dintre parteneri este tratat cu metotrexat, sarcina trebuie evitată. Intervalul optim de timp dintre fiecare partener care termină tratamentul cu metotrexat și rămâne gravidă nu a fost încă stabilit în mod clar (vezi „Avertismente speciale”). Recomandările privind intervalele de timp, preluate din literatura publicată, variază de la 3 luni la un an.
Metotrexatul se găsește în laptele matern uman. Metotrexatul este contraindicat la femeile care alăptează datorită potențialului său de a produce reacții adverse grave la sugar.
Cel mai mare raport dintre concentrațiile de metotrexat din laptele matern și plasmă a fost de 0,08: 1. Formulările și diluanții de metotrexat care conțin conservanți nu trebuie utilizați pentru administrarea intratecală sau pentru terapia cu doze mari de metotrexat.
Insuficiență renală severă
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte de a lua metotrexat
Metotrexatul are potențialul de a induce reacții toxice severe, de obicei legate de doză.
Pacienții supuși tratamentului cu metotrexat trebuie monitorizați îndeaproape pentru a identifica și evalua semnele și simptomele posibilelor efecte toxice sau secundare cât mai curând posibil. Pentru utilizarea Metotrexatului în chimioterapie sunt necesare o verificare prealabilă tratamentului și verificări hematologice periodice, datorită posibilului efect supresiv asupra funcției hematopoietice atribuibile medicamentului.
Poate apărea brusc în orice moment și chiar în doze mici.
Orice scădere accentuată a numărului de celule din sânge indică faptul că administrarea medicamentului trebuie întreruptă imediat și instituită terapia adecvată. Metotrexatul este excretat în principal prin rinichi. Terapia cu metotrexat la pacienții cu insuficiență renală trebuie efectuată cu precauție extremă și la regimuri de dozare reduse, deoarece funcția renală afectată scade eliminarea metotrexatului. În prezența funcției renale afectate, metotrexatul trebuie luat cu precauție extremă și la o doză redusă, deoarece funcția renală redusă are ca rezultat o eliminare întârziată a metotrexatului. Funcția renală a pacientului trebuie determinată înainte și în timpul tratamentului cu metotrexat, având mare grijă dacă se constată insuficiență renală severă. În acest caz, doza trebuie redusă sau medicamentul suspendat până la îmbunătățirea funcției renale.
Metotrexatul provoacă hepatotoxicitate, fibroză hepatică și ciroză, dar în general numai după utilizare prelungită.
Au fost observate frecvent creșteri acute la debutul enzimelor hepatice; acestea sunt de obicei tranzitorii și asimptomatice și, de asemenea, nu par predictive pentru o boală hepatică ulterioară. După utilizare prelungită, biopsia hepatică prezintă adesea modificări histologice și s-au raportat fibroză și ciroză; acestea din urmă nu pot fi, de asemenea, precedate de simptome sau teste anormale ale funcției hepatice la populația cu psoriazis.
Biopsiile hepatice periodice sunt, în general, recomandate pacienților cu psoriazis pe tratament pe termen lung. Anomaliile persistente în testele funcției hepatice pot preceda apariția fibrozei sau a cirozei la populația cu poliartrită reumatoidă.
Metotrexatul a determinat reactivarea infecției cu hepatita B sau agravarea infecției cu hepatita C, în unele cazuri având ca rezultat decesul. Unele cazuri de reactivare a hepatitei B au avut loc după întreruperea tratamentului cu Metotrexat. Evaluarea clinică și de laborator trebuie efectuată pentru a evalua boala hepatică preexistentă la pacienții cu infecții anterioare cu hepatită B și C. Pe baza acestor evaluări, tratamentul cu metotrexat poate să nu fie indicat la unii pacienți.
Timpul de sângerare, timpul de coagulare și determinarea grupelor de sânge trebuie făcute înainte de transfuzie sau intervenție chirurgicală.
Metotrexatul trebuie administrat sub supravegherea personală și atentă a medicului, care nu trebuie să prescrie pacientului, într-o singură dată, cantități mai mari decât doza necesară pentru 6-7 zile de terapie. O hemogramă completă trebuie efectuată săptămânal. Doza trebuie întreruptă sau doza redusă imediat după apariția primelor semne de ulcerație, hemoragie, diaree sau depresie semnificativă.
Pacienții cu artrită reumatoidă sunt expuși riscului de a dezvolta boli pulmonare de artrită reumatoidă, adesea asociate cu boli pulmonare interstițiale.
Metotrexatul, la fel ca majoritatea medicamentelor anticancerigene și imunosupresoare, a prezentat proprietăți cancerigene la animale în condiții experimentale particulare. Metotrexatul trebuie utilizat numai de către medici cu experiență în domeniul antimetaboliților.
Pacienții trebuie informați cu privire la riscurile și beneficiile potențiale ale utilizării metotrexatului (inclusiv simptomele inițiale și semnele de toxicitate), necesitatea de a consulta medicul rapid dacă este necesar și necesitatea unei monitorizări atente, inclusiv teste medicale. Laborator, pentru a monitoriza toxicitate Riscurile efectelor asupra capacității de reproducere trebuie discutate cu pacienții, atât de sex feminin, cât și de sex masculin, care sunt tratați cu metotrexat.
Stările cu deficit de folat pot crește toxicitatea metotrexatului
Tolerabilitate
Sistemul gastrointestinal
În cazul în care apar vărsături, diaree, stomatită care duce la deshidratare, trebuie instituită o terapie de susținere și trebuie întrerupt metotrexatul până la dispariția simptomelor.
Sistemul sanguin
Metotrexatul poate suprima hematopoieza și poate provoca anemie, anemie aplastică, pancitopenie, leucopenie, neutropenie și / sau trombocitopenie. Metotrexatul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu deficiență hematopoietică preexistentă (vezi pct. 4.5). trombocitelor este de obicei atinsă la 5-13 zile după administrarea unei doze de bolus IV (cu recuperare în 14-28 zile). Leucocitele și neutrofilele pot prezenta uneori două reduceri: prima în 4-7 zile și al doilea nadir după 12-21 zile , cu recuperare ulterioară. Pot apărea sechele clinice, cum ar fi febră, infecție și hemoragie din diferite locuri. În tratamentul tumorilor maligne, metotrexatul trebuie continuat numai dacă beneficiile potențiale depășesc riscul mielosupresiei severe. În psoriazis și artrita reumatoidă, metotrexatul ar trebui să fie oprit imediat în cazul unei scăderi semnificative a numărului de sânge. de celule sanguine.
Sistemul hepatic
Metotrexatul provoacă hepatită acută și hepatotoxicitate cronică (fibroză și ciroză). Toxicitatea cronică pune viața în pericol și a apărut, în general, după utilizarea prelungită (de obicei 2 ani sau mai mult) și după o doză cumulativă cumulativă de cel puțin 1,5 grame. pare a fi crescută de alcoolism, obezitate, diabet și bătrânețe. Anomaliile tranzitorii ale parametrilor hepatici sunt frecvent observate după administrarea de metotrexat și de obicei nu reprezintă un motiv pentru modificarea tratamentului. Anomaliile persistente ale ficatului și / sau scăderea albuminei serice pot indica toxicitate hepatică severă.
În caz de psoriazis, testele funcției hepatice și ale afectării ficatului, inclusiv măsurarea albuminei serice și timpul de protrombină, trebuie efectuate în mod repetat înainte de administrare.Valorile testelor funcției hepatice sunt adesea normale în timpul dezvoltării fibrozei.
Aceste leziuni pot fi detectate numai cu biopsie. Se recomandă biopsia hepatică:
- înainte de începerea tratamentului sau imediat după începerea terapiei (2-4 luni);
- la atingerea unei doze totale cumulative de 1,5 g;
- după fiecare doză suplimentară de 1,0 până la 1,5 g.
În cazul unei fibroze moderate sau a oricărui tip de ciroză, întrerupeți tratamentul. Pentru fibroza ușoară se recomandă de obicei repetarea biopsiei în 6 luni. Modificări histologice mai ușoare, cum ar fi ficatul gras și inflamația portalului de grad scăzut, sunt relativ frecvente înainte de a începe terapia. Deși aceste modificări minore nu reprezintă, de obicei, un motiv pentru întreruperea sau nerespectarea tratamentului cu metotrexat, medicamentul trebuie utilizat cu precauție.
În artrita reumatoidă, vârsta pacientului în momentul primei administrări de metotrexat și durata tratamentului au fost raportate ca factori de risc pentru hepatotoxicitate. Anomaliile persistente în testele funcției hepatice pot preceda apariția fibrozei sau a cirozei la populația cu poliartrită reumatoidă. La pacienții cu poliartrită reumatoidă care sunt tratați cu metotrexat, testele funcției hepatice trebuie efectuate la momentul inițial și la intervale de 4-8 săptămâni.
O biopsie hepatică trebuie efectuată înainte de tratament la pacienții cu antecedente de consum excesiv de alcool; Valorile inițiale ale testelor funcției hepatice persistente anormale sau ale hepatitei cronice de tip B sau C. O biopsie hepatică trebuie efectuată în timpul tratamentului în caz de anomalii persistente ale testelor funcției hepatice sau dacă nivelurile de albumină serică scad sub valorile normale (în „ contextul unei "artrite reumatoide" bine controlate).
Dacă rezultatele biopsiei hepatice prezintă ușoare modificări (scala Roenigk I, II, IIIa), terapia cu metotrexat poate fi continuată prin monitorizarea pacientului conform recomandărilor de mai sus. Tratamentul cu metotrexat trebuie întrerupt la toți pacienții care prezintă anomalii persistente ale testelor funcției hepatice și refuză să facă o biopsie hepatică și la toți pacienții la care biopsia hepatică prezintă modificări moderate până la severe (scara Roenigk IIIb sau IV).
Stări imunologice
Metotrexatul trebuie utilizat cu precauție extremă în prezența infecțiilor active și este, în general, contraindicat la pacienții cu sindroame de imunodeficiență manifestă sau dovedită în laborator.
Imunizare
Vaccinările pot fi mai puțin imunogene în timpul tratamentului cu metotrexat. Imunizarea cu vaccinuri cu virusuri vii nu este, în general, recomandată.Au fost raportate cazuri de infecție diseminată a vaccinului după imunizarea cu virusul variolei la pacienții cărora li s-a administrat metotrexat.
Infecții
Poate apărea pneumonie (care în unele cazuri poate duce la insuficiență respiratorie). În timpul tratamentului cu metotrexat pot apărea infecții oportuniste care pun viața în pericol, în special pneumonia cu Pneumocystis carinii. Atunci când un pacient prezintă simptome pulmonare, trebuie luată întotdeauna în considerare posibilitatea pneumoniei cu Penumocystis carinii.
Sistem nervos
Au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie după administrarea intravenoasă de metotrexat la pacienții supuși iradierii craniospinale. Neurotoxicitatea severă, care se manifestă frecvent sub formă de crize focale sau generalizate, a fost raportată cu o frecvență crescută neașteptat la copiii cu leucemie limfoblastică acută tratați cu doze intermediare de metotrexat administrate intravenos (1 g / m2). La pacienții simptomatici, leucoencefalopatia microangiopatică și / sau calcificările au fost frecvent observate în studii care utilizează metode de diagnosticare a imaginii. Leukoencefalopatia cronică a fost, de asemenea, raportată la pacienții cărora li s-au administrat în mod repetat doze mari de metotrexat cu salvare de folinat de calciu, chiar și fără iradiere a craniului. De asemenea, au existat cazuri de leucoencefalopatie la pacienții cărora li s-a administrat metotrexat oral. Retragerea metotrexatului nu duce întotdeauna la recuperarea completă.
S-a observat un sindrom neurologic acut tranzitoriu la pacienții tratați cu regimuri cu doze mari. Manifestările acestui sindrom neurologic pot include anomalii comportamentale, semne senzoriale-motorii focale, inclusiv orbire tranzitorie și reflexe anormale. Cauza exactă este necunoscută. După utilizarea intratecală a metotrexatului, toxicitatea care poate apărea în sistemul nervos central poate fi clasificată după cum urmează: arahnoidită chimică acută care se manifestă cu simptome precum cefalee, dureri de spate, rigiditate a gâtului și febră; mielopatie subacută caracterizată de exemplu prin parapareză / paraplegie asociată cu implicarea uneia sau mai multor rădăcini ale nervului spinal; leucoencefalopatie cronică care se manifestă de exemplu cu confuzie, iritabilitate, somnolență, ataxie, demență, convulsii și comă. sistemul nervos central poate fi progresiv și chiar letal. creșterea incidenței leucoencefalopatiei. Semnele de neurotoxicitate (iritație meningeală, pareză permanentă sau tranzitorie, encefalopatie) trebuie monitorizate după administrarea intratecală de metotrexat.
Administrarea intratecală și intravenoasă de metotrexat poate provoca encefalită acută și encefalopatie acută cu un rezultat fatal.
Au fost raportate pacienți cu limfom periventricular al sistemului nervos central care au dezvoltat hernie cerebrală cu administrare intratecală de metotrexat.
Au fost raportate cazuri de reacții adverse neurologice severe, de la cefalee la paralizie, comă și episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral, în special la tinerii și adolescenții care au primit metotrexat în asociere cu citarabina.
Sistemul respirator
Semnele și simptomele pulmonare, de exemplu tuse uscată neproductivă, febră, tuse, dureri toracice, dispnee, hipoxemie și infiltrat de raze X sau pneumonie nespecifică care apar în timpul tratamentului cu metotrexat pot indica leziuni potențial dăunătoare și necesită întreruperea tratamentului și monitorizare atentă. Leziunile pulmonare pot apărea la orice dozare. Infecția (inclusiv pneumonia) trebuie exclusă.
Testele funcției pulmonare pot fi utile dacă se suspectează o boală pulmonară, mai ales dacă sunt disponibile date inițiale.
Sistem urinar
Metotrexatul poate provoca leziuni renale care pot duce la insuficiență renală acută. Se recomandă acordarea unei atenții extreme funcției renale, inclusiv hidratarea adecvată, alcalinizarea urinei, doza de metotrexată și evaluarea funcției renale.
Dacă este posibil, utilizarea concomitentă a inhibitorilor pompei de protoni (IPP) și a dozei mari de metotrexat trebuie evitată și trebuie acordată precauție la pacienții cu insuficiență renală.
Piele
Au fost raportate reacții cutanate grave, ocazional fatale, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson, necroliza epidermică toxică (sindromul Lyell) și eritemul multiform, după dozele unice sau multiple de metotrexat.
Reacțiile au avut loc într-o perioadă de câteva zile de la administrarea orală, intramusculară, intravenoasă sau intratecală de metotrexat. Vindecarea a fost raportată cu întreruperea tratamentului
Teste de laborator
General
Pacienții tratați cu metotrexat trebuie monitorizați cu atenție pentru a detecta prompt orice efecte toxice.
Pentru o evaluare clinică adecvată a pacienților care urmează să fie supuși sau supuși terapiei cu metotrexat, trebuie efectuate următoarele teste de laborator: hemoleucogramă completă cu număr de trombocite, hematocrit, analiza urinei, testul funcției renale și testul funcției hepatice, „Infecția hepatitei B și a hepatitei C. Un piept De asemenea, trebuie efectuate radiografii. Scopul acestor teste este de a stabili prezența oricăror disfuncții și este necesar să le efectuați înainte, în timpul și la sfârșitul terapiei. Monitorizarea mai frecventă poate fi indicată și la începutul tratament sau când se modifică doza sau în perioadele cu risc crescut de niveluri ridicate de metotrexat în sânge (de exemplu, deshidratare). Numărul complet de sânge trebuie efectuat zilnic pentru prima lună de terapie și de 3 ori pe săptămână după aceea.O biopsie hepatică sau biopsie a măduvei osoase poate fi utilă sau importantă în timpul tratamentului pe termen lung sau cu doze mari.
Testul funcției pulmonare
Testele funcției pulmonare pot fi utile dacă se suspectează o boală pulmonară, mai ales dacă sunt disponibile date inițiale.
Nivelurile serice de metotrexat
Monitorizarea nivelurilor serice de metotrexat poate reduce semnificativ toxicitatea și mortalitatea acestuia. Pacienții cu următoarele afecțiuni sunt predispuși să dezvolte niveluri ridicate sau prelungite de metotrexat și beneficiază de monitorizare periodică a nivelului: revărsat pleural, ascită, ocluzie a tractului gastro-intestinal, terapie anterioară cu cisplatină, deshidratare, acidurie, afectarea funcției renale.
Unii pacienți pot avea un clearance prelungit al metotrexatului în absența acestor caracteristici. Este important ca pacienții să fie identificați în 48 de ore, deoarece toxicitatea metotrexatului poate să nu fie reversibilă dacă salvarea folinatului de calciu este întârziată mai mult de 42-48 de ore.
Metoda de monitorizare a concentrațiilor de metotrexat variază de la centru la centru.
Monitorizarea concentrațiilor de metotrexat ar trebui să includă determinarea nivelurilor de metotrexat la 24, 48 sau 72 de ore și evaluarea ratei de reducere a concentrațiilor de metotrexat (sau determinarea timpului de continuare a salvării cu folinat de calciu).
Interacțiuni Care medicamente sau alimente pot modifica efectul metotrexatului
Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă ați luat recent orice alte medicamente, chiar și cele fără prescripție medicală.
Salicilații, unele sulfonamide, acidul para-amino-benzoic (PABA), fenilbutazona, difenilhidantoina, tetraciclinele și cloramfenicolul pot deplasa Metotrexatul de la legarea de proteinele plasmatice. proteine plasmatice, cum ar fi salicilați, fenilbutazonă, fenitoină și sulfonamide și unele antibiotice, cum ar fi peniciline, tetraciclină, pristinamicină, probenecid și cloramfenicol
Deoarece metotrexatul este eliminat nemodificat prin excreția renală după filtrarea glomerulară, secreția tubulară activă, precum și reabsorbția tubulară pasivă, orice medicament nefrotoxic poate reduce excreția renală a metotrexatului. Prin urmare, este o bună practică să nu se administreze aceste medicamente în timpul tratamentului cu metotrexat. Transportul tubular renal de metotrexat este redus de probenecid, utilizarea metotrexatului cu acest medicament trebuie monitorizată cu atenție. Fenilbutazonă în asociere cu metotrexat a cauzat în unele cazuri toxicitate cu febră și ulcerații ale pielii, depresie a măduvei osoase și deces în septicemie. Mecanismul acestei acțiuni este triplu: deplasarea Metotrexatului de la legarea de proteinele plasmatice, inhibarea secreției tubulare renale și depresia măduvei osoase. Mai mult, fenilbutazona pare să provoace leziuni la rinichi, ceea ce poate duce la acumularea de metotrexat.
Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) nu trebuie administrate înainte sau în asociere cu regimuri cu doze mari de metotrexat, cum ar fi cele utilizate în tratamentul osteosarcomului. S-a raportat că administrarea concomitentă de AINS cu doze mari terapia cu metotrexat crește și prelungește nivelurile serice de metotrexat în timp, cauzând moartea din cauza toxicității hematologice și gastrointestinale severe (vezi „AVERTISMENTE SPECIALE”). toxicitate prin creșterea metotrexatemiei Prin urmare, trebuie utilizată precauție în cazul administrării concomitente de AINS sau salicilați cu doze mai mici de metotrexat (vezi „AVERTISMENTE SPECIALE”).
O creștere a nefrotoxicității indusă de doze mari de metotrexat a fost observată atunci când a fost administrată în asociere cu agenți chimioterapeutici potențial nefrotoxici (de exemplu, cisplatină). Metotrexatul în asociere cu leflunomida poate crește riscul de pancitopenie.
La tratarea pacienților cu osteosarcom, trebuie administrată prudență la administrarea de doze mari de Metotrexat în asociere cu un agent chimioterapeutic potențial nefrotoxic (de exemplu, cisplatină).
Când se administrează doze mari de metotrexat în asociere cu agenți chimioterapeutici potențial nefrotoxici (de exemplu, cisplatină), se poate observa o nefrotoxicitate crescută. Clearance-ul metotrexatului este scăzut de cisplatină. Antibioticele orale precum tetraciclinele, cloramfenicolul și antibioticele cu spectru larg gastrointestinal (neabsorbabile) pot reduce absorbția intestinală a Metotrexatului sau pot interfera cu circulația enterohepatică prin inhibarea florei intestinale și suprimarea metabolismului medicamentului de către bacterii.
Penicilinele și sulfonamidele pot reduce clearance-ul renal al metotrexatului; Au fost observate concentrații serice crescute de metotrexat cu toxicitate hematologică și gastrointestinală concomitentă atât la doze mici, cât și la doze mari. Prin urmare, utilizarea Metotrexatului cu penicilinele ar trebui monitorizată îndeaproape.Potențialul de creștere a hepatotoxicității legat de administrarea concomitentă de metotrexat cu alți agenți hepatotoxici nu a fost evaluat.În astfel de cazuri, totuși, a fost raportată hepatotoxicitatea.
Prin urmare, pacienții tratați cu Metotrexat care iau alte medicamente potențial hepatotoxice (de exemplu, leflunomidă, azatioprină, retinoizi, sulfasalazină) trebuie monitorizați îndeaproape pentru un posibil risc crescut de hepatotoxicitate.
Trimetoprim / sulfametoxazol a fost raportat, în cazuri rare, pentru a crește supresia măduvei osoase la pacienții tratați cu metotrexat, posibil datorită scăderii secreției tubulare și / sau a unui efect antifolic aditiv.
Utilizarea concomitentă a pirimetaminei antiprotozoale poate crește efectele toxice ale metotrexatului datorită unui efect antifolic cumulativ.
Metotrexatul crește nivelul plasmatic al mercaptopurinelor. Prin urmare, combinația de metotrexat și mercaptopurină poate necesita ajustarea dozelor.
Preparatele vitaminice care conțin acid folic sau derivați pot reduce răspunsul la metotrexat administrat sistemic, cu toate acestea, stările de deficit de folat pot crește toxicitatea metotrexatului. Dozele mari de leucovorină pot reduce eficacitatea metotrexatului administrat intratecal.
Metotrexatul, administrat în același timp cu radioterapia, poate crește riscul de necroză și osteonecroză a țesuturilor moi.
Metotrexatul administrat intratecal cu citarabina intravenoasă poate crește riscul reacțiilor adverse neurologice grave, inclusiv cefalee, paralizie, comă și episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral (vezi „PRECAUȚII DE UTILIZARE”).
Eritrocite concentrate (celule roșii din sânge ambalate)
Se recomandă prudență ori de câte ori se administrează concomitent globule roșii concentrate și metotrexat. Pacienții cărora li s-a administrat perfuzie de metotrexat timp de 24 de ore și transfuziile ulterioare au prezentat o toxicitate crescută, posibil rezultată din concentrațiile serice prelungite și crescute de metotrexat.
Radioterapie Psoralen și UVA (PUVA)
Cancerul de piele a fost raportat la unii pacienți cu psoriazis sau micoză fungoide (limfom cutanat cu celule T) care primesc tratament combinat cu metotrexat plus terapie PUVA (xantotoxină și radiații ultraviolete).
Inhibitori ai pompei de protoni
Administrarea concomitentă de inhibitori ai pompei de protoni (IPP) și metotrexat poate reduce clearance-ul metotrexatului rezultând niveluri plasmatice crescute de metotrexat cu semne clinice și simptome de toxicitate a metotrexatului. Dacă este posibil, trebuie evitată utilizarea concomitentă a IPP și doze mari de metotrexat și trebuie acordată precauție la pacienții cu insuficiență renală.
Anestezie cu oxid de azot
Oxidul de azot utilizat ca anestezic potențează efectul metotrexatului asupra metabolismului folatului, rezultând stomatită severă și imprevizibilă și mielosupresie. Acest efect poate fi redus prin utilizarea acidului folic ca salvare. Metotrexatul poate reduce clearance-ul teofilinei; nivelurile de teofilină trebuie monitorizate atunci când se administrează concomitent cu metotrexat.
Diuretice
Mielosupresia și scăderea nivelului de folat au fost raportate cu administrarea concomitentă de triamteren și metotrexat.
Amiodaronă
Administrarea de amiodaronă la pacienții tratați cu metotrexat pentru leziuni cutanate ulcerative induse de psoriazis.
L-asparaginaza
S-a raportat că administrarea de L-asparaginază antagonizează efectul metotrexatului.
Ciprofloxacină
Transportul în tubii renali este scăzut de ciprofloxacină; utilizarea metotrexatului cu acest medicament trebuie monitorizată îndeaproape.
Avertismente Este important să știm că:
S-au raportat toxicități fatale din cauza erorilor în calculele dozelor intravenoase și intratecale. O atenție specială trebuie acordată calculului dozei.
Datorită posibilității de reacții toxice severe (care pot fi fatale), metotrexatul trebuie utilizat numai pentru bolile neoplazice care pun viața în pericol. Au fost raportate cazuri de deces cu utilizarea metotrexatului în tratamentul neoplasmelor.Datorită posibilității unor reacții toxice severe, pacientul trebuie informat de către medic cu privire la riscuri și trebuie să rămână sub supraveghere medicală continuă.
Au fost raportate decese prin utilizarea metotrexatului în tratamentul tumorilor maligne. Utilizarea dozelor mari de metotrexat recomandate în tratamentul osteosarcomului necesită o atenție specială. Regimurile de doză mare pentru alte tumori maligne sunt considerate experimentale și nu sunt avantaje terapeutice. Formulările de metotrexat și diluanții care conțin conservanți nu trebuie utilizați pentru administrarea intratecală sau pentru terapia cu doze mari de metotrexat.
Metotrexatul provoacă hepatotoxicitate, fibroză hepatică și ciroză, dar în general numai după utilizare prelungită. Au fost observate frecvent creșteri acute la debutul enzimelor hepatice; acestea sunt, în general, tranzitorii și asimptomatice și, de asemenea, nu par predictive pentru o boală hepatică ulterioară. Biopsia hepatică după utilizare prelungită arată adesea modificări histologice și s-au raportat fibroză și ciroză.
Metotrexatul a determinat reactivarea infecției cu hepatita B sau agravarea infecției cu hepatita C, în unele cazuri având ca rezultat decesul. Unele cazuri de reactivare a hepatitei B au apărut după întreruperea tratamentului cu Metotrexat. Evaluarea clinică și de laborator trebuie efectuată pentru a evalua boala hepatică preexistentă la pacienții cu infecții anterioare cu hepatită B și C. Pe baza acestor evaluări, tratamentul cu Metotrexat poate să nu fie indicat pentru unii pacienți.
Metotrexatul este parțial legat, după absorbție, de albumina serică și toxicitatea acestuia ar putea fi crescută în urma deplasării induse de anumite medicamente, cum ar fi salicilații, sulfonamidele, difenilhidantoina și diferiți agenți antibacterieni, cum ar fi tetraciclinele, cloramfenicolul și para acidul. -Amino-benzoic . Aceste medicamente, în special salicilații și sulfonamidele, indiferent dacă sunt antibacteriene, hipoglicemiante sau diuretice, nu trebuie administrate concomitent cu metotrexat până când nu se stabilește importanța și semnificația acestor date clinice. Preparatele vitaminice care conțin acid folic sau derivații săi pot modifica răspunsul la metotrexat neutralizare completă.
Eliminarea metotrexatului din cel de-al treilea spațiu (de exemplu revărsat pleural sau ascită) are loc lent, ceea ce duce la o prelungire a timpului de înjumătățire plasmatică terminal și la o toxicitate neașteptată. La pacienții cu acumulare semnificativă de lichide în al treilea spațiu, se recomandă aspirarea revărsatului înainte de tratamentul cu Metotrexat și monitorizarea nivelurilor plasmatice.
Metotrexatul trebuie utilizat cu precauție extremă în prezența infecțiilor, ulcer peptic, colită ulcerativă, debilitare și la pacienții foarte tineri sau foarte vârstnici. Diareea și stomatita ulcerativă necesită întreruperea tratamentului, altfel pot apărea enterite hemoragice și deces după perforația intestinală.
Metotrexatul trebuie utilizat cu precauție extremă în prezența infecțiilor existente și este de obicei contraindicat la pacienții cu sindrom de imunodeficiență manifest sau de laborator.
Dacă apare leucopenie severă în timpul terapiei, poate apărea o infecție bacteriană; în acest caz, este recomandabil să întrerupeți utilizarea medicamentului și să inițiați o terapie cu antibiotice adecvată. În depresia severă a activității măduvei osoase, sunt necesare transfuzii de sânge sau trombocite.
Limfoamele maligne pot apărea la pacienții cărora li se administrează doze mici de metotrexat, care pot regresa după întreruperea tratamentului cu metotrexat și, prin urmare, nu pot necesita tratament citotoxic. Întrerupeți mai întâi metotrexatul și, dacă limfomul nu regresează, instituiți tratamentul adecvat.
La fel ca alte medicamente citotoxice, Metotrexatul poate induce un „sindrom de liză tumorală” la pacienții cu tumori cu creștere rapidă. Măsurile adecvate de susținere și farmacologice pot preveni sau ameliora această complicație.
Suprimarea neașteptat de severă (uneori fatală) a activității măduvei osoase, anemie aplastică și toxicitate gastro-intestinală au fost raportate cu administrarea concomitentă de metotrexat (de obicei în doze mari) și AINS.
Boala pulmonară indusă de metotrexat, inclusiv pneumonia interstițială acută sau cronică și revărsatul pleural, poate apărea în orice moment în timpul terapiei; a fost raportat la doze mici. Nu este întotdeauna complet reversibilă și au fost raportate rezultate fatale.
Simptomele pulmonare (în special tuse uscată, neproductivă) pot necesita întreruperea tratamentului și examinarea atentă.
S-a constatat că metotrexatul exercită o acțiune imunosupresivă; acest efect trebuie luat în considerare la evaluarea utilizării medicamentului atunci când răspunsul imunologic la un pacient poate fi important sau esențial.
În timpul tratamentului cu metotrexat pot apărea infecții oportuniste care pun viața în pericol, în special pneumonia cu Pneumocystis carinii. Atunci când un pacient prezintă simptome pulmonare, trebuie luată întotdeauna în considerare posibilitatea pneumoniei cu Penumocystis carinii. Trebuie avut în vedere faptul că, în timpul unei terapii cu doze mari de metotrexat, este esențial să se asigure o diureză de cel puțin 2 litri în 24 de ore și un pH urinar de cel puțin 6,5.
Metotrexatul poate provoca depresie severă a țesutului hematopoietic și trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență a măduvei osoase și radioterapie anterioară sau concomitentă cu câmp larg.Toți pacienții supuși terapiei cu metotrexat trebuie monitorizați cu atenție și trebuie remarcat faptul că următoarele simptome sunt manifestări ale toxicității sale: ulcerații gastrointestinale și hemoragii, inclusiv stomatită, depresie a măduvei osoase, care afectează în principal elementele din seria albă și alopecie. În general, la fiecare individ, toxicitatea este direct legată de doză.
Metotrexatul, administrat în același timp cu radioterapia, poate crește riscul de necroză și osteonecroză a țesuturilor moi.
Metotrexatul nu trebuie administrat cu alte medicamente în aceeași perfuzie.
Prin urmare, medicamentul care conține sodiu nu este potrivit pentru subiecții care trebuie să urmeze o dietă săracă în sodiu.
Sarcina, alăptarea și fertilitatea
Adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament.
Fertilitate
S-a raportat că metotrexatul provoacă afectarea fertilității, oligospermiei și disfuncției menstruale la om, în timpul și pentru o perioadă scurtă de timp după întreruperea tratamentului.
Sarcina
Riscurile efectelor asupra funcției de reproducere trebuie discutate cu pacienții de ambele sexe care primesc metotrexat.
Metotrexatul este contraindicat în timpul sarcinii. Utilizarea acestuia poate provoca efecte teratogene, moarte fetală, embriotoxicitate și avort atunci când este administrat femeilor însărcinate. În tratamentul bolilor neoplazice, acesta trebuie utilizat numai dacă beneficiile potențiale depășesc riscul pentru făt
Femeile aflate la vârsta fertilă nu trebuie să inițieze terapia cu metotrexat până când nu a fost exclusă sarcina; aceștia trebuie să fie pe deplin informați cu privire la riscurile grave pentru făt dacă sarcina apare în timpul tratamentului cu metotrexat. Dacă oricare dintre parteneri este tratat cu metotrexat, sarcina trebuie evitată. Intervalul optim de timp dintre oricare dintre parteneri care termină tratamentul cu metotrexat și rămâne gravidă nu a fost încă stabilit clar (vezi „Contraindicații”). Recomandările privind intervalele de timp, preluate din literatura publicată, variază de la 3 luni la un an.
Timp de hrănire
Metotrexatul se găsește în laptele matern uman. Metotrexatul este contraindicat la femeile care alăptează datorită potențialului său de a produce reacții adverse grave la sugar.
Cel mai mare raport dintre concentrațiile de metotrexat din laptele matern și plasmă a fost de 0,08: 1.
Dacă este necesar să se administreze medicamentul în timpul alăptării, acesta trebuie oprit înainte de a începe tratamentul.
Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Unele efecte menționate în secțiunea „Reacții adverse”, cum ar fi amețeli și oboseală, pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Utilizarea la pacienții vârstnici
S-au raportat toxicități fatale din cauza consumului zilnic eronat, mai degrabă decât al consumului săptămânal, în special la pacienții vârstnici. Pacienții trebuie subliniați că doza recomandată trebuie administrată săptămânal pentru artrita reumatoidă și psoriazis (vezi „Precauții de utilizare”).
Datorită afectării funcției hepatice și renale și a rezervei reduse de folat la pacienții vârstnici, trebuie luate în considerare dozele reduse, iar acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape pentru primele semne de toxicitate.
Utilizare la copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea la copii și adolescenți au fost stabilite numai pentru chimioterapia anticancerigenă și artrita idiopatică juvenilă poliarticulară.
Studiile clinice publicate care evaluează utilizarea metotrexatului la copii și adolescenți (adică pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și 16 ani) cu artrită idiopatică juvenilă au demonstrat o siguranță comparabilă cu cea observată la adulții cu poliartrită reumatoidă.
S-au raportat toxicități fatale din cauza erorilor în calculele dozelor intravenoase și intratecale. Supradozajul a apărut din cauza erorilor în calculele dozelor intravenoase și intratecale (în special la tineri). O atenție deosebită trebuie acordată calculării dozei (vezi „Precauții de utilizare”).
Prin urmare, medicamentul care conține sodiu nu este potrivit pentru subiecții care trebuie să urmeze o dietă săracă în sodiu.
Conservantul alcool benzilic a fost asociat cu evenimente adverse grave, inclusiv „sindromul gâfâit” și decesul la pacienții copii. Simptomele includ debutul violent al respirației agonice, hipotensiunea arterială, bradicardia și colapsul cardiovascular. Deși dozele terapeutice normale ale acestui produs eliberează în general cantități substanțial mai mici de alcool benzilic decât cele raportate în asociere cu „sindromul gâfâit”, nu se cunoaște cantitatea minimă de alcool benzilic la care poate apărea toxicitate. Riscul de toxicitate a alcoolului benzilic depinde de cantitatea administrată și de capacitatea ficatului de a elimina substanțele chimice. Copiii prematuri și cu greutate redusă pot fi mai predispuși la apariția toxicității.
Neurotoxicitatea severă, care se manifestă adesea sub formă de convulsii generalizate sau focale, a fost raportată la pacienții copii și adolescenți cu leucemie limfoblastică acută tratați cu metotrexat intravenos (1 g / m2).
Doze și metoda de utilizare Cum se utilizează metotrexatul: Doze
Regimurile de dozare utilizate variază considerabil de la un cercetător la altul și în funcție de natura și severitatea bolii. Cea mai recentă literatură și experiența medicului reprezintă unii dintre factorii care pot influența alegerea dozei și durata terapiei.
De câțiva ani și pentru unele forme neoplazice, metotrexatul în doze mari combinat cu folinatul de calciu „salvare” a fost folosit cu rezultate bune. Cu toate acestea, trebuie reținut faptul că utilizarea regimurilor cu doze mari în tratamentul bolilor neoplazice, altele decât osteosarcomul, trebuie luată în considerare într-o fază experimentală și nu a fost stabilit un avantaj terapeutic al acestei abordări. Dozele mari trebuie utilizate numai de către medici calificați și într-un spital (de preferință în secțiile de cancer).
„Salvare” cu folinat de calciu în doză mare de terapie cu metotrexat.
Conform celor mai recente achiziții, pentru a îmbunătăți indicele terapeutic al metotrexatului, folinatul de calciu este utilizat într-un tratament antidotic secvențial („salvare” cu folinat de calciu). „Salvare” cu folinat de calciu, este de fapt posibil să se controleze mai bine formele tumorale fără a înregistra, în același timp, creșteri semnificative ale toxicității. „Salvare” prevede utilizarea folinatului de calciu pe cale parenterală în prima fază corespunzătoare antidotismului pentru competiție; oral în a doua fază în care intră în joc componenta biochimico-metabolică. Dozele și programele de „salvare” variază în funcție de abordarea adoptată. Mai jos sunt prezentate câteva orientări privind profilul de tolerabilitate al terapiei cu doze mari de metotrexat asociat cu „salvarea” cu folinat de calciu și un tabel cu linii generale pentru dozarea folinatului de calciu pe bază de metotrexat. nivelurile serice Este, de asemenea, recomandabil să consultați cea mai recentă literatură.
LINII DIRECTIVE PENTRU TERAPIA DE DOZARE ÎNALTĂ A METOTREXATULUI ASOCIAT CU SALVARE CU FOLINAT DE CALCIU
1. Administrarea de metotrexat trebuie întârziată (până la restabilirea intervalelor normale ale parametrilor indicați mai jos) dacă:
- numărul de celule albe din sânge este mai mic de 1500 / microlitru
- numărul neutrofilelor este mai mic de 200 / microlitru
- numărul de trombocite este mai mic de 75.000 / microlitru
- nivelul seric al bilirubinei este mai mare de 1,2 mg / dl
- nivelul SGPT este peste 450U
- mucozita este prezentă (și până când procesul de vindecare este evident)
- există un revărsat pleural persistent; acest revărsat trebuie aspirat înainte de perfuzie
2. Funcția renală adecvată trebuie documentată:
- Creatinina serică trebuie să fie normală, iar clearance-ul creatininei trebuie să fie mai mare de 60 ml / min. înainte de a începe terapia.
- Creatinina serică trebuie măsurată înainte de fiecare curs ulterior al terapiei. Dacă creatinina serică a crescut cu 50% sau mai mult față de valoarea anterioară, clearance-ul creatininei trebuie evaluat și verificat că este încă peste 60 ml / min (chiar dacă creatinina serică este încă în intervalul normal).
3. Pacienții trebuie să fie bine hidratați și tratați cu bicarbonat de sodiu pentru a alcaliniza urina.
- Se administrează intravenos 1000 ml / m2 de lichid în decurs de 6 ore înainte de începerea perfuziei de metotrexat. Continuați să hidratați pacientul cu 125 ml / m2 / h (3 litri / m2 / zi) în timpul perfuziei cu metotrexat și timp de două zile după perfuzie.
- Alcalinizați urina pentru a menține pH-ul peste 7,0 în timpul perfuziei cu metotrexat și a terapiei cu folinat de calciu. Acest lucru se poate realiza administrând oral bicarbonat de sodiu sau administrându-l intravenos într-o soluție separată.
4. Măsurați creatinina serică și concentrația serică de metotrexat la 24 de ore de la începutul perfuziei cu metotrexat și cel puțin o dată pe zi până când nivelul de metotrexat a scăzut sub 0,05 micromoli.
5. Tabelul următor oferă instrucțiuni generale pentru dozarea de folinat de calciu pe baza nivelurilor serice de metotrexat (vezi tabelul de mai jos).
Pacienții care prezintă o întârziere în faza de eliminare timpurie a metotrexatului sunt mai predispuși să dezvolte insuficiență renală oligurică ireversibilă. În plus față de terapia adecvată cu folinat de calciu, acești pacienți necesită hidratarea continuă și alcalinizarea urinei și o monitorizare atentă a stării fluidelor și a electroliților, până când nivelurile serice de metotrexat au scăzut sub 0,05 micromoli. Și insuficiența renală nu s-a rezolvat. cu un dializator cu flux ridicat poate fi de ajutor la acești pacienți.
6. Unii pacienți vor prezenta anomalii în eliminarea metotrexatului sau anomalii ale funcției renale după administrarea metotrexatului, care sunt semnificative, dar mai puțin severe decât anomaliile descrise în tabelul de mai jos. Aceste anomalii pot sau nu să fie asociate cu o toxicitate clinică semnificativă. Dacă apare o toxicitate clinică semnificativă, salvarea folinatului de calciu trebuie continuată pentru încă 24 de ore (pentru un total de 14 doze peste 84 de ore) în cursurile de terapie ulterioare.Posibilitatea ca pacientul să ia alte medicamente care interacționează cu metotrexatul (de exemplu, medicamente care poate interfera cu legarea Metotrexatului de albumina serică sau eliminarea acestuia) trebuie întotdeauna luată în considerare atunci când se observă teste de laborator anormale sau toxicitate clinică.
AVERTISMENT: NU DAȚI FOLINAT DE CALCIU INTRATEC.
LINII DIRECȚIONALE PENTRU DOZAREA FOLINATULUI DE CALCIU CA TERAPIE DE SALVARE ÎN URMA „UTILIZĂRII DOZELOR MAI MULTE” DE METOTREXAT
Instructiuni de folosire:
Persoanele care au contact cu medicamente împotriva cancerului sau lucrează în zone în care sunt utilizate aceste medicamente, pot fi expuse acestor agenți fie prin contact cu aerul, fie prin contact direct cu obiecte contaminate. Efectele potențiale asupra sănătății pot fi reduse prin respectarea procedurilor instituționale, a ghidurilor publicate și a reglementărilor locale privind pregătirea, administrarea, transportul și eliminarea medicamentelor periculoase. Nu există un acord general potrivit căruia toate procedurile recomandate în ghid sunt necesare și adecvate.
Pulbere de metotrexat pentru soluție injectabilă:
Metotrexat 500 mg și Metotrexat 1g pulbere pentru soluție injectabilă trebuie reconstituite imediat înainte de utilizare, respectiv cu 10 ml și 20 ml apă pentru preparate injectabile sau soluție salină fiziologică sau soluție de dextroză 5%, fără conținut de conservanți. Soluție cu o concentrație de 50 mg / ml, reconstituiți flaconul care conține 1 g de metotrexat cu 19,4 ml de lichid.
Metotrexat 50 mg pulbere pentru soluție injectabilă trebuie reconstituit imediat înainte de utilizare cu apă pentru preparate injectabile folosind 20 ml apă.
Când se administrează doze mari de Metotrexat prin perfuzie intravenoasă, se diluează doza totală în soluție de dextroză 5%.
Pentru administrare intratecală, reconstituiți la o concentrație de 1 mg / ml folosind o soluție sterilă adecvată, fără conservanți, cum ar fi soluție salină.
Soluție de metotrexat
Dacă este necesar, soluția poate fi diluată în continuare, imediat înainte de utilizare, cu soluție salină fiziologică sau soluție de dextroză 5%, care nu conține conservanți.
Sticlele sunt de unică folosință.
Dacă se formează un precipitat, soluția trebuie aruncată.
Nu administrați metotrexat cu alte medicamente în aceeași perfuzie.
Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult metotrexat
În experiența ulterioară punerii pe piață, au apărut cazuri de supradozaj cu metotrexat în general cu administrare orală și intratecală, deși au fost raportate cazuri de supradozaj cu administrare intravenoasă și intramusculară.
Există cazuri de supradozaj în literatura de specialitate în care tratamentul intravenos și intratecal al carboxipeptidazei G2 a fost utilizat pentru a accelera clearance-ul metotrexatului.
Rețineți sau reduceți doza la primul semn de ulcerație sau sângerare, diaree sau depresie marcată a sistemului hematopoietic.
Simptomele supradozajului cu metotrexat intratecal sunt de obicei neurologice, inclusiv dureri de cap, greață și vărsături, convulsii sau convulsii și encefalopatie toxică acută. În unele cazuri, nu au fost raportate simptome.
Au fost raportate decese din cauza supradozelor administrate intratecal. Hernia cerebelară asociată cu creșterea presiunii intracraniene și a encefalopatiei toxice acute a fost, de asemenea, raportată în aceste cazuri.
Folinatul de calciu este indicat pentru a reduce toxicitatea și a contracara efectele unei supradoze de metotrexat administrate în mod accidental. Administrarea de folinat de calciu trebuie începută cât mai repede posibil. Pe măsură ce intervalul dintre administrarea de metotrexat și începutul tratamentului cu folinat de calciu crește, activitatea acestuia în contracararea toxicității scade.
Folinatul de calciu, un antidot specific al metotrexatului, permite neutralizarea efectelor toxice exercitate de antimetabolit asupra sistemului hematopoietic și asupra membranelor mucoase ale sistemului digestiv. În rolul său de antidot, folinatul de calciu este utilizat la diferite doze, în funcție de efectul care trebuie obținut.În caz de supradozaj accidental, folinatul de calciu pentru perfuzie intravenoasă (până la 100 mg în decurs de 12 ore) este recomandat pentru a obține un efect competitiv. ; pentru a obține un efect biochimic metabolic folinat de calciu este recomandat intramuscular (10-12 mg la fiecare 6 ore pentru 4 doze) sau oral (15 mg la fiecare 6 ore pentru 4 doze).
În caz de administrare accidentală, folinatul de calciu trebuie administrat în doze egale sau mai mari decât cele de metotrexat în prima oră; administrarea de folinat de calciu în timpurile ulterioare este mai puțin eficientă. Monitorizarea concentrației serice de metotrexat este esențială pentru a determina doza optimă și durata tratamentului cu folinat de calciu.
În caz de supradozaj masiv, poate fi necesară hidratarea și alcalinizarea urinei pentru a preveni precipitarea Metotrexatului și / sau a metaboliților săi în tubii renali. Nici hemodializa, nici dializa peritoneală nu s-au dovedit a îmbunătăți eliminarea metotrexatului. Cu toate acestea, clearance-ul eficient al Metotrexatului a fost raportat cu utilizarea hemodializei intermitente cu un dializator cu flux ridicat.
Supradozajul intratecal accidental poate necesita suport sistemic intensiv, doze mari de folinat de calciu, diureză alcalină și drenaj rapid al LCR și perfuzie ventriculolombară.
În caz de ingestie / administrare accidentală a unei doze excesive de metotrexat, anunțați imediat medicul sau mergeți la cel mai apropiat spital.
Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la utilizarea metotrexatului, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale metotrexatului
Ca toate medicamentele, metotrexatul poate provoca reacții adverse, deși nu apar la toate persoanele.
Pentru informații despre reacțiile adverse asociate cu metotrexatul, consultați secțiunile relevante.
Cele mai frecvente efecte secundare includ: stomatită ulcerativă, leucopenie, greață și disconfort abdominal. Alte reacții adverse frecvent raportate sunt: senzații de rău și oboseală excesivă, frisoane și febră, amețeli, rezistență mai mică la infecții.
Primele semne de toxicitate sunt de obicei reprezentate de ulcerații ale mucoasei bucale.
Severitatea și incidența efectelor secundare acute sunt în general legate de doza și frecvența administrării.
Alte reacții adverse posibile care au fost raportate cu metotrexat de către organe și frecvență sunt enumerate mai jos. În context oncologic, tratamentele concomitente și bolile preexistente fac dificilă atribuirea unei reacții specifice la metotrexat. A se vedea secțiunea 4.4 pentru referințe specifice la evenimente pe termen lung și importante din punct de vedere medical, inclusiv cele care urmează tratamentului. doze (de exemplu, toxicitate hepatică).
Categoriile de frecvență sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100,
* exclusiv pentru injectare
Respectarea instrucțiunilor din prospect reduce riscul de efecte nedorite.
Raportarea efectelor secundare
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului, inclusiv orice reacții adverse posibile care nu sunt enumerate în acest prospect. Efectele nedorite pot fi raportate, de asemenea, direct prin intermediul sistemului național de raportare la „https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse”. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea mai multor informații despre siguranța acestui medicament
Expirare și reținere
Pulbere de metotrexat pentru soluție injectabilă: depozitați la o temperatură care nu depășește 25 ° C. Protejați-vă de lumină și umiditate.
Soluție injectabilă de metotrexat: depozitați la o temperatură între 15 ° C-22 ° C. Protejați-vă de lumină.
Expirare: vezi data de expirare tipărită pe ambalaj.
Atenție: nu utilizați medicamentul după data de expirare indicată pe ambalaj.
Data de expirare indicată se referă la produsul ambalat intact, depozitat corect.Data de expirare se referă la ultima zi a lunii.
Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei uzate sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai utilizați. Acest lucru va ajuta la protejarea mediului.
PĂSTRAȚI PRODUSUL MEDICINAL ÎN VEDERE ȘI LA ÎNDEMÂNA COPIILOR.
NU MANIPULAȚI METOTREXATUL DACĂ SUNEȚI GRAVANTĂ SAU DORIȚI SĂ RĂMÂNAȚI.
COMPOZIŢIE
Metotrexat 50 mg pulbere pentru soluție injectabilă:
O sticlă de pulbere liofilizată conține:
Ingredient activ: sare de sodiu metotrexat 54,84 mg echivalent cu metotrexat 50 mg.
Excipienți: clorură de sodiu, hidroxid de sodiu. Nu conține conservanți.
Metotrexat 500 mg pulbere pentru soluție injectabilă:
O sticlă de pulbere liofilizată conține:
Ingredient activ: sare de sodiu metotrexat 548,4 mg echivalent cu metotrexat 500 mg.
Excipienți: hidroxid de sodiu. Nu conține conservanți.
Metotrexat 1 g pulbere pentru soluție injectabilă:
O sticlă de pulbere liofilizată conține:
Ingredient activ: sare de sodiu metotrexat 1,097 g echivalent cu metotrexat 1 g.
Excipienți: hidroxid de sodiu. Nu conține conservanți.
Metotrexat 50 mg / 2 ml soluție injectabilă:
O sticlă de 50 mg în 2 ml conține:
Ingredient activ: sare de sodiu metotrexat 54,84 mg echivalent cu metotrexat 50 mg.
Excipienți: hidroxid de sodiu, clorură de sodiu, apă pentru preparate injectabile. Nu conține conservanți.
Metotrexat 500 mg / 20 ml soluție injectabilă:
O sticlă de 500 mg în 20 ml conține:
Ingredient activ: sare de sodiu metotrexat 548,4 mg echivalent cu metotrexat 500 mg.
Excipienți: hidroxid de sodiu, clorură de sodiu, apă pentru preparate injectabile. Nu conține conservanți.
Metotrexat 1 g / 10 ml soluție injectabilă:
O sticlă de 1 g în 10 ml conține:
Ingredient activ: sare de sodiu metotrexat 1,097 g echivalent cu metotrexat 1 g.
Excipienți: hidroxid de sodiu, apă pentru preparate injectabile. Nu conține conservanți.
Metotrexat 5 g / 50 ml soluție injectabilă:
O sticlă de 5 g în 50 ml conține:
Ingredient activ: sare de sodiu metotrexat 5,484 g echivalent cu metotrexat 5 g.
Excipienți: hidroxid de sodiu, apă pentru preparate injectabile. Nu conține conservanți.
FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL
Metotrexat 50 mg pulbere pentru soluție injectabilă:
1 flacon de 50 mg pulbere liofilizată
Metotrexat 500 mg pulbere pentru soluție injectabilă:
1 flacon de 500 mg pulbere liofilizată
Metotrexat 1 g pulbere pentru soluție injectabilă:
1 sticlă de 1g pulbere liofilizată
Metotrexat 50 mg / 2 ml soluție injectabilă:
1 flacon de 50 mg în 2 ml
Metotrexat 500 mg / 20 ml soluție injectabilă:
1 flacon de 500 mg în 20 ml
Metotrexat 1 g / 10 ml soluție injectabilă:
1 sticlă de 1 g în 10 ml
Metotrexat 5 g / 50 ml soluție injectabilă:
1 flacon de 5 g în 50 ml.
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
METOTREXAT DE DOSARE MARE
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Metotrexat 50 mg pulbere pentru soluție injectabilă:
O sticlă de pulbere liofilizată conține:
Ingredient activ: sare de sodiu metotrexat 54,84 mg echivalent cu metotrexat 50 mg.
Metotrexat 500 mg pulbere pentru soluție injectabilă:
O sticlă de pulbere liofilizată conține:
Ingredient activ: sare de sodiu metotrexat 548,4 mg echivalent cu metotrexat 500 mg.
Metotrexat 1 g pulbere pentru soluție injectabilă:
O sticlă de pulbere liofilizată conține:
Ingredient activ: sare de sodiu metotrexat 1,097 g echivalent cu metotrexat 1 g.
Metotrexat 50 mg / 2 ml soluție injectabilă:
O sticlă de 50 mg în 2 ml conține:
Ingredient activ: sare de sodiu metotrexat 54,84 mg echivalent cu metotrexat 50 mg.
Metotrexat 500 mg / 20 ml soluție injectabilă:
O sticlă de 500 mg în 20 ml conține:
Ingredient activ: sare de sodiu metotrexat mg 548,4 (echivalent cu metotrexat 500 mg).
Metotrexat 1 g / 10 ml soluție injectabilă:
O sticlă de 1 g în 10 ml conține:
Ingredient activ: sare de sodiu metotrexat 1,097 g echivalent cu metotrexat 1 g.
Metotrexat 5 g / 50 ml soluție injectabilă:
O sticlă de 5 g în 50 ml conține:
Ingredient activ: sare de sodiu metotrexat 5,484 g echivalent cu metotrexat 5,0 g.
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ
- Pulbere pentru soluție injectabilă
- Soluție injectabilă.
04.0 INFORMAȚII CLINICE
04.1 Indicații terapeutice
Metotrexatul este indicat pentru tratamentul chimioterapic antineoplazic al următoarelor forme: carcinom mamar, coriocarcinom și boli trofoblastice similare, leucemie limfatică și meningeală acută și subacută, limfosarcom, micoză fungoidă.
Cercetările clinice au arătat că este considerabil mai eficientă în leucemia infantilă decât în leucemia adultă. În unele cazuri de leucemie acută a produs îmbunătățiri clinice și timp de supraviețuire prelungit pentru o perioadă cuprinsă între câteva săptămâni și 2 ani. Tabloul hematologic, obținut din analiza de sânge și din frotiurile măduvei osoase după administrarea de metotrexat, pot deveni aproape indistincte de cea normală pentru perioade variabile de timp. Cele mai bune efecte au fost observate în leucemiile acute caracterizate prin prezența unor forme foarte imature în măduva osoasă și sânge. Au fost raportate rezultate favorabile obținute cu metotrexat în coriocarcinom.
Metotrexatul este indicat în special în mono sau polichimioterapie, pentru tratamentul: sarcomului osteogen, leucemiei acute, carcinomului bronhogen, carcinomului epidermoid al capului și gâtului.
04.2 Doze și mod de administrare
Regimurile de dozare utilizate variază considerabil de la un cercetător la altul și în funcție de natura și severitatea bolii. Cea mai recentă literatură și experiența medicului reprezintă unii dintre factorii care pot influența alegerea dozei și durata terapiei.
De câțiva ani și pentru unele forme neoplazice, metotrexatul în doze mari combinat cu folinatul de calciu „salvare” a fost folosit cu rezultate bune. Cu toate acestea, trebuie reținut faptul că utilizarea regimurilor cu doze mari în tratamentul bolilor neoplazice, altele decât osteosarcomul, trebuie luată în considerare într-o fază experimentală și nu a fost stabilit un avantaj terapeutic al acestei abordări. Dozele mari trebuie utilizate numai de către medici calificați și într-un spital (de preferință în secțiile de cancer).
'Salvare "cu folinat de calciu în doză mare de terapie cu metotrexat.
Conform celor mai recente achiziții, pentru a îmbunătăți indicele terapeutic al metotrexatului, folinatul de calciu este utilizat într-un tratament antidotic secvențial („salvare” cu folinat de calciu). „Salvare” cu folinat de calciu, este de fapt posibil să se controleze mai bine formele tumorale fără a înregistra, în același timp, creșteri semnificative ale toxicității. „Salvarea” implică utilizarea folinatului de calciu pe cale parenterală în prima fază corespunzătoare antidotismului pentru competiție; oral în a doua fază în care intră în joc componenta biochimico-metabolică. Dozele și programele de „salvare” variază în funcție de abordarea adoptată. Mai jos sunt prezentate câteva orientări privind profilul de tolerabilitate al terapiei cu doze mari de metotrexat asociat cu „salvarea” cu folinat de calciu și un tabel cu linii generale pentru dozarea folinatului de calciu pe bază de metotrexat. nivelurile serice Este, de asemenea, recomandabil să consultați cea mai recentă literatură.
LINII DIRECTIVE PENTRU TERAPIA DE DOZARE ÎNALTĂ A METOTREXATULUI ASOCIAT CU SALVARE CU FOLINAT DE CALCIU
Administrarea de metotrexat trebuie întârziată (până la restabilirea intervalelor normale ale parametrilor indicați mai jos) dacă:
• numărul de celule albe din sânge este mai mic de 1500 / microlitru
• numărul neutrofilelor este mai mic de 200 / microlitru
• numărul de trombocite este mai mic de 75.000 / microlitru
• nivelul bilirubinei serice este mai mare de 1,2 mg / dl
• nivelul SGPT este mai mare de 450 U
• mucozita este prezentă (și până când procesul de vindecare este evident)
• există un revărsat pleural persistent; acest revărsat trebuie aspirat înainte de perfuzie
Funcția renală adecvată trebuie documentată:
Creatinina serică trebuie să fie normală, iar clearance-ul creatininei trebuie să fie peste 60 ml / min. înainte de a începe terapia.
Creatinina serică trebuie măsurată înainte de fiecare curs ulterior al terapiei. Dacă creatinina serică a crescut cu 50% sau mai mult față de valoarea anterioară, clearance-ul creatininei trebuie evaluat și verificat că este încă peste 60 ml / min (chiar dacă creatinina serică este încă în intervalul normal).
Pacienții trebuie să fie bine hidratați și tratați cu bicarbonat de sodiu pentru a alcaliniza urina.
Se administrează 1000 ml / m2 de lichid intravenos cu 6 ore înainte de începerea perfuziei de metotrexat. Continuați să hidratați pacientul cu 125 ml / m2 / h (3 litri / m2 / zi) în timpul perfuziei cu metotrexat și timp de două zile după perfuzie.
Alcalinizați urina pentru a menține pH-ul peste 7,0 în timpul perfuziei cu metotrexat și a terapiei cu folinat de calciu. Acest lucru se poate realiza administrând oral bicarbonat de sodiu sau administrându-l intravenos într-o soluție separată.
Măsurați creatinina serică și concentrația serică de metotrexat la 24 de ore după începerea perfuziei cu metotrexat și cel puțin o dată pe zi până când nivelul de metotrexat a scăzut sub 0,05 micromoli.
Tabelul următor oferă instrucțiuni generale pentru dozarea de folinat de calciu pe baza nivelurilor serice de metotrexat (vezi tabelul de mai jos).
Pacienții care prezintă o întârziere în faza de eliminare timpurie a metotrexatului sunt mai predispuși să dezvolte insuficiență renală oligurică ireversibilă. În plus față de terapia adecvată cu folinat de calciu, acești pacienți necesită hidratarea continuă și alcalinizarea urinei și o monitorizare atentă a stării fluidelor și a electroliților, până când nivelurile serice de metotrexat au scăzut sub 0,05 micromoli. Și insuficiența renală nu s-a rezolvat. cu un dializator cu flux ridicat poate fi de ajutor la acești pacienți.
Unii pacienți vor prezenta anomalii în eliminarea metotrexatului sau anomalii ale funcției renale după administrarea metotrexatului, care sunt semnificative, dar mai puțin severe decât anomaliile descrise în tabelul de mai jos. Aceste anomalii pot sau nu să fie asociate cu toxicitate clinică semnificativă. toxicitate clinică semnificativă, salvarea folinatului de calciu trebuie continuată pentru încă 24 de ore (pentru un total de 14 doze peste 84 de ore) în cursurile de terapie ulterioare Posibilitatea ca pacientul să ia alte medicamente care interacționează cu metotrexatul (p. ex. medicamentele care pot interfera cu legarea metotrexatului de albumina serică sau eliminarea acestuia) trebuie luate întotdeauna în considerare atunci când se observă teste de laborator anormale sau toxicitate clinică.
AVERTISMENT: NU DAȚI FOLINAT DE CALCIU INTRATEC.
LINII DIRECȚIONALE PENTRU DOZAREA FOLINATULUI DE CALCIU CA TERAPIE DE SALVARE ÎN URMA „UTILIZĂRII DOZELOR MAI MULTE” DE METOTREXAT
04.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
Metotrexatul este contraindicat în timpul sarcinii. Utilizarea acestuia poate provoca efecte teratogene, moarte fetală, embriotoxicitate și avort atunci când este administrat femeilor însărcinate. În tratamentul bolilor neoplazice, acesta trebuie utilizat numai dacă beneficiile potențiale depășesc riscul pentru făt.
Femeile aflate la vârsta fertilă nu trebuie să inițieze terapia cu metotrexat până când nu a fost exclusă sarcina; aceștia trebuie să fie pe deplin informați cu privire la riscurile grave pentru făt dacă sarcina apare în timpul tratamentului cu metotrexat. Dacă oricare dintre parteneri este tratat cu metotrexat, sarcina trebuie evitată. Intervalul optim de timp dintre oricare dintre parteneri care termină tratamentul cu metotrexat și rămâne gravidă nu a fost încă stabilit clar (vezi 4.4). Recomandările privind intervalele de timp, preluate din literatura publicată, variază de la 3 luni la un an.
Metotrexatul se găsește în laptele matern uman. Metotrexatul este contraindicat la femeile care alăptează datorită potențialului său de a produce reacții adverse grave la sugar.
Cel mai mare raport dintre concentrațiile de metotrexat din laptele matern și plasmă a fost de 0,08: 1.
Formulările și diluanții de metotrexat care conțin conservanți nu trebuie utilizați pentru administrarea intratecală sau pentru terapia cu doze mari de metotrexat.
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare
General
Metotrexatul are potențialul de a induce reacții toxice severe, de obicei legate de doză.
S-au raportat toxicități fatale din cauza erorilor în calculele dozelor intravenoase și intratecale. O atenție specială trebuie acordată calculului dozei.
Datorită posibilității de reacții toxice severe (care pot fi fatale), metotrexatul trebuie utilizat numai în cazurile de cancer cu risc de deces.
Au fost raportate cazuri de deces cu utilizarea metotrexatului în tratamentul neoplasmelor maligne. Datorită posibilității de reacții toxice severe, pacientul trebuie informat de către medic cu privire la riscuri și trebuie să rămână sub supraveghere medicală continuă.
Metotrexatul este contraindicat în timpul sarcinii. Utilizarea acestuia poate provoca efecte teratogene, moarte fetală, embriotoxicitate și avort atunci când este administrat femeilor însărcinate. În tratamentul bolilor neoplazice, acesta trebuie utilizat numai dacă beneficiile potențiale depășesc riscul pentru făt. Femeile aflate la vârsta fertilă nu trebuie să inițieze tratamentul cu metotrexat până nu este exclusă sarcina; aceștia trebuie să fie pe deplin informați cu privire la riscurile grave pentru făt dacă sarcina apare în timpul tratamentului cu metotrexat. Dacă oricare dintre parteneri este tratat cu metotrexat, sarcina trebuie evitată. Intervalul optim de timp dintre oricare dintre parteneri care termină tratamentul cu metotrexat și rămâne gravidă nu a fost încă stabilit clar (vezi 4.3). Recomandările privind intervalele de timp, preluate din literatura publicată, variază de la 3 luni la un an. Utilizarea dozelor mari de metotrexat recomandate în tratamentul osteosarcomului necesită o atenție specială. Metotrexatul poate provoca leziuni renale care pot duce la insuficiență renală acută. Se recomandă acordarea unei atenții extreme funcției renale, inclusiv hidratarea adecvată, alcalinizarea urinei, doza de metotrexatemie și evaluarea funcției renale.
Regimurile cu doze mari pentru alte tumori maligne sunt considerate experimentale și nu a fost stabilit un avantaj terapeutic. Formulările de metotrexat și diluanții care conțin conservanți nu trebuie utilizate pentru administrarea intratecală sau pentru terapia cu doze mari de metotrexat.
Medicul trebuie să fie bine informat despre diferitele caracteristici ale medicamentului și despre utilizarea sa clinică.
Pacienții supuși tratamentului cu metotrexat trebuie monitorizați îndeaproape pentru a identifica și evalua semnele și simptomele posibilelor efecte toxice sau secundare cât mai curând posibil. Monitorizarea pre-tratament și controalele hematologice periodice sunt necesare pentru utilizarea Metotrexatului în chimioterapie, datorită posibilului efect supresiv asupra funcției hematopoietice atribuibile medicamentului. Poate apărea brusc în orice moment și chiar la doze mici.
Orice scădere accentuată a numărului de celule din sânge indică faptul că administrarea medicamentului trebuie întreruptă imediat și instituită terapia adecvată. Metotrexatul se excretă în principal prin rinichi. Terapia cu metotrexat la pacienții cu insuficiență renală trebuie efectuată cu precauție extremă și la regimuri de dozare reduse, deoarece funcția renală afectată scade eliminarea metotrexatului. Utilizarea acestuia, în prezența funcției renale afectate, poate provoca o creștere periculoasă a nivelului seric al medicamentului și, în consecință, o agravare suplimentară a afectării renale preexistente. Starea renală a pacientului trebuie determinată înainte și în timpul tratamentului cu metotrexat, procedând cu mare precauție dacă se constată insuficiență renală severă. În acest caz, doza trebuie redusă sau medicamentul suspendat până la îmbunătățirea funcției renale.
Metotrexatul provoacă hepatotoxicitate, fibroză hepatică și ciroză, dar în general după utilizare prelungită.
Au fost observate frecvent creșteri acute la debutul enzimelor hepatice; acestea sunt, în general, tranzitorii și asimptomatice și, de asemenea, nu par predictive pentru o boală hepatică ulterioară. Biopsia hepatică după utilizare prelungită arată adesea modificări histologice și s-au raportat fibroză și ciroză.
Timpul de sângerare, timpul de coagulare și determinarea grupelor de sânge trebuie făcute înainte de transfuzie sau intervenție chirurgicală.
Metotrexatul este parțial legat, după absorbție, de albumina serică și toxicitatea acestuia ar putea fi crescută în urma deplasării induse de anumite medicamente, cum ar fi salicilații, sulfonamidele, difenilhidantoina și diferiți agenți antibacterieni, cum ar fi tetraciclinele, cloramfenicolul și para acidul. -Amino-benzoic . Aceste medicamente, în special salicilații și sulfonamidele, indiferent dacă sunt antibacteriene, hipoglicemiante sau diuretice, nu trebuie administrate concomitent cu Metotrexat, până când nu este stabilită importanța și semnificația acestor date clinice. Preparatele vitaminice care conțin acid folic sau derivații săi pot modifica răspunsul la Metotrexat până neutralizarea sa completă.
Eliminarea metotrexatului din „al treilea spațiu” (de exemplu, revărsat pleural sau ascită) are loc lent, ceea ce duce la o prelungire a timpului de înjumătățire plasmatică terminal și la o toxicitate neașteptată. La pacienții cu acumulare semnificativă de lichide în al treilea spațiu, se recomandă aspirarea revărsatului înainte de tratamentul cu Metotrexat și monitorizarea nivelurilor plasmatice.
Metotrexatul trebuie utilizat cu precauție extremă în prezența infecțiilor, ulcer peptic, colită ulcerativă, debilitare și la pacienții foarte tineri sau foarte vârstnici. Diareea și stomatita ulcerativă necesită întreruperea tratamentului, altfel pot apărea enterite hemoragice și deces după perforația intestinală.
Dacă apare leucopenie severă în timpul terapiei, poate apărea o infecție bacteriană; în acest caz, este recomandabil să întrerupeți utilizarea medicamentului și să inițiați o terapie cu antibiotice adecvată. În depresia severă a activității măduvei osoase, sunt necesare transfuzii de sânge sau trombocite.
La fel ca alte medicamente citotoxice, Metotrexatul poate induce un „sindrom de liză tumorală” la pacienții cu tumori cu creștere rapidă.Măsurile de sprijin generale și farmacologice adecvate pot preveni sau ameliora această complicație.
Suprimarea neașteptat de severă (uneori fatală) a activității măduvei osoase, anemie aplastică și toxicitate gastro-intestinală au fost raportate cu administrarea concomitentă de metotrexat (de obicei în doze mari) și AINS.
Boala pulmonară indusă de metotrexat, inclusiv pneumonia interstițială acută sau cronică, poate apărea în orice moment în timpul terapiei; a fost raportat la doze mici. Nu este întotdeauna complet reversibilă și au fost raportate rezultate fatale. Simptomele pulmonare (în special o tuse uscată, neproductivă) pot necesita întreruperea tratamentului și examinarea atentă.
S-a constatat că Metotrexatul poate exercita o acțiune imunosupresivă; acest efect ar trebui luat în considerare la evaluarea utilizării medicamentului atunci când răspunsul imunologic la un pacient poate fi important sau esențial.
Pacienții tratați cu metotrexat trebuie monitorizați îndeaproape. Metotrexatul poate provoca toxicitate severă. În orice caz, când Metotrexatul este utilizat în chimioterapie, medicul trebuie să evalueze necesitatea și utilitatea preparatului în ceea ce privește riscul de efecte toxice sau efecte secundare. Efectele toxice pot fi legate, în frecvență și severitate, de doză sau până la frecvența administrării, dar toxicitatea a fost observată la toate dozele și poate apărea în orice moment în timpul tratamentului. Majoritatea reacțiilor adverse sunt reversibile dacă sunt diagnosticate devreme. Când apar astfel de reacții, doza trebuie redusă sau administrarea trebuie întreruptă. tratament adecvat (vezi Supradozaj). Dacă este necesar, astfel de tratamente pot include utilizarea folinatului de calciu și / sau a hemodializei intermitente cu un dializator cu flux mare. necesitatea medicamentului și cu o atenție sporită asupra posibilității reapariția bilei de toxicitate.
Trebuie avut în vedere faptul că, în timpul unei terapii cu doze mari de metotrexat, este esențial să se asigure o diureză de cel puțin 2 litri în 24 de ore și un pH urinar de cel puțin 6,5.
Metotrexatul poate provoca depresie severă a țesutului hematopoietic și trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență a măduvei osoase și radioterapie anterioară sau concomitentă cu câmp larg. Toți pacienții supuși terapiei cu metotrexat trebuie monitorizați cu atenție și trebuie remarcat faptul că următoarele simptome sunt manifestări ale toxicității sale: ulcerații gastrointestinale și hemoragii, inclusiv stomatită, depresie a măduvei osoase, care afectează în principal elementele din seria albă și alopecie. În general, la fiecare individ, toxicitatea este direct legată de doză.
Limfoamele maligne pot apărea la pacienții cărora li se administrează doze mici de metotrexat, care pot regresa după întreruperea tratamentului cu metotrexat și, prin urmare, nu pot necesita tratament citotoxic. Întrerupeți mai întâi metotrexatul și, dacă limfomul nu regresează, instituiți tratamentul adecvat.
Metotrexatul, administrat în același timp cu radioterapia, poate crește riscul de necroză și osteonecroză a țesuturilor moi.
Metotrexatul trebuie administrat sub supravegherea personală și atentă a medicului, care nu trebuie să prescrie pacientului, într-o singură dată, cantități mai mari decât doza necesară pentru 6-7 zile de terapie. O hemogramă completă trebuie efectuată săptămânal. Doza trebuie întreruptă sau doza redusă imediat după apariția primelor semne de ulcerație, hemoragie, diaree sau depresie semnificativă.
Metotrexatul, la fel ca majoritatea medicamentelor anticancerigene și imunosupresoare, a prezentat proprietăți cancerigene la animale în condiții experimentale particulare. Metotrexatul trebuie utilizat numai de către medici cu experiență în domeniul antimetaboliților.
Pacienții trebuie informați cu privire la riscurile și beneficiile potențiale ale utilizării metotrexatului (inclusiv simptomele inițiale și semnele de toxicitate), necesitatea de a consulta medicul rapid dacă este necesar și necesitatea unei monitorizări atente, inclusiv teste medicale. toxicitate Riscurile efectelor asupra performanței reproductive trebuie discutate cu pacienții, atât de sex feminin, cât și de sex masculin, care sunt tratați cu metotrexat.
Stările cu deficit de folat pot crește toxicitatea metotrexatului.
Tolerabilitate
Sistemul gastrointestinal
În cazul în care apar vărsături, diaree, stomatită care duce la deshidratare, metotrexatul trebuie întrerupt până la dispariția simptomelor.
Sistem hematopoietic
Metotrexatul poate suprima hematopoieza și poate provoca anemie, anemie aplastică, pancitopenie, leucopenie, neutropenie și / sau trombocitopenie. Metotrexatul trebuie utilizat cu precauție, în special la pacienții cu boli maligne și cu deficit hematopoietic preexistent. depășește riscul de mielosupresie severă.
Sistemul hepatic
Metotrexatul provoacă hepatită acută și hepatotoxicitate cronică (fibroză și cerroză) .Toxicitatea cronică este potențial fatală și apare de obicei după utilizare prelungită (de obicei 2 ani sau mai mult) și după o doză cumulativă globală de cel puțin 1,5 grame. În studiile efectuate pe pacienți cu psoriazis , hepatotoxicitatea pare a fi o funcție a dozei totale cumulative și pare a fi crescută de alcoolism, obezitate, diabet și bătrânețe. Anomaliile tranzitorii ale parametrilor hepatici sunt frecvent observate după administrarea de metotrexat și de obicei nu reprezintă un motiv pentru modificarea tratamentului. Anomaliile persistente ale ficatului și / sau scăderea albuminei serice pot indica toxicitate hepatică severă.
Dacă rezultatele biopsiei hepatice prezintă ușoare modificări (scala Roenigk I, II, IIIa), terapia cu metotrexat poate fi continuată prin monitorizarea pacientului conform recomandărilor de mai sus. Tratamentul cu metotrexat trebuie întrerupt la toți pacienții care prezintă anomalii persistente ale testelor funcției hepatice și refuză să facă o biopsie hepatică și la toți pacienții la care biopsia hepatică prezintă modificări moderate până la severe (scara Roenigk IIIb sau IV).
Stări imunologice
Metotrexatul trebuie utilizat cu precauție extremă în prezența infecțiilor active și este, în general, contraindicat la pacienții cu sindroame de imunodeficiență manifestă sau dovedită în laborator.
Imunizare
Imunizarea poate fi ineficientă în timpul terapiei cu metotrexat. Imunizarea cu vaccinuri cu virusuri vii nu este, în general, recomandată. Au fost raportate cazuri de infecție vaccinală diseminată după imunizarea cu virusul variolei la pacienții cărora li s-a administrat metotrexat.
Infecții
Poate apărea pneumonie (care, în unele cazuri, poate duce la insuficiență respiratorie). Infecțiile oportuniste care pun viața în pericol, în special pneumonia, pot apărea cu tratamentul cu metotrexat Pneumocystis carinii. Atunci când un pacient prezintă simptome pulmonare, trebuie luată întotdeauna în considerare posibilitatea pneumoniei cu Penumocystis carinii.
Sistem nervos
Au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie după administrarea intravenoasă de metotrexat la pacienții supuși iradierii craniospinale. Neurotoxicitatea severă, care se manifestă frecvent sub formă de crize focale sau generalizate, a fost raportată cu o frecvență crescută neașteptat la copiii cu leucemie limfoblastică acută tratați cu doze intermediare de metotrexat administrate intravenos (1 g / m2). La pacienții simptomatici, leucoencefalopatia microangiopatică și / sau calcificările au fost frecvent observate în studii care utilizează metode de diagnosticare a imaginii. Leukoencefalopatia cronică a fost, de asemenea, raportată la pacienții cărora li s-au administrat în mod repetat doze mari de metotrexat cu salvare de folinat de calciu, chiar și fără iradiere a craniului. De asemenea, au existat cazuri de leucoencefalopatie la pacienții cărora li s-a administrat metotrexat oral. Retragerea metotrexatului nu duce întotdeauna la recuperarea completă.
S-a observat un sindrom neurologic acut tranzitoriu la pacienții tratați cu regimuri cu doze mari. Manifestările acestui sindrom neurologic pot include anomalii comportamentale, semne senzoriale-motorii focale, inclusiv orbire tranzitorie și reflexe anormale. Cauza exactă este necunoscută.
După utilizarea intratecală a metotrexatului, toxicitatea care poate apărea în sistemul nervos central poate fi clasificată după cum urmează: arahnoidită chimică acută care se manifestă cu simptome precum cefalee, dureri de spate, rigiditate a gâtului și febră; mielopatie subacută caracterizată de exemplu prin parapareză / paraplegie asociată cu implicarea uneia sau mai multor rădăcini ale nervului spinal; leucoencefalopatie cronică care se manifestă de exemplu cu confuzie, iritabilitate, somnolență, ataxie, demență, convulsii și comă. sistemul nervos central poate fi progresiv și chiar letal. creșterea incidenței leucoencefalopatiei. Semnele de neurotoxicitate (iritație meningeală, pareză permanentă sau tranzitorie, encefalopatie) trebuie monitorizate după administrarea intratecală de metotrexat.
Administrarea intratecală și intravenoasă de metotrexat poate provoca encefalită acută și encefalopatie acută cu un rezultat fatal.
Au fost raportate pacienți cu limfom periventricular al sistemului nervos central care au dezvoltat hernie cerebrală cu administrare intratecală de metotrexat.
Sistemul respirator
Semnele și simptomele pulmonare, de exemplu tuse uscată neproductivă, febră, tuse, dureri toracice, dispnee, hipoxemie și infiltrat de raze X sau pneumonie nespecifică care apar în timpul tratamentului cu metotrexat pot indica leziuni potențial dăunătoare și necesită întreruperea tratamentului și monitorizare atentă. Leziunile pulmonare pot apărea la orice dozare. Infecția (inclusiv pneumonia) trebuie exclusă.
Testele funcției pulmonare pot fi utile dacă se suspectează o boală pulmonară, mai ales dacă sunt disponibile date inițiale.
Sistem urinar
Metotrexatul poate provoca leziuni renale care pot duce la insuficiență renală acută. Se recomandă acordarea unei atenții extreme funcției renale, inclusiv hidratarea adecvată, alcalinizarea urinei, doza de metotrexatemie și evaluarea funcției renale.
Piele
Au fost raportate reacții cutanate grave, ocazional fatale, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson, necroliza epidermică toxică (sindromul Lyell) și eritemul multiform, după dozele unice sau multiple de metotrexat.
Reacțiile au avut loc într-o perioadă de câteva zile de la administrarea orală, intramusculară, intravenoasă sau intratecală de metotrexat. Vindecarea a fost raportată cu întreruperea tratamentului.
Teste de laborator
General
Următoarele teste de laborator trebuie efectuate pentru evaluarea clinică adecvată a pacienților care urmează să fie supuși sau supuși terapiei cu metotrexat: hemoleucogramă completă cu număr de trombocite, hematocrit, analiză de urină, test de funcție renală și test de funcție hepatică. În plus, trebuie efectuată o radiografie toracică. Scopul acestor teste este de a stabili prezența oricăror disfuncții și este necesar să le efectuați înainte, în timpul și la sfârșitul terapiei. O monitorizare mai frecventă poate fi indicată, de asemenea, la începutul tratamentului sau când se modifică doza sau în perioadele cu risc crescut de niveluri ridicate de metotrexat în sânge (de exemplu, deshidratare). terapie și de 3 ori pe săptămână după aceea. Poate fi util sau important să se efectueze o biopsie hepatică sau biopsie a măduvei osoase în timpul terapiei pe termen lung sau la doze mari.
Testul funcției pulmonare
Testele funcției pulmonare pot fi utile dacă se suspectează o boală pulmonară, mai ales dacă sunt disponibile date inițiale
Nivelurile serice de metotrexat
Monitorizarea nivelurilor serice de metotrexat poate reduce semnificativ toxicitatea și mortalitatea acestuia. Pacienții cu următoarele afecțiuni sunt predispuși să dezvolte niveluri ridicate sau prelungite de metotrexat și beneficiază de monitorizare periodică a nivelului: revărsat pleural, ascită, ocluzie a tractului gastro-intestinal, terapie anterioară cu cisplatină, deshidratare, acidurie, afectarea funcției renale.
Unii pacienți pot avea un clearance prelungit al metotrexatului în absența acestor caracteristici. Este important ca pacienții să fie identificați în 48 de ore, deoarece toxicitatea metotrexatului poate să nu fie reversibilă dacă salvarea folinatului de calciu este întârziată mai mult de 42-48 de ore.
Metoda de monitorizare a concentrațiilor de metotrexat variază de la centru la centru.
Monitorizarea concentrațiilor de metotrexat ar trebui să includă determinarea nivelurilor de metotrexat la 24, 48 sau 72 de ore și evaluarea ratei de reducere a concentrațiilor de metotrexat (sau determinarea timpului de continuare a salvării cu folinat de calciu).
Utilizarea la pacienții vârstnici:
Datorită afectării funcției hepatice și renale și a rezervei reduse de folat la pacienții vârstnici, trebuie luate în considerare dozele reduse, iar acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape pentru primele semne de toxicitate.
Siguranța și eficacitatea la copii și adolescenți au fost stabilite doar pentru chimioterapia anticancerigenă. Toxicitățile fatale au fost raportate din cauza erorilor în calculele dozelor intravenoase și intratecale. O atenție specială trebuie acordată calculelor dozelor.
Prin urmare, medicamentul care conține sodiu nu este potrivit pentru subiecții care trebuie să urmeze o dietă săracă în sodiu.
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Salicilicele, unele sulfonamide, acidul para-amino-benzoic (PABA), fenilbutazona, difenilhidantoina, tetraciclinele și cloramfenicolul pot deplasa Metotrexatul de la legarea de proteinele plasmatice.
Metotrexatul se leagă parțial de albumina serică și toxicitatea poate fi crescută prin deplasarea cauzată de alte medicamente care se leagă puternic de proteinele plasmatice, cum ar fi salicilații, fenilbutazonă, fenitoină și sulfonamide.
Deoarece metotrexatul este eliminat nemodificat prin excreția renală după filtrarea glomerulară, secreția tubulară activă, precum și reabsorbția tubulară pasivă, orice medicament nefrotoxic poate reduce excreția renală a metotrexatului. Prin urmare, în timpul tratamentului cu metotrexat este o bună practică să nu le administrați. Transportul tubular renal de metotrexat este redus de probenecid, utilizarea metotrexatului cu acest medicament trebuie monitorizată cu atenție. Fenilbutazonă în asociere cu metotrexat a cauzat în unele cazuri toxicitate cu febră și ulcerații ale pielii, depresie a măduvei osoase și deces în septicemie. Mecanismul acestei acțiuni este triplu: deplasarea Metotrexatului de la legarea de proteinele plasmatice, inhibarea secreției tubulare renale și depresia măduvei osoase. Mai mult, fenilbutazona pare să provoace leziuni la rinichi, ceea ce poate duce la acumularea de metotrexat.
Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) nu trebuie administrate înainte sau în asociere cu regimuri cu doze mari de metotrexat, cum ar fi cele utilizate în tratamentul osteosarcomului. S-a raportat că administrarea concomitentă de AINS cu terapia cu doze mari Metotrexatul crește și prelungește nivelurile serice de metotrexat în timp, ducând la decese datorate toxicității hematologice și gastrointestinale severe (vezi pct. 4.4).
Metotrexatul în asociere cu leflunomida poate crește riscul de pancitopenie
S-a raportat că AINS și salicilați reduc secreția tubulară de metotrexat la un model animal și pot potența toxicitatea acestuia prin creșterea metotrexatemiei. Prin urmare, trebuie administrată precauție în cazul administrării concomitente de AINS sau salicilați cu doze mai mici de Metotrexat (vezi 4.4).
La tratarea pacienților cu osteosarcom, trebuie administrată prudență la administrarea de doze mari de Metotrexat în asociere cu un agent chimioterapeutic potențial nefrotoxic (de exemplu, cisplatină). Clearance-ul metotrexatului este scăzut de cisplatină.
Antibioticele orale precum tetraciclinele, cloramfenicolul și antibioticele cu spectru larg gastrointestinal (neabsorbabile) pot reduce absorbția intestinală a Metotrexatului sau pot interfera cu circulația enterohepatică prin inhibarea florei intestinale și suprimarea metabolismului medicamentului de către bacterii.
Penicilinele și sulfonamidele pot reduce clearance-ul renal al metotrexatului; Au fost observate concentrații serice crescute de metotrexat cu toxicitate hematologică și gastrointestinală concomitentă atât la doze mici, cât și la doze mari. Prin urmare, utilizarea Metotrexatului cu penicilinele trebuie monitorizată îndeaproape.
Creșterea potențială a hepatotoxicității legată de administrarea concomitentă de metotrexat cu alți agenți hepatotoxici nu a fost evaluată. Cu toate acestea, în astfel de cazuri s-a raportat hepatotoxicitate. Prin urmare, pacienții tratați cu Metotrexat care iau alte medicamente potențial hepatotoxice (de exemplu, leflunomidă, azatioprină, retinoizi, sulfasalazină) trebuie monitorizați îndeaproape pentru un posibil risc crescut de hepatotoxicitate.
Metotrexatul poate reduce clearance-ul teofilinei; nivelurile de teofilină trebuie monitorizate atunci când sunt administrate concomitent cu metotrexat.
Trimetoprim / sulfametoxazol a fost raportat, în cazuri rare, pentru a crește supresia măduvei osoase la pacienții tratați cu metotrexat, posibil datorită scăderii secreției tubulare și / sau a unui efect antifolic aditiv.
Metotrexatul crește nivelul plasmatic al mercaptopurinelor. Prin urmare, combinația de metotrexat și mercaptopurină poate necesita ajustarea dozelor.
Preparatele vitaminice care conțin acid folic sau derivați pot reduce răspunsul la metotrexat administrat sistemic, cu toate acestea, stările de deficit de folat pot crește toxicitatea metotrexatului. Dozele mari de leucovorină pot reduce eficacitatea metotrexatului administrat intratecal.
Metotrexatul, administrat în același timp cu radioterapia, poate crește riscul de necroză și osteonecroză a țesuturilor moi.
04.6 Sarcina și alăptarea
A se vedea secțiunile 4.3 și 4.4.
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Unele efecte menționate la pct. 4.8, cum ar fi amețeli și oboseală, pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
04.8 Efecte nedorite
Cele mai frecvente efecte secundare includ: stomatită ulcerativă, leucopenie, greață și disconfort abdominal. Alte reacții adverse frecvent raportate sunt: senzații de rău și oboseală excesivă, frisoane și febră, amețeli, rezistență mai mică la infecții. Severitatea și incidența efectelor secundare acute sunt în general legate de doza și frecvența administrării.
Alte reacții adverse posibile sunt enumerate mai jos. Într-o imagine oncologică, tratamentul concomitent și o tulburare preexistentă fac dificilă atribuirea unei reacții specifice la metotrexat.
Piele: erupții cutanate eritematoase, eritem multiform, necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell), sindrom Stevens-Johnson, necroză cutanată, dermatită exfoliativă, ulcerații cutanate, prurit, urticarie, fotosensibilitate, modificări ale pigmentării, alopecie, echimoză, telangiectazie, acnee, furunculoză, apariție de noduli.
Tulburări ale sistemului limfatic și ale sângelui: depresia activității măduvei osoase, suprimarea hematopoiezei, leucopeniei, pancitopeniei, neutropeniei, trombocitopeniei, agranulocitozei, eozinofilie, anemie, hipogammaglobulinemie, hemoragii în diferite locații, septicemie, anemie aplastică, limfadenopatie reversibilă și limfoproliferative.
Tulburări de metabolism și nutriție: Diabet.
Sistem digestiv: pancreatită, enterită, gingivită, faringită, stomatită, anorexie, greață, vărsături, diaree, hematemeză, melaena, ulcer gastrointestinal și hemoragie, toxicitate hepatică care determină atrofie hepatică acută, necroză, degenerare grasă, fibroză cronică sau ciroză hepatită acută, reducere niveluri de albumină, creșteri ale enzimelor hepatice, insuficiență hepatică.
Sistemul urogenital: nefropatie severă / insuficiență renală, azotemie, cistită, hematurie, modificări ale ovogenezei sau spermatogenezei, oligospermie tranzitorie, tulburări menstruale, leucoree, descărcare vaginală, disurie, sterilitate, avort, malformații fetale, pierderea libidoului, impotență, infertilitate.
Tulburări ale sistemului nervos: cefalee, somnolență, vedere încețoșată, tulburări de vorbire incluzând disartrie și afazie, leucoencefalopatie (după administrare orală), hemipareză, pareză și convulsii (numai după administrare parenterală). Au fost raportate disfuncții cognitive tranzitorii, modificări ale dispoziției, senzații neobișnuite ale capului, episoade de leucoencefalopatie / encefalopatie (numai după administrare parenterală) cu regimuri cu doze mici. -cateterizare arterială Convulsiile, pareza, presiunea crescută a lichidului cefalorahidian, au fost găsite după administrarea intratecală.
Tulburări ale sistemului imunitar: reacții anafilactoide, hipogammaglobulinemie.
Sistem cardio-circulator: pericardită, revărsat pericardic, hipotensiune și evenimente tromboembolice (inclusiv tromboză arterială, tromboză cerebrală, tromboză venoasă profundă, tromboză venoasă retiniană, tromboflebită și embolie pulmonară), vasculită.
Infecții și infestări: Au fost raportate cazuri de infecții oportuniste, inclusiv infecții letale, la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu metotrexat pentru boli neoplazice și non-neoplazice. Cea mai frecventă infecție a fost pneumonia, inclusiv pneumonia cu Pneumocystis carinii. Alte infecții raportate includ nocardioza, histoplasmoza, criptococoza, Herpes zoster, hepatita Herpes simplex și herpes simplex diseminat; sepsis fatal, infecții cu citomegalovirus, inclusiv pneumonie cu citomegalovirus.
Tulburari psihiatrice: modificări ale dispoziției, disfuncție cognitivă tranzitorie.
Aparatul ocular: conjunctivită, modificări severe ale vederii de etiologie necunoscută,
orbire temporară / pierderea vederii, vedere încețoșată.
Neoplasme benigne și maligne (inclusiv forme chistice și polipi): limfoame, inclusiv limfoame reversibile, sindrom de liză tumorală (numai după administrare parenterală).
Sarcina, perioada perinatală și puerperiul: anomalii fetale, moarte fetală, avort.
Sistemul respirator: fibroză pulmonară; au apărut pneumonii interstițiale incluzând decese și ocazional boli pulmonare obstructive cronice, alveolită, interstițială, faringită.
Alte efecte secundare: artralgie / mialgie, alterări metabolice, diabet, osteoporoză, proteinurie, sindrom de liză tumorală, necroză și osteonecroză a țesuturilor moi, atipie celulară a diferitelor țesuturi, eroziuni dureroase ale plăcilor psoriazice, fracturi de stres. De asemenea, au fost raportate reacții anafilactoide și decese subite.
04.9 Supradozaj
În experiența ulterioară punerii pe piață, au apărut cazuri de supradozaj cu metotrexat în general cu administrare orală și intratecală, deși au fost raportate cazuri de supradozaj cu administrare intravenoasă și intramusculară.
Simptomele supradozajului cu metotrexat intratecal sunt de obicei neurologice, inclusiv dureri de cap, greață și vărsături, convulsii sau convulsii și encefalopatie toxică acută. În unele cazuri, nu au fost raportate simptome. Au fost raportate decese din cauza supradozelor administrate intratecal. Hernia cerebelară asociată cu creșterea presiunii intracraniene și a encefalopatiei toxice acute a fost, de asemenea, raportată în aceste cazuri.
Există cazuri de supradozaj în literatura de specialitate în care tratamentul intravenos și intratecal al carboxipetidazei G2 a fost utilizat pentru a accelera clearance-ul metotrexatului.
Rețineți sau reduceți doza la primul semn de ulcerație sau sângerare, diaree sau depresie marcată a sistemului hematopoietic.
Folinatul de calciu este indicat pentru a reduce toxicitatea și a contracara efectele supradozajului de metotrexat administrat din greșeală. Administrarea de folinat de calciu trebuie începută cât mai repede posibil. Pe măsură ce intervalul dintre administrarea de metotrexat și începutul tratamentului cu folinat de calciu crește, activitatea acestuia în contracararea toxicității scade.
Folinatul de calciu, un antidot specific al metotrexatului, permite neutralizarea efectelor toxice exercitate de antimetabolit asupra sistemului hematopoietic și asupra membranelor mucoase ale sistemului digestiv. În rolul său de antidot, folinatul de calciu este utilizat la diferite doze, în funcție de efectul clinic care trebuie obținut.În caz de supradozaj accidental, folinatul de calciu pentru perfuzie intravenoasă este recomandat pentru a obține un efect competitiv (până la 100 mg în decurs de 12 ore. ); pentru a obține un efect biochimic metabolic folinat de calciu este recomandat intramuscular (10-12 mg la fiecare 6 ore pentru 4 doze) sau oral (15 mg la fiecare 6 ore pentru 4 doze).
În caz de administrare accidentală, folinatul de calciu trebuie administrat în doze egale sau mai mari decât cele de metotrexat în prima oră; administrarea de folinat de calciu în timpurile ulterioare este mai puțin eficientă. Monitorizarea concentrației serice de metotrexat este esențială pentru a determina doza optimă și durata tratamentului cu folinat de calciu.
În caz de supradozaj masiv, poate fi necesară hidratarea și alcalinizarea urinei pentru a preveni precipitarea Metotrexatului și / sau a metaboliților săi în tubii renali. Nici hemodializa, nici dializa peritoneală nu s-au dovedit a îmbunătăți eliminarea metotrexatului. Cu toate acestea, clearance-ul eficient al Metotrexatului a fost raportat cu utilizarea hemodializei intermitente cu un dializator cu flux ridicat.
Supradozajul accidental intratecal poate necesita suport sistemic intensiv, doze mari de folinat de calciu, diureză alcalină și drenaj rapid al LCR și perfuzie ventriculo-lombară.
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
05.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice
Codul ATC: L01BA01
Metotrexatul este un antagonist competitiv al acidului folic.Mecanismul de acțiune al metotrexatului la nivel molecular este triplu: epuizarea folatului intracelular prin inactivarea dihidrofolicoreductazei; inhibarea directă a timidilatosintetazei; inhibarea enzimelor dependente de folat implicate în neosinteza purinei. Se leagă puternic, dar reversibil de dihidrofolicoreductază, inhibând astfel conversia enzimatică a acidului folic în tetrahidrofolic.Acest stop enzimatic duce la epuizarea folatilor reduși necesari pentru transferul unităților mono-carbon în multe reacții biochimice care implică biosinteza acidului timidilic ( nucleotid specific pentru ADN) și precursor al acidului inosinic al purinelor necesare atât pentru sinteza atât a ADN-ului cât și a ARN-ului. Cu toate acestea, inhibarea sintezei acidului timidilic este cel mai important mecanism de citotoxicitate a metotrexatului. Prin urmare, metotrexatul interferează cu sinteza și repararea ADN-ului și cu replicarea celulară.
Mecanismul de acțiune al metotrexatului este strâns legat de ciclul celular, acționând mai ales în timpul sintezei ADN-ului în faza S; de fapt, acele țesuturi celulare care se înmulțesc rapid cu fracție de creștere ridicată (celule în ciclu) sunt cele mai sensibile la efectele citotoxice ale metotrexatului.
Țesuturile care proliferează activ, cum ar fi celulele canceroase, celulele măduvei osoase, celulele embrionare, mucoasa orală și intestinală și celulele vezicale sunt, în general, mai sensibile la acest efect decât metotrexatul. Când proliferarea celulară în țesuturile tumorale este mai mare decât cea din majoritatea țesuturilor normale, Metotrexatul poate afecta creșterea tumorii fără a provoca leziuni ireversibile țesuturilor normale.
Metotrexatul în doze mari, urmat de salvarea folinatului de calciu, este utilizat ca parte a tratamentului pacienților cu osteosarcom nemetastatic. Rațiunea inițială a terapiei cu doze mari de metotrexat s-a bazat pe salvarea selectivă a folinatului de calciu, a țesuturilor normale. Mai mult dovezi recente sugerează că dozele mari de metotrexat pot depăși, de asemenea, rezistența la metotrexat cauzată de mecanisme de transport active afectate, afinitatea scăzută a dihidrofolatului reductazei pentru metotrexat, niveluri crescute de dihidrofolat reductază datorită „amplificării genelor sau scăderii poliglutamării metotrexatului. Mecanismul actual de acțiune este necunoscut.
Dozele mici de metotrexat sunt capabile să oprească mieloblastele leucemice în faza S timp de aproximativ 20 de ore în timp ce nu sunt active pe celulele G1, G2 sau în fază M. Doze mai mari de metotrexat (> 30 mg / m2) opresc mieloblastele în faza S mai mult de 48 de ore și încetinesc trecerea celulelor de la faza G2 la faza S.
Metotrexatul inhibă, de asemenea, sinteza proteinelor, deoarece folii reduși acționează ca cofactori pentru interconversia aminoacizilor glicină în serină și homocisteină în metionină. Acesta poate fi mecanismul care explică acțiunea dozei mari de metotrexat în arestarea celulelor din faza G1. Folicoreductaza este o țintă secundară atunci când concentrația de metotrexat intracelular este mare; în aceste condiții particulare timidilatosintetaza și neosinteza purinei devin ținta principală și este această leziune chimică responsabilă pentru citoliza imediată.
De fapt, folicoreductaza reprezintă un „receptor cu afinitate ridicată” pentru Metotrexat, în timp ce enzimele implicate în biosinteza purinelor și timidilatosintetaza se comportă ca „receptori cu afinitate scăzută”.
05.2 Proprietăți farmacocinetice
După administrarea de doze mari de metotrexat de la 50 la 200 mg / kg, vârfurile plasmatice medii variind între 0,14 mM și 1 mM, conform unei tendințe dependente de doză, sunt atinse în timpul perfuziei de 6 ore. „utilizarea dozelor convenționale, are o tendință trifazată cu un timp de înjumătățire în prima fază de aproximativ 45”, corespunzător fazei de distribuție; timpul de înjumătățire în a doua fază este variabil între 2 și 3 ore și corespunde la clearance-ul renal; timpul de înjumătățire al fazei finale este de 8-12 ore; prelungirea acestei faze reprezintă un efect combinat de eliberare din compartimentele celulare, din circulația entero-hepatică și reabsorbție din tubii renali. După administrarea intratecală, intramusculară sau intraperitoneală, vârful de sânge apare în 15-30 ". Când medicamentul este administrat intratecal, acesta părăsește lichidul cefalorahidian destul de lent și nivelurile plasmatice sunt menținute de 2 până la 3 ori mai mult decât după administrarea IV. Prin urmare, administrarea intratecală poate avea ca rezultat o toxicitate mai mare decât administrarea parenterală.
La doze de 30 mg / m2 sau mai mici, Metotrexatul este în general bine absorbit cu o biodisponibilitate medie de aproximativ 60%. Absorbția dozelor peste 80 mg / m2 este semnificativ mai mică, probabil datorită unui efect de saturație.
Legarea proteinelor plasmatice:
De la 50% la 70% din metotrexatul administrat se leagă reversibil de proteinele plasmatice, în principal albumina. Pe de altă parte, în lichidele interstițiale, legarea de proteine este scăzută, variind de la 0 la 17%. afectează cantitatea de metotrexat liber (extracelular) și, prin urmare, la penetrarea intracelulară, precum și la clearance-ul renal. Multe medicamente precum salicilați, sulfonamide, PABA, fenilbutazonă etc. concurează pentru această legătură.
Volume de distribuție aparentă, difuzie tisulară:
După administrarea intravenoasă, Metotrexatul se distribuie rapid într-un volum egal cu 18% din greutatea corporală, corespunzător spațiului extracelular și deci într-un volum egal cu 76% din greutatea corporală, corespunzător cu apa totală a organismului. cu un raport ficat / plasmă de 4 după 3 ore și 8 după 24 de ore de administrare iv de 80 mg / m2. Medicamentul este concentrat în vezica biliară până la> 1000 de ori nivelul plasmatic, secretat cu bila și, în final, reabsorbit, parțial, de mucoasa intestinală. Difuzia Metotrexatului în spațiile subarahnoidiene, în cavitatea pleurală și peritoneală are loc lent și cu caracteristici similare transportului pasiv.Dacă aceste „terțe spații” sunt dilatate patologic, cum ar fi în cazul unui revărsat ascitic sau pleural, ele pot acționa ca o rezervă și pot prelungi persistența Metotrexatului în compartimentul plasmatic. Raporturile de concentrație ale metotrexatului în plasmă în raport cu: lapte, lacrimi, lichior și salivă sunt respectiv 20/1, 33/1, 300/1. Țesuturile în care metotrexatul este localizat preferențial sunt: tubul proximal al nefronului, epiteliul intestinal și hepatocitele. Mecanismul de penetrare a metotrexatului în celulele normale și neoplazice este activ, mediat de purtătorul membranei și, prin urmare, cu cheltuieli de energie. folat pentru transport activ prin membrana celulară printr-un proces mediat de un singur transportor activ. La concentrații serice mai mari de 100 micromolari, difuzia pasivă devine calea principală prin care pot fi atinse concentrații intracelulare eficiente. subiecții sănătoși și leucemice apare cu o anumită încetineală și durează de la 1 la 4 ore înainte de stabilirea unui echilibru. Concentrații mai mari de Metotrexat sunt atinse în țesuturile tumorale decât în țesuturile sănătoase.
Cinetica de trecere a barierei hematoencefalice:
Bariera hematoencefalică împiedică pătrunderea metotrexatului administrat sistemic în SNC. Metotrexatul dozat terapeutic nu pătrunde în bariera hematoencefalică atunci când este administrat oral sau parenteral. Concentrații mari de metotrexat în lichidul cefalorahidian pot fi obținute prin administrare intratecală. Raportul LCR la plasmă. la doze mari, 50 mg / kg de metotrexat, concentrația de LCR atinge 7 x 10-6M / L (după 6 ore de perfuzie), în timp ce pentru doze egale cu 100 mg / kg este de 3 x 10 -6M / l. După administrarea intratecală de metotrexat, medicamentul părăsește încet acest compartiment pentru a trece în circulație în conformitate cu o cinetică bimodală: cele două perioade de înjumătățire a și b sunt respectiv 1,7 și 6,6 ore. Al doilea timp de înjumătățire b este prelungit la 7,3 ore când se administrează simultan acetazolamidă, la 7,7 ore când se administrează probenec id (2.500 mg) sau la 7,9 ore în prezența hipertensiunii intracraniene.
Calea și cinetica eliminării:
Metotrexatul este eliminat în urină, fecale și bilă; clearance-ul Metotrexatului din plasmă este de aproximativ 110 mg / min / m2, din care peste 90% se datorează funcției renale (când funcția renală este intactă). Aproximativ 43% din doza administrată apare în urină în prima oră. jumătate dintr-o doză administrată IV este excretată nemodificată în urină în decurs de 6 ore de la administrare; acest procent crește la 90% în 24 de ore și la 95% în 30 de ore. Eliminarea renală a medicamentului, precum și prin filtrare glomerulară se produce în principal prin secreția tubulară. Mai puțin de 2% dintr-o doză administrată pe i.v. se excretă prin fecale. Eliminarea întârziată a medicamentului poate apărea în prezența „rezervelor spațiale terțe”, cum ar fi în cazul revărsărilor pleurale sau peritoneale mari.
Excreția renală este calea principală de eliminare și este dependentă de doză și de calea de administrare.Cu administrarea IV, 80-90% din doza administrată este excretată nemodificată în urină în decurs de 24 de ore. Există o excreție biliară limitată, care se ridică la aproximativ 10% sau mai puțin din doza administrată. A fost ipotezată o circulație enterohepatică a metotrexatului.
Excreția renală are loc prin filtrare glomerulară și secreție tubulară activă. Funcția renală afectată, precum și utilizarea concomitentă a medicamentelor, cum ar fi acizii organici slabi care suferă și secreție tubulară, pot crește semnificativ nivelurile serice ale metotrexatului. O corelație excelentă între clearance-ul metotrexatului și a fost raportată clearance-ul endogen al creatininei. Ratele de eliminare a metotrexatului variază foarte mult și, în general, scad la doze mari. Eliminarea întârziată a medicamentelor a fost identificată drept unul dintre factorii principali responsabili de toxicitatea metotrexatului. S-a emis ipoteza că toxicitatea metotrexatului pentru țesuturile normale depinde mai mult de durata expunerii la medicament decât de nivelurile maxime atinse. Când un pacient prezintă eliminarea întârziată a medicamentului din cauza funcției renale afectate, o răspândire în a treia spațiu sau alte cauze, concentrațiile serice ale metotrexatului pot rămâne ridicate pentru perioade prelungite de timp.
Toxicitatea potențială a regimurilor cu doze mari sau a excreției întârziate este redusă prin administrarea de folinat de calciu în timpul fazei finale de eliminare a metotrexatului din plasmă.
Metabolism:
După absorbție, Metotrexatul este transformat prin metabolism intracelular și hepatic în forme de poliglutamat care pot fi apoi convertite înapoi în Metotrexat prin hidrolază. Acești poliglutamați acționează ca inhibitori ai dihidrofolat reductazei și timidilat sintetazei. Cantități mici de poliglutamat Metotrexat pot rămâne în țesuturi pentru o perioadă îndelungată. Reținerea și acțiunea farmacologică prelungită a acestor metaboliți activi variază pentru diferite tipuri de celule, țesuturi și tumori. O cantitate mică de conversie la 7-hidroximetotrexat poate apărea la doze prescrise în mod obișnuit. Acumularea acestui metabolit poate deveni semnificativă la dozele mari utilizate pentru sarcomul osteogen. Solubilitatea în apă a 7-hidroximetotrexatului este de 3-5 ori mai mică decât Metotrexatul.
Aproximativ 6% din doza administrată i.v. și 35% din doza administrată pe cale orală sunt metabolizate la 7-hidroxi-metotrexat în circulația enterohepatică, prin acțiunea unei aldehidoxidază și la 2,4 acid diamino-N10-metilpteroic (DAMPA) prin acțiunea florei bacteriene intestinale . Acești metaboliți au fost izolați și identificați în plasmă și urină la pacienți, în timp ce derivați de poliglutamat ai metotrexatului au fost găsiți în ficat. 7-hidroxi-metotrexatul ar fi responsabil pentru nefrotoxicitatea medicamentului utilizat la doze mari, datorită solubilității sale scăzute în apă.
Timp de înjumătățire plasmatică: Timpul de înjumătățire plasmatică raportat pentru Metotrexat este de aproximativ 3-10 ore la pacienții cărora li se administrează tratament cu artrită reumatoidă sau terapie cu doze mici de cancer (mai puțin de 30 mg / m2). Pentru pacienții cărora li se administrează doze mari de metotrexat, timpul de înjumătățire plasmatică terminal este de 8 - 15 ore.
05.3 Date preclinice de siguranță
LD50 la șoareci a fost de 94 ± 9 mg / kg pentru administrarea i.p. a rezultat în schimb egal cu 180 ± 45 mg / kg atunci când a fost administrat pe cale orală. La șobolani, LD50 a fost variabilă între 6 și 25 mg / kg pentru i.p.
Când Metotrexatul se administrează șobolanilor din ziua 14 până în ziua 18 a sarcinii, poate induce: pierderea în greutate a mamei, resorbția, avortul sau hipotrofia fătului. Medicamentul poate induce întreruperea sarcinii la diferite specii de animale, cum ar fi: șoareci, șobolani, iepuri. Anorexia, diareea apoasă și sângerarea vaginală au fost uneori observate la animalele care primesc medicamentul în doze repetate de peste 0,5 mg / kg, în timp ce cu doze unice de 1,6 mg / kg nu s-au găsit astfel de efecte. Metotrexatul, la fel ca majoritatea medicamentelor anticancerigene și imunosupresoare, a prezentat proprietăți cancerigene la animale în condiții experimentale particulare.
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE
06.1 Excipienți
METOTREXAT 50 mg pulbere pentru soluție injectabilă:
Clorură de sodiu, hidroxid de sodiu. Nu conține conservanți.
METOTREXAT 500 mg pulbere pentru soluție injectabilă:
Hidroxid de sodiu. Nu conține conservanți.
METOTREXAT 1 g pulbere pentru soluție injectabilă:
Hidroxid de sodiu. Nu conține conservanți.
METOTREXAT 50 mg / 2 ml soluție injectabilă:
Hidroxid de sodiu, clorură de sodiu, apă pentru preparate injectabile.
Nu conține conservanți.
METOTREXAT 500 mg / 20 ml soluție injectabilă:
Hidroxid de sodiu, clorură de sodiu, apă pentru preparate injectabile.
Nu conține conservanți.
METOTREXAT 1 g / 10 ml soluție injectabilă:
Hidroxid de sodiu, apă pentru preparate injectabile.
Nu conține conservanți.
Soluție injectabilă METOTREXAT 5g / 50 m1:
Hidroxid de sodiu, apă pentru preparate injectabile.
Nu conține conservanți.
06.2 Incompatibilitate
Metotrexatul este compatibil cu: dextroză în lactatul Ringer, dextroză în Ringer, dextroză în clorură de sodiu, dextroză în apă, lactat Ringer, clorură de sodiu.
Metotrexatul nu trebuie administrat cu alte medicamente în aceeași perfuzie.
06.3 Perioada de valabilitate
Pulbere pentru soluție injectabilă: 3 ani.
Soluție injectabilă: 2 ani.
Data de expirare se referă la produsul ambalat intact, depozitat corect.
06.4 Precauții speciale pentru depozitare
Pulbere de metotrexat pentru soluție injectabilă: depozitați la o temperatură care nu depășește 25 ° C.
Protejați-vă de lumină și umiditate.
Produsul trebuie utilizat imediat după reconstituire; orice soluție neutilizată trebuie aruncată.
Soluție injectabilă de metotrexat: depozitați la o temperatură între 15 ° C-22 ° C. Protejați-vă de lumină.
Produsul nu poate fi reutilizat după prima retragere; orice soluție neutilizată trebuie aruncată.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului
Pulbere de metotrexat pentru soluție injectabilă:
Flacon de sticlă tip I sau III - Dop de cauciuc pentru liofilizat cu sigiliu din aluminiu.
- flacon de 50 mg
- flacon de 500 mg
- sticla de 1 g
Soluție injectabilă de metotrexat:
Sticlă de sticlă tip I.
Capac din cauciuc cu garnitură din aluminiu.
- flacon de 50 mg / 2 ml
- flacon de 500 mg / 20 ml
- Flacon de 1 g / 10 ml
- flacon de 5 g / 50 ml
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare
Utilizați fiecare sticlă o singură dată.
Dacă se formează un precipitat, soluția trebuie aruncată.
Nu administrați metotrexat cu alte medicamente în aceeași perfuzie.
Persoanele care au contact cu medicamente împotriva cancerului sau lucrează în zone în care sunt utilizate aceste medicamente, pot fi expuse acestor agenți fie prin contact cu aerul, fie prin contact direct cu obiecte contaminate. Efectele potențiale asupra sănătății pot fi reduse prin respectarea procedurilor instituționale, a ghidurilor publicate și a reglementărilor locale privind pregătirea, administrarea, transportul și eliminarea medicamentelor periculoase. Nu există un acord general conform căruia toate procedurile recomandate în instrucțiuni sunt necesare și adecvate
Pulbere de metotrexat pentru soluție injectabilă:
Metotrexatul 500 mg și Metotrexatul 1 g pulbere pentru soluție injectabilă trebuie reconstituite imediat înainte de utilizare cu 10 ml și 20 ml apă pentru preparate injectabile sau, respectiv, 5% soluție salină fiziologică sau, respectiv, dextroză, fără conținut de conservanți. Obțineți o soluție cu o concentrație de 50 mg / ml, reconstituiți flaconul care conține 1 g metotrexat cu 19,4 ml lichid.
Metotrexat 50 mg pulbere pentru soluție injectabilă trebuie reconstituit imediat înainte de utilizare cu apă pentru preparate injectabile folosind 20 ml apă.
Când se administrează doze mari de Metotrexat prin perfuzie intravenoasă, se diluează doza totală în soluție de dextroză 5%.
Pentru administrare intratecală, reconstituiți la o concentrație de 1 mg / ml folosind o soluție sterilă adecvată, fără conservanți, cum ar fi soluție salină.
Soluție injectabilă de metotrexat
Dacă este necesar, soluția poate fi diluată în continuare, imediat înainte de utilizare, cu soluție salină fiziologică sau soluție de dextroză 5%, care nu conține conservanți.
07.0 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
WYETH LEDERLES.p.A.
Via Nettunense, 90
04011 Aprilia (LT)
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Metotrexat 50 mg pulbere pentru soluție injectabilă - A.I.C. Nr. 019888041
Metotrexat 500 mg pulbere pentru soluție injectabilă - A.I.C. Nr. 019888054
Metotrexat 1 g pulbere pentru soluție injectabilă - A.I.C. Nr. 019888104
Metotrexat 50 mg / 2 ml soluție injectabilă - A.I.C. Nr. 019888080
Metotrexat 500 mg / 20 ml soluție injectabilă - A.I.C. Nr. 019888092
Metotrexat 1 g / 10 ml soluție injectabilă - A.I.C. Nr. 019888066
Metotrexat 5 g / 50 ml soluție injectabilă - A.I.C. Nr. 019888078
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZAȚII SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI
Metotrexat 50 mg pulbere pentru soluție injectabilă - septembrie 1963 / iunie 2005
Metotrexat 500 mg pulbere pentru solut. injectabil: septembrie 1984 / iunie 2005
Metotrexat 1 g pulbere pentru soluție injectabilă: aprilie 2000 / iunie 2005
Metotrexat 50 mg / 2 ml soluție injectabilă: aprilie 2000 / iunie 2005
Metotrexat 500 mg / 20 ml soluție injectabilă: aprilie 2000 / iunie 2005
Metotrexat 1 g / 10 ml soluție injectabilă: aprilie 2000 / iunie 2005
Metotrexat 5 g / 50 ml soluție injectabilă: aprilie 2000 / iunie 2005
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2009
