MULTAQ - PROSPECT - PLIANTE

Principal / pliante / 2021

Multaq - Prospect

Indicații Contraindicații Precauții de utilizare Interacțiuni Avertismente Doza și metoda de utilizare Supradozaj Efecte nedorite Perioada de valabilitate și depozitare

Ingrediente active: Dronedaronă

MULTAQ 400 mg comprimate filmate

De ce se utilizează Multaq? Pentru ce este?

MULTAQ conține o substanță activă numită dronedaronă. Aparține unui grup de medicamente numite antiaritmice care ajută la reglarea bătăilor inimii.

MULTAQ este utilizat dacă aveți o problemă a bătăilor inimii, cum ar fi bătăile inimii cu un ritm neregulat (fibrilație atrială) și un tratament numit cardioversie a redus ritmul cardiac la normal.

MULTAQ previne reapariția problemei bătăilor neregulate ale inimii. Medicul dumneavoastră va lua în considerare toate opțiunile de tratament disponibile înainte de a vă prescrie MULTAQ.

Contraindicații Când nu trebuie utilizat Multaq

Nu luați MULTAQ:

dacă sunteți alergic la dronedaronă sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament
dacă aveți o problemă care afectează nervii inimii (bloc cardiac). Inima poate să bată foarte încet sau să vă simțiți amețit. Dacă ați fost implantat cu un stimulator cardiac pentru acest tip de problemă, puteți lua MULTAQ
dacă aveți o frecvență cardiacă foarte lentă (mai puțin de 50 de bătăi pe minut),
iar ECG (electrocardiograma) a arătat o problemă cardiacă numită „interval QTc întins” (acest interval este mai mare de 500 de milisecunde)
dacă aveți un tip de fibrilație atrială (FA) numită fibrilație atrială permanentă. În fibrilația atrială permanentă, FA este prezentă de mult timp (cel puțin 6 luni) și medicul a decis să nu restabilească ritmul cardiac la ritmul atrial normal cu un tratament numit cardioversie
dacă aveți sau ați avut o problemă care vă împiedică inima să pompeze sânge în jurul corpului așa cum ar trebui (o afecțiune numită insuficiență cardiacă). Este posibil să aveți umflături la picioare sau picioare, probleme de respirație când stați culcat sau dormiți sau dificultăți de respirație atunci când vă deplasați
dacă procentul de sânge care pompează inima de fiecare dată când se contractă este prea mic (o afecțiune numită disfuncție ventriculară stângă)
dacă ați luat amiodaronă (un alt medicament antiaritmic) anterior și ați avut probleme pulmonare sau hepatice
dacă luați medicamente pentru o „infecție (inclusiv infecții fungice sau SIDA), pentru alergii, pentru probleme cu bătăile inimii, pentru depresie sau după un transplant (consultați„ Alte medicamente și MULTAQ ”de mai jos. vă va permite să obțineți mai multe detalii tipul de medicamente pe care nu îl puteți lua împreună cu MULTAQ)
dacă aveți o problemă severă a ficatului
dacă aveți o problemă renală severă
dacă luați dabigatran (vezi secțiunea de mai jos „Alte medicamente și MULTAQ”).

Dacă oricare dintre cele de mai sus vi se aplică, nu luați MULTAQ.

Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte să luați Multaq

Discutați cu medicul sau farmacistul înainte de a lua MUTAQ dacă:

aveți o problemă care determină niveluri scăzute de potasiu sau magneziu în sânge. Această problemă trebuie corectată înainte de a începe tratamentul cu MULTAQ
are peste 75 de ani
aveți o afecțiune în care coronarii care furnizează sânge inimii se întăresc și se micșorează în lățime (boala arterelor coronare).

În timp ce sunteți tratat cu MULTAQ, spuneți medicului dumneavoastră dacă

fibrilația atrială devine permanentă în timp ce luați MULTAQ. Trebuie să încetați să luați MULTAQ
suferiți de umflături ale picioarelor sau picioarelor, probleme de respirație când stați culcat sau dormiți, dificultăți de respirație la mișcare sau creștere în greutate (care sunt semne și simptome ale insuficienței cardiace)
spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă prezentați oricare dintre aceste semne și simptome ale problemelor hepatice: dureri sau disconfort stomacal (abdominal), pierderea poftei de mâncare, greață, vărsături, îngălbenirea pielii sau a albului ochilor (icter), culoare neobișnuită urină închisă , oboseală (în special în asociere cu celelalte simptome descrise mai sus), mâncărime
aveți dificultăți de respirație sau tuse uscată. Spuneți medicului dumneavoastră care vă va verifica plămânii.

Dacă oricare dintre cele de mai sus vi se aplică (sau dacă nu sunteți sigur), discutați cu medicul sau farmacistul înainte de a lua MULTAQ.

Analize de inimă, plămâni și sânge

Medicul dumneavoastră vă poate efectua teste în timp ce luați MULTAQ pentru a vă verifica starea de sănătate și modul în care funcționează medicamentul pentru dumneavoastră.

Medicul poate verifica activitatea electrică a inimii cu un ECG (electrocardiogramă).
Medicul dumneavoastră vă va comanda analize de sânge pentru a vă verifica funcția ficatului înainte de a începe să luați MULTAQ și în timpul tratamentului.
Dacă luați anumite medicamente care previn formarea cheagurilor de sânge, cum ar fi warfarina, medicul dumneavoastră vă va prescrie un test de sânge numit INR pentru a verifica dacă medicamentul funcționează bine
Medicul poate efectua și alte analize de sânge. Rezultatele unuia dintre testele de sânge pentru verificarea funcției rinichilor (nivelurile de creatinină din sânge) se pot modifica după administrarea MULTAQ. Medicul dumneavoastră va lua în considerare acest lucru la verificarea analizelor de sânge și va utiliza un alt punct de referință al nivelurilor de creatinină din sânge „normale”.
Este posibil ca medicul dumneavoastră să efectueze o evaluare clinică a plămânilor.

În unele cazuri, poate fi necesară întreruperea tratamentului MULTAQ.

Spuneți oricărei persoane care verifică analizele de sânge că ia MULTAQ.

Copii și adolescenți

MULTAQ nu este recomandat copiilor și adolescenților cu vârsta sub 18 ani.

Interacțiuni Ce medicamente sau alimente pot modifica efectul Multaq

Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente.

În funcție de starea dumneavoastră, medicul dumneavoastră vă poate recomanda utilizarea unui medicament împotriva formării cheagurilor de sânge (anticoagulant).

MULTAQ și alte medicamente pot interacționa între ele și pot provoca reacții adverse grave. Medicul dumneavoastră poate decide să schimbe doza oricăror alte medicamente pe care le luați.

Nu trebuie să luați niciunul dintre următoarele medicamente împreună cu MULTAQ:

alte medicamente utilizate pentru combaterea bătăilor neregulate sau rapide ale inimii, cum ar fi flecainamidă, propafenonă, chinidină, disopiramidă, dofetilidă, sotalol, amiodaronă
unele medicamente utilizate pentru tratarea infecțiilor fungice precum ketoconazol, voricanozol, itraconazol sau posaconazol
unele medicamente pentru depresie numite antidepresive triciclice
unele medicamente tranchilizante numite fenotiazine
bepridil pentru dureri toracice cauzate de boli de inimă
telitromicină, eritromicină sau claritromicină (antibiotice pentru infecții)
terfenadină (un medicament pentru alergii)
nefazodonă (un medicament pentru depresie)
cisapridă (un medicament pentru regurgitarea alimentelor sau a lichidului acid din stomac în gură)
ritonavir (un medicament pentru SIDA)
dabigatran (un medicament pentru prevenirea formării cheagurilor de sânge).

Trebuie să spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați oricare dintre următoarele medicamente:

alte medicamente utilizate pentru hipertensiune arterială, dureri în piept cauzate de boli de inimă sau alte probleme cardiace, cum ar fi verapamil, diltiazem, nifedipină, metoprolol, propranolol sau digoxină
unele medicamente utilizate pentru scăderea nivelului de colesterol din sânge (cum ar fi simvastatină, lovastatină, atorvastatină sau rosuvastatină)
unele medicamente împotriva formării cheagurilor de sânge, cum ar fi warfarina
unele medicamente pentru epilepsie numite fenobarbital, carbamazepină sau fenitoină
sirolimus, tacrolimus, everolimus și ciclosporină (utilizate după transplant)
Sunătoare (sunătoare) - un medicament pe bază de plante pentru depresie
rifampicină - pentru tuberculoză.

MULTAQ cu alimente și băuturi

Nu beți suc de grapefruit în timp ce luați MULTAQ. Această băutură poate crește nivelul de dronedaronă din sânge și probabilitatea de a avea efecte secundare.

Avertismente Este important să știm că:

Sarcina și alăptarea

Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să aveți un copil, adresați-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări înainte de a lua acest medicament.

MULTAQ nu este recomandat dacă sunteți gravidă sau credeți că sunteți gravidă.
Nu luați MULTAQ dacă sunteți o femeie care poate avea copii și nu utilizați contracepție eficientă.
Opriți administrarea comprimatelor și consultați imediat medicul dumneavoastră dacă rămâneți gravidă în timp ce luați MULTAQ.
Dacă sunteți o mamă care alăptează un copil, este recomandat să vă adresați medicului dumneavoastră înainte de a lua MULTAQ.

Conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor

MULTAQ nu afectează de obicei capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, capacitatea dumneavoastră de a conduce vehicule și de a folosi utilaje poate fi afectată de efecte nedorite, cum ar fi oboseala (dacă există).

MULTAQ conține lactoză

Lactoza este un tip de zahăr. Dacă medicul dumneavoastră v-a spus că aveți o „intoleranță la unele tipuri de zaharuri, contactați medicul dumneavoastră înainte de a lua acest medicament.

Dozare și metoda de utilizare Cum se utilizează Multaq: Doze

Tratamentul cu MULTAQ va fi sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul bolilor de inimă.

Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Dacă aveți dubii, consultați medicul sau farmacistul.

Dacă trebuie să treceți de la amiodaronă (un alt medicament pentru bătăile neregulate ale inimii) la MULTAQ, medicul dumneavoastră se va ocupa de această schimbare cu prudență.

Cât de mult medicament să luați

Doza uzuală este de un comprimat de 400 mg de două ori pe zi. Lua:

o tabletă în timpul micului dejun e
o tabletă în timpul cinei.

Dacă considerați că efectul medicamentului este prea puternic sau prea slab, vă rugăm să spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului.

Cum să luați acest medicament

Înghițiți comprimatul întreg cu o băutură de apă în timpul mesei. Comprimatul nu trebuie împărțit în doze egale.

Dacă uitați să luați MULTAQ

Nu luați o doză dublă pentru a compensa un comprimat uitat. Luați următoarea doză la ora din zi pe care o luați de obicei.

Dacă încetați să luați MULTAQ

Nu încetați să luați acest medicament fără să consultați mai întâi medicul sau farmacistul.

Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult Multaq

Contactați imediat medicul dumneavoastră sau cel mai apropiat departament de urgență sau spital.Luați pachetul de medicamente cu dvs.

Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Multaq

Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, deși nu apar la toate persoanele.

Următoarele reacții adverse au fost raportate la utilizarea acestui medicament: Spuneți imediat medicului dumneavoastră, dacă observați oricare dintre următoarele reacții adverse grave - este posibil să aveți nevoie de ajutor medical urgent

Foarte frecvente (afectează mai mult de 1 din 10 pacienți)

afecțiune cauzată de inima care nu pompează corect sângele în jurul corpului așa cum ar trebui (insuficiență cardiacă congestivă). În studiile clinice, acest efect secundar a fost observat cu o frecvență similară la pacienții tratați cu MULTAQ și la pacienții netratați. Semnele tulburării includ umflarea picioarelor sau a picioarelor, probleme de respirație când stați culcat sau dormiți, dificultăți de respirație în mișcare sau creștere în greutate.

Frecvente (afectează până la 1 din 10 pacienți)

Diaree, vărsături atunci când sunt excesive, deoarece pot duce la probleme cu rinichii.
Bătăi lente ale inimii.

Mai puțin frecvente (afectează până la 1 din 100 de pacienți)

Inflamația plămânilor (inclusiv cicatrizarea și îngroșarea plămânilor). Semnele includ dificultăți de respirație sau o tuse neproductivă.

Rare (afectează până la 1 din 1000 de pacienți)

Probleme hepatice, inclusiv insuficiență hepatică care pune viața în pericol. Semnele includ durere sau disconfort la nivelul stomacului (zona abdominală), pierderea poftei de mâncare, greață, vărsături, îngălbenirea pielii sau a albului ochilor (icter), întunecarea anormală a urinei, oboseală (mai ales în asociere cu alte simptome enumerate mai sus) , mâncărime.
Reacții alergice, inclusiv umflarea feței, buzelor, gurii, limbii sau gâtului.

Alte reacții adverse includ:

Foarte frecvente (afectează mai mult de 1 din 10 pacienți)

modificări ale rezultatelor unui test de sânge: nivelurile de creatinină din sânge
modificări ale ECG (electrocardiograma), numită QTc prelungită conform Bazett.

Frecvente (afectează până la 1 din 10 pacienți)

probleme digestive precum diaree, greață, vărsături și dureri de stomac
senzație de oboseală
probleme ale pielii, cum ar fi erupții cutanate sau mâncărime
modificări ale rezultatelor analizelor de sânge utilizate pentru verificarea funcției hepatice.

Mai puțin frecvente (afectează până la 1 din 100 de pacienți)

alte probleme ale pielii, cum ar fi roșeața pielii sau eczeme (roșeață, mâncărime, arsură sau vezicule)
pielea mai sensibilă la soare
schimbare de gust.

Rare (afectează până la 1 din 1000 de pacienți)

pierderea gustului
inflamația vaselor de sânge (vasculită, inclusiv vasculită leucocitoclastică).

Raportarea efectelor secundare

Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului, inclusiv orice reacții adverse posibile care nu sunt enumerate în acest prospect.

De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare.

Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea mai multor informații despre siguranța acestui medicament

Expirare și reținere

Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.

Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe blister și cutie după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii indicate.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Nu utilizați acest medicament dacă observați semne vizibile de deteriorare (vezi secțiunea 6 „Descrierea aspectului MULTAQ și conținutul ambalajului”).

Nu aruncați niciun medicament prin apele uzate sau deșeurile menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai utilizați. Acest lucru va ajuta la protejarea mediului.

Alte informații

Ce conține MULTAQ

Ingredientul activ este dronedarona. Fiecare comprimat filmat conține 400 mg dronedaronă (sub formă de clorhidrat).
Celelalte componente conținute în miezul tabletei sunt: hipromeloză (E464), amidon de porumb, crospovidonă (E1202), poloxamer 407, lactoză monohidrat, siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu (E572).
Celelalte componente conținute în stratul de acoperire sunt: hipromeloză (E464), macrogol 6000, dioxid de titan (E171), ceară de carnauba (E903).

Descrierea aspectului MULTAQ și conținutul ambalajului

MULTAQ este o tabletă albă, ovală, filmată (tabletă) marcată cu o undă dublă pe o parte și cu numărul „4142” pe cealaltă parte.

Comprimatele filmate MULTAQ sunt livrate în blistere opace din PVC și blistere din aluminiu de 20, 50, 60 comprimate și în ambalaje de 100x1 comprimate în blistere opace perforate din doză unitară din PVC și aluminiu.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.

Informații suplimentare despre Multaq pot fi găsite în fila „Rezumatul caracteristicilor”. 01.0 DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ 03.0 FORMA FARMACEUTICĂ 04.0 DATE CLINICE 04.1 Indicații terapeutice 04.2 Doze și mod de administrare 04.3 Contraindicații 04.4 Atenționări speciale și măsuri de precauție adecvate pentru utilizare 04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune 04.6 Sarcina și lactație 04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje 04.8 Efecte nedorite 04.4 Supradozaj 05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 05.1 Proprietăți farmacodinamice 05.2 Proprietăți farmacocinetice 05.3 Date preclinice de siguranță 06 INFORMAȚII FARMACEUTICE 06.1 Excipienți 06.2 Incompatibilități 06.3 Perioada de valabilitate 06.4 pentru depozitare 06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului 06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare 07.0 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 09.0 DATA PRIMULUI AUTORIZARE SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI 10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI 11.0 PENTRU RADIOFarmaceutice, DATE COMPLETE PRIVIND DOSIMETRIA INTERNĂ DE RADIARE 12.0 PENTRU DROGURI RADIO, INSTRUCȚIUNI DETALIATE PENTRU PREPARAREA ȘI CONTROLUL ESTEMPORANEA

01.0 DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL

MULTAQ 400 MG COMPRIMATE ÎNVOLTITE CU FILM

02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conține 400 mg dronedaronă (sub formă de clorhidrat).

Excipienți cu efecte cunoscute:

Fiecare comprimat conține, de asemenea, 41,65 mg lactoză (sub formă de monohidrat).

Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Tablete albe, alungite, gravate cu o undă dublă pe o parte și cu numărul „4142” pe cealaltă parte.

04.0 INFORMAȚII CLINICE

04.1 Indicații terapeutice

MULTAQ este indicat pentru menținerea ritmului sinusal după o cardioversie reușită la pacienții adulți stabili clinic cu fibrilație atrială paroxistică sau persistentă (FA). Având în vedere profilul său de siguranță (vezi pct. 4.3 și 4.4), MULTAQ trebuie prescris numai după ce au fost evaluate opțiunile de tratament alternative.

MULTAQ nu trebuie administrat pacienților cu disfuncție sistolică a ventriculului stâng sau pacienților cu insuficiență cardiacă anterioară sau actuală.

04.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu MULTAQ trebuie inițiat și monitorizat numai sub supravegherea unui medic specialist (vezi pct. 4.4).

Tratamentul cu MULTAQ poate fi inițiat în ambulatoriu.

Tratamentul cu medicamente antiaritmice de clasa I sau III (cum ar fi flecainidă, propafenonă, chinidină, disopiramidă, dofetilidă, sotalol, amiodaronă) trebuie oprit înainte de a începe tratamentul cu MULTAQ.

Există informații limitate cu privire la momentul optim pentru trecerea de la amiodaronă la MULTAQ. Trebuie luat în considerare faptul că amiodarona poate avea o durată lungă de acțiune după întreruperea acesteia din cauza timpului de înjumătățire lung. Dacă este planificată o schimbare, aceasta trebuie făcută sub supravegherea unui medic specialist (vezi secțiunile 4.3 și 5.1).

Dozare

La adulți, doza recomandată este de 400 mg de două ori pe zi. Se recomandă să luați

• o tabletă în timpul micului dejun e

• o tabletă în timpul cinei

Sucul de grepfrut nu trebuie luat în același timp cu MULTAQ (vezi pct. 4.5).

Dacă se omite o doză, pacientul trebuie să ia următoarea doză la ora obișnuită a zilei și nu trebuie să ia o doză dublă.

Populația pediatrică

Siguranța și eficacitatea MULTAQ la copiii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile.

Persoane în vârstă

Eficacitatea și siguranța medicamentului au fost comparabile la pacienții vârstnici care nu au suferit de alte afecțiuni cardiovasculare și la pacienții mai tineri. Trebuie acordată atenție pacienților cu vârsta ≥ 75 de ani când sunt prezente comorbidități (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.1) Deși expunerea plasmatică la femeile vârstnice a fost mai mare într-un studiu farmacocinetic la subiecți sănătoși, ajustarea dozei nu este considerată necesară (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Insuficiență hepatică

Din cauza lipsei datelor, MULTAQ este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3 și 4.4). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

MULTAQ este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei (CrCl)

Mod de administrare

Utilizare orală

Se recomandă ca comprimatul să fie înghițit întreg cu un pahar de apă în timpul mesei. Comprimatul nu poate fi împărțit în doze egale.

04.3 Contraindicații

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

• Bloc atrioventricular de gradul II sau III, bloc complet ramificat, bloc distal, disfuncție a nodului sinusal, defecte de conducere atrială sau boală a nodului sinusal (cu excepția cazului în care medicamentul este utilizat în combinație cu un stimulator cardiac funcționând).

• Bradicardia bate pe minut (bpm)

• Fibrilația atrială permanentă (durata AF ≥ 6 luni sau necunoscută) și încercările de restabilire a ritmului sinusal nu mai sunt considerate fezabile de către medic

• Stări hemodinamice instabile

• Insuficiență cardiacă anterioară sau actuală sau disfuncție ventriculară stângă

• Toxicitate hepatică și pulmonară legată de utilizarea anterioară a amiodaronei

• Administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai citocromului P 450 (CYP) 3A4 precum ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, telitromicină, claritromicină, nefazodonă și ritonavir (vezi pct. 4.5)

• Medicamente capabile să inducă „torsada vârfurilor”, cum ar fi fenotiazină, cisapridă, bepridil, antidepresive triciclice, terfenadină și unele macrolide orale (cum ar fi eritromicina), medicamente antiaritmice de clasa I și III (vezi pct. 4.5)

• Interval QTc (formula lui Bazett) ≥ 500 milisecunde

• Insuficiență hepatică severă

• Insuficiență renală severă (CrCl

• Administrarea concomitentă de dabigatran

04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare

Se recomandă monitorizarea atentă în timpul administrării dronedaronei prin evaluarea periodică a funcției cardiace, hepatice și pulmonare (vezi mai jos). Dacă recidiva fibrilația atrială, trebuie luată în considerare întreruperea dronedaronei. Tratamentul cu dronedaronă trebuie întrerupt dacă pacientul dezvoltă oricare dintre afecțiunile care pot duce la oricare dintre contraindicațiile menționate la punctul 4.3. Administrarea concomitentă de medicamente precum digoxina și anticoagulantele trebuie monitorizată.

Pacienții care dezvoltă fibrilație atrială permanentă în timpul tratamentului

Un studiu clinic la pacienți cu fibrilație atrială permanentă (durata fibrilației atriale de cel puțin 6 luni) și cu factori de risc cardiovascular a fost încheiat prematur din cauza unui exces de decese legate de cauze cardiovasculare, accident vascular cerebral și insuficiență cardiacă la pacienții cărora li s-a administrat MULTAQ (vezi pct. 5.1). Se recomandă ca ECG să fie efectuat periodic, cel puțin o dată la 6 luni. Dacă pacienții tratați cu MULTAQ dezvoltă fibrilație atrială permanentă, tratamentul cu MULTAQ trebuie întrerupt.

Pacienți cu insuficiență cardiacă trecută sau actuală sau cu disfuncție sistolică a ventriculului stâng.

MULTAQ este contraindicat la pacienții cu afecțiuni instabile hemodinamic, cu insuficiență cardiacă anterioară sau actuală sau cu disfuncție sistolică ventriculară stângă (vezi pct. 4.3).

Pacienții trebuie evaluați cu atenție pentru simptome de insuficiență cardiacă congestivă. Au fost raportate spontan noi episoade de debut sau agravare a insuficienței cardiace în timpul tratamentului cu MULTAQ. Pacienții trebuie sfătuiți să își consulte medicul dacă prezintă sau prezintă semne sau simptome de insuficiență cardiacă, cum ar fi creșterea în greutate, edem dependent de insuficiență cardiacă sau dispnee crescută. Dacă se dezvoltă insuficiență cardiacă, tratamentul cu MULTAQ trebuie întrerupt.

Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția disfuncției sistolice a ventriculului stâng în timpul tratamentului. Dacă apare disfuncția sistolică a ventriculului stâng, tratamentul cu MULTAQ trebuie întrerupt.

Pacienții cu boală coronariană

Este necesară precauție la pacienții cu boală coronariană.

Persoane în vârstă

Este necesară precauție la pacienții vârstnici ≥ 75 de ani cu comorbidități multiple (vezi pct. 4.2 și 5.1).

Afectarea ficatului

Au fost raportate cazuri de leziuni hepatocelulare, inclusiv insuficiență hepatică acută care pune viața în pericol, la pacienții tratați cu MULTAQ după punerea pe piață. Testele funcției hepatice trebuie efectuate înainte de începerea tratamentului cu dronedaronă, după o săptămână și după o lună de la începutul tratamentului și apoi repetat lunar timp de șase luni, în a 9-a și a 12-a lună și ulterior periodic.

Dacă nivelurile de alanină aminotransferază (ALT) sunt egale sau mai mari de 3 ori limita superioară a normalului (ULN), nivelurile de ALT ar trebui să fie re-măsurate în 48-72 de ore. Dacă nivelurile ALT sunt confirmate ca fiind de 3 ori ULN sau mai mari, tratamentul cu dronedaronă trebuie întrerupt.

Investigația adecvată și observarea atentă a pacienților trebuie să continue până când nivelurile ALT se normalizează.

Pacienții trebuie să raporteze imediat medicului lor orice simptome de leziuni hepatice potențiale (cum ar fi debutul durerii abdominale severe, anorexie, greață, vărsături, febră, stare generală de rău, oboseală, icter, urină de culoare închisă sau mâncărime).

Managementul „creșterii creatininemiei

O creștere a creatininei din sânge (creșterea medie cu 10 μmol / L) a fost observată la subiecții sănătoși și la pacienți după administrarea de 400 mg dronedaronă de două ori pe zi. La majoritatea pacienților, această creștere apare la scurt timp după inițierea terapiei și ajunge la un platou după 7 zile. Se recomandă ca valorile creatininei plasmatice să fie măsurate înainte și la 7 zile după începerea terapiei cu dronedaronă. Dacă se observă o creștere a creatininei serice, creatinina serică trebuie re-măsurată după alte 7 zile.Dacă nu se observă o creștere suplimentară a creatininei serice, această valoare trebuie utilizată ca o nouă valoare de referință inițială, având în vedere că această creștere ar putea fi așteptată după administrarea dronedaronei. Dacă creatinina serică continuă să crească, ar trebui luate în considerare investigațiile suplimentare și întreruperea tratamentului.

O creștere a creatininei din sânge nu trebuie să conducă neapărat la întreruperea tratamentului cu inhibitori ai ECA sau antagoniști ai receptorilor de angiotensină II (sartani).

Creșteri mai mari ale nivelurilor de creatinină după inițierea terapiei cu dronedaronă au fost raportate după comercializarea acesteia. Unele cazuri raportează, de asemenea, o creștere a azotului uree din sânge, posibil datorită hipoperfuziei secundare dezvoltării insuficienței cardiace congestive (azot uree din sânge pre-etapă). Renal) . În astfel de cazuri, dronedarona trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3 și 4.4). Se recomandă monitorizarea periodică a funcției renale și, dacă este necesar, luarea în considerare a unor investigații suplimentare.

Dezechilibru electrolitic

Deoarece medicamentele antiaritmice pot fi ineficiente sau aritmogene la pacienții cu hipokaliemie, orice deficiență de potasiu sau magneziu trebuie corectată înainte de inițiere și în timpul tratamentului cu dronedaronă.

Alungirea segmentului QT

Activitatea farmacologică a dronedaronei poate induce o prelungire moderată a QTc calculată cu formula Bazett (aproximativ 10 milisecunde) legată de repolarizarea prelungită. Aceste variații sunt legate de efectul terapeutic al dronedaronei și nu reflectă toxicitatea acesteia. Se recomandă urmărirea, inclusiv ECG (electrocardiograma) în timpul tratamentului Tratamentul cu dronedaronă trebuie întrerupt dacă intervalul QTc (formula lui Bazett) este ≥ 500 milisecunde (vezi pct. 4.3).

Pe baza experienței clinice, dronedarona a demonstrat un efect proaritmic scăzut și o reducere a morții aritmice în studiul ATHENA (vezi pct. 5.1).

Cu toate acestea, efectele proaritmice pot apărea în situații particulare, cum ar fi utilizarea concomitentă a medicamentelor care promovează aritmia și / sau tulburările electrolitice (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstițială, inclusiv pneumonie și fibroză pulmonară, în experiența de după punerea pe piață. Apariția dispneei sau a tusei neproductive poate fi legată de toxicitatea pulmonară, iar pacienții trebuie evaluați cu atenție clinic. Se confirmă toxicitatea pulmonară, tratamentul trebuie întrerupt. .

Interacțiuni (vezi pct. 4.5)

Digoxină.

Administrarea dronedaronei la pacienții tratați cu digoxină poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice de digoxină și, prin urmare, agravează simptomele și semnele asociate cu toxicitatea digoxinei.

Se recomandă monitorizarea clinică, biologică și ECG, iar doza de digoxină să fie redusă la jumătate. În plus, poate apărea un efect sinergic asupra ritmului cardiac și a conducerii atrioventriculare.

Co-administrarea blocante beta sau blocante ale canalelor de calciu care au un efect depresiv asupra nodului sinusal, iar nodul atrioventricular ar trebui întreprins cu precauție. Aceste medicamente trebuie administrate inițial în doze mici, iar creșterea dozelor trebuie decisă numai după evaluarea prin ECG. Se recomandă efectuarea ECG și dozarea ajustată, dacă este necesar, la pacienții care primesc deja blocante ale canalelor de calciu sau beta-blocante înainte de a începe tratamentul cu dronedaronă. .

Anticoagulante

Pacienții trebuie tratați în mod corespunzător cu terapie anticoagulantă, după cum se indică în ghidurile clinice pentru tratamentul FA. Raportul internațional normalizat (INR) trebuie monitorizat îndeaproape după inițierea terapiei cu dronedaronă la pacienții care iau antagoniști ai vitaminei K, așa cum este indicat în materialul tipărit pentru aceste produse.

Nu se recomandă utilizarea inductoarelor puternic CYP 3A4 precum rifampicina, fenobarbitalul, carbamazepina, fenitoina sau sunătoarea (sunătoarea).

Inhibitori ai monoaminooxidazei (MAO) poate reduce clearance-ul metabolitului activ al dronedaronei și, prin urmare, trebuie utilizat cu precauție.

Statine trebuie utilizat cu precauție. Trebuie luate în considerare doze mai mici de pornire și de întreținere pentru statine, iar pacienții trebuie monitorizați pentru semne clinice de toxicitate musculară.

Pacienții trebuie sfătuiți să evite băuturile care conțin suc de Grapefuit în timpul administrării dronedaronei.

Lactoză

Acest medicament conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.

04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Dronedarona este metabolizată în principal de CYP 3A4 (vezi pct. 5.2). Prin urmare, inhibitorii și inductorii CPY 3A4 pot interacționa cu dronedarona.

Dronedarona este un inhibitor moderat al CYP 3A4, CYP 2D6 și un inhibitor puternic al glicoproteinelor (P-gp). Prin urmare, dronedarona poate interacționa cu medicamente care sunt substraturi ale Pgp, CYP 3A4 sau CYP 2D6. Dronedarona și / sau metaboliții săi au fost, de asemenea, arătați in vitro pentru a inhiba proteinele de transport aparținând familiilor transportatorilor de anioni organici (OAT), polipeptidelor de transport de anioni organici (OATP) și transportatorilor de cationi organici (OCT).

Dronedarona nu are niciun efect potențial semnificativ asupra inhibării substraturilor CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 și CYP 2B6.

De asemenea, se poate aștepta o interacțiune farmacodinamică potențială cu beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu și digitală.

Medicamente capabile să inducă „torsada vârfurilor”

Medicamentele capabile să inducă „torsada vârfurilor”, cum ar fi fenotiazine, cisapridă, bepridil, antidepresive triciclice, unele macrolide orale (cum ar fi eritromicina), terfenadină și medicamente antiaritmice de clasa I sau III sunt contraindicate din cauza riscului potențial de a dezvolta proaritmie (vezi paragraful 4.3). Se recomandă prudență la administrarea concomitentă de beta-blocante sau digitală.

Efectul altor medicamente asupra MULTAQ

Inhibitori puternici ai CYP 3A4

Dozele zilnice repetate de 200 mg ketoconazol au dus la o creștere de 17 ori a expunerii la dronedaronă. 4.3).

Inhibitori moderati / slabi ai CYP 3A4

• Eritromicina

Eritromicina, o macrolidă orală, poate induce torsada vârfurilor și, ca atare, este contraindicată (vezi pct. 4.3). .

• Antagoniști ai calciului

Blocanții canalelor de calciu, diltiazemul și verapamilul, sunt substraturi moderate și / sau inhibitori ai CYP 3A4. Mai mult, având în vedere acțiunea lor de bradicardizare, verapamilul și diltiazemul pot interacționa cu dronedarona din punct de vedere farmacodinamic.

Dozele repetate de diltiazem (240 mg de două ori pe zi), verapamil (240 mg o dată pe zi) și nifedipină (20 mg de două ori pe zi) au dus la o creștere a expunerii la dronedaronă de 1,7 - 1,4 și respectiv 1,2 ori. a rezultat în expunerea crescută la blocanții canalelor de calciu (verapamil de 1,4 ori și nisoldipină de 1,5 ori) .În studiile clinice, 13% dintre pacienți au primit blocanți ai canalelor de calciu în asociere cu dronedaronă Nu a existat un risc crescut de hipotensiune arterială, bradicardie și insuficiență cardiacă.

În general, datorită interacțiunilor farmacocinetice și a posibilelor interacțiuni farmacodinamice, blocantele canalelor de calciu ale nodului sinusal și ale nodului atrioventricular, cum ar fi verapamilul și diltiazemul, trebuie utilizate cu precauție atunci când sunt administrate în asociere cu dronedaronă. Aceste medicamente trebuie administrate inițial în doze mici, iar creșterea dozei trebuie făcută numai după evaluarea prin ECG. Se recomandă efectuarea unui ECG și ajustarea dozei de blocant al canalelor de calciu, dacă este necesar, la pacienții care urmează deja tratament cu calciu. Antagoniști înainte de inițiere tratamentului cu dronedaronă (vezi pct. 4.4).

• Alți inhibitori slabi / moderate ai CYP 3A4

Alți inhibitori moderate ai CYP3A4 sunt, de asemenea, susceptibili de a crește expunerea la dronedaronă.

Inductori ai CYP 3A4

Rifampicina (600 mg o dată pe zi) reduce expunerea la dronedaronă cu 80% fără a modifica substanțial expunerea la metabolitul său activ. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de rifampicină și alți inductori puternici ai CYP 3A4 precum fenobarbital, carbamazepină, fenitoină sau sunătoare. deoarece reduc expunerea la dronedaronă.

Inhibitori MAO

Într-un studio in vitro MAO au contribuit la metabolizarea metabolitului activ al dronedaronei.

Relevanța clinică a acestei observații este necunoscută (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Efectul MULTAQ asupra altor medicamente

Interacțiuni cu medicamente metabolizate de CYP 3A4

• Statine

Dronedarona poate crește expunerea la statine care sunt substraturi ale CYP 3A4 și / sau P-gp.

Dronedarona (400 mg de două ori pe zi) mărește expunerea la simvastatină și acid simvastatină de 4 ori respectiv de 2 ori. A fost observată o interacțiune slabă între dronedaronă și atorvastatină (rezultând o creștere de 1,7 ori a expunerii medii la atorvastatină). A fost observată o interacțiune slabă între dronedaronă și statine purtate de OATP, cum ar fi rovustatina (rezultând o creștere medie de 1,4 ori a expunerii la rovustatină).

Studiile clinice nu au evidențiat probleme de siguranță atunci când dronedarona a fost administrată în asociere cu statine metabolizate de CYP 3A4. Cu toate acestea, cazuri de rabdomioliză au fost raportate spontan atunci când dronedarona a fost administrată în asociere cu o statină (în special simvastatină) și, în consecință, utilizarea concomitentă a statinelor trebuie efectuată cu prudență.

Trebuie luate în considerare doze mai mici de pornire și de întreținere în conformitate cu SMPC a statinelor individuale, iar pacienții trebuie monitorizați pentru semne clinice de toxicitate musculară (vezi pct. 4.4).

• Antagoniști ai calciului

Interacțiunea dronedaronei cu blocanții canalelor de calciu este descrisă mai sus (vezi pct. 4.4).

• Imunosupresoare

Dronedarona poate crește concentrațiile plasmatice ale imunosupresoarelor (tacrolimus, sirolimus, everolimus și ciclosporină). Se recomandă monitorizarea concentrațiilor plasmatice și ajustarea adecvată a dozelor atunci când se administrează concomitent cu dronedaronă.

• Contraceptive orale

Nu s-au observat reduceri ale nivelurilor de etinilestradiol și levonorgestrel la subiecții sănătoși cărora li s-a administrat dronedaronă (800 mg de două ori pe zi) în asociere cu contraceptive orale.

Interacțiuni cu medicamente metabolizate de CYP 2D6: beta-blocante, antidepresive

• Blocante beta

Sotalolul trebuie întrerupt înainte de inițierea tratamentului cu MULTAQ (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Expunerea la beta-blocante metabolizate de CYP 2D6 poate fi crescută de dronedaronă. În plus, beta-blocantele pot interacționa cu dronedaronă din punct de vedere farmacodinamic. Dronedarona, administrată în doză de 800 mg pe zi, crește expunerea. ori metoprolol și propranolol de 1,3 ori (adică mult mai puțin decât diferența de 6 ori observată între metabolizatorii săraci și metabolizatorii extensivi ai CYP 2D6). Episoadele de bradicardie au fost observate mai frecvent în studiile clinice, când dronedarona a fost administrată în asociere cu beta-blocante.

Datorită interacțiunilor farmacocinetice și a posibilelor interacțiuni farmacodinamice, beta-blocantele trebuie utilizate cu precauție atunci când sunt administrate în asociere cu dronedaronă. Aceste medicamente trebuie administrate inițial în doze mici, iar creșterea dozei trebuie făcută numai după evaluarea prin ECG. Se recomandă efectuarea unui ECG și ajustarea dozei de beta-blocante, dacă este necesar, la pacienții deja tratați cu beta. inițierea tratamentului cu dronedaronă (vezi pct. 4.4).

• Antidepresive

Deoarece dronedarona este un inhibitor slab al CYP 2D6 la om, se presupune că interacțiunea cu medicamentele antidepresive metabolizate de CYP 2D6 este limitată.

Interacțiuni substrat P-gp

• Digoxină

Dronedarona (400 mg de două ori pe zi) crește expunerea la digoxină de 2,5 ori prin inhibarea funcției de transport P-gp. În plus, digitalul poate interacționa cu dronedarona din punct de vedere farmacodinamic. Poate fi găsit. Un efect sinergic asupra ritmului cardiac și a conducerii atrioventriculare. . În studiile clinice, s-au observat niveluri crescute de indicatori de toxicitate digitală și / sau de tulburări gastro-intestinale atunci când dronedaronă a fost administrată în asociere cu digitală.

Se recomandă reducerea dozei de digoxină cu aproximativ 50%, monitorizarea atentă a nivelului seric de digoxină și efectuarea monitorizării clinice și ECG.

• Dabigatran

Când dabigatran etexilat 150 mg o dată pe zi a fost administrat concomitent cu dronedaronă 400 mg de două ori pe zi, dabigatran ASC 0-24 și Cmax au crescut cu 100% și, respectiv, 70%. Nu sunt disponibile date clinice cu privire la administrarea concomitentă a acestor medicamente la pacienții cu fibrilație atrială Administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Interacțiuni cu warfarină și losartan (substraturi CYP 2C9)

• Warfarina și alți antagoniști ai vitaminei K

Dronedarona (600 mg de două ori pe zi) crește expunerea la S-warfarină de 1,2 ori, fără modificări ale R-warfarinei și cu o creștere a raportului internațional normalizat (INR) de doar 1,07 ori.

Cu toate acestea, a fost raportată o creștere semnificativă clinic a INR (≥ 5), de obicei în decurs de o săptămână de la inițierea tratamentului cu dronedaronă, la pacienții care au luat anticoagulante orale. În consecință, INR trebuie monitorizat îndeaproape după inițierea terapiei cu dronedaronă la pacienții tratați cu antagoniști ai vitaminei K în conformitate cu literatura aprobată.

• Losartan și alte AIIRA (antagoniști ai receptorilor de angiotensină-II)

Nu s-au observat interacțiuni între dronedaronă și losartan și nu sunt așteptate interacțiuni între dronedaronă și alte AIIRA.

Interacțiuni cu teofilina (substrat CYP 1A2)

Dronedarona administrată la 400 mg de două ori pe zi nu crește expunerea la starea de echilibru la teofilină.

Interacțiuni cu metformina (substat al OCT1 și OCT2)

Nu s-a observat nicio interacțiune între dronedaronă și metformină, un substrat al OCT1 și OCT2.

Interacțiuni cu omeprazol (substrat al citocromului CYP 2C19)

Dronedarona nu afectează farmacocinetica omeprazolului, un substrat al citocromului CYP 2C19.

Interacțiuni cu clopidogrel

Dronedarona nu afectează farmacocinetica clopidogrelului și a metabolitului său activ.

Alte informații

Pantoprazolul (40 mg o dată pe zi), un medicament care crește pH-ul gastric fără a exercita niciun efect asupra CYP, nu interacționează semnificativ cu farmacocinetica dronedaronei.

Suc de grapefruit (inhibitor CYP 3A4)

Dozele repetate de 300 ml suc de grapefruit de trei ori pe zi au crescut expunerea la dronedaronă de 3 ori. Prin urmare, pacienții trebuie sfătuiți să evite băuturile cu suc de grapefruit la administrarea dronedaronei (vezi pct. 4.4).

04.6 Sarcina și alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă și sarcina

Datele privind utilizarea dronedaronei la femeile gravide nu există sau sunt limitate ca număr.

Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

MULTAQ nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Timp de hrănire

Nu se știe dacă dronedarona și metaboliții săi sunt excretați în lapte. Datele farmacodinamice / toxicologice disponibile la animale au arătat excreția dronedaronei și a metaboliților săi în lapte. Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născuți / sugari.

Trebuie luată o decizie dacă se întrerupe alăptarea sau se întrerupe / se abține de la terapia MULTAQ, ținând seama de beneficiul alăptării pentru copil și de beneficiul terapiei pentru femeie.

Fertilitate

Studiile la animale nu au arătat afectări ale fertilității atribuite dronedaronei.

04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Multaq nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje poate fi afectată de reacțiile adverse, cum ar fi oboseala.

04.8 Efecte nedorite

Rezumatul profilului de siguranță

Evaluarea factorilor intrinseci, cum ar fi sexul sau vârsta, privind incidența oricăror reacții adverse apărute în timpul tratamentului a arătat o interacțiune cu sexul (pacienți de sex feminin) pentru incidența oricăror reacții adverse și reacții adverse grave.

În studiile clinice, întreruperea timpurie a tratamentului din cauza reacțiilor adverse a apărut la 11,8% dintre pacienții tratați cu dronedaronă și la 7,7% din grupul placebo. Cele mai frecvente motive pentru întreruperea tratamentului cu MULTAQ au fost tulburările gastro-intestinale (3,2% dintre pacienții tratați cu dronedaronă și 1,8% dintre pacienții tratați cu placebo).

Cele mai frecvente reacții adverse observate în cele 5 studii efectuate cu dronedaronă în doză de 400 mg de două ori pe zi au fost: diaree, greață și vărsături, oboseală și astenie.

Tabelul reacțiilor adverse

Profilul de siguranță al dronedaronei la o doză de 400 mg de două ori pe zi administrată pacienților cu fibrilație atrială (FA) sau flutter atrial (FLA) se bazează pe 5 studii controlate cu placebo în care au fost randomizați un total de 6.285 pacienți (3.282 pacienți tratați cu dronedaronă 400 mg de două ori pe zi și 2.875 de pacienți tratați cu placebo). Expunerea medie în studii a fost de 13 luni. În studiul ATHENA, urmărirea maximă a fost de 30 de luni. Unele reacții adverse au fost identificate în timpul supravegherii după punerea pe piață.

Reacțiile adverse sunt clasificate pe sisteme și organe.

Frecvențele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1 / 10); frecvente (≥1 / 100,

Tabelul 1: Reacții adverse

Clasificarea sistemelor și a organelor Foarte frecvente (≥1 / 10) Frecvente (≥1 / 100, Mai puțin frecvente (≥ 1 / 1.000 până la Rare (≥ 1 / 10.000, Tulburări ale sistemului imunitar Reacții anafilactice, inclusiv angioedem Tulburări ale sistemului nervos Disgeuzie Ageusia Patologii cardiace Insuficiență cardiacă congestivă (vezi mai jos) Bradicardie (vezi pct. 4.3 și 4.4) Patologii vasculare Vasculită, inclusiv vasculită leucocitoclastică Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Boală pulmonară interstițială, inclusiv pneumonie și fibroză pulmonară (vezi mai jos) Tulburări gastrointestinale Diaree, vărsături, greață, dureri abdominale, dispepsie Tulburări hepatobiliare Rezultate anormale ale testelor funcției hepatice Leziuni hepatocelulare, inclusiv insuficiență hepatică acută care pune viața în pericol (vezi pct. 4.4) Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat Erupție cutanată (inclusiv erupție cutanată generalizată, erupție maculară, erupție maculo-papulară), prurit Eritem (inclusiv eritem și erupție eritematoasă), eczemă, fotosensibilizare, dermatită alergică, dermatită Tulburări generale și condiții la locul administrării Oboseală, astenie Testele de diagnostic Creșterea creatininei din sânge * alungirea QTc ** (formula lui Bazett)

* (≥ 10%) la 5 zile după inițierea tratamentului (vezi pct. 4.4)

** (> 450 ms. Masculin> 470 ms. Femelă) (vezi secțiunea 4.4)

Descrierea reacțiilor adverse selectate

În 5 studii controlate cu placebo, insuficiența cardiacă congestivă a fost găsită în grupul cu dronedaronă, cu o incidență comparabilă cu grupul placebo (foarte frecvent, 11,2% față de 10,9%). Acest procent trebuie luat în considerare în contextul incidenței crescute a insuficienței cardiace congestive la pacienții cu fibrilație atrială.

În 5 studii controlate cu placebo, evenimente pulmonare au apărut la 0,6% dintre pacienții din grupul cu dronedaronă, comparativ cu 0,8% dintre pacienții tratați cu placebo. Au fost raportate cazuri de boli pulmonare interstițiale, inclusiv pneumonie și fibroză pulmonară, în experiența de după punerea pe piață (frecvență necunoscută). Un număr de pacienți au fost expuși anterior la amiodaronă (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate care apar după autorizarea medicamentului este importantă. Permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin intermediul sistemului național de raportare. "Anexa V.

04.9 Supradozaj

Nu se știe dacă dronedarona și / sau metaboliții săi pot fi îndepărtați prin dializă (hemodializă, dializă peritoneală sau hemofiltrare).

Nu există un antidot specific. În caz de supradozaj, se recomandă o terapie simptomatică de susținere menită să amelioreze simptomele.

05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

05.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: terapie cardiacă, antiaritmică de clasa III.

Codul ATC: C01BD07.

Mecanism de acțiune

La animale, dronedarona previne fibrilația atrială sau restabilește ritmul sinusal normal în funcție de modelul utilizat. Dronedarona previne, de asemenea, tahicardia și fibrilația ventriculară în mai multe modele animale. Aceste efecte rezultă cel mai probabil din proprietățile sale electrofiziologice care aparțin tuturor celor patru. Clasele Vaughan-Williams un blocant multicanal care inhibă curenții de potasiu (inclusiv IK (Ach), IKur, IKr, IK) prelungind astfel potențialul de acțiune cardiacă și perioadele refractare (clasa III). De asemenea, inhibă curenții de sodiu (clasa Ib) și calciu (clasa IV). Dronedarona antagonizează activitatea adrenergică (clasa II) într-un mod neconcurențial.

Proprietăți farmacodinamice

La modelele animale, dronedarona reduce frecvența cardiacă. Prelungește durata ciclului Wenckebach și intervalele AH, -PQ și -QT fără a produce un efect marcat sau a provoca o ușoară creștere a intervalelor QTc și fără a schimba intervalele HV și -QRS. Dronedarona crește perioadele refractare efective (PRE) ale atriului, nodului atrioventricular și PRE ventricular este ușor prelungit cu un grad minim de viteză - dependență inversă.

Dronedarona reduce tensiunea arterială și contractilitatea miocardului (dP / dTmax) fără a modifica fracția de ejecție a ventriculului stâng și scade consumul de oxigen miocardic.

Dronedarona are proprietăți vasodilatatoare în arterele coronare (legate de activarea căii oxidului nitric) și în arterele periferice.

Dronedarona prezintă efecte antiadrenergice indirecte și antagonism parțial față de stimularea adrenergică. Reduce răspunsul la presiune al receptorilor alfa-adrenergici la adrenalină și răspunsurile receptorilor beta1 și beta2 la izoproterenol.

Eficacitate și siguranță clinică

Reducerea riscului de spitalizare legată de FA

Eficacitatea dronedaronei în reducerea riscului de spitalizare legată de AF a fost demonstrată la pacienții cu FA sau cu antecedente de FA și cu factori de risc suplimentari în studiul ATHENA, un studiu multicentric, multinațional, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo .

Pacienții au fost obligați să aibă cel puțin un factor de risc (inclusiv vârsta, hipertensiunea, diabetul, evenimentul cerebrovascular anterior, diametrul atriului stâng ≥ 50 mm sau LVEF

Patru mii șase sute douăzeci și opt (4.628) de pacienți au fost randomizați și tratați timp de până la 30 de luni (urmărire medie: 22 luni) fie cu dronedaronă, 400 mg de două ori pe zi (2.301 pacienți), fie cu placebo (2.327 pacienți).) , precum și tratamentul convențional care a inclus beta-blocante (71%), inhibitori ai ECA sau AIIRAs (69%), digitală (14%), blocante ale canalelor de calciu (14%), statine (39%), anticoagulante orale (60 %), terapie antiplachetară cronică (6%) și / sau diuretice (54%).

Obiectivul principal al studiului a fost timpul până la prima spitalizare din motive cardiovasculare sau deces din orice cauză.

Pacienții aveau vârste cuprinse între 23 și 97 de ani și 42% aveau vârsta de peste 75 de ani. Patruzeci și șapte la sută (47%) dintre pacienți erau femei și majoritatea erau caucazieni (89%).

Majoritatea pacienților au avut hipertensiune arterială (86%) și boli cardiace structurale (60%) (inclusiv boli coronariene: 30%; insuficiență cardiacă congestivă (CHF): 30%; FEVS

Douăzeci și cinci la sută (25%) dintre pacienți au avut fibrilație atrială la momentul inițial.

Dronedarona a redus incidența spitalizării cardiovasculare sau a decesului din orice cauză cu 24,2%, comparativ cu placebo (p. 3)

Reducerea spitalizării cardiovasculare sau a decesului din orice cauză a fost comparabilă în toate subgrupurile, indiferent de caracteristicile inițiale sau de medicamentul administrat (inhibitori ai ECA sau AIIRA; beta-blocante, digitală, statine, blocante ale canalelor de calciu, diuretice).

Menținerea ritmului sinusal

În studiile EURIDIS și ADONIS, un total de 1.237 de pacienți cu un episod anterior de AF sau FLA au fost randomizați în ambulatoriu și tratați fie cu dronedaronă 400 mg de două ori pe zi (n = 828), fie cu placebo (n = 409), în plus față de terapii convenționale (inclusiv anticoagulante orale, beta-blocante, inhibitori ai ECA sau AIIRA, agenți antiplachetari utilizați în cronice, diuretice, statine, digitală și blocante ale canalelor de calciu). Pacienții care au avut cel puțin un episod de AF / FLA documentat de ECG în ultimele 3 luni și care au fost în ritm sinusal timp de cel puțin o „oră au fost monitorizați timp de 12 luni. prima administrare a medicamentului pentru a-i verifica buna tolerabilitate. Alte medicamente antiaritmice au trebuit suspendate pentru cel puțin 5 perioade de înjumătățire plasmatică înainte ca medicamentul să fie administrat pentru prima dată.

Vârsta pacienților a variat între 20 și 88 de ani, predominant caucazieni (97%), bărbați (69%). Cele mai frecvente comorbidități observate au fost: hipertensiune arterială (56,8%) și boli structurale ale inimii (41,5%), inclusiv inima coronariană boală (21,8%).

Datele combinate din studiile EURIDIS și ADONIS, precum și cele din studiile individuale au arătat că dronedarona întârzie în mod constant prima recidivă a AF / FLA (obiectiv principal).

Dronedarona a redus riscul primei recidive AF / FLA pe durata studiului de 12 luni cu 25% (p = 0,00007) comparativ cu placebo. Timpul mediu de la randomizare la prima recidivă AF / FLA în grupul cu dronedaronă a fost de 116 zile, care este de 2,2 ori mai lung decât cel observat în grupul placebo (53 de zile).

Studiul DIONYSOS a comparat eficacitatea și siguranța dronedaronei (400 mg de două ori pe zi) față de amiodaronă (600 mg pe zi timp de 28 de zile și apoi 200 mg pe zi) pe o perioadă de 6 luni. Total de 504 pacienți cu FA documentată, 249 tratați cu dronedaronă și 255 tratați cu amiodaronă. Pacienții aveau vârste cuprinse între 28 și 90 de ani, 49% aveau peste 65 de ani. Incidența obiectivului primar de eficacitate, definit ca prima recădere a FA sau întreruperea prematură a medicamentului din studiu din cauza intoleranței sau lipsei de eficacitate la 12 luni, a fost de 75% în grupul cu dronedaronă și de 59% în grupul cu dronedaronă tratat cu amiodaronă (risc raport = 1,59, valoare p-log-rank

Recidivele AF (inclusiv absența cardioversiei) au fost mai frecvente în grupul cu dronedaronă, în timp ce întreruperea prematură a medicamentului de studiu din cauza intoleranței a fost mai frecventă în grupul cu amiodaronă. , evenimentele pulmonare, neurologice, cutanate, oculare sau gastro-intestinale sau întreruperea prematură a medicamentului de studiu după orice eveniment advers au fost reduse cu 20% în grupul cu dronedaronă comparativ cu grupul tratat cu amiodaronă (p = 0,129). Această reducere s-a datorat în principal apariției mai puține evenimente tiroidiene și neurologice, unei tendințe pentru mai puține afecțiuni ale pielii și a ochilor și mai puține întreruperi premature ale medicamentului de studiu pentru evenimente adverse comparativ cu grupul tratat cu amiodaronă.

Au fost observate mai multe evenimente adverse gastrointestinale, în special diaree, în grupul cu dronedaronă (12,9% vs 5,1%).

Pacienți cu simptome de insuficiență cardiacă în repaus sau cu efort minim în cursul lunii înainte de spitalizare sau pacienții internați pentru insuficiență cardiacă în cursul lunii anterior.

Studiul ANDROMEDA a fost realizat la 627 pacienți cu disfuncție ventriculară stângă, internați cu insuficiență cardiacă nouă sau agravată și care au avut cel puțin un episod de dispnee cu efort minim sau în repaus (NYHA clasa III sau IV) sau dispnee nocturnă paroxistică până în luna anterioară la admitere. Pacienții au variat între 27 și 96 de ani, 68% aveau peste 65 de ani. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui dezechilibru al numărului de decese observate în grupul cu dronedaronă [n = 25 versus 12 (placebo), p = 0,027] (vezi secțiunile 4.3 și 4.4).

Pacienți cu fibrilație atrială permanentă:

Studiul PALLAS a fost un studiu randomizat controlat cu placebo, care a evaluat beneficiul clinic al dronedaronei 400 mg BID ca adjuvant al terapiei standard la pacienții cu fibrilație atrială permanentă și factori de risc suplimentari (pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă - 69%, boli coronariene ? 41%, accident vascular cerebral anterior sau AIT? 27%, LVEF ≤ 40%? 20,7% și pacienți ≥ 75 ani cu hipertensiune și diabet? 18%). Studiul a fost încheiat prematur după randomizarea a 3.149 pacienți (placebo = 1.577; dronedaronă = 1.572) din cauza creșterii semnificative a insuficienței cardiace (placebo = 33; dronedaronă = 80; HR = 2,49 (1,66-3, 74)]; de accident vascular cerebral [placebo = 8; dronedaronă = 17; HR = 2,14 (0,92-4,96)] și decese legate de cardiovascular [placebo = 6; dronedaronă = 15; HR = 2, 53 (0,98-6,53)] (vezi secțiunile 4.3 și 4.4) .

05.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbţie

După administrare orală, în stare alimentată, dronedarona este bine absorbită (cel puțin 70%). Cu toate acestea, biodisponibilitatea absolută a dronedaronei (administrată cu alimente) este de 15% datorită metabolismului de primă trecere a medicamentului. Aportul concomitent de alimente crește biodisponibilitatea dronedaronei de aproximativ 2-4 ori. Concentrațiile plasmatice maxime ale dronedaronei și ale metabolitului activ circulant major (metabolitul N-debutil) sunt atinse în decurs de 3-6 ore după administrarea orală. Starea de echilibru se realizează în decurs de 4- 8 zile de tratament după doze repetate de 400 mg de două ori pe zi și raportul mediu de acumulare al dronedaronei variază de la 2,6 la 4,5 Cmaxul mediu al dronedaronei la starea de echilibru este de 84-147 ng / ml, iar expunerea metabolitului principal N-debutil este similar cu cel al compusului părinte. Atât farmacocinetica dronedaronei, cât și cea a metabolitului său N-debutil se abat moderat de proporționalitatea dozei: o creștere de 2 ori a dozei duce la o creștere aproximativă de 2,5-3,0 ori a Cmax și „ASC.

Distribuție

In vitro, legarea de proteine plasmatice a dronedaronei și a metabolitului său N-debutil este de 99,7% și respectiv 98,5% și nu este saturabilă. Ambii compuși se leagă în principal de albumină.Volumul de distribuție la starea de echilibru (Vss) variază între 1.200 și 1.400 L după administrarea intravenoasă (iv).

Biotransformare

Dronedarona este metabolizată extensiv, în principal de către CYP 3A4 (vezi pct. 4.5). Cea mai importantă cale metabolică include procesul de N-debutilare pentru a forma principalul metabolit activ circulant urmat de oxidare, dezaminare oxidativă pentru a forma metabolitul inactiv al acidului propanoic urmat de oxidare și oxidare directă. MAO contribuie în parte la metabolizarea metabolitului activ al dronedaronei (vezi pct. 4.5).

Metabolitul N-debutil prezintă o activitate farmacodinamică care este de 3-10 ori mai puțin puternică decât dronedarona. Acest metabolit contribuie la activitatea farmacologică a dronedaronei la om.

Eliminare

După administrarea orală, aproximativ 6% din doza radiomarcată este excretată în urină în principal sub formă de metaboliți (nu se elimină compuși nemodificați în urină) și 84% se excretă în fecale în principal sub formă de metaboliți. Clearance-ul plasmatic al dronedaronei variază de la 130 la 150 L / h după administrare intravenoasă. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al dronedaronei este de aproximativ 25-30 de ore, iar cel al metabolitului său N-debutil este de aproximativ 20-25 de ore. La pacienți, dronedarona și metabolitul acesteia sunt complet eliminate din plasmă în decurs de 2 săptămâni de la întreruperea tratamentului la o doză de 400 mg de două ori pe zi.

Populații speciale

Farmacocinetica dronedaronei la pacienții cu FA este comparabilă cu cea observată la subiecții sănătoși. Sexul, vârsta și greutatea corporală sunt factori care influențează farmacocinetica dronedaronei.

Fiecare dintre acești factori exercită o „influență limitată asupra dronedaronei.

Sex

La pacienții de sex feminin, expunerile la dronedaronă și metabolitul său N-debutil sunt în medie de 1,3-1,9 ori mai mari decât la pacienții de sex masculin.

Persoane în vârstă

Numărul total de subiecți care au participat la studiile clinice cu dronedaronă a constat din 73% pacienți cu vârsta de 65 de ani (și peste) și 34% subiecți cu vârsta de 75 de ani (și peste). Expunerile la dronedaronă au fost cu 23% mai mari la pacienții cu vârsta de 65 de ani (și peste), comparativ cu pacienții cu vârsta sub 65 de ani.

Insuficiență hepatică

La subiecții cu insuficiență hepatică moderată, expunerea la fracția liberă de dronedaronă a crescut de 2 ori; cea a metabolitului activ a fost redusă cu 47% (vezi pct. 4.2).

Efectul insuficienței hepatice severe asupra farmacocineticii dronedaronei nu a fost evaluat (vezi pct. 4.3).

Insuficiență renală

Efectul insuficienței renale asupra farmacocineticii dronedaronei nu a fost evaluat într-un studiu specific. Insuficiența renală nu este de așteptat să modifice farmacocinetica dronedaronei, deoarece nu se elimină compuși nemodificați în urină și doar aproximativ 6% din doză este excretată în urină sub formă de metaboliți (vezi pct. 4.2).

05.3 Date preclinice de siguranță

Pe baza unui test in vivo de micronucleu de șoarece și a patru teste in vitro, dronedarona nu a prezentat efecte genotoxice.

În studiile de cancerigenitate de doi ani, cea mai mare doză de dronedaronă administrată oral pe o perioadă de 24 de luni a fost de 70 mg / kg / zi la șobolan și 300 mg / kg / zi la șobolan.

O incidență crescută a tumorilor glandei mamare la șoareci femele, sarcom histiocitar la șoareci și hemangiom al ganglionilor limfatici mezenterici la șobolani au fost observate numai la cele mai mari doze testate (corespunzând unei expuneri de 5-10 ori mai mari. Comparativ cu doza terapeutică la om ).

Hemangioamele nu sunt modificări precanceroase și nu evoluează în hemangiosarcoame maligne, nici la animale, nici la oameni. Niciuna dintre aceste observații nu a fost considerată relevantă pentru oameni.

În studiile de toxicitate cronică, fosfolipidoza reversibilă și ușoară (acumularea de macrofage spumoase) a fost observată la ganglionii limfatici mezenterici, în principal la șobolan. Acest efect este considerat specific speciei și nu este relevant pentru oameni.

Dronedarona a provocat efecte marcate asupra dezvoltării embrion-fetale a șobolanului după administrarea de doze mari, cum ar fi creșterea pierderii post-implantare, scăderea greutății fetale și placentare și a malformațiilor externe, viscerale și scheletice.