Ingrediente active: Apripitant
EMEND 125 mg capsule
EMEND 80 mg capsule
Inserturile de ambalaj Emend sunt disponibile pentru dimensiunile ambalajului: - EMEND 125 mg capsule, EMEND 80 mg capsule
- EMEND 125 mg pulbere pentru suspensie orală
De ce se utilizează Emend? Pentru ce este?
EMEND conține substanța activă aprepitant și aparține unui grup de medicamente numite „antagoniști ai receptorilor neurokininei 1 (NK1)”. Creierul are o "zonă specifică care controlează greața și vărsăturile. EMEND acționează prin blocarea semnalelor trimise către acea zonă, reducând astfel greața și vărsăturile. Capsulele EMEND sunt utilizate la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste împreună cu alții. Medicamente pentru prevenirea greaței și vărsături cauzate de tratamente de chimioterapie (tratamente pentru cancer) care sunt inductori puternici și moderate de greață și vărsături (de exemplu, cisplatină, ciclofosfamidă, doxorubicină sau epirubicină).
Contraindicații Când nu trebuie utilizat Emend
Nu luați EMEND:
- dacă dumneavoastră sau copilul sunteți alergic la aprepitant sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament
- cu medicamente care conțin pimozidă (o substanță utilizată pentru tratarea bolilor psihiatrice), terfenadină și astemizol (utilizate pentru febra fânului și alte alergii), cisapridă (utilizată pentru tratarea problemelor digestive). Spuneți medicului dacă dumneavoastră sau copilul luați aceste medicamente, deoarece terapia trebuie schimbată înainte ca dumneavoastră sau copilul să începeți să luați EMEND.
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte de a lua Emend
Discutați cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală înainte de a lua EMEND sau de a administra acest medicament copilului dumneavoastră.
Înainte de tratamentul cu acest medicament, spuneți medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră sau copilul aveți o boală hepatică, deoarece ficatul este important pentru descompunerea medicamentului în organism. Prin urmare, este posibil ca medicul dumneavoastră să verifice starea ficatului sau decât cea a copilului.
Copii și adolescenți
Nu administrați capsule EMEND 80 mg copiilor cu vârsta sub 12 ani, deoarece capsulele de 80 mg nu au fost studiate la această populație.
Interacțiuni Care medicamente sau alimente pot modifica efectul Emend
EMEND poate afecta alte medicamente atât în timpul cât și după tratamentul cu EMEND. Există unele medicamente care nu trebuie administrate împreună cu EMEND (cum ar fi pimozidă, terfenadină, astemizol și cisapridă) sau care necesită ajustarea dozei (vezi și: „Nu luați EMEND”).
Efectele EMEND sau ale altor medicamente pot fi influențate dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră luați EMEND împreună cu alte medicamente, inclusiv cele enumerate mai jos. Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră luați oricare dintre următoarele medicamente:
- medicamentele contraceptive care pot include pilule contraceptive, plasturi pentru piele, implanturi și unele dispozitive intrauterine care eliberează hormoni (DIU) pot să nu funcționeze corect atunci când sunt luate împreună cu EMEND. O altă metodă non-hormonală sau suplimentară de control al nașterii trebuie utilizată în timpul tratamentului cu EMEND și timp de până la 2 luni după utilizarea EMEND.
- ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, everolimus (imunosupresoare)
- alfentanil, fentanil (utilizat pentru tratarea durerii)
- chinidină (utilizată pentru tratarea bătăilor neregulate ale inimii)
- irinotecan, etopozid, vinorelbină, ifosfamidă (medicamente utilizate pentru tratarea cancerului)
- medicamente care conțin alcaloizi derivați din ergot, cum ar fi ergotamina și diergotamina (utilizate pentru tratamentul migrenei)
- warfarină, acenocumarol (anticoagulante; pot fi necesare analize de sânge)
- rifampicină, claritromicină, telitromicină (antibiotice utilizate pentru tratarea infecțiilor)
- fenitoină (un medicament utilizat pentru tratarea convulsiilor)
- carbamazepină (utilizată pentru tratamentul depresiei și epilepsiei)
- midazolam, triazolam, fenobarbital (medicamente utilizate pentru calmarea sau ajutarea somnului)
- Sunătoare (un preparat pe bază de plante folosit pentru tratarea depresiei)
- inhibitori de protează (utilizați pentru tratarea infecțiilor cu HIV)
- ketoconazol, cu excepția șamponului (utilizat pentru tratarea sindromului Cushing, care se caracterizează prin faptul că organismul produce prea mult cortizol)
- itraconazol, voriconazol, posaconazol (antifungice)
- nefazodonă (utilizată pentru tratarea depresiei)
- corticosteroizi (cum ar fi dexametazonă și metilprednisolonă)
- medicamente anti-anxietate (cum ar fi alprazolam)
- tolbutamidă (un medicament utilizat pentru tratamentul diabetului) Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente.
Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente.
Avertismente Este important să știm că:
Sarcina și alăptarea
Acest medicament nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este clar necesar. Dacă dumneavoastră sau copilul sunteți gravidă, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să aveți un copil sau alăptați, adresați-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări înainte de a lua acest medicament.
Pentru informații despre controlul nașterilor, consultați „Alte medicamente și EMEND”.
Nu se știe dacă EMEND este excretat în laptele uman; Prin urmare, alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu acest medicament. Înainte de a lua acest medicament, este important să spuneți medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră sau copilul alăptați sau vă gândiți să alăptați.
Conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor
Trebuie să se țină seama de faptul că unele persoane se simt amețite și somnolente după ce ați luat EMEND. Dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră vă simțiți amețit sau somnoros, evitați să conduceți vehicule, să mergeți cu bicicleta sau să folosiți mașini sau scule după ce ați luat acest medicament (vezi „Reacții adverse posibile”).
EMEND conține zaharoză
Capsulele EMEND conțin zaharoză. Dacă medicul dumneavoastră v-a spus că dumneavoastră sau copilul aveți intoleranță la unele zaharuri, contactați medicul înainte de a lua acest medicament.
Doză, metodă și timp de administrare Mod de utilizare Emend: Doze
Luați întotdeauna acest medicament sau dați acest medicament copilului dumneavoastră exact așa cum v-a spus medicul, farmacistul sau asistenta dvs. Dacă nu sunteți sigur, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei. Luați întotdeauna EMEND împreună cu alte medicamente pentru a preveni greața și vărsăturile. După tratamentul cu EMEND, medicul dumneavoastră vă poate cere dumneavoastră sau copilului dumneavoastră să continuați să luați alte medicamente, inclusiv un corticosteroid (cum ar fi dexametazona) și un „antagonist 5-HT3” (cum ar fi „ondansetron) pentru a preveni greața și vărsăturile. Consultați medicul dumneavoastră, farmacist sau asistent medical dacă nu sunteți sigur.
Doza orală recomandată de EMEND este:
- Ziua 1:
- o capsulă de 125 mg cu 1 oră înainte de începerea ședinței de chimioterapie
- Zilele 2 și 3:
- câte o capsulă de 80 mg în fiecare zi.
- Dacă nu se administrează chimioterapie, luați EMEND dimineața.
- Dacă se administrează chimioterapie, luați
EMEND cu 1 oră înainte de începerea ședinței de chimioterapie. EMEND poate fi luat cu sau fără alimente.
Înghițiți capsula întreagă cu lichid.
Dacă uitați să luați EMEND
Dacă dumneavoastră sau copilul ratați o doză, cereți sfatul medicului dumneavoastră.
Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult Emend
Nu luați mai multe capsule decât cele recomandate de medicul dumneavoastră. Dacă dumneavoastră sau copilul ați luat prea multe capsule, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră.
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Emend
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, deși nu apar la toate persoanele.
Nu mai luați EMEND și consultați imediat un medic dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră observați oricare dintre următoarele reacții adverse, care pot fi grave și pentru care dumneavoastră sau copilul dumneavoastră aveți nevoie de tratament medical urgent:
- urticarie, erupție cutanată, mâncărime, dificultăți de respirație sau înghițire (frecvență necunoscută, nu poate fi estimată din datele disponibile); acestea sunt semne ale unei reacții alergice.
Alte reacții adverse care au fost raportate sunt enumerate mai jos.
Reacțiile adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) sunt:
- constipație, indigestie
- durere de cap
- oboseală
- pierderea poftei de mâncare
- sughiţ
- creșterea cantității de enzime hepatice din sânge.
Reacțiile adverse mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane) sunt:
- amețeli, somnolență,
- acnee, erupție cutanată
- anxietate,
- râgâială
- greață, vărsături, arsuri la stomac, dureri de stomac, gură uscată, vânt
- durere crescută sau arsură la urinare
- slăbiciune, senzație generală de rău
- roșeață / roșeață a feței sau a pielii
- bătăi rapide sau neregulate ale inimii
- febră cu risc crescut de infecție, scăderea globulelor roșii.
Reacțiile adverse rare (pot afecta până la 1 din 1000 de persoane) sunt:
- dificultăți de gândire, lipsă de energie, gust modificat
- sensibilitatea pielii la soare, transpirații excesive, ten gras, leziuni ale pielii, erupții cutanate mâncărime, sindrom Stevens-Johnson / necroliză epidermică toxică (o reacție cutanată rară gravă)
- euforie (sentiment de fericire extremă), dezorientare
- infecție bacteriană, infecție fungică
- constipație severă, ulcer gastric, inflamație a intestinului subțire și a colonului, leziuni în gură, gaze intestinale
- urinare frecventă, trecerea mai multă urină decât în mod normal, având zahăr sau sânge în urină
- disconfort la nivelul pieptului, umflături, modificări ale modului de mers
- tuse, scurgeri mucoase în partea din spate a gâtului, iritație a gâtului, strănut, durere în gât
- descărcare oculară și mâncărime
- sunând în urechi
- spasme musculare, slăbiciune musculară
- sete excesivă
- ritm cardiac lent, boli ale inimii și ale vaselor de sânge
- scăderea globulelor albe din sânge, scăderea nivelului de sodiu din sânge, scăderea în greutate.
Raportarea efectelor secundare
Dacă dumneavoastră sau copilul prezentați orice reacții adverse, discutați cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală și puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare.
Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea mai multor informații despre siguranța acestui medicament.
<Alte informații
Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.
Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii.
A se păstra în ambalajul original pentru a-l păstra departe de umiditate.
Nu scoateți capsula din blister până nu sunteți pe cale să o luați.
Nu aruncați niciun medicament prin apele uzate sau deșeurile menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai utilizați. Acest lucru va ajuta la protejarea mediului.
Alte "> Alte informații
Ce conține EMEND
EMED 80 mg capsule:
- Ingredientul activ este aprepitant. Fiecare capsulă conține aprepitant 80 mg.
- Celelalte componente sunt: zaharoză, celuloză microcristalină (E 460), hidroxipropilceluloză (E 463), laurilsulfat de sodiu, gelatină, dioxid de titan (E 171), șelac, hidroxid de potasiu și oxid de fier negru (E 172).
EMED 125 mg capsule:
- Ingredientul activ este aprepitant. Fiecare capsulă de 125 mg conține aprepitant 125 mg.
- Celelalte componente sunt: zaharoză, celuloză microcristalină (E 460), hidroxipropilceluloză (E 463), laurilsulfat de sodiu, gelatină, dioxid de titan (E 171), șelac, hidroxid de potasiu, oxid de fier negru (E 172), oxid de fier roșu ( E 172) și oxid de fier galben (E 172).
Descrierea aspectului EMEND și conținutul ambalajului
EMED 80 mg capsule:
Capsula de 80 mg este opacă, cu capac alb și corp cu „461” și „80 mg” imprimate radial pe corp cu cerneală neagră.
EMEND 80 mg capsule sunt disponibile în următoarele ambalaje:
- Blister din aluminiu conținând o capsulă de 80 mg
- Pachet de tratament de 2 zile care conține două capsule de 80 mg
- 5 blistere din aluminiu conținând câte o capsulă de 80 mg
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
EMED 125 mg capsule:
Capsula tare de 125 mg este opacă, cu corpul alb și capacul roz cu „462” și „125 mg” imprimate radial pe corp cu cerneală neagră.
EMEND 125 mg capsule sunt disponibile în următoarele ambalaje:
- Ambalaj blister din aluminiu conținând o capsulă de 125 mg
- 5 blistere din aluminiu conținând câte o capsulă de 125 mg
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
EMENDĂ CAPSULELE DURE
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă de 125 mg conține aprepitant 125 mg. Fiecare capsulă de 80 mg conține aprepitant 80 mg.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare capsulă conține 125 mg zaharoză (în capsula de 125 mg).
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare capsulă conține 80 mg zaharoză (în capsula de 80 mg).
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ
Capsula tare.
Capsulele de 125 mg sunt opace cu corpul alb și capacul roz cu „462” și „125 mg” imprimate radial pe corp cu cerneală neagră. Capsulele de 80 mg sunt opace, cu corpul alb și capacul cu „461” și „80 mg” imprimate radial pe corp cu cerneală neagră.
04.0 INFORMAȚII CLINICE
04.1 Indicații terapeutice
Prevenirea greaței și vărsăturilor asociate cu chimioterapia cu cancer foarte emetogen și moderat la adulți și adolescenți de la 12 ani.
EMEND 125 mg / 80 mg se administrează ca parte a unei terapii combinate (vezi pct. 4.2).
04.2 Doze și mod de administrare
Dozare
Adulți
EMEND se administrează timp de 3 zile ca parte a unui regim care include un corticosteroid și un antagonist 5-HT3. Doza recomandată este de 125 mg pe cale orală o dată pe zi cu o oră înainte de începerea chimioterapiei în ziua 1 și 80 mg pe cale orală o dată pe zi în zilele 2 și 3 dimineața.
Următoarele regimuri sunt recomandate la adulți pentru prevenirea greaței și vărsăturilor asociate chimioterapiei cancerului emetogen:
Regim de chimioterapie foarte emetogen
Dexametazona trebuie administrată cu 30 de minute înainte de tratamentul cu chimioterapie în ziua 1 și dimineața în zilele 2-4. Doza de dexametazona ia în considerare interacțiunile medicamentoase.
Regim de chimioterapie moderat emetogenă
Dexametazona trebuie administrată cu 30 de minute înainte de tratamentul chimioterapic în ziua 1. Doza de dexametazonă ia în considerare interacțiunile medicamentoase.
Populația pediatrică
Adolescenți (12-17 ani)
EMEND se administrează timp de 3 zile ca parte a unui regim care include un antagonist 5-HT3. Doza recomandată pentru capsulele EMEND este de 125 mg pe cale orală în ziua 1 și 80 mg pe cale orală în zilele 2 și 3. EMEND se administrează oral cu 1 oră înainte de chimioterapie în zilele 1, 2 și 3. Dacă chimioterapia nu se administrează în zilele 2 și 3 , EMEND trebuie administrat dimineața. Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului (SmPC) al antagonistului 5-HT3 selectat pentru informații despre doza adecvată. Dacă un corticosteroid, cum ar fi dexametazona, este administrat concomitent cu EMEND, doza de corticosteroizi trebuie administrată la 50% din doza obișnuită. doza (vezi pct. 4.5 și 5.1).
Siguranța și eficacitatea capsulei de 80 mg și a capsulei de 125 mg nu au fost demonstrate la copiii cu vârsta sub 12 ani. Nu sunt disponibile date. de vârstă, a se vedea rezumatul caracteristicilor produsului pentru pulberea pentru suspensie orală.
General
Datele privind eficacitatea asocierii cu alți corticosteroizi și antagoniști 5-HT3 sunt limitate.Pentru mai multe informații despre administrarea concomitentă cu corticosteroizi, vezi pct. 4.5 Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului medicamentelor antagoniste 5-HT3.
Populații speciale
Vârstnici (≥ 65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici (vezi pct. 5.2).
Sex
Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de sex (vezi pct. 5.2).
Afectarea funcției renale
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală sau la pacienții cu boală renală în stadiu terminal care fac hemodializă (vezi pct. 5.2).
Afectarea funcției hepatice
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Există date limitate la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și nu există date la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Apripitant trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Mod de administrare
Capsulele tari trebuie înghițite întregi.
EMEND poate fi luat cu sau fără alimente.
04.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă cu pimozidă, terfenadină, astemizol sau cisapridă (vezi pct. 4.5).
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare
Pacienți cu insuficiență hepatică moderată până la severă
Există date limitate la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și nu există date la pacienții cu insuficiență hepatică severă. EMEND trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți (vezi pct. 5.2).
Interacțiuni cu CYP3A4
EMEND trebuie utilizat cu precauție la pacienții tratați concomitent pe cale orală cu substanțe active metabolizate în principal de CYP3A4 și cu un interval terapeutic restrâns, cum ar fi ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, alcaloizi derivați din ergot, fentanil și chinidină (vezi pct. 4.5 Mai mult, administrarea concomitentă cu irinotecan trebuie abordată cu mare prudență, deoarece combinația poate duce la creșterea toxicității.
Administrare concomitentă cu warfarină (un substrat CYP2C9)
La pacienții tratați cu warfarină cronică, raportul internațional normalizat (INR) trebuie monitorizat îndeaproape în timpul tratamentului cu EMEND și timp de 14 zile după fiecare curs de 3 zile de EMEND (vezi pct. 4.5).
Administrare concomitentă cu contraceptive hormonale
Eficacitatea contraceptivelor hormonale poate fi redusă în timpul și la 28 de zile după administrarea EMEND.În timpul tratamentului cu EMEND și timp de 2 luni după administrarea ultimei doze de EMEND, ar trebui utilizate metode contraceptive alternative de substituție non-hormonală (vezi paragraful 4.5 ).
Excipienți
Capsulele EMEND conțin zaharoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la fructoză, malabsorbție la glucoză-galactoză sau insuficiență de zaharază-izomaltază nu trebuie să ia acest medicament.
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
L "aprepitant (125 mg / 80 mg) este un substrat, inhibitor moderat și inductor al CYP3A4. L" aprepitant este, de asemenea, un inductor al CYP2C9. Există inhibarea CYP3A4 în timpul tratamentului cu EMEND. La terminarea tratamentului, EMEND determină o inducere ușoară tranzitorie a CYP2C9, CYP3A4 și glucuronoconjugare. Aperpitantul nu pare să interacționeze cu glicoproteina P de transport, după cum sugerează lipsa de interacțiune între aprepitant și digoxină.
Efectul aprepitantului asupra farmacocineticii altor substanțe active
Inhibarea CYP3A4
Ca inhibitor moderat al CYP3A4, aprepitant (125 mg / 80 mg) poate crește concentrațiile plasmatice ale substanțelor active metabolizate CYP3A4 administrate concomitent. Expunerea totală a substraturilor CYP3A4 administrate concomitent poate crește de aproximativ 3 ori în timpul tratamentului de 3 zile cu EMEND; se preconizează că efectul scontat al aprepitantului asupra concentrațiilor plasmatice ale substraturilor CYP3A4 administrate intravenos va fi mai mic. EMEND nu trebuie utilizat concomitent cu pimozidă, terfenadină, astemizol sau cisapridă (vezi pct. 4.3). Inhibarea CYP3A4 de către aprepitant poate duce la concentrații plasmatice crescute ale acestor substanțe active, care pot provoca reacții grave și care pun viața în pericol. Se recomandă precauție în timpul administrării concomitente a EMEND și a substanțelor active administrate oral metabolizate în principal de CYP3A4 și cu un domeniu terapeutic restrâns, cum ar fi ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamină, ergotamină, fentanil și chinidină (vezi pct. 4.4).
Corticosteroizi
Dexametazonă: Doza orală uzuală de dexametazonă trebuie redusă cu aproximativ 50% atunci când este administrată concomitent cu un regim terapeutic cu EMEND 125 mg / 80 mg. Doza de dexametazonă în studiile clinice de greață și vărsături induse de chimioterapie a fost aleasă luând în considerare interacțiunile medicamentoase (vezi pct. 4.2). EMEND, administrat ca regim de 125 mg cu 20 mg dexametazonă în asociere pe cale orală în ziua 1, și EMEND administrat în doză de 80 mg / zi cu 8 mg dexametazonă în asociere pe cale orală în zilele 2 până la 5, a crescut ASC de dexametazonă, un substrat CYP3A4, de 2,2 ori în zilele 1 și 5.
Metilprednisolonă: Doza uzuală de metilprednisolonă intravenoasă trebuie redusă cu aproximativ 25%, iar doza uzuală de metilprednisolonă orală trebuie redusă cu aproximativ 50% atunci când este administrată concomitent cu un regim terapeutic cu EMEND 125 mg / 80 mg. Când a fost administrat ca parte a unui regim de 125 mg în ziua 1 și 80 mg / zi în zilele 2 și 3, EMEND a crescut ASC a metilprednisolonului, un substrat CYP3A4, de 1,3 ori în ziua 1 și 2,5 ori în ziua 3, când a fost metilprednisolonă administrat concomitent intravenos la doze de 125 mg în ziua 1 și oral la doze de 40 mg în zilele 2 și 3.
În timpul tratamentului continuu cu metilprednisolonă, ASC a metilprednisolonului poate scădea târziu în decurs de 2 săptămâni după inițierea dozei de EMEND, datorită efectului inductor al aprepitantului asupra CYP3A4. Acest efect este de așteptat să fie mai pronunțat.
Medicamente pentru chimioterapie
În studiile farmacocinetice EMEND, atunci când a fost administrat cu un regim de 125 mg / zi în ziua 1 și 80 mg / zi în zilele 2 și 3, nu a modificat farmacocinetica docetaxelului administrat intravenos în ziua 1 sau a vinorelbinei administrată intravenos în ziua 1 sau ziua 8. Deoarece efectul EMEND asupra farmacocineticii substraturilor CYP3A4 administrate oral este superior efectului EMEND asupra farmacocineticii substraturilor CYP3A4 intravenoase, o interacțiune cu medicamentele de chimioterapie administrate pe cale orală metabolizate în principal sau parțial de CYP3A4 (de exemplu, etopozid , vinorelbina) nu poate fi exclusă. Se recomandă prudență și este necesară o monitorizare suplimentară la pacienții cărora li se administrează medicamente metabolizate în principal sau parțial de CYP3A4 (vezi pct. 4.4). sau administrarea concomitentă de aprepitant și ifosfamidă.
Imunosupresoare
În timpul regimului de 3 zile pentru tratamentul CINV, este de așteptat o creștere moderată tranzitorie urmată de o ușoară scădere a expunerii la imunosupresoare metabolizate CYP3A4 (de exemplu ciclosporină, tacrolimus, everolimus și sirolimus). Durata regimului de 3 zile și timp limitat -modificări dependente ale expunerii, nu se recomandă reducerea dozei de imunosupresoare în timpul administrării concomitente de 3 zile cu EMEND.
Midazolam
Efectele potențiale ale concentrațiilor crescute de midazolam sau alte benzodiazepine metabolizate prin CYP3A4 (alprazolam, triazolam) trebuie luate în considerare atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu EMEND (125 mg / 80 mg).
EMEND a crescut ASC a midazolamului, un substrat sensibil al CYP3A4, de 2,3 ori în ziua 1 și de 3,3 ori în ziua 5, când o doză unică de 2 mg de midazolam a fost administrată în ziua 1 și ziua 5 a unui curs de terapie cu EMEND 125 mg în ziua 1 și 80 mg / zi în zilele 2-5.
Într-un alt studiu cu administrare intravenoasă de midazolam, EMEND a fost administrat la o doză de 125 mg în ziua 1 și 80 mg / zi în zilele 2 și 3, iar 2 mg de midazolam au fost administrate intravenos înainte de administrarea ciclului terapeutic de 3 zile cu EMEND și în zilele 4, 8 și 15. EMEND a crescut ASC-ul midazolamului cu 25% în ziua 4 și a scăzut ASC-ul midazolamului cu 19% în ziua 8 și 4% în ziua 15 Aceste efecte nu au fost considerate importante din punct de vedere clinic.
Într-un al treilea studiu cu administrare intravenoasă și orală de midazolam, EMEND a fost administrat la o doză de 125 mg în ziua 1 și 80 mg / zi în zilele 2 și 3 împreună cu ondansetron 32 mg în ziua 1, dexametazonă 12 mg în zilele 1 și 8 mg în zilele 2-4. Această combinație (EMEND, ondansetron și dexametazonă) a scăzut ASC a midazolamului oral cu 16% în ziua 6, 9% în ziua 8, 7% în ziua 15 și 17% în ziua 22. Aceste efecte nu au fost considerate importante din punct de vedere clinic.
Un studiu suplimentar a fost finalizat cu administrarea intravenoasă de midazolam și EMEND.
2 mg midazolam intravenos a fost administrat la 1 oră după administrarea orală a unei doze unice de EMEND 125 mg. ASC plasmatică a midazolamului a crescut de 1,5 ori. Acest efect nu a fost considerat clinic important.
Inducţie
Ca inductor ușor al CYP2C9, CYP3A4 și glucuronoconjugare, aprepitantul poate reduce concentrațiile plasmatice ale substraturilor eliminate de aceste căi metabolice în decurs de două săptămâni de la inițierea tratamentului. Acest efect poate deveni evident numai după sfârșitul tratamentului de 3 zile cu EMEND. Pentru substraturile CYP2C9 și CYP3A4, inducția este tranzitorie cu efect maxim la 3-5 zile după terminarea tratamentului de 3 zile cu EMEND. Efectul se menține câteva zile, apoi se diminuează lent și este clinic nesemnificativ. După două săptămâni după oprirea tratamentului cu EMEND. Se observă, de asemenea, o inducție ușoară a glucuronoconjugării cu 80 mg de aprepitant administrat pe cale orală timp de 7 zile. Există o lipsă de date cu privire la efectele asupra CYP2C8 și CYP2C19. Se recomandă prudență atunci când se administrează warfarină, acenocumarol, tolbutamidă, fenitoină sau alte substanțe active cunoscute a fi metabolizate de CYP2C9 în acest interval de timp.
Warfarina
La pacienții tratați cu warfarină cronică, timpul de protrombină (INR) trebuie monitorizat îndeaproape în timpul tratamentului cu EMEND și timp de 2 săptămâni după fiecare curs de 3 zile de EMEND pentru greață și vărsături induse de chimioterapie (vezi pct. 4.4). Când o singură doză de 125 mg de EMEND a fost administrată în ziua 1 și o doză de 80 mg / zi a fost administrată în zilele 2 și 3 la persoanele sănătoase stabilizate în terapia cronică cu warfarină, nu a existat niciun efect al EMEND asupra ASC plasmatică a R (+ ) sau „(S-) warfarina determinată în ziua 3; c” a fost totuși o scădere cu 34% a concentrației minime de S (-) warfarină (un substrat CYP2C9), însoțită de o scădere de 14% a INR la 5 zile după oprirea tratamentului cu AMENDA.
Tolbutamidă
Când a fost administrat la o doză de 125 mg în ziua 1 și 80 mg / zi în zilele 2 și 3, EMEND a scăzut ASC al tolbutamidei (un substrat CYP2C9) cu 23% în ziua 4, cu 28% în ziua 8 și 15% în ziua 15, când o doză unică de 500 mg tolbutamidă a fost administrată pe cale orală înainte de administrarea cursului de 3 zile de EMEND și în zilele 4, 8 și 15.
Contraceptive hormonale
Eficacitatea contraceptivelor hormonale poate fi redusă în timpul și timp de 28 de zile după administrarea EMEND Metode contraceptive alternative de substituție non-hormonală trebuie utilizate în timpul tratamentului cu EMEND și timp de 2 luni după administrarea ultimei doze de EMEND.
Într-un studiu clinic, doze unice de contraceptiv oral care conțin etinilestradiol și noretindronă au fost administrate în ziua 1 până în ziua 21 cu EMEND, într-un regim de 125 mg în ziua 8 și 80 mg / zi în zilele 9 și 10 cu ondansetron 32. intravenos mg în ziua 8 și dexametazonă administrată oral în doze de 12 mg în ziua 8 și 8 mg / zi în zilele 9, 10 și 11. În zilele 9-21 din acest studiu a existat o scădere cu până la 64% a concentrațiilor minime de etinilestradiol și scăderea cu până la 60% a concentrațiilor minime de noretindronă.
Antagoniștii 5-HT3
În studiile de interacțiune clinică, aprepitant nu a avut niciun efect relevant clinic asupra farmacocineticii ondansetron, granisetron sau hydrodolasetron (metabolitul activ al dolasetron).
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii aprepitantului
Administrarea concomitentă a EMEND cu substanțe active care inhibă activitatea CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicină, telitromicină, nefazodonă și inhibitori ai proteazei) ar trebui luată în considerare cu prudență, deoarece se așteaptă o combinație care duce la o creștere de câteva ori a concentrațiile plasmatice ale aprepitantului (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă a EMEND cu substanțe active inductori puternici ai activității CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital) trebuie evitată, deoarece combinația are ca rezultat reduceri ale concentrațiilor plasmatice de aprepitant, ceea ce poate duce la scăderea eficacității EMEND. EMEND cu preparate din plante care conțin sunătoare (Hypericum perforatum) nu este recomandat.
Ketoconazol
Când se administrează ca doză unică de 125 mg aprepitant în ziua 5 a unui curs de 10 zile cu ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, la o doză de 400 mg / zi, ASC a aprepitant a crescut cu aproximativ 5 și media timpul de înjumătățire plasmatică al aprepitantului a crescut de aproximativ 3 ori.
Rifampicină
La administrarea unei doze unice de 375 mg de aprepitant în ziua 9 a unui curs de 14 zile de terapie cu 600 mg / zi de rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, „ASC aprepitant a scăzut cu 91% și„ timpul de înjumătățire plasmatică mediu a scăzut cu 68%.
Populația pediatrică
Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.
04.6 Sarcina și alăptarea
Contracepția la bărbați și femele
Eficacitatea contraceptivelor hormonale poate fi redusă în timpul și timp de 28 de zile după administrarea EMEND.În timpul tratamentului cu EMEND și timp de 2 luni după administrarea ultimei doze de EMEND, trebuie utilizate metode contraceptive alternative de substituție non-hormonală (vezi secțiunile 4.4 și 4.5).
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea aprepitantului în timpul sarcinii. Potențialul toxicității reproductive a aprepitantului nu a fost pe deplin caracterizat, deoarece nivelurile de expunere peste expunerea terapeutică la doza de 125 mg nu au putut fi atinse în studiile la animale. / 80 mg la om. Aceste studii nu au indicat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrion-fetale, nașterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Efectele potențiale asupra reproducerii modificărilor în reglarea neurokinelor sunt necunoscute. EMEND nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este clar necesar.
Timp de hrănire
Aperpitantul este excretat în laptele șobolanilor în timpul alăptării. Nu se știe dacă aprepitantul este excretat în laptele uman; prin urmare, alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu EMEND.
Fertilitate
Potențialul efectelor aprepitantului asupra fertilității nu a fost pe deplin caracterizat deoarece nivelurile de expunere terapeutice mai mari decât la oameni nu au putut fi atinse în studiile la animale. dezvoltarea fetală sau numărul de spermatozoizi și motilitatea (vezi pct. 5.3).
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
EMEND poate afecta ușor capacitatea de a conduce vehicule, de a merge cu bicicleta sau de a folosi utilaje. Amețeli și oboseală pot apărea după administrarea EMEND (vezi pct. 4.8).
04.8 Efecte nedorite
Rezumatul profilului de siguranță
Profilul de siguranță al aprepitant a fost evaluat la aproximativ 6.500 de adulți în peste 50 de studii și 184 de copii și adolescenți în 2 studii clinice pediatrice pilot.
Cele mai frecvente reacții adverse raportate la o incidență mai mare la adulții tratați cu aprepitant decât cu terapia standard la pacienții cărora li sa administrat chimioterapie foarte emetogenă (HEC) au fost: sughiț (4,6% față de 2,9%), creșterea alaninei amino transferazei (ALT) (2,8% față de 1,1%), dispepsie (2,6% față de 2,0%), constipație (2,4% față de 2,0%), cefalee (2,0% față de 1,8%) și scăderea poftei de mâncare (2,0% față de 0,5%). incidența la pacienții tratați cu aprepitant decât cu terapia standard la pacienții tratați cu chimioterapie moderat emetogenă (MEC) a fost oboseală (1,4% față de 0,9%).
Cele mai frecvente reacții adverse raportate cu o incidență mai mare la copii și adolescenți tratați cu aprepitant decât în regimul de control concomitent cu administrarea chimioterapiei cancerului emetogen au fost sughițurile (3,3% față de 0,0%) și înroșirea feței (1,1%). Vs. 0,0% ).
Tabel cu lista reacțiilor adverse
Următoarele reacții adverse au fost observate într-o analiză din studiile HEC și MEC cu o incidență mai mare cu aprepitant decât cea raportată la terapia standard la adulți sau la copii și adolescenți sau după utilizarea pe piață. Categoriile de frecvență date în tabel se bazează pe studii și efectuate la adulți; frecvențele observate în studiile pediatrice au fost similare sau mai mici, cu excepția cazului în care este specificat în tabel. Unele reacții adverse mai puțin frecvente la populația adultă nu au fost observate în studiile pediatrice.
Frecvențele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100,
† Greața și vărsăturile au fost parametri de eficacitate în primele 5 zile după tratamentul cu chimioterapie și au fost raportate doar ca evenimente adverse ulterior.
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Profilul reacțiilor adverse la adulți în extensia cu cicluri multiple a studiilor cu HEC și MEC până la 6 cicluri suplimentare de chimioterapie a fost în general similar cu cel observat în ciclul 1.
Într-un studiu clinic suplimentar controlat activ la 1169 pacienți adulți cărora li s-a administrat aprepitant și HEC, profilul reacțiilor adverse a fost în general similar cu cel observat în alte studii HEC cu aprepitant.
Au fost observate reacții adverse suplimentare la pacienții adulți tratați cu aprepitant pentru greață și vărsături postoperatorii (PONV) la o incidență mai mare decât cea raportată la ondansetron: durere abdominală superioară, anomalie auscultatorie abdominală, constipație *, disartrie, dispnee, hipoestezie, insomnie, mioză, greață, tulburări senzoriale, disconfort gastric, subocluzie *, scăderea acuității vizuale, respirație șuierătoare.
* Raportat la pacienții care au luat o doză mai mare de aprepitant.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate care apar după autorizarea medicamentului este importantă, deoarece permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul Agenției italiene pentru medicamente. , site-ul web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Supradozaj
În caz de supradozaj, tratamentul cu EMEND trebuie întrerupt, pacientul trebuie monitorizat și trebuie luate măsuri generale de susținere. Datorită efectelor antiemetice ale aprepitantului, emezele induse de medicamente pot să nu fie eficiente.
Apripitantul nu poate fi îndepărtat prin hemodializă.
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
05.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiemetice și antinautice, codul ATC: A04AD12
Aperpitantul este un antagonist selectiv al substanței umane P cu afinitate mare pentru receptorii neurokininei 1 (NK1).
Tratament de 3 zile cu aprepitant la adulți
În 2 studii randomizate, dublu-orb, care au implicat un total de 1.094 pacienți adulți tratați cu chimioterapie, inclusiv cisplatină ≥ 70 mg / m2, aprepitant în asociere cu tratamentul cu ondansetron / dexametazonă (vezi pct. 4.2) a fost comparat cu standard (placebo plus ondansetron 32 mg intravenos) administrat în ziua 1 plus dexametazonă 20 mg pe cale orală în ziua 1 și 8 mg de două ori pe zi în zilele 2 și 4). Deși în studiile clinice a fost utilizată o doză intravenoasă de 32 mg ondansetron, aceasta nu mai este doza recomandată. Consultați informațiile despre produs pentru antagonistul 5-HT3 selectat pentru informații adecvate despre doză.
Eficacitatea s-a bazat pe evaluarea următoarei măsuri compozite: răspuns complet (definit ca fără episoade de emeză și fără utilizarea terapiei de salvare) în principal în timpul ciclului 1.Rezultatele au fost evaluate pentru fiecare studiu individual și pentru cele 2 studii combinate.
Un rezumat al principalelor rezultate ale studiului bazat pe analiza combinată este prezentat în Tabelul 1.
tabelul 1
Procentul pacienților adulți care primesc tratament cu chimioterapie foarte emetogenă
și care au răspuns la tratament în funcție de grupul de tratament și fază - ciclul 1
* Intervalele de încredere au fost calculate fără ajustări pentru sex și chimioterapie concomitentă incluse anterior în analiza primară a ratelor de șanse și a modelelor logistice.
† Un pacient din grupul de tratament cu Apripitant a avut date numai în faza acută și a fost exclus din analizele de fază generală și întârziată; un pacient din grupul de tratament standard a avut date numai în faza întârziată și a fost exclus. Din analiza globală și din analiza fazei acute.
De asemenea, s-au observat diferențe semnificative statistic în ceea ce privește eficacitatea în fiecare dintre cele două studii individuale.
În aceleași 2 studii clinice, 851 de pacienți adulți au continuat extensia cu cicluri multiple pentru până la 5 cure suplimentare de chimioterapie.
Într-un studiu dublu-orb, randomizat, cu un total de 866 pacienți adulți (864 femei și 2 bărbați) care au primit tratament de chimioterapie cu ciclofosfamidă 750-1,500 mg / m2, sau ciclofosfamidă 500-1,500 mg / m2 și doxorubicină (≤ 60 mg / m2 ) sau epirubicină (≤ 100 mg / m2), aprepitant în combinație cu ondansetron / dexametazonă (vezi pct. 4.2) a fost comparat cu terapia standard [placebo plus ondansetron 8 mg pe cale orală (de două ori în ziua 1 și la fiecare 12 ore în zilele 2 și 3) plus dexametazonă 20 mg pe cale orală în ziua 1].
Eficacitatea a fost evaluată pe baza unei măsuri compozite: răspuns complet (definit ca fără episoade de emeză și fără utilizarea terapiei de salvare) în principal în timpul ciclului 1.
Un rezumat al rezultatelor cheie ale studiului este prezentat în Tabelul 2.
masa 2
Procentul pacienților adulți care primesc tratament cu chimioterapie moderat emetogenă și care răspund la tratament în funcție de grupul de tratament și fază - Ciclul 1
* Intervalele de încredere au fost calculate fără ajustări ale categoriilor de vârstă (
† Un pacient din grupul de tratament cu Apripitant a avut doar date privind faza acută și a fost exclus din analizele de fază generală și întârziată.
În același studiu clinic, 744 de pacienți adulți au continuat extinderea ciclului multiplu pentru până la 3 cure suplimentare de chimioterapie.
Într-un al doilea studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, în paralel, tratamentul cu aprepitant a fost comparat cu terapia standard la 848 pacienți adulți (652 femei, 196 bărbați) care au primit tratament chimioterapic cu orice doză intravenoasă de oxaliplatină., Carboplatină, epirubicină , idarubicină, ifosfamidă, irinotecan, daunorubicină, doxorubicină; ciclofosfamidă intravenoasă; sau citarabină intravenoasă (> 1 g / m2). Pacienții tratați cu aprepitant au primit chimioterapie pentru diferite tipuri de cancer, cuprinzând 52% dintre pacienții cu cancer de sân, 21% cu diferite tipuri de cancer gastro-intestinal, inclusiv cancerul colorectal, 13% cu cancer pulmonar și 6%. Cu diferite tipuri de cancer ginecologic. Aperpitantul în asociere cu ondansetron / dexametazonă (vezi pct. 4.2) a fost comparat cu terapia standard [placebo cu ondansetron oral 8 mg (de două ori în ziua 1 și la fiecare 12 ore în zilele 2 și 3) plus dexametazonă 20 mg pe cale orală în ziua 1].
Eficacitatea s-a bazat pe evaluarea următoarelor obiective primare și secundare cheie: absența vărsăturilor în perioada totală (0 până la 120 de ore după chimioterapie), evaluarea siguranței și tolerabilității tratamentului greață și vărsături induse de chimioterapie (CINV) cu aprepitant și răspuns complet (definit ca absența vărsăturilor și a terapiei de salvare) în perioada totală (0 până la 120 de ore după chimioterapie). evaluat ca obiectiv final exploratoriu, atât în faza acută, cât și în faza întârziată ca analiză post-hoc.
Un rezumat al rezultatelor cheie ale studiului este prezentat în Tabelul 3.
Tabelul 3
Procentul pacienților adulți care au răspuns prin grupul de tratament și faza pentru studiul 2 - ciclul 1 chimioterapie moderat emetogenă
* Intervalele de încredere au fost calculate fără ajustări pentru sex și regiune, care au fost incluse în analiza primară utilizând modele logistice.
Beneficiul terapiei combinate cu aprepitant în întreaga populație din studiu a fost determinat în principal de rezultatele observate la pacienții cu control slab cu terapia standard, precum și la femei, deși rezultatele au fost numeric superioare indiferent de vârstă, tipul tumorii sau sex. Răspunsul complet la aprepitant și la terapia standard a fost obținut la 209 din 324 (65%) și 161 din 320 (50%) femei și 83 din 101 (82%) și, respectiv, 68 din 87 (78%) bărbați.
Populația pediatrică
Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat activ la 302 copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 17 ani) tratați cu chimioterapie moderată sau foarte emetogenă, regimul aprepitant a fost comparat cu un regim de control pentru prevenirea CINV. Eficacitatea regimului aprepitant a fost evaluată într-un singur ciclu (ciclul 1. Pacienții au avut posibilitatea de a primi aprepitant deschis în cicluri ulterioare (cicluri opționale 2-6); Cu toate acestea, în aceste cicluri opționale, eficacitatea nu a fost evaluată.Regimul aprepitant pentru adolescenți cu vârste cuprinse între 12-17 ani (n = 47) a implicat administrarea de capsule EMEND 125 mg pe cale orală în ziua 1 și administrarea a 80 mg / zi în zilele 2 și 3 în combinație cu ondansetron în ziua 1. Regimul aprepitant pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni și mai puțin de 12 ani (n = 105) a constat în administrarea de pulbere EMEND pentru suspensie orală 3,0 mg / kg (până la 125 mg) pe cale orală zi 1 și 2,0 mg / kg (până la 80 mg) pe cale orală în zilele 2 și 3 în asociere cu ondansetron în ziua 1. Controlul regimului la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12-17 ani (n = 48) și copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni și mai puțin de 12 ani (n = 102) au constat în administrarea placebo în loc de aprepitant în zilele 1, 2 și 3 în combinație cu ondansetron în ziua 1. EMEND sau placebo și ondansetron au fost administrați cu 1 oră și, respectiv, 30 de minute înainte la începutul chimioterapiei. Administrarea intravenoasă a dexametazonei a fost permisă în contextul schemei antiemetice la pacienții pediatrici din ambele grupe de vârstă, la discreția medicului. A fost necesară o reducere (50%) a dozei de dexametazonă la pacienții copii și adolescenți tratați cu aprepitant. Nu au fost planificate reduceri ale dozelor la pacienții pediatrici tratați cu regimul de control. Dintre pacienții copii și adolescenți, 29% în regimul aprepitant și 28% în regimul de control au utilizat dexametazona ca componentă a regimului de ciclu 1.
Activitatea antiemetică a EMEND a fost evaluată pentru o perioadă de 5 zile (120 ore) după inițierea chimioterapiei în ziua 1. Obiectivul primar a fost răspunsul complet în timpul fazei întârziate (25-120 ore după inițiere). Chimioterapiei) în ciclul 1 Un rezumat al principalelor rezultate ale studiului este prezentat în Tabelul 4.
Tabelul 4
Număr (%) de pacienți pediatrici cu răspuns complet și fără vărsături pe grupul de tratament și fază - Ciclul 1 (populație intenționată de tratat)
Timpul estimat până la primul episod de vărsături după inițierea chimioterapiei a fost mai lung cu aprepitant (timpul mediu estimat până la primul episod de vărsături de 94,5 ore) decât în grupul de control (timpul mediu estimat până la primul episod de vărsături de 26, 0 ore).
O „analiză a eficacității în subpopulațiile din ciclul 1 a arătat că, indiferent de categoria de vârstă, sex, utilizarea dexametazonei pentru profilaxia antiemetică și„ emetogenicitatea chimioterapiei, regimul aprepitant a permis un control mai bun. Comparativ cu regimul de control pentru criteriile finale de răspuns complet.
05.2 Proprietăți farmacocinetice
Aperpitantul prezintă farmacocinetică neliniară, atât clearance-ul cât și biodisponibilitatea absolută scad odată cu creșterea dozei.
Absorbţie
Biodisponibilitatea orală absolută medie a aprepitantului este de 67% pentru capsula de 80 mg și de 59% pentru capsula de 125 mg. Concentrația plasmatică maximă medie (Cmax) a aprepitantului a avut loc la aproximativ 4 ore (tmax). Administrarea orală a capsulei cu un mic dejun standard de aproximativ 800 Kcal a dus la o creștere de până la 40% a ASC a aprepitantului. Această creștere nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic.
Farmacocinetica aprepitantului este neliniară pe întreaga gamă de doze clinice. La adulții tineri sănătoși, creșterea ASC0-? între 80 mg și 125 mg în doze unice administrate persoanelor hrănite a fost cu 26% mai mare decât proporționalitatea dozei.
După administrarea orală a unei singure doze de 125 mg de EMEND în ziua 1 și 80 mg o dată pe zi în zilele 2 și 3, ASC0-24h (medie ± SD) a fost de 19,6 ± 2, 5 mcg • hr / ml și 21,2 ± 6,3 mcg • hr / ml în zilele 1 și, respectiv, 3. Cmax a fost de 1,6 ± 0,36 mcg / ml și 1,4 ± 0, 22 mcg / ml în zilele 1 și, respectiv, 3.
Distribuție
Aperpitantul este puternic legat de proteine, cu o medie de 97%. Volumul de distribuție aparent mediu geometric (Vdss) este de aproximativ 66 L la om.
Biotransformare
Aperpitantul este metabolizat extensiv. La adulții tineri sănătoși, aproximativ 19% din radioactivitatea prezentă în plasmă este atribuibilă aprepitantului în termen de 72 de ore de la administrarea unei doze de 100 mg de [14C] -fosaprepitant, un promedicament de aprepitant., Indicând o prezență substanțială a metaboliților din plasmă. Doisprezece metaboliți ai aprepitantului au fost identificați în plasma umană. doar dovezi slabe ale activității in vitro cu microsomi hepatici umani indică faptul că aprepitantul este metabolizat în principal prin CYP3A4 cu potențiale contribuții minore de la CYP1A2 și CYP2C19.
Eliminare
Aperpitantul nu este excretat nemodificat prin urină, metaboliții sunt excretați prin urină și fecale prin excreție biliară. După o singură doză intravenoasă de 100 mg de [14C] -fosaprepitant, un promedicament de aprepitant, pentru persoanele sănătoase, 57% din radioactivitate a fost recuperată în urină și 45% în fecale.
Clearance-ul plasmatic al aprepitantului este dependent de doză, scade odată cu creșterea dozei și variază de la aproximativ 60 la 72 ml / min în fereastra terapeutică. Timpul de înjumătățire plasmatică este de aproximativ 9 până la 13 ore.
Farmacocinetica la populații speciale
Persoane în vârstă: După administrarea orală de 125 mg doză unică de aprepitant în ziua 1 și 80 mg o dată pe zi în zilele 2-5, ASC0-24h a aprepitant a fost cu 21% mai mare în ziua 1 și 36% în ziua 5 la vârstnici (≥ 65 ani) comparativ cu adulții tineri.Cmax a fost cu 10% mai mare în ziua 1 și cu 24% mai mare în ziua 5 la vârstnici decât la adulții tineri. Aceste diferențe nu sunt considerate semnificative clinic. Nu este necesară ajustarea dozei de EMEND la pacienții vârstnici.
Sex: După administrarea orală a unei doze unice de 125 mg aprepitant, Cmaxul aprepitant a fost cu 16% mai mare la femei decât la bărbați. Timpul de înjumătățire plasmatică al aprepitantului este cu 25% mai scurt la femei decât la bărbați și tmaxul său este atins aproximativ în același timp. Aceste diferențe nu sunt considerate semnificative clinic. Nu este necesară ajustarea dozei de EMEND în funcție de sex.
Insuficiență hepatică: Insuficiența hepatică ușoară (clasa A Child-Pugh) nu afectează farmacocinetica aprepitantului într-o măsură relevantă clinic. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Pe baza datelor disponibile în prezent, nu este posibil să se concluzioneze efectul insuficienței hepatice moderate (clasa B Child-Pugh) asupra farmacocineticii aprepitantului. Nu există date clinice sau farmacocinetice la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh ).).
Insuficiență renală: O doză unică de 240 mg de aprepitant a fost administrată pacienților cu insuficiență renală severă (CrCl
La pacienții cu insuficiență renală severă, ASC a aprepitantului total (nelegat și legat de proteine) a scăzut cu 21%, iar Cmax a scăzut cu 32% comparativ cu persoanele sănătoase. La pacienții cu ESRD supuși hemodializei, ASC0-a din aprepitantul total a scăzut cu 42%, iar Cmax a scăzut cu 32%. Datorită scăderilor modeste ale legării proteinelor de aprepitant la pacienții cu boală renală, ASC a medicamentului activ farmacologic nelegat nu a fost modificată semnificativ la pacienții cu insuficiență renală comparativ cu persoanele sănătoase. Tratamentul de hemodializă efectuat la 4 sau 48 de ore după administrare nu a avut niciun efect semnificativ. farmacocinetica aprepitantului; mai puțin de 0,2% din doză a fost recuperată în dializat.
Nu este necesară ajustarea dozei de EMEND la pacienții cu insuficiență renală sau la pacienții cu ESRD care fac hemodializă.
Populația pediatrică: În contextul unui curs de 3 zile, administrarea capsulelor aprepitant (125/80/80-mg) la pacienții adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani) a dus la o ASC0-24 ore mai mare de 17 mcg • h / mL pe ziua 1 cu concentrații (Cmin) la sfârșitul zilelor 2 și 3 peste 0,4 mcg / ml la majoritatea pacienților. Concentrația plasmatică maximă medie (Cmax) a fost de aproximativ 1,3 mcg / ml în ziua 1 și a fost atinsă după aproximativ 4 ore. În contextul unui curs de 3 zile, administrarea de pulbere aprepitant pentru suspensie orală (3/2/2-mg / kg) la pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 luni și mai puțin de 12 ani a dus la o ASC mai mare 0-24 ore la 17 mcg • h / ml în ziua 1 cu concentrații (Cmin) la sfârșitul zilelor 2 și 3 peste 0,1 mcg / ml la majoritatea pacienților. Concentrația plasmatică maximă medie (Cmax) a fost de aproximativ 1,2 mcg / ml în ziua 1 și a fost atinsă între 5 și 7 ore.
O analiză farmacocinetică populațională a administrării aprepitantului la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 17 ani) sugerează că sexul și rasa nu au niciun efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii aprepitantului.
Relația dintre concentrare și efect
Studiile de tomografie cu emisie de pozitroni (PET) efectuate la bărbați tineri sănătoși care utilizează trasatori foarte specifici pentru receptorii NK1 au arătat că aprepitant pătrunde în creier și ocupă receptorii NK1 într-o măsură dependentă de doză și concentrație în plasmă. cursul terapeutic de 3 zile cu EMEND la adulți are ca rezultat o ocupare a receptorilor NK1 cerebrali mai mare de 95%.
05.3 Date preclinice de siguranță
Datele non-clinice nu au evidențiat niciun pericol pentru oameni pe baza studiilor convenționale de toxicitate la doză unică și repetată, genotoxicitate, potențial cancerigen, toxicitate asupra funcției de reproducere și toxicitate asupra dezvoltării. Trebuie menționat, totuși, că expunerea sistemică la rozătoare este similară sau chiar mai mică decât expunerea terapeutică la om în doza de 125 mg / 80 mg. În special, deși nu au fost observate efecte adverse asupra nivelurilor de expunere la om în studiile de reproducere, expunerile la animale nu sunt suficiente pentru a face o evaluare adecvată a riscului uman.
Într-un studiu de toxicitate juvenilă la șobolani tratați din ziua 10 postnatală până în ziua 63, aprepitantul a indus „deschiderea vaginală precoce la femele începând cu 250 mg / kg bid și separarea întârziată a preputului la animalele femele. Sex masculin începând cu 10 mg / kg bid. nicio marjă pentru expunerea relevantă din punct de vedere clinic Nu au existat dovezi ale efectelor legate de tratament asupra împerecherii, fertilității sau supraviețuirii embrion-fetale și nici nu au existat modificări patologice în organele de reproducere. Într-un studiu de toxicitate juvenilă la câinii tratați din ziua 14 postnatală până în ziua 42, a fost observată o reducere a greutății testiculare și a dimensiunii celulelor Leydig la bărbați la o doză de 6 mg / kg / zi și creșterea în greutate a uterului, hipertrofia uterului iar colul uterin și edemul țesuturilor vaginale au fost observate la specimenele feminine începând de la 4 mg / kg / zi. Nu a existat o „marjă” pentru expunerea relevantă clinic la aprepitant. Pentru tratamentul pe termen scurt în conformitate cu schema de dozare recomandată, aceste date sunt considerate puțin probabil să aibă relevanță clinică.
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE
06.1 Excipienți
Conținutul capsulei
Zaharoza
Celuloză microcristalină (E 460)
Hidroxipropilceluloză (E 463)
Laurilsulfat de sodiu
Coajă capsulă (125 mg)
Jeleu
Dioxid de titan (E 171)
Oxid de fier roșu (E 172)
Oxid de fier galben (E 172)
Coajă capsulă (80 mg)
Jeleu
Dioxid de titan (E 171)
Cerneală tipografică
Şerlac
Hidroxid de potasiu
Oxid de fier negru (E 172)
06.2 Incompatibilitate
Nu este relevant.
06.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
06.4 Precauții speciale pentru depozitare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului
Sunt disponibile diferite tipuri de ambalaje, inclusiv diferite formulări.
Blister din aluminiu cu o capsulă de 80 mg.
Blister din aluminiu cu două capsule de 80 mg.
5 blistere din aluminiu fiecare cu o capsulă de 80 mg.
Blister din aluminiu cu o capsulă de 125 mg.
5 blistere din aluminiu fiecare cu câte o capsulă de 125 mg.
Blister din aluminiu cu o capsulă de 125 mg și două capsule de 80 mg.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare
Nu există instrucțiuni speciale pentru eliminare.
07.0 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Regatul Unit
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
EU / 1/03/262/001
EU / 1/03/262/002
EU / 1/03/262/003
EU / 1/03/262/004
EU / 1/03/262/005
EU / 1/03/262/006
036167043
036167068
036167017
036167029
036167056
036167031
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZAȚII SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizații: 11 noiembrie 2003
Data celei mai recente reînnoiri: 22 septembrie 2008
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
23 martie 2016
