Ingrediente active: Ezetimibe
EZETROL 10 mg comprimate
De ce se utilizează Ezetrol? Pentru ce este?
EZETROL este un medicament pentru reducerea nivelului crescut de colesterol.
EZETROL scade nivelul colesterolului total, al colesterolului „rău” (colesterol LDL) și al grăsimilor numite trigliceride din sânge. EZETROL crește, de asemenea, nivelurile de colesterol „bun” (colesterol HDL).
Ezetimibe, ingredientul activ din EZETROL, acționează prin scăderea absorbției colesterolului din intestin.
Scăderea nivelului de colesterol cauzată de EZETROL se adaugă la cea cauzată de statine (un grup de medicamente care acționează prin reducerea producției proprii de colesterol din organism)
. Colesterolul este una dintre mai multe substanțe grase care se găsesc în sânge. Colesterolul total este compus în principal din colesterol LDL și colesterol HDL.
Colesterolul LDL este adesea numit colesterol „rău”, deoarece se poate acumula în pereții arterelor și poate forma plăci. În timp, această acumulare de placă poate duce la îngustarea arterelor. Această îngustare poate încetini sau bloca fluxul sanguin către organele vitale, cum ar fi inima și creierul. Acest blocaj al fluxului sanguin poate provoca un atac de cord sau un accident vascular cerebral.
Colesterolul HDL este adesea numit colesterol „bun”, deoarece ajută la prevenirea formării colesterolului rău în artere și protejează împotriva bolilor de inimă.
Trigliceridele sunt o altă formă de grăsime din sânge care poate crește riscul bolilor de inimă.
Este utilizat pentru pacienții care nu își pot controla nivelul colesterolului prin reducerea nivelului de colesterol numai cu dieta. Trebuie să urmați o dietă care scade colesterolul în timp ce luați acest medicament.
EZETROL este utilizat ca adjuvant al dietei dumneavoastră de scădere a colesterolului dacă aveți:
- un nivel crescut de colesterol din sânge (hipercolesterolemie primară [heterozigot familial și nefamiliar])
- împreună cu o statină, când colesterolul nu este controlat în mod adecvat numai cu o statină
- singur, când tratamentul cu statine este inadecvat sau nu este tolerat
- o boală ereditară (hipercolesterolemie familială homozigotă) care crește nivelul colesterolului din sânge. De asemenea, vi se va prescrie o statină și vi se poate prescrie un alt tratament
- o boală ereditară (sitosterolemie homozigotă, cunoscută și sub numele de fitosterolemie) care crește nivelul de steroli vegetali din sânge.
EZETROL nu te ajută să slăbești
Contraindicații Când Ezetrol nu trebuie utilizat
Dacă vi se prescrie EZETROL împreună cu o statină, vă rugăm să citiți prospectul pentru medicamentul specific pe care îl prescrieți.
Nu luați EZETROL dacă:
- sunteți alergic (hipersensibil) la ezetimib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (vezi secțiunea Conținutul ambalajului și alte informații).
Nu luați EZETROL împreună cu o statină dacă:
- în prezent aveți probleme cu ficatul
- sunteți gravidă sau alăptați.
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte de a lua Ezetrol
- spuneți medicului dumneavoastră despre orice afecțiune, inclusiv alergii;
- medicul dumneavoastră ar trebui să comande un test de sânge înainte de a începe tratamentul cu EZETROL împreună cu o statină. Aceasta este pentru a verifica modul în care funcționează ficatul;
- De asemenea, medicul dumneavoastră vă poate cere să vi se facă analize de sânge pentru a verifica modul în care funcționează ficatul dumneavoastră după ce începeți să luați EZETROL împreună cu o statină.
Dacă aveți probleme hepatice moderate sau severe, utilizarea EZETROL nu este recomandată.
Siguranța și eficacitatea EZETROL administrate în asociere cu unele medicamente care scad colesterolul, fibratele, nu au fost stabilite.
Copii
EZETROL nu este recomandat copiilor cu vârsta sub 10 ani.
Interacțiuni Ce medicamente sau alimente pot schimba efectul Ezetrol
Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați sau ați luat recent orice alte medicamente, chiar și cele obținute fără prescripție medicală.
Spuneți în special medicului dumneavoastră dacă luați medicamente cu oricare dintre următoarele substanțe active:
- ciclosporină (adesea utilizată la pacienții cu transplant de organe)
- medicamente cu o substanță activă care previne coagularea sângelui, cum ar fi warfarina, fenprocumona, acenocumarolul sau fluindionul (anticoagulante)
- colestiramina (utilizată și pentru scăderea colesterolului), deoarece modifică eficacitatea EZETROL
- fibrate (utilizate și pentru scăderea colesterolului).
Avertismente Este important să știm că:
Sarcina și alăptarea
Nu luați EZETROL împreună cu o statină dacă sunteți gravidă, dacă încercați să rămâneți gravidă sau dacă credeți că ați putea fi gravidă. Dacă rămâneți gravidă în timp ce luați EZETROL împreună cu o statină, trebuie să opriți imediat ambele tratamente și să vă adresați medicului dumneavoastră.
Nu există experiență cu privire la utilizarea EZETROL în timpul sarcinii fără statină. Dacă sunteți gravidă, adresați-vă medicului dumneavoastră recomandări adecvate înainte de a utiliza EZETROL
Nu luați EZETROL împreună cu o statină dacă alăptați, deoarece nu se știe dacă cele două medicamente sunt excretate în laptele uman. EZETROL, chiar și atunci când este luat singur, fără statine, nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Adresați-vă medicului dumneavoastră recomandări adecvate.
Adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament.
Conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor
Nu sunt de așteptat efecte ale EZETROL asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie luat în considerare faptul că unele persoane se pot ameți după ce au luat EZETROL.
EZETROL conține lactoză
Comprimatele EZETROL conțin un zahăr numit lactoză. Dacă medicul dumneavoastră v-a spus că aveți intoleranță la unele zaharuri, contactați medicul înainte de a lua acest medicament.
Doză, metodă și timp de administrare Cum se utilizează Ezetrol: Doze
Luați întotdeauna EZETROL exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Continuați să luați celelalte medicamente care vă scad colesterolul, cu excepția cazului în care medicul dumneavoastră vă spune să încetați să le utilizați. Dacă nu sunteți sigur, consultați medicul sau farmacistul.
- Înainte de a începe să luați EZETROL, trebuie să urmați o dietă care scade colesterolul.
- Trebuie să urmați în continuare această dietă care scade colesterolul în timp ce luați EZETROL.
Adulți, adolescenți și copii (cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani): Doza este de un comprimat de 10 mg Ezetrol o dată pe zi, administrată pe cale orală.
Puteți lua EZETROL în orice moment al zilei și indiferent de mese.
Dacă medicul dumneavoastră a prescris EZETROL împreună cu o statină, cele două medicamente pot fi administrate în același timp. În acest caz, vă rugăm să consultați instrucțiunile specifice de dozare conținute în prospectul celorlalte medicamente prescrise.
Dacă medicul dumneavoastră v-a prescris EZETROL împreună cu un alt medicament care scade colesterolul care conține substanța activă colestiramină sau orice alt medicament care conține sechestri biliari, trebuie să luați EZETROL cu cel puțin 2 ore înainte sau 4 ore după administrarea agentului de sechestrare biliară.
Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult Ezetrol
Dacă luați mai mult EZETROL decât trebuie
Adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Dacă uitați să luați
EZETROL Nu luați o doză dublă; reluați pur și simplu doza obișnuită la ora obișnuită a doua zi.
Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Ezetrol
Ca toate medicamentele, EZETROL poate provoca reacții adverse, deși nu apar la toate persoanele.
Următorii termeni sunt folosiți pentru a descrie cât de des au fost raportate reacțiile adverse:
- Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 pacienți)
- Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 pacienți)
- Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 pacienți)
- Rare (pot afecta până la 1 din 1000 de pacienți)
- Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10000 de pacienți, inclusiv cazuri izolate)
Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă aveți dureri musculare inexplicabile, sensibilitate musculară sau slăbiciune. Acest lucru se datorează faptului că, în rare ocazii, problemele musculare, inclusiv leziuni ale țesuturilor musculare care duc la afectarea rinichilor, pot fi grave și pot pune viața în pericol.
Au fost raportate reacții alergice la utilizarea obișnuită a medicamentului, inclusiv umflarea feței, buzelor, limbii și / sau gâtului, care pot provoca dificultăți de respirație sau de înghițire (care necesită tratament imediat). Utilizate singure, următoarele reacții adverse au fost raportat:
Frecvente: dureri abdominale; diaree; flatulență; senzație de oboseală.
Mai puțin frecvente: creșteri ale unor teste hepatice de laborator (transaminaze) sau ale funcției musculare (CK); tuse; indigestie; Dureri de stomac; greaţă; dureri articulare; spasme musculare; dureri de gât; scăderea poftei de mâncare; durere; durere în piept; bufeuri; hipertensiune arterială.
În plus, au fost raportate următoarele reacții adverse atunci când medicamentul a fost utilizat împreună cu o statină:
Frecvente: creșteri ale unor teste de laborator ale funcției hepatice (transaminaze); durere de cap; dureri musculare, sensibilitate sau slăbiciune musculară.
Mai puțin frecvente: senzație de furnicături; gură uscată; mâncărime; eczemă; urticarie; dureri de spate; slabiciune musculara; durere în brațe și picioare; oboseală sau slăbiciune neobișnuită; umflarea, în special a mâinilor și picioarelor.
Atunci când este utilizat împreună cu fenofibrat, au fost raportate următoarele reacții adverse frecvente: dureri abdominale.
În plus, au fost raportate următoarele reacții adverse la utilizarea generală a medicamentului:
ameţeală dureri musculare; probleme cu ficatul; reacții alergice, inclusiv erupții cutanate și urticarie; erupție roșie ridicată, uneori cu leziuni în formă de țintă (eritem multiform); durere musculară, sensibilitate sau slăbiciune musculară; leziuni ale țesutului muscular; pietre ale vezicii biliare sau inflamație a vezicii biliare (care poate provoca dureri abdominale, greață, vărsături); inflamația pancreasului adesea însoțită de dureri abdominale severe; constipație; reducerea numărului de celule sanguine, care poate provoca vânătăi / sângerări (trombocitopenie); senzație de furnicături; depresie; oboseală sau slăbiciune neobișnuită; dificultăți de respirație.
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului, inclusiv orice reacții adverse posibile care nu sunt enumerate în acest prospect.
Expirare și reținere
- Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.
- Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie sau pe recipient după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.
- A nu se păstra EZETROL la temperaturi peste 30 ° C.
Blistere: A se păstra în recipientul original.
Sticle: țineți sticla bine închisă. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea medicamentului de umezeală.
Nu aruncați niciun medicament pe calea apei uzate sau a deșeurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai utilizați. Acest lucru va ajuta la protejarea mediului.
Ce conține EZETROL
Substanța activă este ezetimibul. Fiecare comprimat conține 10 mg ezetimib.
Celelalte componente sunt: lactoză monohidrat, celuloză microcristalină, povidonă, croscarmeloză sodică, laurilsulfat de sodiu, stearat de magneziu.
Cum arată EZETROL și conținutul ambalajului
Comprimatele EZETROL sunt comprimate în formă de capsulă, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu „414” pe o față.
Ambalare:
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 sau 300 de comprimate în blistere cu apăsare deschisă sau blistere cu doză unitară cu lamina cu deschidere;
84 sau 90 de comprimate în blistere cu apăsare deschisă;
50, 100 sau 300 de comprimate în blistere cu apăsare pe doză unitară;
100 comprimate în sticle.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
EZETROL 10 MG COMPRIMATE
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conține 10 mg ezetimib.
Excipient (i):
Fiecare comprimat conține 55 mg lactoză monohidrat.
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate în formă de capsulă, de culoare albă până la aproape albă, cu grosimea de aproximativ 2,60 mm, marcate cu „414” pe o parte.
04.0 INFORMAȚII CLINICE
04.1 Indicații terapeutice
Hipercolesterolemie primară
EZETROL, administrat cu un inhibitor al HMG-CoA reductazei (statină), este indicat ca supliment la dietă la pacienții cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială și nefamiliară) care nu sunt controlate în mod adecvat numai pe statine.
Monoterapia cu EZETROL este indicată ca supliment la dietă la pacienții cu hipercolesterolemie primară (heterozigoți familiali și nefamiliari) pentru care statinele sunt considerate inadecvate sau nu sunt tolerate.
Hipercolesterolemie familială homozigotă (IF homozigotă)
EZETROL administrat cu o statină este indicat ca supliment la dietă la pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă. Pacientul poate fi, de asemenea, supus unor măsuri terapeutice suplimentare (de exemplu, afereza LDL).
Sitosterolemie familială homozigot (Fitosterolemie)
EZETROL este indicat ca supliment la dietă la pacienții cu sitosterolemie familială homozigotă.
Un efect benefic al EZETROL asupra morbidității și mortalității cardiovasculare nu a fost încă demonstrat.
04.2 Doze și mod de administrare
Pacientul trebuie să urmeze o dietă adecvată de scădere a colesterolului și trebuie să continue dieta în timpul tratamentului cu EZETROL.
Medicamentul trebuie administrat pe cale orală. Doza recomandată este de un comprimat EZETROL 10 mg o dată pe zi. EZETROL poate fi administrat în orice moment al zilei, indiferent de mese.
Când se adaugă EZETROL la o statină, tratamentul trebuie continuat la doza inițială comună indicată pentru statina specifică sau trebuie continuată utilizarea dozei mai mari prescrise anterior. În această situație, ar trebui consultată foaia de date pentru statina respectivă.
Administrare concomitentă cu sechestranți de acid biliar
Administrarea EZETROL trebuie să aibă loc cu cel puțin 2 ore înainte sau cu cel puțin 4 ore după administrarea unui agent de sechestrare a acidului biliar.
Utilizare la vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).
Utilizare la copii și adolescenți
Inițierea tratamentului trebuie efectuată sub supravegherea unui specialist.
Copii și adolescenți ≥ 10 ani (stare pubertară: băieți în stadiul Tanner II și peste și fete care au fost post-menarhe de cel puțin un an): nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, experiența clinică la copii și adolescenți (10-17 ani) este limitată.
Când EZETROL este administrat cu o statină, trebuie consultate instrucțiunile de dozare pentru statină la copii.
Copii> 6 și
Copii
Utilizare în insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul insuficienței hepatice ușoare (scor Child-Pugh 5 până la 6). Tratamentul cu EZETROL nu este recomandat la pacienții cu moderată (scor Child-Pugh de la 7 la 9) sau severă (scor Child-Pugh> 9), ( vezi pct. 4.4 și 5.2).
Utilizare în insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul insuficienței renale (vezi pct. 5.2).
04.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
Când EZETROL se administrează împreună cu o statină, consultați fișa tehnică a medicamentului.
Terapia cu EZETROL administrată împreună cu o statină este contraindicată în timpul sarcinii și alăptării.
EZETROL administrat împreună cu o statină este contraindicat la pacienții cu boală hepatică activă sau cu transaminaze serice crescute persistente și nedeterminate.
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare
Când EZETROL se administrează împreună cu o statină, consultați fișa tehnică a medicamentului.
Enzime hepatice
În studiile clinice controlate în care pacienții au fost tratați cu EZETROL și o statină, au fost observate creșteri consecutive ale transaminazelor (≥ 3 ori limita superioară a normalului [LSN]). Dacă EZETROL este administrat concomitent cu o statină, testele funcției hepatice trebuie efectuate la inițierea tratamentului și așa cum este recomandat pentru statină (vezi pct. 4.8).
Într-un studiu clinic controlat în care peste 9.000 de pacienți cu afecțiuni renale cronice au fost randomizați pentru a primi Ezetrol 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg pe zi (n = 4.650) sau placebo (n = 4.620) (perioadă mediană de urmărire de 4.9 ani) , incidența creșterilor consecutive ale transaminazelor (> 3 LSN) a fost de 0,7% pentru Ezetrol în asociere cu simvastatină și 0,6% pentru placebo (vezi pct. 4.8).
Mușchi scheletic
Cazuri de miopatie și rabdomioliză au fost raportate în experiența de după punerea pe piață cu EZETROL. Majoritatea pacienților care au dezvoltat rabdomioliză au fost în tratament concomitent cu EZETROL și o statină. Cu toate acestea, rabdomioliza a fost raportată foarte rar cu monoterapia cu EZETROL și foarte rar cu adăugarea de EZETROL la alți agenți despre care se știe că sunt asociați cu un risc crescut de rabdomioliză. Dacă se suspectează miopatie pe baza simptomelor musculare sau este confirmată de niveluri de creatin fosfokinază (CPK)> de 10 ori limita superioară a valorii normale, luând EZETROL, orice statină și orice alte medicamente de acest tip, medicamentul concomitent al pacientului trebuie întrerupt. Toți pacienții care încep tratamentul cu EZETROL trebuie informați cu privire la riscul apariției miopatiei și sfătuiți să raporteze cu promptitudine orice durere musculară, sensibilitate sau slăbiciune inexplicabilă (vezi pct. 4.8).
Într-un studiu clinic în care peste 9.000 de pacienți cu afecțiuni renale cronice au fost randomizați pentru a primi Ezetrol 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg pe zi (n = 4.650) sau placebo (n = 4.620) (urmărire mediană de 4,9 ani), incidența miopatiei / rabdomiolizei a fost de 0,2% pentru Ezetrol în asociere cu simvastatină și 0,1% pentru placebo (vezi pct. 4.8).
Insuficiență hepatică
Datorită efectelor necunoscute ale expunerii crescute la ezetimib la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă, EZETROL nu este recomandat (vezi pct. 5.2).
Pacienți copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani)
Siguranța și eficacitatea EZETROL la pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 10 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă sau necunoscută au fost evaluate într-un studiu clinic controlat placebo de 12 săptămâni. Efectele în această grupă de vârstă nu au fost studiate. săptămâni (vezi pct. 4.2, 4.8, 5.1 și 5.2).
EZETROL nu a fost studiat la pacienți cu vârsta sub 6 ani (vezi pct. 4.2 și 4.8).
Siguranța și eficacitatea EZETROL administrat concomitent cu simvastatină la pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost evaluate într-un studiu clinic controlat la băieți adolescenți (stadiul Tanner II și mai mare) și la fetele aflate în postmenarh cel puțin un an.
În acest studiu controlat limitat, în general nu a existat niciun efect asupra creșterii sau maturizării sexuale la băieți sau fete adolescente sau vreun efect asupra duratei ciclului menstrual la fete. Cu toate acestea, efectele ezetimibului pentru o perioadă de tratament> 33 săptămâni asupra creșterii sau maturării sexuale nu au fost studiate (vezi pct. 4.2 și 4.8).
Siguranța și eficacitatea EZETROL administrat concomitent cu doze de simvastatină mai mari de 40 mg pe zi nu au fost studiate la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani.
Siguranța și eficacitatea EZETROL administrat concomitent cu simvastatină nu au fost studiate la copii și adolescenți cu vârste
Eficacitatea pe termen lung a terapiei cu EZETROL în reducerea morbidității și mortalității la vârsta adultă nu a fost studiată la pacienții cu vârsta sub 17 ani.
Pachete
Siguranța și eficacitatea EZETROL administrat cu fibrate nu au fost stabilite.
Dacă se suspectează colelitiaza la un pacient tratat cu EZETROL și fenofibrat, sunt indicate examinări ale vezicii biliare și tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.5 și 4.8).
Ciclosporină
Trebuie acordată precauție la inițierea terapiei cu EZETROL în condiții terapeutice, inclusiv utilizarea ciclosporinei. Concentrațiile de ciclosporină trebuie monitorizate la pacienții tratați cu EZETROL și ciclosporină (vezi pct. 4.5).
Anticoagulante
Dacă EZETROL este adăugat la warfarină, un alt anticoagulant cumarinic sau fluindion, raportul internațional normalizat (INR) trebuie monitorizat în mod corespunzător (vezi pct. 4.5).
Excipienți
Pacienții cu probleme rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.
În studiile preclinice, sa demonstrat că ezetimibul nu induce enzimele citocromului P450 implicate în metabolismul medicamentului. Nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice semnificative clinic între ezetimib și medicamentele supuse metabolismului de către citocromii P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 și 3A4 sau N-acetiltransferază.
În studiile clinice de interacțiune, ezetimibul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei, dextrometorfanului, digoxinei, contraceptivelor orale (etinilestradiol și levonorgestrel), glipizidei, tolbutamidei sau midazolamului în timpul administrării concomitente. Cimetidina, administrată concomitent cu ezetimib, nu a avut niciun efect asupra biodisponibilității ezetimibului.
Antiacide : Administrarea concomitentă de antiacide a scăzut rata de absorbție a ezetimibului, dar nu a avut niciun efect asupra biodisponibilității ezetimibului. Această scădere a absorbției nu este considerată semnificativă din punct de vedere clinic.
Colestiramină: administrarea concomitentă de colestiramină a scăzut aria medie sub curba (ASC) a ezetimibului total (ezetimib + ezetimib-glucuronid) cu aproximativ 55%. Reducerea suplimentară a colesterolului lipoproteic cu densitate mică (LDL-C) datorită adăugării de EZETROL la colestiramină poate fi scăzută prin această interacțiune (vezi pct. 4.2).
Pachete : La pacienții tratați cu fenofibrat și EZETROL, medicii trebuie să ia în considerare riscul posibil al colelitiazei și al bolii vezicii biliare (vezi pct. 4.4 și 4.8).
Dacă se suspectează colelitiaza la un pacient tratat cu EZETROL și fenofibrat, sunt indicate examinări ale vezicii biliare și tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.8).
Administrarea concomitentă de fenofibrat sau gemfibrozil a crescut moderat concentrațiile totale de ezetimib (aproximativ de 1,5 și respectiv 1,7 ori).
Administrarea concomitentă de EZETROL cu alți fibrați nu a fost studiată.
Fibrații pot crește excreția colesterolului în bilă, ducând la colelitiază. În studiile la animale, ezetimibul a crescut uneori colesterolul în bila biliară, dar nu la toate speciile (vezi pct. 5.3). Un risc de litogenitate asociat cu utilizarea terapeutică a EZETROL nu poate fi exclus.
Statine : Nu au fost observate interacțiuni farmacocinetice semnificative clinic atunci când ezetimibul a fost administrat concomitent cu atorvastatină, simvastatină, pravastatină, lovastatină, fluvastatină sau rosuvastatină.
Ciclosporină: Într-un studiu efectuat pe opt pacienți cu transplant postrenal cu clearance-ul creatininei> 50 ml / min la doze stabile de ciclosporină, administrarea unei doze unice de 10 mg EZETROL a dus la o creștere de 3,4 ori (interval de 2, 3 - 7,9 ori) ASC medie pentru ezetimib total comparativ cu o populație martor sănătoasă dintr-un alt studiu (n = 17) tratat numai cu ezetimib. ezetimib total de 12 ori mai mare decât cel al controalelor relative tratate numai cu ezetimib. Într-un studiu încrucișat pe două perioade la douăsprezece persoane sănătoase, administrarea zilnică de 20 mg ezetimib timp de 8 zile cu o singură doză de 100 mg de ciclosporină în ziua 7 a dus la o creștere medie cu 15% a ASC a ciclosporinei (interval de la 10% scădere până la o creștere de 51%) comparativ cu o singură doză de 100 mg ciclosporină singură. Nu a fost efectuat un studiu controlat asupra efectului administrării concomitente de ezetimib asupra expunerii la ciclosporină la pacienții cu transplant renal. Se recomandă prudență la inițierea tratamentului cu EZETROL în contextul terapiilor, inclusiv utilizarea ciclosporinei. Concentrațiile ciclosporinei trebuie monitorizate la pacienții tratați cu EZETROL și ciclosporină (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante: Administrarea concomitentă de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut niciun efect semnificativ asupra biodisponibilității warfarinei și asupra timpului de protrombină într-un studiu efectuat pe doisprezece bărbați adulți sănătoși. Cu toate acestea, au existat rapoarte după punerea pe piață a creșterii raportului internațional normalizat (INR) la pacienții care au adăugat EZETROL la warfarină sau fluindionă. Dacă se adaugă EZETROL la warfarină, un alt anticoagulant cumarinic sau fluindion, valoarea INR trebuie monitorizată în mod adecvat (vezi pct. 4.4).
04.6 Sarcina și alăptarea
Administrarea concomitentă de EZETROL cu o statină este contraindicată în timpul sarcinii și alăptării (vezi pct. 4.3), consultați fișa tehnică specifică a statinelor.
Sarcina :
EZETROL trebuie administrat femeilor însărcinate numai dacă este clar necesar. Nu sunt disponibile date clinice cu privire la utilizarea EZETROL în timpul sarcinii. Studiile la animale privind utilizarea ezetimibului în monoterapie nu au arătat dovezi ale efectelor dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, nașterii sau dezvoltării postnatale (vezi paragraful 5.3).
Timp de hrănire :
EZETROL nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Studiile efectuate la șobolani au arătat că ezetimibul este excretat în lapte. Nu se știe dacă ezetimibul este excretat în laptele uman.
Fertilitate :
Nu sunt disponibile date din studiile clinice privind efectele ezetimibului asupra fertilității umane. Ezetimibe nu a avut niciun efect asupra fertilității șobolanilor masculi sau femele (vezi pct. 5.3).
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
04.8 Efecte nedorite
Studii clinice și experiență post-marketing
În studiile clinice cu durata de până la 112 săptămâni, EZETROL 10 mg / zi a fost administrat la 2.396 de pacienți singuri, cu statină la 11.308 pacienți sau cu fenofibrat la 185 de pacienți. Reacțiile adverse au fost de obicei ușoare și tranzitorii. Incidența generală a evenimentelor adverse între EZETROL și placebo a fost similară. În mod similar, rata întreruperii din cauza evenimentelor adverse a fost comparabilă între EZETROL și placebo.
EZETROL administrat singur sau în asociere cu o statină:
Următoarele reacții adverse au fost observate la pacienții tratați cu EZETROL (N = 2.396) și cu o incidență mai mare decât placebo (N = 1.159) sau la pacienții tratați cu EZETROL în asociere cu o statină (N = 11.308) și cu o incidență mai mare de cu statina dată singură (N = 9.361). Reacțiile adverse după punerea pe piață au fost derivate din rapoarte și includ Ezetrol administrat singur sau cu statină.
Frecvențele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1 / 10); frecvente (≥1 / 100,
EZETROL administrat concomitent cu fenofibrat:
Tulburări gastrointestinale: dureri abdominale (frecvente).
Într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienți cu hiperlipidemie mixtă, 625 pacienți au fost tratați timp de până la 12 săptămâni și 576 pacienți timp de până la 1 an. În acest studiu, 172 de pacienți tratați cu EZETROL și fenofibrat au finalizat 12 săptămâni de terapie și 230 de pacienți tratați cu EZETROL și fenofibrat (inclusiv 109 tratați cu EZETROL singur în primele 12 săptămâni) au finalizat 1 an de terapie. Studiul nu a fost conceput pentru a compara grupurile de tratament pentru evenimente rare. Ratele de incidență (IC 95%) pentru creșteri relevante clinic ale transaminazelor serice (> 3 X ULN, consecutive) au fost de 4,5% și 2,7% numai pentru fenofibrat și pentru EZETROL administrat concomitent cu fenofibrat, ajustat pentru expunerea la tratament, respectiv. Incidență corespunzătoare ratele pentru colecistectomie au fost de 0,6% și 1,7% pentru monoterapia cu fenofibrat și, respectiv, pentru EZETROL administrat concomitent cu fenofibrat (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Pacienți copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani)
Într-un studiu efectuat la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 10 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă sau necunoscută (n = 138), s-au observat creșteri ale ALT și / sau AST (≥3 X LSN, consecutive) în „1,1% (1) pacient) din grupul cu ezetimib versus 0% din pacienții din grupul placebo. Nu au existat creșteri ale valorilor CPK (≥10 X ULN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie.
Într-un studiu separat la pacienți adolescenți (10-17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (n = 248), s-au observat creșteri ale ALT și / sau AST (≥ 3 X LSN, consecutive) la 3% dintre pacienți (4 pacienți) ) în grupul cu ezetimib / simvastatină versus 2% dintre pacienți (2 pacienți) din grupul cu monoterapie cu simvastatină; procentele pentru creșteri ale valorilor CPK (≥10 X ULN) au fost de 2% (2 pacienți) și respectiv 0%. Nu au fost raportate cazuri de miopatie.
Aceste studii nu sunt adecvate pentru compararea reacțiilor adverse rare la medicamente.
Pacienți cu boli renale cronice
În studiul protecției cardiace și renale (SHARP) (vezi pct. 5.1), care a implicat peste 9.000 de pacienți tratați cu o combinație cu doză fixă de Ezetrol 10 mg cu simvastatină 20 mg zilnic (n = 4.650) sau placebo (n = 4.620), profilurile de siguranță au fost comparabile pe o perioadă mediană de urmărire de 4,9 ani. În acest studiu au fost înregistrate numai evenimente adverse grave și întreruperi datorate oricărui eveniment advers. Ratele de întrerupere din cauza evenimentelor adverse au fost comparabile (10,4% la pacienții tratați cu Ezetrol în asociere cu simvastatină, 9,8% la pacienții tratați cu placebo). Incidența miopatiei / rabdomiolizei a fost de 0,2% la pacienții tratați cu Ezetrol în asociere cu simvastatină și de 0,1% la pacienții tratați cu placebo. Creșteri consecutive ale transaminazelor (> 3 LSN) au apărut la 0,7% dintre pacienții tratați cu Ezetrol în asociere cu simvastatină comparativ cu 0,6% dintre pacienții tratați cu placebo. În acest studiu, nu s-au înregistrat creșteri semnificative statistic ale incidenței evenimentelor adverse predeterminate, inclusiv a cancerului (9,4% pentru Ezetrol în asociere cu simvastatină, 9,5% pentru placebo) , hepatită, colecistectomie sau complicații ale calculilor biliari sau pancreatitei.
Investigații diagnostice
În studiile clinice controlate în monoterapie, incidența creșterilor importante clinic ale transaminazelor serice (ALT și / sau AST ≥ 3 X LSN, valori consecutive) a fost similară între EZETROL (0,5%) și placebo (0 În studiile clinice concomitente, incidența a fost de 1,3 % pentru pacienții tratați cu EZETROL în asociere cu o statină și 0,4% pentru pacienții tratați cu o statină singură. Aceste creșteri au fost în general asimptomatice, neasociate cu colestază și au revenit la valoarea inițială după întreruperea tratamentului sau cu tratamentul continuat (vezi pct. 4.4) .
În studiile clinice, s-au raportat valori CPK> 10 X LSVN pentru 4 din 1.674 (0,2%) pacienți tratați cu EZETROL singur, comparativ cu 1 din 786 (0,1%) pacienți cărora li s-a administrat placebo și pentru 1 din 917 pacienți (0,1%) administrat cu EZETROL și o statină comparativ cu 4 din 929 pacienți (0,4%) tratați numai cu o statină. Nu a existat exces de miopatie sau rabdomioliză asociată cu EZETROL în comparație cu brațul său de control (placebo sau statină în monoterapie). (vezi pct. 4.4.)
04.9 Supradozaj
În studiile clinice, administrarea de ezetimib 50 mg / zi la 15 persoane sănătoase timp de până la 14 zile sau 40 mg / zi la 18 pacienți cu hipercolesterolemie primară timp de până la 56 zile a fost, în general, bine tolerată. La animale, nu s-a observat toxicitate după doze orale unice de 5.000 mg / kg de ezetimib la șobolani și șoareci și 3.000 mg / kg la câini.
Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu EZETROL; majoritatea nu au fost asociate cu experiențe adverse. Experiențele adverse raportate nu au fost grave. În caz de supradozaj, trebuie utilizate măsuri simptomatice și de susținere.
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
05.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte substanțe modificatoare de lipide. Codul ATC: C10AX09
EZETROL face parte dintr-o nouă clasă de substanțe hipolipemiante care inhibă selectiv absorbția intestinală a colesterolului și a sterolilor vegetali înrudiți. EZETROL este activ pe cale orală și are un mecanism specific de acțiune care diferă de cel al altor clase de substanțe hipolipemiante (de ex. : statine, sechestranți ai acidului biliar [rășini], derivați ai acidului fibric și stanoli din plante) .Tinta moleculară a ezetimibului este transportorul de steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsabil pentru captarea colesterolului intestinal și fitosteroli.
Ezetimibul este localizat pe marginea periei intestinului subțire și inhibă absorbția colesterolului determinând o scădere a trecerii colesterolului intestinal în ficat.
Statinele reduc sinteza colesterolului în ficat și aceste mecanisme distincte produc împreună o reducere complementară a colesterolului. Într-un studiu clinic de 2 săptămâni pe 18 pacienți hipercolesterolemici, ezetimibul a inhibat absorbția colesterolului intestinal cu 54% comparativ cu placebo.
S-au efectuat o serie de studii preclinice pentru a determina selectivitatea ezetimibului în inhibarea absorbției colesterolului. Ezetimibul a inhibat absorbția colesterolului [14C] fără efect asupra absorbției trigliceridelor, acizilor grași, acizilor biliari, progesteronului, etinilestradiolului, sau vitaminele liposolubile A și D.
Studiile epidemiologice au stabilit că morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară variază direct cu nivelul colesterolului total și al colesterolului LDL și invers cu nivelul colesterolului HDL. Un efect benefic al EZETROL asupra morbidității și mortalității cardiovasculare nu a fost încă demonstrat.
STUDII CLINICE
În studiile clinice controlate, EZETROL administrat atât singur, cât și în asociere cu o statină a redus semnificativ colesterolul total (C-total), colesterolul cu lipoproteine cu densitate mică (LDL-C), apolipoproteina B (Apo B) și trigliceridele (TG) și a crescut lipoproteine cu densitate mare (HDL-C) colesterol la pacienții cu hipercolesterolemie.
Hipercolesterolemie primară
Într-un studiu de 8 săptămâni, dublu-orb, controlat cu placebo, 769 de pacienți cu hipercolesterolemie deja în monoterapie cu statine și care nu au reușit să atingă obiectivul LDL-C conform Programului Național de Educație pentru Colesterol (NCEP) (de la 2, 6 la 4,1 mmol / l [100 până la 160 mg / dl] în funcție de caracteristicile inițiale) au fost randomizate pentru a primi fie EZETROL 10 mg, fie placebo în plus față de terapia lor preexistentă cu statine.
Dintre pacienții tratați cu statine care nu au atins obiectivul inițial LDL-C (~ 82%), semnificativ mai mulți pacienți randomizați la EZETROL au atins obiectivul final al studiului LDL-C comparativ cu pacienții randomizați la placebo, respectiv 72% și 19%. în LDL-C au fost semnificativ diferite (25% și 4% pentru EZETROL vs. placebo, respectiv). Mai mult, EZETROL, adăugat la terapia cu statine, a scăzut semnificativ C total, Apo B, TG și a crescut HDL-C comparativ cu placebo.
EZETROL sau placebo adăugat la terapia cu statine au redus proteina C reactivă mediană cu 10% sau, respectiv, 0% față de valoarea inițială.
În două studii controlate cu placebo, randomizate, dublu-orb, care au implicat 1.719 pacienți cu hipercolesterolemie primară, EZETROL 10 mg a scăzut semnificativ C total (13%), LDL-C (19%), l "Apo B (14 %) și TG (8%) și creșterea HDL-C (3%) în comparație cu placebo. medicamente, nu a modificat producția de adrenocorticosteroizi.
Într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, controlat (ENHANCE), 720 pacienți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost randomizați pentru a primi ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg (n = 357) sau simvastatină 80 mg (n = 363) timp de 2 ani. Obiectivul principal al studiului a fost investigarea efectului terapiei combinate ezetimib / simvastatină asupra grosimii tunicii intimei și mediului (IMT) a arterei carotide în comparație cu simvastatina singură. Impactul acestui marker nu este încă demonstrat. pentru morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară.
Obiectivul primar, modificarea medie a IMT a tuturor celor șase segmente carotide, nu a fost semnificativ diferită (p = 0,29) între cele două grupuri de tratament pe baza măsurătorilor cu ultrasunete în modul B. Cu ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg sau simvastatină 80 mg singur, grosimea tunicelor intime și mediale a crescut cu 0,0111 mm și, respectiv, 0,0058 mm, pe durata studiului de 2 ani (la momentul inițial, măsurarea IMT carotidă medie a fost 0,68 mm și respectiv 0,69 mm).
Ezetimibe 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg a scăzut LDL-C, total-C, Apo B și TG semnificativ mai mult decât simvastatină 80 mg. Pentru cele două grupuri de tratament creșterea procentuală a C-HDL a fost similară. Reacțiile adverse raportate cu ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg au fost în concordanță cu profilul său de siguranță cunoscut.
Studii clinice la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani)
Într-un studiu multicentric, dublu-orb, controlat, 138 de pacienți (59 de băieți și 79 de fete), cu vârsta cuprinsă între 6 și 10 ani (vârsta medie 8,3 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (IF heterozigotă) sau valori nefamiliare LDL-C variind de la 3,74 la 9,92 mmol / L au fost randomizate la EZETROL 10 mg sau placebo timp de 12 săptămâni.
În săptămâna 12, EZETROL a scăzut semnificativ C-total (-21% vs. 0%), LDL-C (-28% vs. -1%), Apo-B (-22% vs. -1%) și non- HDL-C (-26% vs. 0%) comparativ cu placebo. Rezultatele au fost similare între cele două grupuri de tratament pentru TG și HDL-C (-6% vs. + 8% și + 2% vs. + 1%, respectiv).
Într-un studiu multicentric, dublu-orb, controlat, 142 băieți (stadiul Tanner II și mai mare) și 106 fete postmenarhice, cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani (vârsta medie 14,2 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (IF heterozigotă) cu LDL-C inițială valori între 4,1 și 10,4 mmol / L au fost randomizate la EZETROL 10 mg administrat concomitent cu simvastatină (10, 20 sau 40 mg) sau simvastatină (10, 20 sau 40 mg) singur timp de 6 săptămâni, EZETROL și simvastatină 40 mg co -administrat sau simvastatină 40 mg singură pentru următoarele 27 de săptămâni, iar apoi EZETROL și simvastatină (10 mg, 20 mg sau 40 mg) au fost administrate concomitent, timp de 20 de săptămâni.
În săptămâna 6, EZETROL administrat concomitent cu simvastatină (toate dozele) a scăzut semnificativ C total (38% vs 26%), LDL-C (49% vs 34%), Apo B (39% vs 27%) și non- HDL-C (47% vs 33%) versus simvastatină singură (toate dozele). Rezultatele au fost similare între cele două grupuri de tratament pentru TG și HDL-C (? 17% vs? 12% și + 7% vs + 6%, respectiv ).În săptămâna 33, rezultatele au fost în concordanță cu cele din săptămâna 6 și semnificativ mai mulți pacienți tratați cu EZETROL și simvastatină 40 mg (62%) au atins obiectivul terapeutic ideal NCEP AAP (
Siguranța și eficacitatea EZETROL administrat concomitent cu doze de simvastatină mai mari de 40 mg pe zi nu au fost studiate la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani. Siguranța și eficacitatea EZETROL administrat concomitent cu simvastatină nu au fost studiate. pacienți copii și adolescenți
Hipercolesterolemie familială homozigotă (IF homozigotă)
Un studiu randomizat de 12 săptămâni, dublu-orb, a înscris 50 de pacienți cu diagnostic clinic și / sau genotipic de IF homozigot care au fost tratați cu atorvastatină sau simvastatină (40 mg) cu sau fără afereză LDL concomitentă. EZETROL administrat cu atorvastatină (40 sau 80 mg) sau simvastatină (40 sau 80 mg) a redus semnificativ LDL-C cu 15% comparativ cu creșterea dozei de simvastatină sau monoterapie cu atorvastatină de la 40 la 80 mg.
Sitosterolemie homozigotă (fitosterolemie)
Într-un studiu de 8 săptămâni, dublu-orb, controlat cu placebo, 37 de pacienți cu sitosterolemie homozigotă au fost randomizați pentru a primi EZETROL 10 mg (n = 30) sau placebo (n = 7). Unii pacienți erau tratați cu alte medicamente (de exemplu, statine, rășini). EZETROL a scăzut semnificativ cei doi steroli principali din plante, sitosterol și campesterol, cu 21% și, respectiv, cu 24% față de valoarea inițială. Efectele scăderii nivelurilor de sitosterol asupra morbidității și mortalității la această populație sunt necunoscute.
Prevenirea evenimentelor vasculare majore în bolile renale cronice (CKD)
Studiul protecției cardiace și renale (SHARP) a fost un studiu multinațional, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, la 9 438 pacienți cu boli renale cronice, dintre care o treime erau dializați la momentul inițial. Un total de 4.650 de pacienți au fost repartizați la o combinație cu doză fixă de Ezetrol 10 mg cu simvastatină 20 mg și 4.620 la placebo și au urmat o mediană de 4,9 ani. Pacienții aveau o vârstă medie de 62 de ani și 63% erau bărbați, 72% caucazieni, 23% diabetici și, pentru cei care nu erau dializați, rata medie de filtrare glomerulară (eGFR) a fost de 26,5 ml / min. / 1,73 m2. niciun criteriu de includere a studiului pe bază de lipide. Valoarea inițială medie a LDL-C a fost de 108 mg / dl. După un an, inclusiv pacienții care nu mai luau medicamentul de studiu, LDL-C a fost redus cu 26% comparativ cu placebo de simvastatină 20 mg singură și cu 38 % de ezetrol 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg.
Comparația principală specificată în protocolul SHARP a fost o „analiză intenționată de tratare a„ evenimentelor vasculare majore ”(MVE; definită ca infarct miocardic non-fatal sau moarte cardiacă, accident vascular cerebral sau orice procedură de revascularizare) numai la acei pacienți inițial randomizați la Ezetrol în combinație cu simvastatină (n = 4.193) sau placebo (n = 4.191). Analizele secundare au inclus același compozit analizat pentru întreaga cohortă randomizată (studiul de bază sau 1 an) la Ezetrol în combinație cu simvastatina (n = 4.650) sau placebo (n = 4.620), precum și componentele acestui compozit.
Analiza finală primară a arătat că Ezetrol în asociere cu simvastatină a redus semnificativ riscul de evenimente vasculare majore (749 pacienți cu evenimente în grupul placebo vs. 639 în Ezetrol în asociere cu grupul simvastatină) cu o reducere relativă a riscului de 16% (p = 0,001).
Cu toate acestea, proiectarea acestui studiu nu a permis o contribuție separată a ezetimibului monocomponent la eficacitate pentru a reduce semnificativ riscul de evenimente vasculare majore la pacienții cu BCR.
Componentele individuale ale MVEs la toți pacienții randomizați sunt prezentate în Tabelul 1. Ezetrol în asociere cu simvastatină a redus semnificativ riscul de accident vascular cerebral și orice procedură de revascularizare, fără diferențe numerice semnificative în favoarea Ezetrol în combinație cu simvastatină pentru miocardul non-fatal. infarct și moarte cardiacă.
tabelul 1
Evenimente vasculare majore după grupul de tratament la toți pacienții randomizați din SHARPa
o analiză intenționată de tratat a tuturor pacienților cu SHARP randomizați la Ezetrol în asociere cu simvastatină sau placebo la momentul inițial sau la 1 an
b MAE; definit ca fiind compusul infarctului miocardic non-fatal, decesului coronarian, accident vascular cerebral nehemoragic sau orice tip de revascularizare
Reducerea absolută a colesterolului LDL realizată cu Ezetrol în asociere cu simvastatină a fost mai mică la pacienții cu un LDL-C inițial mai scăzut (
Stenoza aortica
Simvastatina și Ezetimibul pentru tratamentul stenozei aortice (SEAS) au fost un studiu multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durată medie de 4,4 ani la 1.873 de pacienți cu stenoză aortică asimptomatică (AS), documentată printr-o viteză maximă a fluxului aortic măsurată. de Doppler între 2,5 și 4,0 m / s. Au fost înrolați doar pacienții pentru care tratamentul cu statine nu a fost considerat necesar pentru a reduce riscul bolilor cardiovasculare aterosclerotice. Pacienții au fost randomizați într-un raport 1: 1 pentru a primi placebo sau ezetimib 10 mg și simvastatină 40 mg zilnic în administrare concomitentă.
Obiectivul primar a fost compusul evenimentelor cardiovasculare majore (MCE) constând în moarte cardiovasculară, înlocuire chirurgicală a valvei aortice (AVR), insuficiență cardiacă congestivă (CHF) rezultată din progresia AS, infarct miocardic non-fatal, grefă de by-pass coronarian (CABG) ), intervenție coronariană percutanată (PCI), spitalizare pentru angină pectorală instabilă și accident vascular cerebral nehemoragic.
Comparativ cu placebo, ezetimib / simvastatină 10/40 mg nu a redus semnificativ riscul de MCE. Rezultatul primar a apărut la 333 pacienți (35,3%) din grupul cu ezetimib / simvastatină și la 355 pacienți (38,2%) din grupul placebo (raport de risc în grupul ezetimib / simvastatină, 0,96; interval de încredere 95%, 0,83 până la 1,12; p = 0,59) Înlocuirea valvei aortice a fost efectuată la 267 pacienți (28,3%) din grupul cu ezetimib / simvastatină și la 278 pacienți (29,9%) din grupul placebo (raport de risc, 1,00; IC 95%, 0,84-1,18; p = 0,97) Mai puțini pacienți au avut evenimente cardiovasculare ischemice în grupul cu ezetimib / simvastatină (n = 148) comparativ cu grupul placebo (n = 187) (raport de risc, 0,78; IC 95%, 0,63-0,97; p = 0,02), în principal datorită la numărul mai mic de pacienți cărora li s-au supus grefei de bypass a arterei coronare.
Cancerul a apărut mai frecvent în grupul cu ezetimib / simvastatină (105 versus 70, p = 0,01). Relevanța clinică a acestei observații este incertă, deoarece în studiul SHARP mai mare numărul total de pacienți cu orice tip de cancer incident (438 în grupul cu ezetimib / simvastatină versus 439 în grupul placebo) nu a fost diferit și, prin urmare, rezultatul studiului SEAS a fost nu diferit. a fost confirmat de SHARP.
05.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbţie : După administrarea orală, ezetimibul se absoarbe rapid și se conjugă extensiv cu glucuronidul fenolic activ farmacologic (ezetimib-glucuronid). Concentrațiile plasmatice maxime medii (Cmax) sunt observate în 1-2 ore pentru ezetimib-glucuronid și 4-12 ore pentru ezetimib. biodisponibilitatea absolută a ezetimibului nu poate fi determinată deoarece compusul este practic insolubil într-un mediu apos adecvat pentru injectare.
Administrarea concomitentă de alimente (mese bogate în grăsimi sau fără grăsimi) nu a avut niciun efect asupra biodisponibilității orale a ezetimibului atunci când a fost administrat sub formă de comprimate EZETROL 10 mg. EZETROL poate fi administrat cu sau fără mese.
Distribuție : Ezetimibul și ezetimibul-glucuronidul sunt legați de proteinele plasmatice umane 99,7%, respectiv 88-92%.
Biotransformare : Ezetimibul este metabolizat în principal în intestinul subțire și ficat prin conjugare cu glucuronide (o reacție de fază II) cu excreție biliară ulterioară. S-a observat metabolismul oxidativ minim (o reacție de fază I) la toate speciile evaluate. Ezetimibul și ezetimibul glucuronid sunt principalii compuși derivați din medicamente care se găsesc în plasmă, reprezentând aproximativ 10-20% și respectiv 80-90% din totalul medicamentului prezent în plasmă. de ciclu enterohepatic semnificativ.Timpul de înjumătățire plasmatică al ezetimibului și ezetimib-glucuronidei este de aproximativ 22 de ore.
Eliminare : După administrarea orală de ezetimib 14C (20 mg) la om, ezetimibul total a fost de aproximativ 93% din radioactivitatea plasmatică totală. Aproximativ 78% și 11% din radioactivitatea administrată a fost recuperată în fecale și, respectiv, în urină, într-o perioadă de recoltare a probei de 10 zile. După 48 de ore, nu au existat niveluri detectabile de radioactivitate în plasmă.
Populații speciale:
Pacienți copii
Farmacocinetica ezetimibului este similară între copiii cu vârsta ≥ 6 ani și adulți. Date farmacocinetice la populația pediatrică
Pacienți geriatrici
Concentrațiile plasmatice ale ezetimibului total sunt aproximativ de două ori mai mari la vârstnici (≥ 65 ani) decât la tineri (18-45 ani). Reducerea LDL-C și profilul de siguranță sunt comparabile între persoanele vârstnice și cele mai tinere tratate cu EZETROL este necesar la vârstnici.
Insuficiență hepatică
După administrarea unei doze unice de 10 mg ezetimib, ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 1,7 ori la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (scor Child Pugh 5 sau 6), comparativ cu subiecții sănătoși. Într-un studiu de 14 zile cu doze multiple (10 mg / zi) la pacienți cu insuficiență hepatică moderată (scor Child Pugh de la 7 la 9), ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 4 ori pe zi 1 și în ziua 14 comparativ cu subiecții sănătoși . Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datorită efectelor necunoscute ale expunerii crescute la ezetimib la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (scor Child Pugh> 9), EZETROL nu este recomandat la acești pacienți (vezi pct. 4.4).
Insuficiență renală
După o doză unică de 10 mg de ezetimib la pacienții cu boală renală severă (n = 8; CrCl mediu ≤30 ml / min / 1,73 m2), ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 1,5 ori comparativ cu subiecții sănătoși (n = 9). Acest rezultat nu este considerat semnificativ clinic. Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală.
Un pacient suplimentar din acest studiu (după transplant de rinichi și tratat cu terapie cu mai multe medicamente, inclusiv ciclosporină) a avut o expunere de 12 ori la ezetimib total.
Sex
Concentrațiile plasmatice ale ezetimibului total sunt ușor mai mari (aproximativ 20%) la femei decât la bărbați. Reducerea LDL-C și profilul de siguranță sunt comparabile între bărbații și femeile tratați cu EZETROL. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozelor în funcție de sex.
05.3 Date preclinice de siguranță
Studiile de toxicitate cronică a ezetimibului la animale nu au identificat organele țintă pentru efecte toxice. La câinii tratați timp de patru săptămâni cu ezetimib (≥0,03 mg / kg / zi), concentrația de colesterol din bila chistică a crescut cu un factor de 2,5 până la 3,5. Cu toate acestea, într-un studiu de un an la câini tratați cu doze de până la 300 mg / kg / zi, nu s-au observat creșteri ale incidenței colelitiazei sau a altor efecte hepatobiliare. Semnificația acestor date pentru oameni este necunoscută. Nu poate fi exclus un risc de efect litogen asociat cu utilizarea terapeutică a EZETROL.
În studiile de administrare concomitentă cu ezetimib și statine, efectele toxice au fost în esență cele asociate în mod tipic cu statine. Unele dintre efectele toxice au fost mai pronunțate decât cele observate numai cu tratamentul cu statine. Acest lucru este atribuit interacțiunilor farmacocinetice și farmacodinamice în administrarea concomitentă. Interacțiuni de acest fel nu au avut loc în studiile clinice. Episoadele de miopatie au apărut la șobolani numai după expunerea la doze de câteva ori mai mari decât doza terapeutică la om (aproximativ de 20 de ori nivelul ASC pentru statine și de 500 până la 2000 de ori nivelul ASC pentru metaboliții activi).
Într-o serie de eseuri in vivo și in vitro Ezetimibe, administrat singur sau concomitent cu statine, nu a prezentat potențial genotoxic. Testele de carcinogenitate pe termen lung pe ezetimibe au fost negative.
Ezetimibe nu a avut niciun efect asupra fertilității șobolanilor masculi sau femele, nu a fost teratogen la șobolani sau iepuri și nici nu a afectat dezvoltarea prenatală sau postnatală. / zi. Administrarea concomitentă de ezetimib și statine nu a fost teratogenă la șobolani. La iepurii însărcinați, s-a observat un număr mic de deformări scheletice (fuziunea vertebrelor toracale și caudale, număr redus de vertebre caudale). Administrarea ezetimibului în asociere cu lovastatina sa dovedit a avea efecte letale asupra embrionului.
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE
06.1 Excipienți
Croscarmeloză sodică
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Celuloză microcristalină
Povidonă (K29-32)
Laurilsulfat de sodiu
06.2 Incompatibilitate
Nu este relevant.
06.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
06.4 Precauții speciale pentru depozitare
A nu se păstra la temperaturi peste 30 ° C.
Blistere: A se păstra în ambalajul original pentru a proteja medicamentul de umezeală.
Flacoane: Păstrați flaconul bine închis pentru a proteja medicamentul de umiditate.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului
Blister transparent monodoză din policlorotrifluoretilenă / PVC sudat pe un strat de aluminiu / hârtie / poliester folosind rășină de vinil. Comprimatele pot fi extrase prin ridicarea foliei de aluminiu / hârtie / poliester
Pachete de 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 sau 300 de comprimate.
Blister transparent din policlorotrifluoretilenă / PVC sudat pe un strat de aluminiu folosind rășină de vinil. Comprimatele pot fi extrase prin apăsarea buzunarului din plastic.
Pachete de 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 sau 300 de comprimate.
Blister transparent monodoză din policlorotrifluoretilenă / PVC acoperit cu aluminiu. Comprimatele pot fi extrase prin apăsarea buzunarului din plastic.
Pachete de 50, 100 sau 300 de comprimate.
Flacon din HDPE cu capac din polipropilenă, care conține 100 de comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare
Fără instrucțiuni speciale.
07.0 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Regatul Unit
Dealer exclusiv de vânzare în Italia:
MSD Italia S.r.l.
Via Vitorchiano, 151 - 00189 Roma
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
7 comprimate în blistere monodozate PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016018
10 comprimate în blistere monodozate PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016020
14 comprimate în blistere monodozate PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016032
20 comprimate în blistere monodozate PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016259
28 comprimate în blistere monodozate PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016044
30 comprimate în blistere monodozate PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016057
50 comprimate în blistere monodozate PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016069
98 comprimate în blistere monodozate PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016071
100 comprimate în blistere monodozate PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016083
300 comprimate în blistere monodozate PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016095
7 comprimate în blister PCTFE / PVC / AL AIC nr.036016107
10 comprimate în blister PCTFE / PVC / AL AIC nr.036016119
14 comprimate în blister PCTFE / PVC / AL AIC nr.036016121
20 comprimate în blister PCTFE / PVC / AL AIC nr.036016261
28 comprimate în blister PCTFE / PVC / AL AIC nr.036016133
30 comprimate în blister PCTFE / PVC / AL AIC nr.036016145
50 comprimate în blister PCTFE / PVC / AL AIC nr.036016158
84 comprimate în blister PCTFE / PVC / AL AIC nr.036016234
90 comprimate în blister PCTFE / PVC / AL AIC nr.036016222
98 comprimate în blister PCTFE / PVC / AL AIC nr.036016160
100 comprimate în blister PCTFE / PVC / AL AIC nr.036016172
300 comprimate în blister PCTFE / PVC / AL AIC nr.036016184
50 comprimate în blistere monodozate PCTFE / PVC / AL AIC nr.036016196
100 comprimate în blistere monodozate PCTFE / PVC / AL AIC nr.036016208
300 de comprimate în blistere monodozate PCTFE / PVC / AL AIC nr.036016210
100 comprimate în flacon HDPE AIC nr.036016246
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZAȚII SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI
Februarie 2007
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
