Ingrediente active: Caspofungin
Cancidas 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă
Inserturile de pachete Cancidas sunt disponibile pentru dimensiunile ambalajului:- Cancidas 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă
- Cancidas 70 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă
De ce se utilizează Cancidas? Pentru ce este?
Ce este Cancidas
Cancidas conține un medicament numit caspofungin. Acesta aparține unui grup de medicamente numite antifungice.
Pentru ce se utilizează Cancidas
Cancidas este utilizat pentru a trata următoarele infecții la copii, adolescenți și adulți:
- infecții fungice severe în țesuturi și organe (numite „candidoză invazivă”). Această infecție este cauzată de celule fungice (drojdie) numite Candida. Printre persoanele care ar putea suferi acest tip de infecție se numără cei care tocmai au suferit o operație sau cei ale căror sistem imunitar este slab. Febra și frisoanele care nu răspund la un antibiotic sunt cele mai frecvente semne ale acestui tip de infecție.
- infecții fungice ale nasului, sinusurilor sau plămânilor (numite „aspergiloză invazivă”) dacă alte tratamente antifungice nu au funcționat sau au provocat efecte secundare. Această infecție este cauzată de un mucegai numit Aspergillus. Printre persoanele care ar putea face acest tip de infecție se numără persoanele care urmează chimioterapie, cei care au fost supuși unui transplant și cei ale căror sistem imunitar este slab.
- infecții fungice suspectate: dacă aveți febră și un număr scăzut de globule albe din sânge, fără nicio ameliorare după tratamentul cu antibiotice. Persoanele care riscă să dezvolte o „infecție fungică” includ pe cei care tocmai au suferit o operație sau pe cei ale căror sistem imunitar este slab.
Cum funcționează Cancidas
Cancidas face celulele fungice fragile și previne creșterea corespunzătoare a ciupercii. Aceasta oprește răspândirea infecției și oferă apărării naturale ale corpului capacitatea de a elimina complet infecția.
Contraindicații Când nu trebuie utilizat Cancidas
Nu utilizați Cancidas
- dacă sunteți alergic la caspofungină sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6).
Dacă nu sunteți sigur, discutați cu medicul dumneavoastră, asistenta medicală sau farmacistul înainte de a vi se administra acest medicament.
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte de a lua Cancidas
Discutați cu medicul dumneavoastră, asistenta medicală sau farmacistul înainte de a vi se administra Cancidas dacă:
- sunteți alergic la orice alte medicamente
- ați avut vreodată probleme cu ficatul - este posibil să aveți nevoie de o doză diferită de acest medicament
- luați deja ciclosporină (utilizată pentru a preveni respingerea transplantului sau pentru a suprima sistemul imunitar), deoarece medicul dumneavoastră poate avea nevoie de teste de sânge suplimentare în timpul tratamentului
- ați avut vreodată alte probleme medicale.
Dacă oricare dintre cele de mai sus vi se aplică (sau dacă nu sunteți sigur), discutați cu medicul dumneavoastră, asistenta medicală sau farmacistul înainte de a vi se administra Cancidas.
Cancidas poate provoca, de asemenea, reacții adverse severe ale pielii, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson (SJS) și necroliza epidermică toxică (TEN).
Interacțiuni Care medicamente sau alimente pot modifica efectul Cancidas
Spuneți medicului dumneavoastră, asistentei sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. Aceasta include medicamente obținute fără prescripție medicală, inclusiv medicamente pe bază de plante. Acest lucru se datorează faptului că Cancidas poate afecta modul în care funcționează Cancidas. medicamentele pot afecta și modul în care funcționează Cancidas.
Spuneți medicului dumneavoastră, asistentei sau farmacistului dacă luați oricare dintre următoarele medicamente:
- ciclosporină sau tacrolimus (utilizate pentru a preveni respingerea organelor de transplant sau pentru a suprima sistemul imunitar) - deoarece medicul dumneavoastră poate avea nevoie de teste de sânge suplimentare în timpul tratamentului
- unele medicamente pentru HIV, cum ar fi efavirenz sau nevirapină
- fenitoină sau carbamazepină (utilizate pentru tratarea convulsiilor)
- dexametazonă (un steroid)
- rifampicină (un antibiotic).
Dacă oricare dintre cele de mai sus se aplică dumneavoastră (sau dacă nu sunteți sigur), discutați cu medicul dumneavoastră, asistenta medicală sau farmacistul înainte de a vi se administra acest medicament.
Avertismente Este important să știm că:
Sarcina și alăptarea
Dacă sunteți gravidă sau alăptați sau credeți că sunteți gravidă, adresați-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări înainte de a lua orice medicament.
- Cancidas nu a fost studiat la femeile gravide. Ar trebui utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial pentru copilul nenăscut.
- Femeile cărora li se administrează Cancidas nu trebuie să alăpteze.
Conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor
Nu există informații disponibile care să sugereze că Cancidas are un efect asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cancidas conține zaharoză
Cancidas conține zaharoză (un tip de zahăr). Dacă medicul dumneavoastră v-a spus că nu puteți tolera sau digera unele zaharuri, discutați cu medicul dumneavoastră, asistenta medicală sau farmacistul înainte de a vi se administra acest medicament.
Doză, metodă și timp de administrare Cum se utilizează Cancidas: Doze
Cancidas trebuie întotdeauna pregătit și administrat de un profesionist din domeniul sănătății.
Cancidas vă va fi dat:
- o data pe zi
- prin injectare lentă într-o venă (perfuzie intravenoasă)
- în aproximativ 1 oră.
Medicul dumneavoastră va stabili durata tratamentului și cantitatea de Cancidas care vi se va administra zilnic. Medicul dumneavoastră va monitoriza efectul pe care acest medicament îl are asupra dvs. Dacă cântăriți mai mult de 80 kg, este posibil să aveți nevoie de o doză diferită.
Copii și adolescenți
Doza pentru copii și adolescenți poate fi diferită de doza pentru adulți.
Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult Cancidas
Dacă vi s-a administrat mai multe Cancidas decât ar trebui
Medicul dumneavoastră va decide cantitatea zilnică de Cancidas de care aveți nevoie și durata tratamentului. Dacă sunteți îngrijorat de faptul că vi s-a administrat prea mult Cancidas, spuneți imediat medicului dumneavoastră sau asistentei medicale.
Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră, asistentei sau farmacistului.
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Cancidas
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, deși nu apar la toate persoanele.
Contactați imediat medicul sau asistenta dacă observați oricare dintre următoarele reacții adverse - este posibil să aveți nevoie de tratament medical de urgență:
- erupție cutanată (roșeață), mâncărime, căldură, umflarea feței, buzelor sau gâtului sau dificultăți de respirație - este posibil să aveți o reacție histaminică la medicament.
- dificultăți de respirație cu respirație șuierătoare sau o „erupție care se agravează - este posibil să aveți o reacție alergică la medicament.
- tuse, dificultăți respiratorii severe - dacă sunteți adult și aveți aspergiloză invazivă, este posibil să aveți o problemă respiratorie severă care ar putea duce la insuficiență respiratorie.
- erupții cutanate, peeling pe piele, răni ale mucoasei, urticarie, zone extinse de peeling pe piele.
Ca și în cazul oricărui alt medicament eliberat pe bază de rețetă, unele reacții adverse pot fi grave. Pentru mai multe informații, adresați-vă medicului dumneavoastră.
Alte reacții adverse la adulți includ
Frecvente: pot afecta până la 1 din 10 persoane:
- Scăderea hemoglobinei (substanța din sânge care transportă oxigenul este scăzută), scăderea globulelor albe din sânge
- Scăderea albuminei din sânge (un tip de proteine) în sânge, scăderea potasiului sau niveluri scăzute de potasiu în sânge
- Durere de cap
- Flebită (inflamație a venei)
- Respirație scurtă
- Diaree, greață, vărsături
- Modificări ale unor valori ale testelor de sânge (inclusiv creșteri ale valorilor unor parametri hepatici)
- Mâncărime, erupții cutanate, roșeață a pielii sau transpirații mai mult decât în mod normal
- Durere la nivelul articulațiilor
- Frisoane, febră
- Mâncărime la locul injectării.
Mai puțin frecvente: pot afecta până la 1 din 100 persoane:
- Modificări ale unor valori ale testelor de sânge (inclusiv boala de coagulare a sângelui, trombocite, globule roșii și globule albe din sânge)
- Pierderea poftei de mâncare, cantitate crescută de lichide corporale, dezechilibru de sare în organism, nivel ridicat de zahăr din sânge, scăderea calciului din sânge, creșterea calciului din sânge, scăderea magneziului din sânge, creșterea nivelului de zahăr din sânge al acizilor din sânge
- Dezorientare, nervozitate, incapacitate de somn
- Senzație de amețeală, scăderea senzației sau sensibilității (în special la nivelul pielii), tremurături, senzație de somnolență, alterarea gustului, furnicături sau amorțeală
- Vedere încețoșată, lacrimare crescută, pleoapă umflată, decolorare galbenă a albului ochilor
- Senzație de bătăi rapide sau neregulate ale inimii, bătăi rapide ale inimii, bătăi neregulate ale inimii, ritm cardiac anormal, insuficiență cardiacă
- Flushing, bufeuri, hipertensiune arterială, tensiune arterială scăzută, roșeață a unei vene care este extrem de dureroasă la presiune
- Îngustarea mușchilor din tractul respirator cauzând dispnee sau tuse, respirație rapidă, respirație scurtă care trezește pacientul, oxigen redus în sânge, sunete anormale de respirație, zgomot de frecare în plămâni, dispnee, congestie nazală, tuse, durere în gât
- Durere în abdomen, durere în partea superioară a abdomenului, dilatarea abdomenului, constipație, dificultăți la înghițire, gură uscată, indigestie, trecerea gazelor, tulburări de stomac, balonare cauzată de formarea de lichid în abdomen
- Scăderea fluxului de bilă, creșterea ficatului, îngălbenirea pielii și / sau a albului ochilor, afectarea ficatului cauzată de un medicament sau cauze chimice, tulburări hepatice
- Țesut anormal al pielii, mâncărime generalizată, urticarie, erupții cutanate de diferite tipuri, piele anormală, pete roșii de multe ori mâncărime pe brațe și picioare și uneori pe față și pe restul corpului
- Dureri de spate, dureri de braț sau picioare, dureri osoase, dureri musculare, slăbiciune musculară
- Pierderea funcției renale, pierderea bruscă a funcției renale
- Durere la locul cateterului, disconfort la locul injectării (roșeață, masă dură mică, durere, umflături, iritații, erupții cutanate, urticarie, scurgeri de lichid din cateter în țesut), inflamație a venei la locul injectării
- Creșterea tensiunii arteriale și modificări ale unor valori ale testelor de sânge (inclusiv electroliți renali și parametrii de coagulare) niveluri crescute de medicamente pe care le luați care slăbesc sistemul imunitar
- Disconfort toracic, dureri toracice, percepția modificării temperaturii corpului, senzație generală de rău, durere generală, umflarea feței, umflarea gleznelor, mâinilor sau picioarelor, umflare, hipersensibilitate, senzație de oboseală.
Efecte secundare la copii și adolescenți
Foarte frecvente: pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane:
- Febră
Frecvente: pot afecta până la 1 din 10 persoane
- Durere de cap
- Tahicardie
- Roșeață, tensiune arterială scăzută
- Modificări ale unor analize de sânge (creșteri ale unor analize hepatice)
- Mâncărime, erupții cutanate
- Durere la locul cateterului
- Frisoane
- Modificări ale unor valori ale analizelor de sânge.
Raportarea efectelor secundare
Dacă manifestați orice reacții adverse, discutați cu medicul, asistenta sau farmacistul dvs. Aceasta include orice reacții adverse posibile care nu sunt enumerate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare enumerat în Anexa V. Reacțiile adverse pe care le puteți ajuta furnizați mai multe informații despre siguranța acestui medicament.
Expirare și reținere
Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.
Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie și flacon (primele două numere sunt luna, următoarele patru numere sunt anul). Data de expirare se referă la ultima zi a lunii.
A se păstra la frigider (2 ° C - 8 ° C).
Odată ce Cancidas a fost pregătit, acesta trebuie utilizat imediat. Acest lucru se datorează faptului că nu conține ingrediente care să oprească dezvoltarea bacteriilor. Doar un profesionist cu experiență din domeniul sănătății, care a citit instrucțiunile complete, ar trebui să pregătească acest medicament (a se vedea mai jos „Instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea Cancidas”).
Nu aruncați niciun medicament prin apele uzate sau deșeurile menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai utilizați. Acest lucru va ajuta la protejarea mediului.
Alte informații
Ce conține Cancidas
- Ingredientul activ este caspofungina. Fiecare flacon de Cancidas conține 50 mg de caspofungină.
- Celelalte componente sunt zaharoză, manitol, acid acetic glacial și hidroxid de sodiu (vezi pct. 2. Ce trebuie să știți înainte să vi se administreze Cancidas).
Cum arată Cancidas și conținutul ambalajului
Cancidas este o pulbere compactă, sterilă, de culoare albă până la aproape albă.
Există un flacon de pulbere în fiecare ambalaj.
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
CANCIDA PULBURĂ PENTRU CONCENTRAT PENTRU SOLUȚIE PENTRU INFUZIE
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
CANCIDAS 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă
Fiecare flacon conține 50 mg caspofungină (sub formă de acetat).
Excipienți cu efecte cunoscute:
Fiecare flacon de 50 mg conține 35,7 mg zaharoză.
CANCIDAS 70 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă
Fiecare flacon conține 70 mg caspofungină (sub formă de acetat).
Excipienți cu efecte cunoscute:
Fiecare flacon de 70 mg conține 50,0 mg zaharoză.
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă intravenoasă.
Înainte de reconstituire, pulberea este o pulbere compactă de culoare albă până la aproape albă.
04.0 INFORMAȚII CLINICE
04.1 Indicații terapeutice
• Tratamentul candidozei invazive, la pacienții adulți sau copii.
• Tratamentul aspergilozei invazive la pacienții adulți sau copii și adolescenți refractari sau intoleranți la terapia cu amfotericină B, formulări lipidice de amfotericină B și / sau itraconazol. Pacienții cu infecții care progresează sau nu se ameliorează după un minim de 7 zile de tratament cu doze terapeutice de terapie antifungică eficientă sunt definiți ca refractari la terapie.
• Terapia empirică a infecțiilor fungice presupuse (cum ar fi Candida sau Aspergillus) la pacienți neutropenici adulți sau copii cu febră.
04.2 Doze și mod de administrare
Terapia cu caspofungină trebuie inițiată de medici cu experiență în gestionarea infecțiilor fungice invazive.
Dozare
Pacienți adulți
O singură doză de încărcare de 70 mg trebuie administrată în prima zi de tratament urmată de alte 50 mg pe zi. La pacienții cu o greutate mai mare de 80 kg, după doza de încărcare de 70 mg, o caspofungină 70 mg / zi (vezi pct. 5.2) Nu ajustarea dozelor este necesară în funcție de sex sau rasă (vezi pct. 5.2).
Pacienți copii (12 luni până la 17 ani)
La copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 luni și 17 ani) dozarea trebuie să se bazeze pe suprafața corporală a pacientului (a se vedea Instrucțiunile de utilizare la pacienții copii, formula Mosteller [1]). Pentru toate indicațiile, trebuie administrată o singură doză de încărcare de 70 mg / m2 în prima zi de tratament (nu trebuie depășită o doză eficientă de 70 mg), urmată de 50 mg / m2 pe zi (nu trebuie depășită o doză eficientă de 70 mg pe zi). Dacă doza zilnică de 50 mg / m2 este bine tolerată, dar nu oferă un răspuns clinic adecvat, aceasta poate fi crescută la 70 mg / m2 pe zi (nu trebuie depășită o doză zilnică eficientă de 70 mg).
[1] Mosteller RD: Calcul simplificat al suprafeței corpului. N Engl J Med 22 octombrie 1987; 317: 1098 (scrisoare)
Siguranța și eficacitatea caspofunginei nu au fost studiate suficient în studiile clinice la nou-născuți și sugari cu vârsta sub 12 luni. Se recomandă prudență la tratarea pacienților din această grupă de vârstă. Date limitate sugerează că se poate lua în considerare terapia cu caspofungină 25 mg / m2 pe zi la nou-născuți și sugari (cu vârsta sub 3 luni) și 50 mg / m2 pe zi la copii mici (cu vârsta cuprinsă între 3 și 11 luni) (vezi pct. 5.2).
Durata tratamentului
Durata terapiei empirice trebuie să se bazeze pe răspunsul clinic al pacientului. Terapia trebuie continuată până la 72 de ore după rezolvarea neutropeniei (ANC ≥ 500). Pacienții diagnosticați cu infecție fungică trebuie tratați timp de cel puțin 14 zile, iar tratamentul trebuie continuat timp de cel puțin 7 zile după ce s-au rezolvat atât neutropenia, cât și simptomele clinice.
Durata tratamentului pentru candidoză invazivă trebuie să se bazeze pe răspunsul clinic și microbiologic al pacientului. După ameliorarea semnelor și simptomelor candidozei invazive și după rezultatele culturii negative, poate fi luată în considerare trecerea la terapia antifungică orală. În general, terapia antifungică trebuie continuată cel puțin 14 zile după ultima cultură pozitivă.
Durata tratamentului invaziv cu aspergiloză trebuie evaluată de la caz la caz și trebuie să se bazeze pe gravitatea bolii subiacente a pacientului, gradul de îmbunătățire clinică a imunosupresiei și răspunsul clinic. În general, tratamentul trebuie să continue cel puțin 7 zile. Zile după rezolvarea simptomelor.
Informațiile de siguranță pentru tratamentele mai lungi de 4 săptămâni sunt limitate. Cu toate acestea, datele disponibile sugerează că caspofungina continuă să fie bine tolerată cu cursuri mai lungi de terapie (până la 162 de zile la pacienții adulți și până la 87 de zile la pacienții la copii).
Populații speciale
Pacienți vârstnici
La pacienții vârstnici (65 de ani și peste), zona sub curbă (ASC) a crescut cu aproximativ 30%. Cu toate acestea, nu este necesară ajustarea sistematică a dozei. Experiența cu tratament la pacienți cu vârsta egală sau peste 65 de ani este limitat (vezi pct. 5.2).
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozelor în prezența insuficienței renale (vezi pct. 5.2).
Compromite hepatic
Pentru pacienții adulți cu insuficiență hepatică ușoară (scor Child-Pugh de la 5 la 6), nu este necesară ajustarea dozelor. Pentru pacienții adulți cu insuficiență hepatică moderată (scor Child-Pugh de la 7 la 9), se recomandă administrarea caspofunginei 35 mg / zi pe baza datelor farmacocinetice. Trebuie administrată o doză de încărcare de 70 mg în ziua 1. Nu sunt disponibile date clinice la pacienții adulți cu insuficiență hepatică severă (scor Child-Pugh mai mare de 9) și la copii și adolescenți cu orice grad de insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu inductori ai enzimelor metabolice
Date limitate sugerează că o creștere a dozei zilnice de caspofungină până la 70 mg, după doza de încărcare de 70 mg, trebuie luată în considerare la administrarea caspofunginei la pacienții adulți concomitent cu anumiți inductori ai enzimelor metabolice (vezi pct. 4.5). Când se administrează caspofungină la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 luni și 17 ani) concomitent cu aceiași inductori ai enzimelor metabolice (vezi pct. 4.5), trebuie luată în considerare o doză de caspofungină de 70 mg / m2 pe zi (nu o doză eficientă de 70 mg pe zi trebuie depășit).
Mod de administrare
După reconstituire și diluare, soluția trebuie administrată prin perfuzie intravenoasă lentă timp de aproximativ 1 oră. Pentru instrucțiuni privind reconstituirea, vezi secțiunea 6.6.
Sunt disponibile ambele flacoane de 50 mg și 70 mg.
Caspofungin trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă unică zilnică.
04.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare
S-a raportat anafilaxie în timpul administrării de caspofungină.
Dacă se întâmplă acest lucru, caspofungina trebuie întreruptă și trebuie administrat tratamentul adecvat. Au fost raportate reacții adverse posibil mediate de eliberarea histaminei
inclusiv erupții cutanate, umflarea feței, angioedem, mâncărime, senzație de căldură sau bronhospasm și acestea pot necesita întreruperea și / sau administrarea tratamentului adecvat.
Datele limitate sugerează că drojdiile nu -Candida și matrițe nu-Aspergillus mai puțin frecvente nu sunt acoperite de caspofungină. Eficacitatea caspofunginei împotriva acestor ciuperci patogene nu a fost stabilită.
Utilizarea concomitentă a caspofunginei cu ciclosporina a fost evaluată la voluntari adulți sănătoși și la pacienți adulți. Unii voluntari adulți sănătoși care au primit două doze de 3 mg / kg ciclosporină cu caspofungină au prezentat creșteri tranzitorii ale alaninei transaminazei (ALT) și aspartatului. ) mai mică sau egală cu de 3 ori limita superioară a normalului (LSN), care s-a rezolvat la întreruperea tratamentului. medicamentului, nu au fost observate reacții adverse hepatice grave. Aceste date sugerează că caspofungina poate fi utilizată la pacienții tratați cu ciclosporină atunci când beneficiile potențiale depășesc riscurile potențiale. În cazul administrării concomitente de caspofungină și ciclosporină, trebuie aleasă o monitorizare atentă a enzimelor hepatice.
La pacienții adulți cu insuficiență hepatică ușoară și moderată, ASC este crescută cu aproximativ 20% și, respectiv, 75%. La insuficiența hepatică moderată, se recomandă o reducere a dozei zilnice la 35 mg la adulți. insuficiență hepatică severă sau la copii și adolescenți cu orice grad de insuficiență hepatică. Se așteaptă o expunere crescută la pacienții cu insuficiență hepatică, prin urmare, caspofungina trebuie utilizată cu prudență la acești pacienți (vezi pct. 4.2 și 5.2).
Au fost observate anomalii de laborator în testele funcției hepatice la voluntari sănătoși și la pacienții adulți și copii tratați cu caspofungină. Au fost raportate disfuncții hepatice semnificative din punct de vedere clinic, hepatită și insuficiență hepatică la unii pacienți adulți și copii cu afecțiuni subiacente grave care au primit terapii concomitente multiple cu caspofungină; Nu a fost stabilită o relație de cauzalitate cu caspofungin. Pacienții care dezvoltă anomalii ale testului funcției hepatice în timpul terapiei cu caspofungină trebuie monitorizați pentru agravarea funcției hepatice și trebuie reevaluat riscul / beneficiul continuării tratamentului cu caspofungină.
Acest medicament conține zaharoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la fructoză sau insuficiență de zaharază-izomaltază nu trebuie să ia acest medicament (vezi pct. 2).
Au fost raportate cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SJS) și necroliză epidermică toxică (TEN) după utilizarea caspofunginei după punerea pe piață. Se recomandă prudență la pacienții cu antecedente de reacții alergice cutanate (vezi pct. 4.8).
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Studii in vitro arată că caspofungina nu este un inhibitor al niciunei enzime a sistemului citocromului P450 (CYP). În studiile clinice, caspofungina nu a indus metabolismul mediat de CYP3A4 al altor medicamente. Caspofungina nu este un substrat pentru glicoproteina P și este un substrat slab pentru enzimele citocromului P450. Cu toate acestea, s-a demonstrat că caspofungina interacționează cu alte medicamente în studiile clinice și farmacologice (vezi mai jos).
În două studii clinice efectuate la subiecți adulți sănătoși, ciclosporina A (o doză de 4 mg / kg sau două doze de 3 mg / kg la 12 ore distanță) a crescut ASC a caspofunginei cu aproximativ 35%. Aceste creșteri ale ASC se datorează probabil absorbției hepatice reduse a caspofunginei. Caspofungin nu a crescut nivelul plasmatic al ciclosporinei. Când caspofungina a fost administrată concomitent cu ciclosporină, au fost observate creșteri tranzitorii ale ALT și AST hepatice mai mici sau egale cu 3 ori limita superioară a normalului (LSN) la întreruperea tratamentului. Într-un studiu retrospectiv la 40 de pacienți tratați pentru 1 până la 290 de zile (mediană 17,5 zile) cu caspofungină și ciclosporină după introducerea pe piață a produsului, nu au fost observate reacții adverse hepatice grave (vezi pct. 4.4). În cazul administrării concomitente a celor două medicamente, trebuie aleasă o monitorizare atentă a enzimelor hepatice.
Caspofungin a redus concentrația minimă de tacrolimus la voluntari adulți sănătoși cu 26%. Monitorizarea standard a concentrațiilor sanguine de tacrolimus și ajustările adecvate ale dozei de tacrolimus sunt recomandate pacienților care primesc ambele terapii.
Studiile clinice efectuate la voluntari sănătoși au arătat că farmacocinetica caspofunginei nu este modificată semnificativ clinic de itraconazol, amfotericină B, micofenolat, nelfinavir sau tacrolimus. Caspofungin nu a afectat farmacocinetica amfotericinei B, itraconazolului, rifampicinei sau micofenolatului mofetil. Deși datele de siguranță sunt limitate, nu par a fi necesare precauții speciale atunci când amfotericina B, itraconazolul, nelfinavirul sau micofenolatul mofetil sunt administrate concomitent cu caspofungină.
Rifampicina a determinat o creștere cu 60% a ASC și o creștere cu 170% a concentrației minime de caspofungină în prima zi de administrare concomitentă când terapia cu cele două medicamente a fost începută concomitent la voluntari adulți sănătoși. administrare Rifampicina a avut un efect limitat asupra ASC după două săptămâni de administrare, dar nivelurile minime au fost cu 30% mai mici decât la subiecții adulți cărora li s-a administrat caspofungină în monoterapie. Mecanismul care stă la baza interacțiunii se poate datora cumva unei inhibiții inițiale și inducerii ulterioare a proteinelor de transport. Se poate aștepta un efect similar pentru alte medicamente care induc enzimele metabolice. Datele farmacocinetice ale populației limitate indică faptul că „Utilizarea concomitentă a caspofunginei cu inductorii efavirenz , nevirapina, rifampicina, dexametazona, fenitoina sau carbamazepina, pot duce la scăderea ASC a caspofunginei. În cazul administrării concomitente a inductorilor enzimelor metabolice, la pacienții adulți trebuie luată în considerare o creștere a inductorilor enzimatici metabolici. până la 70 mg, după doza de încărcare de 70 mg (vezi pct. 4.2).
Toate studiile de interacțiune medicamentoasă descrise mai sus, efectuate la adulți, au fost efectuate cu doze zilnice de 50 sau 70 mg de caspofungină. Interacțiunea dozelor mai mari de caspofungină cu alte medicamente nu a fost studiată în mod formal.
La copii și adolescenți, rezultatele analizelor de regresie ale datelor farmacocinetice sugerează că administrarea concomitentă de dexametazonă cu caspofungină poate determina scăderi semnificative clinic ale concentrațiilor minime de caspofungină. Această constatare poate indica faptul că pacienții pediatrici vor experimenta reduceri similare cu inductori cu cei observați la adulți. Când caspofungina este administrată la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 luni și 17 ani) concomitent cu inductori ai clearance-ului medicamentului, cum ar fi rifampicină, efavirenz, nevirapină, fenitoină, dexametazonă sau carbamazepină, o doză de caspofungină de 70 mg / m2 pe zi (o doza efectivă de 70 mg pe zi nu trebuie depășită).
04.6 Sarcina și alăptarea
Sarcina
Datele privind utilizarea caspofunginei la femeile gravide nu sunt disponibile sau sunt limitate. Caspofungina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. Studiile la animale au arătat dezvoltarea toxicității (vezi pct. 5.3). S-a demonstrat că caspofungina traversează bariera placentară în studiile la animale.
Timp de hrănire
Nu se știe dacă caspofungina este excretată în laptele uman. Datele farmacodinamice / toxicologice disponibile la animale au arătat că caspofungina este excretată în lapte. Femeile care iau caspofungină nu trebuie să alăpteze.
Fertilitate
Pentru caspofungin, nu au existat efecte asupra fertilității în studiile efectuate la șobolani masculi și femele (vezi pct. 5.3). Nu există date clinice care să permită evaluarea impactului acesteia asupra fertilității.
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
04.8 Efecte nedorite
Au fost raportate reacții de hipersensibilitate (anafilaxie și reacții adverse posibil mediate prin eliberarea de histamină) (vezi pct. 4.4).
La pacienții cu aspergiloză invazivă au fost raportate și edem pulmonar, sindrom de detresă respiratorie pentru adulți (SDRA) și infiltrate radiografice.
Pacienți adulți
În studiile clinice, 1.865 adulți au fost tratați cu doze unice sau multiple de caspofungină: 564 pacienți neutropenici cu febră (studiu de terapie empirică), 382 pacienți cu candidoză invazivă, 228 pacienți cu aspergiloză invazivă, 297 pacienți cu infecții localizate Candidași 394 de persoane s-au înscris în studiile clinice de fază I. În studiul de terapie empirică, pacienții fuseseră tratați cu chimioterapie pentru malignitate sau fuseseră supuși unui transplant de celule stem hematopoietice (inclusiv 39 de transplanturi alogene). În studiile care au implicat pacienți cu infecții documentate ale Candida, majoritatea pacienților cu infecții invazive din Candida a avut afecțiuni medicale subiacente grave (de exemplu, hematopatii maligne sau alte afecțiuni oncologice, intervenții chirurgicale majore recente, HIV), necesitând administrarea concomitentă a mai multor medicamente. Pacienții din studiul non-comparativ privind „Aspergillus au avut adesea boli predispozante subiacente severe (de exemplu: transplant de măduvă osoasă sau celule stem periferice, hematopatii maligne, tumori solide sau transplanturi de organe), necesitând administrarea concomitentă a mai multor medicamente.
Flebita a fost o reacție adversă raportată frecvent la locul injectării la toate populațiile de pacienți. Alte reacții localizate au fost eritemul, durerea / sensibilitatea, mâncărimea, secreția și senzația de arsură.
Anomaliile clinice și de laborator raportate la toți adulții tratați cu caspofungină (în general 1.780 de pacienți) au fost de obicei ușoare și rareori au dus la întreruperea tratamentului.
Tabelul reacțiilor adverse
Următoarele reacții adverse au fost raportate în timpul studiilor clinice și / sau după punerea pe piață:
Caspofungin a fost evaluat la o doză de 150 mg pe zi (până la 51 de zile) la 100 de pacienți adulți (vezi pct. 5.1). Studiul a comparat caspofungina la o doză de 50 mg pe zi (după o doză de încărcare de 70 mg în ziua 1) comparativ cu 150 mg pe zi în tratamentul candidozei invazive. În acest grup de pacienți, profilul de siguranță al caspofunginei la această doză mai mare a fost în general similar cu cel al pacienților cărora li s-a administrat caspofungină în doză de 50 mg pe zi. Proporția pacienților cu o reacție adversă gravă legată de medicament sau reacție adversă legată de medicament care a dus la întreruperea tratamentului cu caspofungină a fost comparabilă în cele 2 grupuri de tratament.
Pacienți copii
Datele din 5 studii clinice finalizate la 171 de copii și adolescenți sugerează că incidența generală a evenimentelor clinice adverse (26,3%; IC 95% -19,9, 33,6) nu este mai slabă decât cea raportată la adulții tratați cu caspofungină (43,1%; IC 95% -40,0, 46,2). Cu toate acestea, pacienții pediatrici au probabil un profil de evenimente adverse diferit de cel al pacienților adulți. (2,9%).
Tabelul reacțiilor adverse
Au fost raportate următoarele reacții adverse:
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate care apar după autorizarea medicamentului este importantă, deoarece permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul Agenției italiene pentru medicamente. , site-ul web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Supradozaj
A fost raportată administrarea accidentală de caspofungină până la 400 mg într-o zi. Aceste evenimente nu au dus la reacții adverse semnificative clinic. Caspofungina nu este dializabilă.
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
05.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antifungice de uz sistemic.
Codul ATC: J02AX04.
Mecanism de acțiune
Acetat de caspofungină este o lipopeptidă semisintetică (echinocandină) sintetizată dintr-un produs de fermentare a Glarea lozoyensis. Acetat de caspofungină inhibă sinteza beta-D-glucanului, o componentă esențială a peretelui celular al multor ciuperci filamentoase și drojdii. Beta-D-glucanul nu este prezent în celulele mamiferelor.
Activitatea fungicidă a caspofunginei a fost demonstrată împotriva acestor drojdii Candida, studii in vitro și in vivo arată că expunerea la Aspergillus o caspofungină determină liza și moartea extremităților hifelor apicale și a punctelor de ramificare în care au loc creșterea și divizarea celulelor.
Efecte farmacodinamice
Caspofungin deține active in vitro împotriva speciilor de Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52] e Aspergillus Candidus [N = 3]). Caspofungin deține, de asemenea, active in vitro împotriva speciilor de Candida (Candida albicans [N = 1032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Parapsiloza candida [N = 215]), Candida ridată [N = 1] e Candida tropicalis [N = 258], inclusiv izolate cu mutații multiple de transport de rezistență și cele cu rezistență dobândită sau intrinsecă la fluconazol, amfotericină B și 5-flucitozină. Testele de sensibilitate au fost efectuate pe baza modificărilor aduse ambelor metode M38-A2 (pentru Aspergillus) și M27-A3 (pentru Candida) al Institutului de Standarde Clinice și de Laborator (CLSI, cunoscut anterior ca Comitetul Național pentru Standarde de Laborator Clinic [NCCLS]).
Tehnici standardizate pentru testarea susceptibilității au fost stabilite pentru drojdii de către EUCAST. Punctele de întrerupere EUCAST nu au fost încă stabilite pentru caspofungină, datorită variației semnificative interlaboratoare în intervalele minime de concentrație inhibitoare (concentratie inhibitorie minima sau MIC) pentru caspofungin. În loc de puncte de întrerupere, izolatele Candida care sunt sensibile la anidulafungină și micafungină ar trebui considerate sensibile la caspofungină. În mod similar, izolate de C. parapsiloză cu sensibilitate intermediară la anidulafungină și micafungină poate fi considerată cu sensibilitate intermediară la caspofungină.
Mecanism de rezistență
Izolatele de candida cu susceptibilitate redusă la caspofungină au fost identificate la un număr mic de pacienți în timpul tratamentului (CMI pentru caspofungină> 2 mg / l (creșteri de 4 până la 30 de ori ale CMI) au fost raportate utilizând tehnici standardizate de testare a CMI. Aprobate de CLSI ). Mecanismul de rezistență identificat constă din mutațiile genetice FKS1 și / sau FKS2 (per C. glabrata). Aceste cazuri au fost asociate cu rezultate clinice slabe.
S-a identificat dezvoltarea rezistenței in vitro la caspofungin după fel Aspergillus. În contextul experienței clinice limitate, a fost observată rezistență la caspofungină la pacienții cu aspergiloză invazivă. Mecanismul de rezistență nu a fost identificat. Incidența rezistenței la caspofungină de către diferite izolate clinice de Aspergillus este rar. A fost observată rezistența la caspofungină de către Candida, dar incidența poate varia în funcție de specie sau regiune.
Eficacitate și siguranță clinică
Candidoza invazivă la pacienții adulți: Două sute treizeci și nouă de pacienți au fost înrolați într-un studiu inițial care a comparat caspofungina și amfotericina B în tratamentul candidozei invazive. Douăzeci și patru de pacienți au avut neutropenie. Cele mai frecvente diagnostice au fost infecțiile din sânge (candidemia) (77%, n = 186) și Candida (8%, n = 19); pacienți cu endocardită, osteomielită sau meningită din Candida au fost excluse din studiu. Caspofungin a fost administrat la o doză de 50 mg o dată pe zi după o doză de încărcare de 70 mg, în timp ce amfotericina B a fost administrată la o doză de 0,6-0,7 mg / kg / zi la pacienții non-neutropenici sau la o doză de 0,7-1,0 mg / kg / zi la pacienții neutropenici. Durata medie a terapiei intravenoase a fost de 11,9 zile, variind de la 1 la 28 de zile. Pentru a considera un răspuns ca fiind favorabil, au fost necesare atât rezolvarea simptomelor, cât și dispariția infecției Candida din punct de vedere microbiologic. Două sute douăzeci și patru de pacienți au fost incluși în analiza de eficacitate primară (analiza MITT) a răspunsului la sfârșitul terapiei intravenoase; ratele de răspuns favorabile pentru tratamentul candidozei invazive între caspofungină (73% [80/109]) și amfotericină B (62% [71/115]) [diferență procentuală 12,7 (95,6% CI -0,7, 26,0)] au fost comparabile. Dintre pacienții cu candidemie, ratele de răspuns favorabile la sfârșitul studiului terapiei intravenoase au fost comparabile între caspofungină (72% [66/92]) și amfotericină B (63% [59/94]) în analiza de eficacitate primară. (Analiza MITT) [Diferență de 10,0 la sută (95,0% CI -4,5, 24,5)]. Datele de la pacienții cu situs non-hematologic de infecție au fost mai limitate. Ratele de răspuns favorabile la pacienții neutropenici au fost 7/14 (50%) în grupul cu caspofungină și 4 / 10 (40%) în grupul amfotericină B. Aceste date limitate sunt susținute de rezultatul studiului de terapie empirică.
Într-un al doilea studiu, pacienții cu candidoză invazivă au primit caspofungină 50 mg o dată pe zi (după o doză de încărcare de 70 mg în ziua 1) sau 150 mg caspofungină o dată pe zi (vezi pct. 4.8). În acest studiu, doza de caspofungină a fost administrată timp de 2 ore (în locul dozei obișnuite de 1 oră). Pacienții cu endocardită Candida, meningită sau osteomielită au fost excluși din acest studiu. Deoarece acesta a fost un studiu de terapie primară, au fost excluși și pacienții refractari la terapia antifungică anterioară. Numărul pacienților neutropenici înrolați în acest studiu a fost, de asemenea, limitat (8,0%). Eficacitatea a fost un obiectiv secundar în acest studiu. Pacienții care au îndeplinit criteriile de incluziune și au primit una sau mai multe doze de caspofungină au fost incluși în analiza eficacității. (73/102) și 78% (74/95) pentru grupurile de tratament cu caspofungină 50 mg și respectiv 150 mg (diferență 6,3% [95% CI-5, 9, 18,4]).
Aspergiloză invazivă la pacienții adulți: 69 de pacienți adulți (cu vârste cuprinse între 18 și 80 de ani) cu aspergiloză invazivă au fost înrolați într-un studiu deschis non-comparativ pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea caspofunginei. terapii antifungice administrate timp de cel puțin 7 zile) (84% dintre pacienții înrolați) sau intoleranți (16% dintre pacienții înrolați) la alte terapii antimicotice standard. Majoritatea pacienților au avut boală de bază (hemopatii maligne [N = 24], transplant de celule stem [N = 18], transplant de organe [N = 8], tumoare solidă [N = 3] sau alte patologii [N = 10]). S-au utilizat definiții stricte pentru diagnosticul aspergilozei invazive și pentru răspunsul la terapie (pentru un răspuns favorabil, îmbunătățire semnificativă clinic atât a imaginilor radiografice, cât și a semnelor și simptomelor), formulate în conformitate cu indicațiile criteriilor grupului de studiu Mycoses. Durata medie a terapiei a fost de 33,7 zile, cu un interval cuprins între 1 și 162 de zile. Un grup independent de specialiști a estimat că 41% (26/63) dintre pacienții cărora li s-a administrat cel puțin o doză de caspofungină au răspuns favorabil. Dintre pacienții cărora li s-a administrat caspofungină timp de mai mult de 7 zile, 50% (26/52) au avut un răspuns favorabil. Ratele de răspuns favorabile pentru pacienții refractari sau intoleranți la terapiile anterioare au fost de 36% (19/53) și respectiv 70% (7/10).
Deși la 5 pacienți înrolați ca refractari, dozele terapiilor antifungice anterioare au fost mai mici decât cele adesea administrate pentru tratamentul aspergilozei invazive, rata răspunsurilor favorabile în timpul terapiei cu caspofungină la acești pacienți a fost similară cu cea observată la alți pacienți refractari. (2 / 5 vs. 17/48, respectiv). Ratele de răspuns favorabile în rândul pacienților cu boală pulmonară și extrapulmonară au fost de 47% (21/45) și respectiv 28% (5/18). Dintre pacienții cu boală extrapulmonară, 2 din 8 pacienți cu implicare certă, probabilă sau posibilă a SNC au avut, de asemenea, un răspuns favorabil.
Terapia empirică la pacienții adulți neutropenici cu febră: Un total de 1.111 pacienți cu febră persistentă și neutropenie au fost înrolați într-un studiu clinic și tratați fie cu caspofungină 50 mg o dată pe zi după o doză de încărcare de 70 mg, fie cu amfotericină lipozomală B 3,0 mg / kg / zi. Pacienții eligibili au fost tratați cu chimioterapie pentru afecțiuni maligne sau au fost supuși unui transplant de celule stem hematopoietice, au avut neutropenie (3 timp de 96 de ore) și febră (> 38,0 ° C) care nu au răspuns la ≥ 96 de ore de tratament parenteral antibacterian. Pacienții urmau să fie tratați până la 72 de ore după rezolvarea neutropeniei, timp de până la 28 de zile. Cu toate acestea, pacienții cu infecție fungică documentată ar putea fi tratați mai mult timp. În caz de toleranță bună la medicament, dar persistență a febrei și deteriorare a stării clinice după 5 zile de tratament, doza de medicament din studiu ar putea fi crescută la 70 mg / zi de caspofungină (13,3% dintre pacienții tratați) sau la 5,0 mg / kg / zi de amfotericină lipozomală B (14,3% dintre pacienții tratați). 1.095 de pacienți au fost incluși în analiza de eficiență primară modificată intenție de tratament (MITT) asupra răspunsului general favorabil; caspofungina (33,9%) a fost la fel de eficientă ca amfotericina B lipozomală (33,7%) [diferență% 0,2 (95,2% CI -5,6, 6.0)].Pentru un răspuns global favorabil, au fost necesare următoarele 5 criterii: tratament satisfăcător al oricărei infecții fungice la momentul inițial (caspofungină 51,9% [14/27], amfotericină lipozomală B 25,9% [7/27]), absența fungilor noi infecții în timpul administrării medicamentului de studiu sau în termen de 7 zile de la finalizarea terapiei (caspofungină 94,8% [527/556], amfotericină lipozomală B 95,5% [515/539]), supraviețuire timp de 7 zile după finalizarea terapiei de studiu (caspofungină 92,6% [515 / 556], amfotericină lipozomală B 89,2% [481/539]), fără întreruperi din terapia de studiu din cauza toxicității medicamentoase sau lipsei de eficacitate (caspofungină 89,7% [499/556], amfotericină lipozomală B 85,5% [461/539 ]) și rezolvarea febrei în perioada de neutropenie (caspofungină 41,2% [229/556], amfotericină B lipozomală 41,4% [223/539]). Ratele de răspuns la caspofungină și amfotericină lipozomală B pentru infecțiile inițiale cauzate de Aspergillus sp. au fost, respectiv, 41,7% (5/12) și 8,3% (1/12) și per Candida sp. au fost 66,7% (8/12) și 41,7% (5/12). La pacienții din grupul cu caspofungină au apărut noi infecții fungice datorate următoarelor drojdii și mucegaiuri mai puțin frecvente: Trichosporon sp. , Fusarium sp. , Mucor sp. , Și Rhizopus sp. .
Populația pediatrică
Siguranța și eficacitatea caspofunginei au fost evaluate la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 3 luni și 17 ani în două studii clinice prospective, multicentrice. Proiectarea studiului, criteriile de diagnostic și criteriile de eficacitate au fost similare. 5.1).
Primul studiu, în care au fost înrolați 82 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și 17 ani, a fost un studiu randomizat, dublu-orb, care a comparat caspofungin [50 mg / m2 IV pe zi după o doză de încărcare de 70 mg / m2. M2 în ziua 1 (nu permisă să depășească 70 mg pe zi)] și amfotericină lipozomală B (3 mg / kg IV pe zi) într-un program de tratament 2: 1 (56 pacienți tratați cu caspofungină și 26 cu amfotericină lipozomală B) ca terapie empirică la copii și adolescenți cu persistență persistentă febră și neutropenie. Ratele generale de succes terapeutic bazate pe rezultatele analizei MITT, ajustate pentru straturile de risc, au fost după cum urmează: 46,6% (26/56) pentru caspofungină și 32,2% (8/25) pentru amfotericina lipozomală B.
Al doilea studiu a fost prospectiv, deschis, non-comparativ pentru a evalua siguranța și eficacitatea caspofunginei la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 17 ani) cu candidoză invazivă, candidoză esofagiană și aspergiloză invazivă (ca terapie de salvare) Patruzeci și nouă de pacienți au fost înrolați care au fost tratați cu caspofungină 50 mg / m2 IV o dată pe zi după o doză de încărcare de 70 mg / m2 în ziua 1 (care nu este permis să depășească 70 mg pe zi), dintre care 48 au fost incluși în analiza MITT. Dintre acești pacienți, 37 au avut candidoză invazivă, 10 au avut aspergiloză invazivă și 1 pacient a avut candidoză esofagiană. Rata de răspuns favorabilă, prin indicație, la sfârșitul terapiei cu caspofungină a fost în analiza MITT după cum urmează: 81% (30/37) în candidoză invazivă, 50% (5/10) în aspergiloză invazivă și 100% (1/1) ) în candidoză esofagiană.
05.2 Proprietăți farmacocinetice
Distribuție
Caspofungina este legată pe larg de albumină. Fracția plasmatică nelegată a caspofunginei variază de la 3,5% la voluntarii sănătoși la 7,6% la pacienții cu candidoză invazivă. dispunerea alfa și beta Distribuția țesuturilor a atins un maxim de 1,5 până la 2 zile după administrare când 92% din doză a fost distribuită în țesuturi.
Este probabil ca doar o mică parte din caspofungina absorbită de țesuturi să revină ulterior în plasmă sub formă de compus nemodificat. În consecință, eliminarea are loc în absența unui echilibru de distribuție și o estimare reală a volumului de distribuție a caspofunginei este în prezent imposibil de obținut.
Biotransformare
Caspofungina suferă un proces de degradare spontană într-un compus inel deschis. Metabolismul ulterior include hidroliza peptidică și N-acetilarea. Doi intermediari, formați în timpul degradării caspofunginei la acest compus cu buclă deschisă, formează aducti covalenți cu proteinele plasmatice rezultând o legare ireversibilă la nivel scăzut cu proteinele plasmatice.
Educaţie in vitro arată că caspofungina nu este un inhibitor al enzimelor citocromului P450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4. Caspofungin nu a indus sau inhibat metabolismul mediat de CYP3A4 al altor produse medicamentoase în studiile clinice. Caspofungina nu este un substrat pentru glicoproteina P și are o activitate slabă a substratului pentru enzimele citocromului P450.
Eliminare
Eliminarea caspofunginei din plasmă este lentă cu un clearance de 10-12 ml / min. Concentrațiile plasmatice ale caspofunginei scad într-un model polifazic după perfuzii intravenoase unice care durează 1 oră. O scurtă fază alfa apare imediat după aceea. Perfuzia intravenoasă, urmată de o faza beta cu un timp de înjumătățire cuprins între 9 și 11 ore. O fază gamma suplimentară apare, de asemenea, cu un timp de înjumătățire de 45 de ore. Mecanismul dominant asupra clearance-ului plasmatic este mai degrabă distribuția decât excreția sau biotransformarea.
Aproximativ 75% din doza radioactivă a fost recuperată pe parcursul a 27 de zile: 41% în urină și 34% în materiile fecale. Există o excreție scăzută sau biotransformare a caspofunginei în primele 30 de ore după administrare. Excreția este lentă, iar timpul de înjumătățire plasmatică al radioactivității a fost de 12 până la 15 zile. O cantitate mică de caspofungină este excretată nemodificată în urină (aproximativ 1,4% din doză).
Caspofungina prezintă farmacocinetică neliniară moderată cu acumulare crescută cu creșterea dozei și a dependenței de doză în timp până se ajunge la echilibru cu administrarea de doze multiple.
Populații speciale
O expunere crescută la caspofungină a fost observată la pacienții adulți cu insuficiență hepatică renală și ușoară, la femei și vârstnici. În general, creșterea a fost mică și nu suficient de mare pentru a justifica o ajustare a dozei. La pacienții adulți cu insuficiență hepatică moderată sau la pacienții cu greutate corporală mai mare, poate fi necesară ajustarea dozelor (vezi mai jos).
Greutate: Sa constatat că greutatea influențează farmacocinetica caspofunginei în analiza farmacocinetică a populației la pacienții adulți cu candidoză. Concentrațiile plasmatice scad odată cu creșterea în greutate. Expunerea medie la un pacient adult care cântărește 80 kg este de așteptat să fie cu aproximativ 23% mai mică decât la un pacient adult care cântărește 60 kg (vezi pct. 4.2).
Insuficiență hepatică: la pacienții adulți cu insuficiență hepatică ușoară și moderată, ASC a crescut cu 20 și, respectiv, 75%. , s-a demonstrat că o reducere a dozei zilnice la 35 mg la pacienții adulți cu insuficiență hepatică moderată are ca rezultat o ASC similară cu cea obținută la subiecții adulți cu funcție hepatică normală administrată unui regim standard (vezi paragraful 4.2).
Insuficiență renală: Într-un studiu clinic cu doze unice de 70 mg, farmacocinetica caspofunginei a fost similară la voluntarii adulți cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei 50-80 ml / min) și la martori. Moderată (clearance-ul creatininei 31 până la 49 ml / min), avansată (clearance-ul creatininei 5 până la 30 ml / min) și în stadiul final (clearance-ul creatininei dependent de dializă) insuficiență renală a crescut moderat concentrațiile plasmatice de caspofungină după administrarea unei doze unice 49%). Cu toate acestea, la pacienții adulți cu candidoză invazivă, candidoză esofagiană sau aspergiloză invazivă care au primit doze zilnice multiple de 50 mg caspofungină, afectarea ușoară până la avansată a funcției renale nu a avut niciun efect semnificativ asupra concentrațiilor de caspofungină. Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală. Caspofungina nu este dializabilă, prin urmare nu este necesară o doză suplimentară după hemodializă.
Sex: Concentrațiile plasmatice ale caspofunginei au fost în medie cu 17-38% mai mari la femei decât la bărbați.
Vârstnici: s-a observat o creștere modestă a ASC (28%) și a C24h (32%) la bărbații mai în vârstă comparativ cu bărbații mai tineri. La pacienții tratați cu terapie empirică sau cu candidoză invazivă, s-a observat un efect similar. la tineri.
Rasă: Datele farmacocinetice ale pacienților indică faptul că nu au fost observate diferențe semnificative clinic în farmacocinetica caspofunginei între caucazieni, negri, hispanici și mestizici.
Pacienți copii și adolescenți:
La adolescenți (12-17 ani) tratați cu caspofungină la 50 mg / m2 pe zi (maximum 70 mg pe zi), ASC plasmatică de 0-24 ore a caspofunginei a fost în general comparabilă cu cea observată la adulții tratați cu caspofungină. Toți adolescenții au primit doze> 50 mg pe zi și, de fapt, 6 din 8 au primit doza maximă de 70 mg / zi. Concentrațiile plasmatice de caspofungină la acești adolescenți au fost mai mici decât la adulții tratați cu 70 mg pe zi, cea mai frecventă doză administrată adolescenților.
La copii (cu vârsta cuprinsă între 2 și 11 ani) tratați cu caspofungină 50 mg / m2 pe zi (maximum 70 mg pe zi), ASC0-24h plasmatică a caspofunginei după doze multiple a fost comparabilă cu cea observată la adulții tratați cu caspofungin. pe zi.
La sugari și sugari (cu vârsta cuprinsă între 12 și 23 de luni) tratați cu caspofungină 50 mg / m2 pe zi (maximum 70 mg pe zi), ASC0-24h plasmatică a caspofunginei după doze multiple a fost comparabilă cu cea găsită la adulții tratați cu caspofungină la 50 mg pe zi și cu cel găsit la copiii mai mari (2 până la 11 ani) tratați cu doza de 50 mg / m2 pe zi.
În general, datele disponibile privind farmacocinetica, eficacitatea și siguranța sunt limitate la pacienții cu vârsta cuprinsă între 3 și 10 luni. Datele farmacocinetice de la un copil de 10 luni tratat cu doza zilnică de 50 mg / m2 indică valori ASC într-un interval similar cu cel observat la copiii mai mari și adulții tratați cu doze de 50 mg, respectiv. / M2 și 50 mg, în timp ce la un copil de 6 luni tratat cu doza de 50 mg / m2, ASC0-24h a fost ușor mai mare.
La nou-născuți și sugari (2 pe zi (corespunzând unei doze medii zilnice de 2,1 mg / kg), concentrația maximă de caspofungină (C1h) și concentrația minimă de caspofungină (C24h) după doze multiple au fost comparabile cu cele găsite la adulții tratați cu caspofungină 50 mg zilnic. La acești nou-născuți și sugari comparativ cu adulții în ziua 1, C1h a fost comparabilă și C24h a fost modest crescută (36%). Cu toate acestea, a existat variabilitate în ambele C1h (media geometrică în ziua 4 a fost de 11,73 mcg / ml , intervalul 2,63 - 22,05 mcg / mL) și în C24h (media geometrică în ziua 4 a fost 3,55 mcg / mL, intervalul 0,13 - 7,17 mcg / ml). de probe de plasmă. Rețineți că eficacitatea și siguranța caspofunginei nu au fost studiate în mod adecvat în studiile clinice prospective. care implică nou-născuți și sugari cu vârsta sub 3 luni.
05.3 Date preclinice de siguranță
Studiile repetate de toxicitate la doze la șobolani și maimuțe cu doze de până la 7-8 mg / kg intravenos au arătat reacții la locul injectării la șobolani și maimuțe, semne de eliberare de histamină la șobolani și dovezi ale efectelor adverse hepatice la șobolani. Studiile de toxicitate asupra creșterii la șobolani au arătat că caspofungina a cauzat scăderi ale greutății corpului fetal și creșterea incidenței calcificării incomplete a vertebrelor, sternelor și craniului la doze de 5 mg / kg, împreună cu reacții adverse la baraje. șobolani însărcinați. De asemenea, a fost observată o creștere a incidenței coastelor cervicale.
Caspofungin a fost negativ într-o serie de teste in vitro pentru genotoxicitate potențială și în testarea cromozomială in vivo pe măduva osoasă a șoarecelui. Nu s-au efectuat studii pe termen lung la animale pentru a evalua potențialul cancerigen. Pentru caspofungin, nu au existat efecte asupra fertilității în studiile efectuate la șobolani masculi și femele de până la 5 mg / kg / zi.
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE
06.1 Excipienți
Zaharoza
Manitol
Acid acetic glacial
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
06.2 Incompatibilitate
Nu amestecați cu diluanți care conțin glucoză, deoarece CANCIDAS nu este stabil în diluanții care conțin glucoză. În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
06.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
Concentrat reconstituit: trebuie utilizat imediat. Datele de stabilitate au arătat că concentratul pentru soluție perfuzabilă poate fi păstrat până la 24 de ore dacă flaconul este păstrat la sau sub 25 ° C și reconstituit cu apă pentru preparate injectabile.
Soluție de perfuzie intravenoasă diluată pentru pacient: trebuie utilizată imediat. Datele de stabilitate au arătat că produsul poate fi utilizat în decurs de 24 de ore dacă este depozitat la 25 ° C sau sub acesta, sau în 48 de ore când punga de perfuzie intravenoasă (flaconul) este depozitată la frigider (2 până la 8 ° C) și diluată cu clorură de sodiu 9 mg / ml (0,9%), 4,5 mg / ml (0,45%) sau 2,25 mg / ml (0,225%) soluție pentru perfuzie intravenoasă sau cu o soluție Ringer lactată.
CANCIDAS nu conține conservanți. Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpii și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea operatorului și în mod normal nu ar trebui să depășească 24 de ore la 2 - 8 ° C, cu excepția cazului în care reconstituirea și diluarea nu au avut loc sub aseptic controlat și validat condiții.
06.4 Precauții speciale pentru depozitare
Flacoane intacte: A se păstra la frigider (2 ° C - 8 ° C).
Pentru condițiile de depozitare după reconstituirea și diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului
CANCIDAS 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă
Flacon de sticlă tip I de 10 ml, cu dop de butil gri și capac de plastic cu bandă de aluminiu roșie.
CANCIDAS 70 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă
Flacon de sticlă tip I de 10 ml cu dop de butil gri și capac din plastic cu bandă portocalie din aluminiu.
Livrat în pachete de 1 flacon.
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare
Reconstituirea CANCIDAS
NU UTILIZAȚI DILUENȚI CARE CONȚIN GLUCOZĂ deoarece CANCIDAS nu este stabil în diluanții care conțin glucoză. NU AMESTECAȚI SAU NU DAȚI CANCIDE ÎN ACEEAȘI CALEA CU NICI UN ALT MEDICAMENT, deoarece nu există date disponibile privind compatibilitatea CANCIDAS cu alte substanțe, aditivi sau medicamente intravenoase. Verificați vizual soluția IV pentru particule sau decolorare.
Medicamentele neutilizate și deșeurile derivate din acest medicament trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale.
CANCIDAS 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă
INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE LA PACIENȚII ADULȚI
Pasul 1 Reconstituirea fiolelor convenționale
Pentru reconstituirea pulberii, aduceți flaconul la temperatura camerei și adăugați aseptic 10,5 ml de apă pentru preparate injectabile. Concentrația flaconului reconstituit va fi de 5,2 mg / ml.
Pulberea liofilizată compactă de la alb la aproape alb se va dizolva complet. Se amestecă ușor până se obține o soluție limpede. Soluțiile reconstituite trebuie verificate vizual pentru prezența particulelor sau a modificării culorii. Această soluție reconstituită poate fi păstrată până la 24 de ore la temperaturi de 25 ° C sau mai mici.
Pasul 2 Adăugarea de CANCIDAS reconstituit la soluția de perfuzie intravenoasă a pacientului
Diluanții pentru soluția perfuzabilă intravenoasă finală sunt: soluție injectabilă de clorură de sodiu sau soluție Ringer lactată. Soluția perfuzabilă se prepară prin adăugarea aseptică a cantității adecvate de concentrat reconstituit (așa cum se arată în tabelul de mai jos) într-o pungă sau flacon de perfuzie de 250 ml. Dacă este necesar din punct de vedere medical, pot fi utilizate volume reduse de perfuzie la 100 ml pentru doze zilnice de 50 mg sau 35 mg. A nu se utiliza dacă soluția are tulburări sau precipită.
PREGĂTIREA Soluției pentru perfuzie intravenoasă la adulți
* 10,5 ml trebuie utilizate pentru reconstituirea tuturor flacoanelor.
INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE LA PACIENȚII PEDIATRICE
Calculul suprafeței corpului (BSA) pentru dozarea pediatrică
Înainte de a pregăti perfuzia, calculați suprafața corporală a pacientului (ASB) utilizând următoarea formulă: (formula Mosteller)
Pregătirea perfuziei de 70 mg / m2 pentru copii și adolescenți cu vârsta peste 3 luni (folosind un flacon de 50 mg)
1. Determinați doza de încărcare adecvată care trebuie utilizată la pacienții copii și adolescenți utilizând BSA a pacientului (calculată mai sus) și următoarea ecuație:
BSA (m2) X 70 mg / m2 = Doza de încărcare
Doza maximă de încărcare în ziua 1 nu trebuie să depășească 70 mg, indiferent de doza calculată de pacient.
2. Aduceți flaconul CANCIDAS la temperatura camerei.
3. Adăugați aseptic 10,5 ml de apă pentru preparate injectabile. A Această soluție reconstituită poate fi păstrată până la 24 de ore la 25 ° C. sau mai jos. B Aceasta va asigura o concentrație finală de caspofungină în flacon de 5,2 mg / ml.
4. Scoateți din flacon volumul de medicament corespunzător dozei de încărcare calculate (pasul 1). Transferați aseptic acest volum (mL) c de CANCIDAS reconstituit într-o pungă (sau flacon) IV care conține 250 ml de 0,9%, 0,45% sau 0,225% injecție cu clorură de sodiu sau injecție cu sonerie lactată. Alternativ, volumul (ml) c de CANCIDAS reconstituit poate fi adăugat la un volum redus de 0,9%, 0,45% sau 0,225% injecție cu clorură de sodiu sau injecție cu sonerie lactată, fără a depăși o concentrație finală de 0,5 mg / ml. Această soluție perfuzabilă trebuie utilizată în decurs de 24 de ore dacă este depozitată la 25 ° C sau sub aceasta sau în 48 de ore dacă este depozitată la frigider între 2 și 8 ° C.
Pregătirea perfuziei de 50 mg / m2 pentru copii și adolescenți cu vârsta peste 3 luni (folosind un flacon de 50 mg)
1. Determinați doza zilnică adecvată de întreținere care trebuie utilizată la pacientul pediatric utilizând BSA pacientului (calculată mai sus) și următoarea ecuație:
BSA (m2) X 50 mg / m2 = Doza zilnică de întreținere
Doza zilnică de întreținere nu trebuie să depășească 70 mg, indiferent de doza calculată de pacient.
2. Aduceți flaconul CANCIDAS la temperatura camerei.
3. Adăugați aseptic 10,5 ml de apă pentru preparate injectabile. A Această soluție reconstituită poate fi păstrată până la 24 de ore la 25 ° C. sau mai puțin. B Aceasta va asigura o concentrație finală de caspofungină în flacon de 5,2 mg / ml.
4. Scoateți din flacon volumul de medicament corespunzător dozei zilnice de întreținere calculate (pasul 1). Transferați aseptic acest volum (mL) c de CANCIDAS reconstituit într-o pungă (sau flacon) IV care conține 250 ml de 0,9%, 0,45% sau 0,225% injecție cu clorură de sodiu sau injecție cu sonerie lactată. Alternativ, volumul (ml) c de CANCIDAS reconstituit poate fi adăugat la un volum redus de 0,9%, 0,45% sau 0,225% injecție cu clorură de sodiu sau injecție cu sonerie lactată, fără a depăși o concentrație finală de 0,5 mg / ml. Această soluție perfuzabilă trebuie utilizată în decurs de 24 de ore dacă este depozitată la 25 ° C sau sub aceasta sau în 48 de ore dacă este depozitată la frigider între 2 și 8 ° C.
Note pentru pregătire:
la. Amestecul alb spre aproape alb se va dizolva complet. Se amestecă ușor până când soluția devine limpede.
b. Inspectați vizual soluția reconstituită pentru a observa particule sau decolorare în timpul reconstituirii și înainte de perfuzie.Nu utilizați dacă soluția nu este limpede sau conține precipitate.
c. CANCIDAS este formulat pentru a furniza doza completă marcată (50 mg) atunci când 10 ml sunt extrase din flacon.
CANCIDAS 70 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă
INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE LA PACIENȚII ADULȚI
Pasul 1 Reconstituirea fiolelor convenționale
Pentru reconstituirea pulberii, aduceți flaconul la temperatura camerei și adăugați aseptic 10,5 ml de apă pentru preparate injectabile. Concentrația flaconului reconstituit va fi de 7,2 mg / ml.
Pulberea liofilizată compactă de la alb la aproape alb se va dizolva complet. Se amestecă ușor până se obține o soluție limpede. Soluțiile reconstituite trebuie verificate vizual pentru prezența particulelor sau a modificării culorii. Această soluție reconstituită poate fi păstrată până la 24 de ore la temperaturi de 25 ° C sau mai mici.
Pasul 2 Adăugarea de CANCIDAS reconstituit la soluția de perfuzie intravenoasă a pacientului
Diluanții pentru soluția perfuzabilă intravenoasă finală sunt: soluție injectabilă de clorură de sodiu sau soluție Ringer lactată. Soluția perfuzabilă se prepară prin adăugarea aseptică a cantității adecvate de concentrat reconstituit (așa cum se arată în tabelul de mai jos) într-o pungă sau flacon de perfuzie de 250 ml. Infuziile cu volum redus de 100 ml pentru doze zilnice de 50 mg sau 35 mg pot fi utilizate acolo unde este necesar din punct de vedere medical. A nu se utiliza dacă soluția are tulburări sau precipită.
PREGĂTIREA Soluției pentru perfuzie intravenoasă la adulți
* 10,5 ml trebuie utilizate pentru reconstituirea tuturor flacoanelor.
** Dacă flaconul de 70 mg nu este disponibil, doza de 70 mg poate fi preparată cu 2 flacoane de 50 mg.
INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE LA PACIENȚII PEDIATRICE
Calculul suprafeței corpului (BSA) pentru dozarea pediatrică
Înainte de a pregăti perfuzia, calculați suprafața corporală a pacientului (ASB) utilizând următoarea formulă: (formula Mosteller)
Pregătirea perfuziei de 70 mg / m2 pentru copii și adolescenți cu vârsta> 3 luni (folosind un flacon de 70 mg)
1. Determinați doza de încărcare adecvată pentru a fi utilizată la pacienții pediatrici utilizând BSA a pacientului (calculată mai sus) și următoarea ecuație:
BSA (m2) X 70 mg / m2 = Doza de încărcare
Doza maximă de încărcare în ziua 1 nu trebuie să depășească 70 mg, indiferent de doza calculată de pacient.
2. Aduceți flaconul CANCIDAS la temperatura camerei.
3. Adăugați aseptic 10,5 ml apă pentru preparate injectabile. A Această soluție reconstituită poate fi păstrată până la 24 de ore la 25 ° C. sau mai puțin. B Aceasta va asigura o concentrație finală de caspofungină în flacon de 7,2 mg / ml.
4. Scoateți din flacon volumul de medicament corespunzător dozei de încărcare calculate (pasul 1). Transferați aseptic acest volum (mL) c de CANCIDAS reconstituit într-o pungă (sau flacon) IV care conține 250 ml de 0,9%, 0,45% sau 0,225% injecție cu clorură de sodiu sau injecție cu sonerie lactată. Alternativ, volumul (ml) c de CANCIDAS reconstituit poate fi adăugat la un volum redus de 0,9%, 0,45% sau 0,225% injecție cu clorură de sodiu sau injecție cu sonerie lactată, fără a depăși o concentrație finală de 0,5 mg / ml. Această soluție perfuzabilă trebuie utilizată în decurs de 24 de ore dacă este depozitată la 25 ° C sau sub aceasta sau în 48 de ore dacă este depozitată la frigider între 2 și 8 ° C.
Pregătirea perfuziei de 50 mg / m2 pentru copii și adolescenți cu vârsta peste 3 luni (folosind un flacon de 70 mg)
1. Determinați doza zilnică adecvată de întreținere care trebuie utilizată la pacientul pediatric folosind BSA pacientului (calculată mai sus) și următoarea ecuație:
BSA (m2) X 50 mg / m2 = Doza zilnică de întreținere
Doza zilnică de întreținere nu trebuie să depășească 70 mg, indiferent de doza calculată de pacient.
2. Aduceți flaconul CANCIDAS la temperatura camerei.
3. Adăugați aseptic 10,5 ml apă pentru preparate injectabile. A Această soluție reconstituită poate fi păstrată până la 24 de ore la 25 ° C. sau mai puțin. B Aceasta va asigura o concentrație finală de caspofungină în flacon de 7,2 mg / ml.
4. Scoateți din flacon volumul de medicament corespunzător dozei zilnice de întreținere calculate (pasul 1). Transferați aseptic acest volum (mL) c de CANCIDAS reconstituit într-o pungă (sau flacon) IV care conține 250 ml de 0,9%, 0,45% sau 0,225% injecție cu clorură de sodiu sau injecție cu sonerie lactată. Alternativ, volumul (ml) c de CANCIDAS reconstituit poate fi adăugat la un volum redus de 0,9%, 0,45% sau 0,225% injecție cu clorură de sodiu sau injecție cu sonerie lactată, fără a depăși o concentrație finală de 0,5 mg / ml. Această soluție perfuzabilă trebuie utilizată în decurs de 24 de ore dacă este depozitată la 25 ° C sau sub aceasta sau în 48 de ore dacă este depozitată la frigider între 2 și 8 ° C.
Note pentru pregătire :
la. Amestecul alb spre aproape alb se va dizolva complet. Se amestecă ușor până când soluția devine limpede.
b. Inspectați vizual soluția reconstituită pentru a detecta particule sau decolorare în timpul reconstituirii și înainte de perfuzie.Nu utilizați dacă soluția nu este limpede sau conține precipitate.
c. CANCIDAS este formulat pentru a furniza doza completă marcată (70 mg) atunci când 10 ml sunt extrase din flacon.
07.0 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddeson
Hertforshire EN11 9BU
Regatul Unit
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
EU / 1/01/196/001
035493016
EU / 1/01/196/003
035493030
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZAȚII SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizații: 24 octombrie 2001.
Data ultimei reînnoiri: 07 septembrie 2011.
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
23 iunie 2016
