Ingrediente active: Dabigatran (dabigatran etexilat)
Pradaxa 75 mg capsule
Pachetele Pradaxa sunt disponibile pentru dimensiunile ambalajului:- Pradaxa 75 mg capsule
- Pradaxa 110 mg capsule
- Pradaxa 150 mg capsule
De ce se utilizează Pradaxa? Pentru ce este?
Pradaxa este un medicament care conține substanța activă dabigatran etexilat. Blochează acțiunea unei substanțe din organism care este implicată în formarea cheagurilor de sânge.
Pradaxa este utilizat pentru a preveni formarea cheagurilor de sânge în vene după intervenția chirurgicală de înlocuire a genunchiului sau șoldului la adulți.
Contraindicații Când nu trebuie utilizat Pradaxa
Nu luați Pradaxa
- dacă sunteți alergic la dabigatran etexilat sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6).
- dacă funcția renală este sever redusă
- dacă aveți sângerări în curs.
- dacă aveți leziuni ale unui organ care crește riscul de sângerare severă.
- dacă aveți o tendință crescută de sângerare. Aceasta poate fi congenitală, din cauza unei cauze necunoscute sau din cauza altor medicamente.
- dacă ați redus grav funcția hepatică sau afecțiuni hepatice care pot provoca într-un fel sau altul moartea.
- dacă luați ketoconazol sau itraconazol pe cale orală, medicamente pentru tratarea infecțiilor fungice.
- dacă luați ciclosporină un medicament pentru prevenirea episoadelor de respingere după transplantul de organe.
- dacă luați dronedaronă, un medicament utilizat pentru a preveni revenirea problemei unei bătăi neregulate a inimii.
- dacă luați medicamente pentru prevenirea cheagurilor de sânge (de exemplu, warfarină, rivaroxaban, apixaban sau heparină), cu excepția cazului în care treceți de la un tratament anticoagulant la altul sau când este plasat un cateter venos arterial și luați heparină prin el pentru a-l menține deschis.
- dacă vi s-a implantat o valvă cardiacă artificială.
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte de a lua Pradaxa
Discutați cu medicul dumneavoastră înainte de a lua Pradaxa. Poate fi necesar să vă adresați medicului dumneavoastră în timpul tratamentului cu Pradaxa dacă aveți simptome sau dacă aveți nevoie de o intervenție chirurgicală. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți sau ați suferit de orice afecțiune sau boală, în special oricare dintre cele incluse în următoarea listă:
- dacă suferiți de boli hepatice asociate cu analize de sânge anormale, nu se recomandă utilizarea Pradaxa.
- dacă aveți un risc crescut de sângerare, deoarece ar putea fi în următoarele situații:
- dacă ați avut recent sângerări.
- dacă ați avut o biopsie (îndepărtarea chirurgicală a țesutului) în luna precedentă.
- dacă ați suferit leziuni grave (de exemplu, fracturi osoase, leziuni la cap sau orice leziune care a necesitat o intervenție chirurgicală).
- dacă suferiți de inflamație a esofagului sau a stomacului.
- dacă aveți probleme cu refluxul de suc gastric în esofag.
- dacă ați luat medicamente care pot crește riscul de sângerare, cum ar fi aspirina (acid acetilsalicilic), clopidogrel, ticagrelor.
- dacă luați medicamente antiinflamatoare precum diclofenac, ibuprofen, piroxicam.
- dacă suferiți de o „infecție cardiacă (endocardită bacteriană).
- dacă știți că funcția renală este afectată sau suferiți de deshidratare (simptomele includ senzația de sete și urinarea în cantități reduse de urină întunecată (concentrată)).
- dacă aveți peste 75 de ani.
- dacă cântărește 50 kg sau mai puțin.
- dacă ați avut un infarct sau ați fost diagnosticat cu afecțiuni care vă cresc riscul de a dezvolta un infarct.
- dacă sunteți supus unei intervenții chirurgicale planificate. Pradaxa va trebui oprit temporar din cauza riscului crescut de sângerare în timpul și la scurt timp după operație. Dacă este posibil, Pradaxa trebuie oprit cu cel puțin 24 de ore înainte de operație. La pacienții cu risc crescut de sângerare, medicul poate decide oprirea tratamentului mai devreme.
- dacă sunteți supus unei intervenții chirurgicale neprogramate. Dacă este posibil, intervenția chirurgicală trebuie amânată la 12 ore după ultima doză de Pradaxa. Dacă intervenția chirurgicală nu poate fi amânată, poate exista un risc crescut de sângerare. Medicul dumneavoastră va evalua riscul sângerării și urgența intervenției chirurgicale.
- dacă aveți un tub (cateter) introdus în spate: un tub poate fi introdus în spate, de exemplu. pentru a administra anestezice sau medicamente antialgice, în timpul sau după intervenția chirurgicală. Dacă vi se administrează Pradaxa după îndepărtarea unui cateter, medicul dumneavoastră vă va verifica periodic.
- dacă cădeți sau vă răniți în timpul tratamentului, mai ales dacă aveți o lovitură la cap, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră. Este posibil ca medicul dumneavoastră să fie necesar să vă vadă, deoarece este posibil să aveți un risc crescut de sângerare.
Copii și adolescenți
Pradaxa nu trebuie utilizat la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani.
Interacțiuni Ce medicamente sau alimente pot modifica efectul Pradaxa
Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. De exemplu:
- Medicamente care reduc coagularea sângelui (de exemplu, warfarină, fenprocumonă, heparină, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, rivaroxaban)
- Medicamente antiinflamatoare și analgezice (de exemplu, aspirină)
- Sunătoare, un medicament pe bază de plante pentru tratarea depresiei
- Medicamente antidepresive numite inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei-norepinefrinei
- Rifampicina sau claritromicina, două antibiotice
- Medicamente pentru tratarea bătăilor inimii modificate (de exemplu, amiodaronă, dronedaronă, chinidină, verapamil). Dacă luați medicamente care conțin amiodaronă, chinidină sau verapamil, trebuie să luați o doză redusă de Pradaxa de 150 mg administrată o dată pe zi sub formă de 2 capsule de 75 mg, deoarece riscul de sângerare poate crește. Pradaxa și aceste medicamente trebuie luate împreună. Dacă luați medicamente care conțin verapamil și funcția renală a scăzut cu mai mult de jumătate, trebuie să luați o doză redusă de Pradaxa egală cu 75 mg, deoarece riscul de sângerare poate crește.
- Medicamente pentru tratarea infecțiilor fungice (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, posaconazol), cu excepția cazului în care se aplică numai pe piele
- Medicamente pentru prevenirea episoadelor directe după transplantul de organe (de exemplu tacrolimus, ciclosporină)
- Medicamente virale pentru SIDA (de exemplu, ritonavir)
- Medicamente pentru tratamentul epilepsiei (de exemplu carbamazepină, fenitoină)
Avertismente Este important să știm că:
Sarcina și alăptarea
Efectele Pradaxa asupra sarcinii și fătului nu sunt cunoscute. Nu trebuie să luați Pradaxa dacă sunteți gravidă, cu excepția cazului în care medicul dumneavoastră vă spune că este sigur să faceți acest lucru. Dacă sunteți o femeie fertilă, trebuie să evitați să rămâneți gravidă în timp ce sunteți tratată cu Pradaxa.
Nu trebuie să alăptați în timpul tratamentului cu Pradaxa.
Conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor
Pradaxa nu are efecte cunoscute asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Pradaxa conține galben apus (E110)
Acest medicament conține un colorant numit galben apus (E110) care poate provoca reacții alergice
Doză, metodă și timp de administrare Cum se utilizează Pradaxa: Doze
Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Dacă aveți dubii, consultați-vă medicul.
Doza recomandată este de 220 mg o dată pe zi (administrată ca 2 capsule de 110 mg).
Dacă funcția renală este redusă cu mai mult de jumătate sau dacă aveți 75 de ani sau mai mult, doza recomandată este de 150 mg o dată pe zi (administrată ca 2 capsule de 75 mg).
Dacă luați medicamente care conțin amiodaronă, chinidină sau verapamil, doza recomandată este de 150 mg o dată pe zi (administrată ca 2 capsule de 75 mg).
Dacă luați medicamente care conțin verapamil și funcția renală a scăzut cu mai mult de jumătate, trebuie să luați o doză redusă de Pradaxa de 75 mg, deoarece riscul de sângerare poate crește.
După o intervenție chirurgicală de înlocuire a genunchiului
Trebuie să începeți tratamentul cu Pradaxa în decurs de 1-4 ore de la finalizarea intervenției chirurgicale, luând o singură capsulă, apoi două capsule, o dată pe zi, pentru un total de 10 zile.
După o intervenție chirurgicală de înlocuire a șoldului
Trebuie să începeți tratamentul cu Pradaxa în decurs de 1-4 ore de la finalizarea intervenției chirurgicale, luând o singură capsulă, după care două capsule, o dată pe zi, pentru un total de 28-35 de zile.
Pentru ambele intervenții chirurgicale, tratamentul nu trebuie inițiat în caz de sângerare la locul operației. Dacă tratamentul nu poate fi început până în ziua următoare intervenției chirurgicale, administrarea trebuie să înceapă cu o doză de 2 capsule o dată pe zi.
Pradaxa poate fi luat cu sau fără alimente. Capsula trebuie înghițită întreagă cu un pahar de apă pentru a asigura eliberarea gastrică.Nu rupeți, nu mestecați sau scoateți granulele din capsulă, deoarece acest lucru poate crește riscul de sângerare.
Când utilizați Pradaxa ambalate în blistere, vă rugăm să respectați următoarele instrucțiuni
- scoateți capsulele din blister ridicând folia de aluminiu de pe spate.
- nu împingeți capsulele prin blister.
- folia de aluminiu a blisterului trebuie ridicată numai atunci când se îndepărtează o capsulă.
Când utilizați Pradaxa ambalat în sticlă, vă rugăm să respectați următoarele instrucțiuni
- sticla se deschide apăsând și rotind capacul.
Modificarea tratamentului anticoagulant
- Trecerea de la tratamentul cu Pradaxa la tratamentul cu anticoagulante administrate prin injecție: Nu începeți tratamentul cu medicamente anticoagulante injectabile (de exemplu, heparină) înainte de trecerea a 24 de ore de la ultima administrare a Pradaxa.
- Trecerea de la tratamentul cu anticoagulante administrat prin injecție la tratamentul cu Pradaxa: Începeți să luați Pradaxa cu 0-2 ore înainte de următoarea injecție.
Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult Pradaxa
Dacă luați mai mult Pradaxa decât trebuie
Dacă luați mai mult Pradaxa decât recomandat, este posibil să aveți un risc crescut de sângerare. Medicul dumneavoastră vă poate face un test de sânge pentru a evalua riscul de sângerare.
Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă luați mai mult Pradaxa decât cel prescris. Dacă apare un episod de sângerare, poate fi necesară o intervenție chirurgicală sau un tratament cu transfuzii de sânge.
Dacă uitați să luați Pradaxa
Continuați cu dozele zilnice rămase de Pradaxa la ora obișnuită a doua zi.
Nu luați o doză dublă pentru a compensa doza uitată.
Dacă încetați să luați Pradaxa
Luați Pradaxa exact așa cum este prescris. Nu încetați să luați Pradaxa fără să consultați mai întâi medicul dvs. Oprirea Pradaxa poate crește riscul de a dezvolta un cheag de sânge la pacienții tratați după o intervenție chirurgicală de înlocuire a șoldului sau genunchiului.
Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Pradaxa
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, deși nu apar la toate persoanele.
Pradaxa acționează asupra sistemului de coagulare a sângelui, astfel încât majoritatea efectelor secundare sunt legate de semne precum hematom sau sângerări.
Pot apărea sângerări majore sau severe, acestea sunt cele mai grave efecte secundare, care, indiferent de locație, pot fi invalidante, care pun viața în pericol sau chiar pot duce la moarte. În unele cazuri, aceste sângerări pot să nu fie evidente.
Dacă aveți sângerări care nu se rezolvă spontan sau dacă aveți simptome de sângerare excesivă (slăbiciune excepțională, senzație de oboseală, piele palidă, amețeli, cefalee sau umflături inexplicabile), consultați imediat medicul dumneavoastră.
Medicul dumneavoastră poate decide să vă verifice cu atenție sau să vă schimbe tratamentul.
Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă aveți o reacție alergică severă care cauzează dificultăți de respirație sau amețeli.
Efectele secundare sunt enumerate mai jos, grupate după cât de des apar.
Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane):
- Reducerea cantității de hemoglobină prezentă în sânge (substanța conținută în celulele roșii din sânge)
- Rezultate anormale ale testelor funcției hepatice
Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane):
- Sângerări care pot apărea din nas, stomac sau intestine, penis / vagin sau tractul urinar (inclusiv sânge în urină care îl face roz sau roșu), de la hemoroizi, în rect, sub piele, într-o articulație, dintr-o rană sau ulterior acesteia, după operație
- Formarea hematomului sau hematomului care apare după o „operație
- Prezența sângelui în scaun, detectată prin examen de laborator
- Reducerea numărului de celule roșii din sânge
- Reducerea proporției de globule roșii din sânge
- Reactie alergica
- A repetat
- Diaree cu scaune slab formate sau lichide
- A nu se simti bine
- Exsudarea unei cantități mici de lichid din incizia făcută în scop chirurgical
- Descărcarea plăgii (exsudarea lichidului din plaga chirurgicală)
Rare (pot afecta până la 1 din 1000 de persoane):
- Sângerare
- Sângerări care pot apărea în creier, de la o „incizie chirurgicală, locul de injectare sau locul de inserție a cateterului într-o venă
- Descărcare colorată de sânge de la locul de introducere a cateterului într-o venă
- Expectorarea sângelui sau a sputei colorate cu sânge
- Reducerea numărului de trombocite din sânge
- Reducerea numărului de globule roșii din sânge după o „operație
- Reacție alergică severă care determină dificultăți de respirație sau amețeli
- Reacție alergică severă care determină umflarea feței sau a gâtului
- Erupții cutanate vizibile cu umflături roșii închise, umflate, mâncărime cauzate de o reacție alergică
- Modificare bruscă a pielii care îi schimbă culoarea și aspectul
- Mâncărime
- Ulcer gastro-intestinal (inclusiv ulcerul esofagului)
- Inflamația esofagului și a stomacului
- Reflux de sucuri gastrice în esofag
- Durere în abdomen sau stomac
- Indigestie
- Dificultate la inghitire
- Fluid dintr-o rană
- Fluid provenit dintr-o rană după o operație
Nu se cunoaște (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile):
- Dificultăți de respirație sau respirație șuierătoare
Raportarea efectelor secundare
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.Acestea includ orice reacții adverse nemenționate în acest prospect.De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare.
Expirare și reținere
Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.
Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie, blister sau flacon după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.
Blistere: A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
Flacon: Odată deschis, medicamentul trebuie utilizat în decurs de 4 luni. Păstrați flaconul bine închis. A se păstra în ambalajul original pentru a proteja medicamentul de umezeală.
Nu aruncați niciun medicament în apele uzate sau în deșeurile menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Acest lucru va ajuta la protejarea mediului.
Compoziție și formă farmaceutică
Ce conține Pradaxa
- Substanța activă este dabigatran, care se administrează sub formă de dabigatran etexilat sub formă de mesilat de dabigatran etexilat, la o doză de 75 mg.
- Celelalte componente sunt acid tartric, gumă arabică, hipromeloză, dimeticonă 350, talc și hidroxipropilceluloză.
- Coaja capsulei conține caragenan, clorură de potasiu, dioxid de titan, carmin indigo, galben apus (E110), hipromeloză și apă purificată.
- Cerneala de imprimare neagră conține șelac, alcool N-butilic, alcool izopropilic, etanol industrial denaturat, oxid de fier negru, apă purificată și propilen glicol.
Descrierea a ceea ce arată Pradaxa și conținutul ambalajului
Pradaxa este o capsulă tare.
Capsulele Pradaxa 75mg au un capac opac albastru deschis și un corp crem opac. Logo-ul Boehringer Ingelheim este imprimat pe capac și codul „R75” pe corpul capsulei.
Pradaxa 75 mg capsule sunt disponibile în ambalaje care conțin 10x1, 30x1 sau 60x1 capsule în blistere perforate din doză unitară din aluminiu.
Pradaxa 75 mg capsule sunt de asemenea disponibile în pachete care conțin 60x1 capsule în blistere albe perforate din aluminiu cu doză unitară.
Pradaxa 75 mg capsule sunt de asemenea disponibile în flacoane din polipropilenă (plastic) care conțin 60 de capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
PRADAXA 75 MG CAPSULE DURI
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conține 75 mg de dabigatran etexilat (sub formă de mesilat).
Excipienți cu efecte cunoscute:
Fiecare capsulă conține 2 mcg de galben apus (E110).
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ
Capsula tare.
Capsule cu capac albastru deschis opac și corp crem opac de dimensiunea 2 umplut cu pelete gălbui. Logo-ul Boehringer Ingelheim este imprimat pe cap, „R75” pe corp.
04.0 INFORMAȚII CLINICE
04.1 Indicații terapeutice
Prevenirea primară a episoadelor tromboembolice la pacienții adulți supuși unei intervenții chirurgicale elective totale de înlocuire a șoldului sau genunchiului.
04.2 Doze și mod de administrare
Dozare
Prevenirea primară a episoadelor de tromboembolism venos în chirurgia ortopedică
Pacienții supuși unei intervenții chirurgicale elective de înlocuire a genunchiului
Doza recomandată de Pradaxa este de 220 mg o dată pe zi, administrată ca 2 capsule de 110 mg. Tratamentul trebuie să înceapă pe cale orală în decurs de 1-4 ore după terminarea intervenției chirurgicale cu o capsulă de 110 mg și să continue de a doua zi cu 2 capsule o dată pe zi, timp de 10 zile în total.
Pacienții supuși unei intervenții chirurgicale elective de înlocuire a șoldului
Doza recomandată de Pradaxa este de 220 mg o dată pe zi, administrată ca 2 capsule de 110 mg. Tratamentul trebuie să înceapă pe cale orală în decurs de 1-4 ore de la finalizarea intervenției chirurgicale cu o capsulă de 110 mg și să continue de a doua zi cu 2 capsule o dată pe zi pentru un total de 28-35 de zile.
Pentru următoarele grupuri, doza zilnică recomandată de Pradaxa este de 150 mg o dată pe zi, administrată sub formă de 2 capsule de 75 mg.
Tratamentul trebuie să înceapă pe cale orală în decurs de 1-4 ore de la finalizarea intervenției chirurgicale cu o capsulă de 75 mg și să continue de a doua zi cu 2 capsule o dată pe zi pentru un total de 10 zile (intervenție chirurgicală de înlocuire a genunchiului) sau 28 de zile. interventie chirurgicala):
• Pacienți cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei, CrCL 30-50 ml / min [vezi Insuficiență renală (prevenirea primară a episoadelor de tromboembolism venos în chirurgia ortopedică)]
• Pacienți cărora li se administrează concomitent verapamil, amiodaronă, chinidină [vezi Utilizarea concomitentă a Pradaxa cu inhibitori slabi până la moderate ai glicoproteinei P (P-gp), cum ar fi amiodarona, chinidina sau verapamil (prevenirea primară a tromboembolismului venos în chirurgia ortopedică)]
• Pacienți cu vârsta de 75 de ani și peste [vezi Pacienți vârstnici (prevenirea primară a episoadelor de tromboembolism venos în chirurgia ortopedică)]
Pentru ambele intervenții, dacă hemostaza nu este normală, începutul tratamentului trebuie amânat. Dacă tratamentul nu este început în ziua operației, acesta trebuie început cu 2 capsule o dată pe zi.
Evaluarea funcției renale (prevenirea primară a episoadelor de tromboembolism venos în chirurgia ortopedică):
La toți pacienții:
• Funcția renală trebuie evaluată prin calcularea clearance-ului creatininei (CrCL) înainte de inițierea tratamentului cu Pradaxa pentru a exclude pacienții cu insuficiență renală severă (adică CrCL
• Funcția renală trebuie evaluată și atunci când se suspectează scăderea funcției renale în timpul tratamentului (de exemplu, hipovolemie, deshidratare și în cazul utilizării concomitente a anumitor medicamente).
Metoda utilizată pentru estimarea funcției renale (CrCL în ml / min) în timpul dezvoltării clinice a Pradaxa a fost cea a Cockgroft-Gault. Formula este următoarea:
• Pentru creatinină exprimată în mcmol / l:
• Pentru creatinină exprimată în mg / dl:
Această metodă este recomandată pentru evaluarea CrCL pacienților înainte și în timpul tratamentului cu Pradaxa.
Populații speciale
Insuficiență renală (prevenirea primară a episoadelor de tromboembolism venos în chirurgia ortopedică)
Tratamentul cu Pradaxa la pacienții cu insuficiență renală severă (CrCLr
Experiența clinică la pacienții cu insuficiență renală moderată (CrCL 30-50 ml / min) este limitată. Acești pacienți trebuie tratați cu precauție. Doza recomandată este de 150 mg administrată o dată pe zi sub formă de 2 capsule de 75 mg (vezi pct. 4.4 și 5.1).
Utilizarea concomitentă a Pradaxa cu inhibitori slabi până la moderate ai glicoproteinei P (P-gp), cum ar fi amiodaronă, chinidină sau verapamil (prevenirea primară a tromboembolismului venos în chirurgia ortopedică)
Doza de Pradaxa trebuie redusă la 150 mg, administrată o dată pe zi sub formă de două capsule de 75 mg, la pacienții cărora li se administrează concomitent dabigatran etexilat și amiodaronă, chinidină sau verapamil (vezi pct. 4.4 și 4.5). În acest caz, Pradaxa și aceste medicamente trebuie luate împreună.
La pacienții cu insuficiență renală moderată care sunt tratați concomitent cu dabigatran etexilat și verapamil, trebuie luată în considerare o reducere a dozei de Pradaxa la 75 mg pe zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Vârstnici (prevenirea primară a episoadelor de tromboembolism venos în chirurgia ortopedică)
Experiența clinică este limitată la pacienții vârstnici (> 75 de ani). Acești pacienți trebuie tratați cu precauție. Doza recomandată este de 150 mg administrată o dată pe zi sub formă de două capsule de 75 mg (vezi pct. 4.4 și 5.1).
Deoarece insuficiența renală poate fi frecventă la vârstnici (vârsta> 75 de ani), funcția renală trebuie evaluată prin calcularea CrCL înainte de inițierea tratamentului cu Pradaxa pentru a exclude pacienții cu insuficiență renală severă (adică
Insuficiență hepatică (prevenirea primară a episoadelor de tromboembolism venos în chirurgia ortopedică)
Pacienții cu enzime hepatice crescute peste dublu față de limita superioară a normalului (LSN) au fost excluși din studiile clinice care au evaluat prevenirea TEV după o intervenție chirurgicală electivă totală de înlocuire a șoldului sau genunchiului. Nu există experiență în tratamentul acestei subpopulații de pacienți și, prin urmare, utilizarea Pradaxa nu este recomandată la această populație (vezi pct. 4.4 și 5.2). Este contraindicată în caz de insuficiență hepatică sau boli hepatice care pot avea un impact asupra supraviețuirii (vezi pct. 4.3).
Greutate (prevenirea primară a episoadelor de tromboembolism venos în chirurgia ortopedică)
Experiența clinică cu doza recomandată la pacienții cu greutatea de 110 kg este foarte limitată. Pe baza datelor clinice și cinetice nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2), dar se recomandă o monitorizare clinică atentă (vezi pct. 4.4).
Sex (prevenirea primară a episoadelor de tromboembolism venos în chirurgia ortopedică)
Pe baza datelor clinice și cinetice disponibile, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Comutare (prevenirea primară a episoadelor de tromboembolism venos în chirurgia ortopedică)
De la tratamentul cu Pradaxa la un anticoagulant parenteral
Se recomandă să așteptați 24 de ore după ultima doză înainte de a trece de la Pradaxa la un anticoagulant parenteral (vezi pct. 4.5).
De la anticoagulante parenterale la Pradaxa
Opriți anticoagulantul parenteral și inițiați dabigatran etexilat cu 0-2 ore înainte de următoarea doză programată a terapiei inițiale sau la întreruperea tratamentului în caz de tratament continuu (de exemplu heparină intravenoasă nefracționată (ENF)) (vezi pct. 4.5).
Populația pediatrică (prevenirea primară a episoadelor de tromboembolism venos în chirurgia ortopedică)
Nu există o utilizare relevantă a Pradaxa la populația pediatrică în indicația: prevenirea primară a episoadelor de tromboembolism venos la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale elective de înlocuire a șoldului total sau a unei intervenții chirurgicale elective de înlocuire totală a genunchiului.
Doza ratată (prevenirea primară a episoadelor de tromboembolism venos în chirurgia ortopedică)
Se recomandă continuarea dozelor zilnice rămase de dabigatran etexilat la aceeași oră a doua zi.
Nu dublați dozele pentru a compensa doza uitată.
Mod de administrare (prevenirea primară a episoadelor de tromboembolism venos în chirurgia ortopedică)
Pradaxa poate fi luat cu sau fără alimente. Pradaxa trebuie înghițit întreg cu un pahar de apă pentru a facilita eliberarea gastrică.
Pacienții trebuie instruiți să nu deschidă capsulele, deoarece acest lucru poate duce la un risc crescut de sângerare (vezi pct. 5.2 și 6.6).
04.3 Contraindicații
• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1
• Pacienți cu insuficiență renală severă (CrCL
• Sângerări active semnificative clinic
• Leziuni sau afecțiuni, dacă sunt considerate un factor de risc semnificativ pentru sângerări majore. Acestea pot include ulcer gastrointestinal curent sau recent, risc crescut de sângerare a neoplasmelor, leziuni cerebrale sau spinale recente, intervenții chirurgicale cerebrale recente, spinale sau oftalmice, hemoragii intracraniene recente, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformații arteriovenoase, anevrisme vasculare sau vase majore intraspinale sau intracerebrale anomalii
• Tratamentul concomitent cu orice alt anticoagulant, cum ar fi heparina nefracționată (ENF), heparina cu greutate moleculară mică (enoxaparină, dalteparină etc.), derivați ai heparinei (fondaparinux etc.), anticoagulante orale (warfarină, rivaroxaban, apixaban etc.), făcute cu excepția specificațiilor specifice circumstanțele schimbării terapiei anticoagulante (vezi pct. 4.2) sau când ENF se administrează la dozele necesare pentru menținerea unui brevet central de cateter venos sau arterial (vezi pct. 4.5)
• Insuficiență hepatică sau afecțiuni hepatice care pot avea vreun impact asupra supraviețuirii
• Tratament concomitent cu ketoconazol sistemic, ciclosporină, itraconazol și dronedaronă (vezi pct. 4.5)
• Proteze valvulare cardiace care necesită tratament anticoagulant (vezi pct. 5.1).
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare
Insuficiență hepatică
Pacienții cu enzime hepatice crescute peste dublul limitei superioare a normalului au fost excluși din studiile clinice controlate care au evaluat prevenirea TEV după intervenția chirurgicală electivă totală de înlocuire a șoldului sau genunchiului. Nu există experiență de tratament în această subpopulație de pacienți și, prin urmare, utilizarea Pradaxa nu este recomandat la această populație.
Riscul de sângerare
Dabigatran etexilat trebuie utilizat cu precauție în condiții de risc crescut de sângerare și în situații care implică utilizarea concomitentă cu substanțe care modifică hemostaza prin inhibarea agregării plachetare. Sângerarea poate apărea în orice loc al corpului în timpul tratamentului. Cu dabigatran etexilat. / sau hematocrit sau tensiune arterială ar trebui să determine o căutare a locului de sângerare.
Factori precum scăderea funcției renale (30-50 ml / min CrCL), vârsta ≥ 75 ani, niveluri plasmatice reduse ale dabigatranului în greutate corporală (vezi pct. 4.2, 4.5 și 5.2).
Utilizarea concomitentă a ticagrelor crește expunerea la dabigatran și poate duce la interacțiuni farmacodinamice, ceea ce poate duce la un risc crescut de sângerare (vezi pct. 4.5).
Utilizarea acidului acetilsalicilic (ASA), a clopidogrelului sau a antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS), precum și a prezenței esofagitei, gastritei sau a refluxului gastroesofagian cresc riscul sângerărilor gastro-intestinale. Administrarea unui IPP poate fi luată în considerare. pentru a preveni sângerarea gastro-intestinală.
Riscul de sângerare poate fi crescut la pacienții tratați concomitent cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (SNRI) (vezi pct. 4.5).
Se recomandă observarea clinică atentă (căutarea semnelor de sângerare sau anemie) în timpul tratamentului, mai ales dacă factorii de risc sunt combinați (vezi pct. 5.1).
Tabelul 1 rezumă factorii care pot crește riscul de sângerare. Consultați și contraindicațiile din secțiunea 4.3.
Tabelul 1: Factori care pot crește riscul de sângerare
Prezența leziunilor, afecțiunilor, procedurilor și / sau tratamentului cu medicamente (cum ar fi AINS, agenți antiplachetari, ISRS și SNRI, vezi pct. 4.5), care cresc semnificativ riscul de sângerare majoră necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc. să fie administrat numai dacă beneficiul depășește riscul de sângerare.
Pradaxa nu necesită în mod normal monitorizarea de rutină a parametrilor de coagulare. Cu toate acestea, evaluarea efectului anticoagulant legat de dabigatran poate fi utilă pentru a evita expunerea excesiv de mare la dabigatran în prezența unor factori de risc suplimentari. Testul INR nu este fiabil la pacienții cărora li s-a administrat Pradaxa și a fost raportată o creștere falsă a INR. Prin urmare, testul INR nu trebuie efectuat. furnizează informații utile, dar testele nu sunt standardizate, iar rezultatele trebuie interpretate cu prudență (vezi secțiunea 5.1).
Tabelul 2 prezintă limitele la momentul minim al testelor de coagulare care pot fi asociate cu un risc crescut de sângerare (vezi pct. 5.1).
Tabelul 2: Valorile limită prag la momentul minim al testelor de coagulare care pot fi asociate cu un risc crescut de sângerare
Pacienții care dezvoltă insuficiență renală acută trebuie să oprească administrarea Pradaxa (vezi pct. 4.3).
Datele la pacienții cu greutate
Când apare sângerări severe, tratamentul trebuie oprit și trebuie investigată sursa sângerării (vezi pct. 4.9).
Medicamentele care pot crește riscul de hemoragie nu trebuie administrate concomitent sau trebuie administrate cu precauție cu Pradaxa (vezi pct. 4.5).
Utilizarea medicamentelor fibrinolitice pentru tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic acut
Utilizarea medicamentelor fibrinolitice pentru tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic acut poate fi luată în considerare dacă pacientul are un dTT, ECT sau aPTT sub limita superioară a normalului, în conformitate cu intervalul de referință local.
Interacțiuni cu inductori P-gp
Cu administrarea concomitentă de inductori ai P-gp (cum ar fi rifampicina, sunătoarea (Hypericum perforatum), carbamazepina sau fenitoina) se poate aștepta o reducere a concentrațiilor plasmatice de dabigatran și, prin urmare, trebuie evitată (vezi pct. 4.5 și 5.2).
Chirurgie și intervenții
Pacienții tratați cu dabigatran etexilat care suferă o intervenție chirurgicală sau proceduri invazive prezintă un risc crescut de sângerare. Prin urmare, intervențiile chirurgicale pot necesita suspendarea temporară a tratamentului.
Se recomandă precauție și monitorizarea activității anticoagulante atunci când tratamentul este suspendat temporar din cauza intervenției chirurgicale. Clearance-ul dabigatran la pacienții cu insuficiență renală poate dura mai mult (vezi pct. 5.2). Acest lucru trebuie evaluat înainte de fiecare procedură. În astfel de cazuri, un test de coagulare (vezi pct. 4.4 și 5.1) poate ajuta la determinarea dacă hemostaza este încă afectată.
Faza preoperatorie
Tabelul 3 rezumă regulile de retragere înainte de procedurile invazive sau chirurgicale.
Tabelul 3: Reguli de retragere înainte de proceduri invazive sau chirurgicale
Dacă este necesară o acțiune urgentă, dabigatran etexilat trebuie suspendat temporar. Operația / intervenția, dacă este posibil, trebuie amânată cel puțin până la 12 ore după ultima doză administrată. Dacă intervenția chirurgicală nu poate fi amânată, poate exista un risc crescut de sângerare. Acest risc de sângerare trebuie cântărit în funcție de urgența intervenției chirurgicale.
Anestezie spinală / anestezie epidurală / puncție lombară
Proceduri precum anestezia coloanei vertebrale necesită funcții hemostatice normale.
Riscul de hematom spinal sau epidural poate fi crescut în cazurile de puncție traumatică sau repetată și prin utilizarea prelungită a cateterelor epidurale.După îndepărtarea unui cateter, trebuie să treacă un interval de cel puțin 2 ore înainte de administrarea primei doze de dabigatran etexilat. Acești pacienți necesită observarea frecventă a semnelor și simptomelor neurologice ale hematomului coloanei vertebrale sau epidurale.
Faza postoperatorie
Administrarea de dabigatran etexilat trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau intervenția chirurgicală, cu condiția să se stabilească faptul că situația clinică permite hemostaza adecvată.
Pacienții cu risc crescut de sângerare sau pacienții cu risc de supraexpunere, în special pacienții cu insuficiență renală moderată (CrCL 30-50 ml / min), trebuie tratați cu precauție (vezi pct. 4.4 și 5.1).
Pacienți cu risc crescut de mortalitate datorat intervenției chirurgicale și cu factori de risc intrinseci pentru evenimente tromboembolice
Există date limitate privind eficacitatea și siguranța disponibile pentru dabigatran la acești pacienți și, prin urmare, trebuie tratate cu prudență.
Chirurgie de fractură de șold
Nu există date privind utilizarea Pradaxa la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale de fractură de șold. Prin urmare, tratamentul nu este recomandat.
Vopsele
Capsulele Pradaxa conțin colorant galben apus (E110) care poate provoca reacții alergice.
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Anticoagulante și agenți antiplachetari
Nu există sau există o experiență limitată cu următoarele tratamente care pot crește riscul de sângerare atunci când sunt utilizate concomitent cu Pradaxa: anticoagulante precum heparină nefracționată (ENF), heparină cu greutate moleculară mică (LMWH) și derivați de heparină (fondaparinux, desirudin), medicamente trombolitice produse și antagoniști ai vitaminei K, rivaroxaban sau alți anticoagulanți orali (vezi pct. 4.3) și agenți antiplachetari precum antagoniști ai receptorilor GPIIb / IIIa, ticlopidină, prasugrel, ticagrelor, dextran și sulfinpirazonă (vezi pct. 4.4).
ENF poate fi administrat la dozele necesare pentru păstrarea unui brevet de cateter venos sau arterial central (vezi pct. 4.3).
Clopidogrel: Într-un studiu de fază I la voluntari bărbați tineri sănătoși, administrarea concomitentă de dabigatran etexilat și clopidogrel nu a dus la o prelungire suplimentară a timpilor de sângerare capilară comparativ cu clopidogrelul în monoterapie. Mai mult, „ASC ?, Ss și Cmax, ss și măsurile de coagulare pentru efectul dabigatranului sau inhibarea agregării plachetare ca măsură a efectului clopidogrelului” au rămas esențial neschimbate atunci când se compară tratamentul combinat și respectivele monotratamente: Cu o doză de încărcare de 300 mg sau 600 mg de clopidogrel, ASC dabigatran, ss și Cmax, ss au crescut cu aproximativ 30-40% (vezi pct. 4.4).
ASA: Efectul administrării concomitente de dabigatran etexilat și ASA asupra riscului de sângerare a fost studiat la pacienții cu fibrilație atrială într-un studiu de fază II în care s-a aplicat co-administrarea randomizată a ASA. Pe baza unei analize a ASA. Regresie logistică, administrarea concomitentă de AAS și dabigatran etexilat 150 mg de două ori pe zi poate crește riscul oricărui tip de sângerare de la 12% la 18% și 24% cu 81 mg și respectiv 325 mg de AAS (vezi pct. 4.4).
AINS: AINS administrate ca analgezice cu acțiune scurtă în perioada perioperatorie s-a dovedit a nu fi asociate cu un risc crescut de sângerare atunci când este combinat cu dabigatran etexilat. Utilizarea cronică a AINS a crescut riscul de sângerare cu aproximativ 50%. și warfarină. Prin urmare, din cauza riscului de hemoragie, în special în cazul AINS cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare> 12 ore, se recomandă observarea atentă a semnelor de sângerare (vezi pct. 4.4).
LMWH: Utilizarea concomitentă a LMWH, cum ar fi enoxaparină și dabigatran etexilat, nu a fost evaluată în mod specific. După trecerea de la un tratament de 3 zile cu enoxaparină 40 mg administrat o dată pe zi pe calea sc, 24 de ore după administrarea LMWH. doza de enoxaparină, expunerea la dabigatran a fost ușor mai mică decât după administrarea de dabigatran etexilat singur (doză unică de 220 mg). A fost observată o activitate mai mare anti-FXa / FIIa după administrarea dabigatran etexilat precedată de pre-tratament cu enoxaparină versus tratament cu dabigatran etexilat singur. Se crede că acest lucru se datorează efectului motor al tratamentului cu enoxaparină și se consideră că nu este relevant din punct de vedere clinic.
Interacțiuni legate de profilul metabolic al dabigatran etexilat și dabigatran
Dabigatran etexilat și dabigatran nu sunt metabolizați de sistemul citocromului P450 și nu au niciun efect. in vitro pe enzimele citocromului P450 uman. Prin urmare, nu sunt de așteptat interacțiuni cu medicamente asociate și dabigatran.
Interacțiuni de transport
Inhibitori ai P-gp
Dabigatran etexilat este un substrat al transportorului de eflux P-gp. Administrarea concomitentă cu inhibitori ai P-gp (cum ar fi amiodaronă, verapamil, chinidină, ketoconazol, dronedaronă, claritromicină și ticagrelor) poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice de dabigatran.
Cu excepția cazului în care este specificat altfel, este necesară o monitorizare clinică atentă (în căutarea semnelor de sângerare sau anemie) atunci când dabigatran este administrat concomitent cu inhibitori puternici ai P-gp. Un test de coagulare ajută la identificarea pacienților cu risc crescut de sângerare din cauza „expunerii crescute la dabigatran (vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.1).
Sunt contraindicați următorii inhibitori puternici ai P-gp: ketoconazol administrat sistemic, ciclosporină, itraconazol și dronedaronă (vezi pct. 4.3). Nu este recomandat tratamentul concomitent cu tacrolimus. ticagrelor) trebuie utilizat cu precauție (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Ketoconazol: Ketoconazolul după o doză unică orală de 400 mg a crescut ASC0-∞ și Cmax totale ale dabigatranului cu 138%, respectiv 135% și, respectiv, 153% și 149%, după doze orale multiple de 400. mg de ketoconazol o dată zilnic. Timpul până la vârf, timpul de înjumătățire terminală și timpul mediu de ședere nu au fost modificate de ketoconazol (vezi pct. 4.4). Utilizarea concomitentă cu ketoconazol sistemic este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Dronedaronă: Când dabigatran etexilat și dronedaronă au fost administrate concomitent, valorile totale ale dabigatranului ASC0-∞ și Cmax au crescut de aproximativ 2,4 ori și 2,3 ori (+ 136% și, respectiv, 125%), după doze multiple de 400. mg de dronedaronă bid și aproximativ 2,1 ori și 1,9 ori (+ 114% și, respectiv, 87%), după o singură doză de 400 mg. Timpul de înjumătățire plasmatică și clearance-ul renal al dabigatranului nu au fost afectate de dronedaronă. dozele de dronedaronă au fost administrate la 2 ore după dabigatran etexilat, creșterile ASC0-dab ale dabigatranului au fost de 1,3 ori, respectiv, de 1,6 ori. Tratamentul concomitent cu dronedaronă este contraindicat.
Amiodaronă: Când Pradaxa a fost administrat concomitent cu o singură doză orală de 600 mg de amiodaronă, cantitatea și rata de absorbție a amiodaronei și a metabolitului său activ DEA au fost practic neschimbate. ASC și Cmax ale dabigatranului au crescut cu aproximativ 60%, respectiv 50%. Mecanismul de interacțiune nu este complet elucidat. Având în vedere perioada de înjumătățire lungă a amiodaronei, interacțiunea potențială a medicamentului poate persista săptămâni întregi după întreruperea tratamentului cu amiodaronă (vezi pct. 4.2 și 4.4).
La pacienții tratați pentru prevenirea TEV după o intervenție chirurgicală de înlocuire a șoldului sau genunchiului, doza de Pradaxa trebuie redusă la 150 mg administrată o dată pe zi sub formă de capsule de 2 x 75 mg când este tratată concomitent cu dabigatran etexilat și amiodaronă (vezi pct. 4.2). Se recomandă o monitorizare clinică atentă atunci când dabigatran etexilat este combinat cu amiodaronă, în special atunci când apare sângerare și cu precauție suplimentară în cazul pacienților cu insuficiență renală ușoară până la moderată.
Chinidină: chinidina a fost administrată în doze de 200 mg la fiecare 2 ore până la o doză totală de 1.000 mg. Dabigatran etexilat a fost administrat de două ori pe zi timp de 3 zile consecutive, în a treia zi cu sau fără chinidină. ASC, ss și Cmax, ss dabigatran au crescut în medie cu 53% și, respectiv, 56%, cu administrarea concomitentă de chinidină (vezi pct. 4.2 și 4.4).
La pacienții tratați pentru prevenirea TEV după o intervenție chirurgicală de înlocuire a șoldului sau genunchiului, doza de Pradaxa trebuie redusă la 150 mg administrată o dată pe zi sub formă de capsule de 2 x 75 mg, dacă este tratată concomitent cu dabigatran etexilat și chinidină (vezi pct. 4.2). Se recomandă o monitorizare clinică atentă atunci când dabigatran etexilat este combinat cu chinidină, în special atunci când apare sângerarea și cu precauție suplimentară în cazul pacienților cu insuficiență renală ușoară până la moderată.
Verapamil: Când dabigatran etexilat (150 mg) a fost administrat concomitent cu verapamil oral, Cmax și ASC ale dabigatran au crescut, dar amploarea acestei modificări a variat în funcție de timpul de administrare și de formularea verapamilului (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Creșterea maximă a expunerii la dabigatran a fost observată la prima doză de formulare cu eliberare imediată de verapamil, administrată cu o oră înainte de administrarea dabigatran etexilat (creștere a Cmax cu aproximativ 180% și a ASC cu aproximativ 150%). Efectul a fost diminuat progresiv cu administrarea unei formulări cu eliberare prelungită (creșterea Cmax cu aproximativ 90% și ASC cu aproximativ 70%) sau cu administrarea de doze multiple de verapamil (creșterea Cmax cu aproximativ 60% și creșterea ASC de aproximativ 50%).
Prin urmare, este necesară o monitorizare clinică atentă (în căutarea semnelor de sângerare sau anemie) atunci când dabigatran este administrat concomitent cu verapamil. La pacienții cu funcție renală normală după o intervenție chirurgicală de înlocuire a șoldului sau genunchiului tratați concomitent cu dabigatran etexilat și verapamil, doza de Pradaxa trebuie redusă la 150 mg administrată sub formă de capsule de 2 x 75 mg o dată pe zi. La pacienții cu insuficiență renală moderată, tratați concomitent cu dabigatran etexilat și verapamil, trebuie luată în considerare o reducere a dozei de Pradaxa la 75 mg pe zi (vezi pct. 4.2 și 4.4). Se recomandă monitorizarea clinică atentă atunci când dabigatran etexilat este combinat cu verapamil, în special atunci când apare sângerarea și cu precauție suplimentară în cazul pacienți cu insuficiență renală ușoară până la moderată.
Nu s-a observat nicio interacțiune semnificativă atunci când verapamil a fost administrat la 2 ore după administrarea dabigatran etexilat (creștere cu aproximativ 10% a Cmax și cu aproximativ 20% creștere a ASC). Aceasta se explică prin absorbția completă a dabigatranului după 2 ore (vezi pct. 4.4).
Claritromicină: Când claritromicina (500 mg de două ori pe zi) a fost administrată în asociere cu dabigatran etexilat la voluntari sănătoși, s-a observat o creștere a ASC de aproximativ 19% și a Cmax de aproximativ 15%, fără niciun efect asupra siguranței clinice. dabigatran, o interacțiune semnificativă clinic nu poate fi exclusă atunci când este combinată cu claritromicină. Prin urmare, trebuie efectuată o monitorizare atentă atunci când dabigatran etexilat este combinat cu claritromicină și în special în caz de sângerare, în special la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată.
Ticagrelor: Când s-a administrat o doză unică de 75 mg de dabigatran etexilat concomitent cu o doză inițială de 180 mg de ticagrelor, ASC și Cmax de dabigatran au crescut cu 1,73 și respectiv 1,95 ori (+73% și 95%). După doze multiple de 90 mg ticagrelor a crescut expunerea la dabigatran este de 1,56 și 1,46 ori (+ 56% și 46%) pentru ASC și, respectiv, Cmax.
Administrarea concomitentă a unei doze inițiale de 180 mg de ticagrelor și 110 mg de dabigatran etexilat (la starea de echilibru) a crescut ASC ?, Ss și Cmax, ss de dabigatran cu 1,49 ori și 1,65 ori, respectiv (+ 49% și 65) %), comparativ cu administrarea de dabigatran etexilat singur. Când s-a administrat o doză inițială de 180 mg de ticagrelor la 2 ore după administrarea de dabigatran etexilat 110 mg (stare de echilibru), creșterea ASC dabigatran ?, Ss și Cmax, ss a fost redusă la 1,27 ori, respectiv, și de 1,23 ori (+ 27% și 23%), comparativ cu administrarea de dabigatran etexilat singur. Această administrare eșalonată este cea recomandată pentru inițierea ticagrelor cu o doză inițială.
Administrarea concomitentă de 90 mg ticagrelor BID (doză de întreținere) cu dabigatran etexilat de 110 mg a crescut ASC ajustat, Ss și Cmax, ss de dabigatran cu 1,26 ori respectiv 1,29 ori, comparativ cu administrarea de dabigatran etexilat singur.
Următorii inhibitori puternici ai P-gp nu au fost studiați clinic, ci pe baza datelor din vitro se așteaptă un efect similar cu cel al ketoconazolului:
Itraconazol și ciclosporină, care sunt contraindicate (vezi pct. 4.3).
S-a demonstrat că tacrolimus in vitro are un efect inhibitor similar asupra P-gp cu cel observat pentru itraconazol și ciclosporină. Dabigatran etexilat nu a fost studiat clinic în asociere cu tacrolimus. Cu toate acestea, datele clinice limitate disponibile cu un alt substrat P-gp (everolimus) sugerează că inhibarea P-gp cu tacrolimus este mai slabă decât cea observată cu inhibitori puternici ai P-gp.Pe baza acestor date, tratamentul concomitent cu tacrolimus nu este recomandat.
Posaconazolul inhibă parțial P-gp, dar nu a fost studiat clinic. Administrarea concomitentă de Pradaxa și posaconazol trebuie făcută cu prudență.
Inductori ai P-gp
Administrarea concomitentă a unui inductor P-gp (precum rifampicină, sunătoare (Hypericum perforatum), carbamazepină sau fenitoină) poate reduce concentrațiile de dabigatran și trebuie evitată (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Rifampicină: pre-administrarea inductorului rifampicină în doză de 600 mg o dată pe zi timp de 7 zile a redus vârful total dabigatran și expunerea totală cu 65,5% și, respectiv, 67%. Efectul inductor a fost diminuat, rezultând o expunere la dabigatran aproape de valoarea de referință în a șaptea zi după întreruperea tratamentului cu rifampicină. Nu s-au observat creșteri ale biodisponibilității după alte 7 zile.
Alte medicamente care afectează P-gp
Inhibitorii de protează, cum ar fi ritonavirul și combinațiile sale cu alți inhibitori de protează, afectează P-gp (atât ca inhibitori, cât și ca inductori). Deoarece nu au fost studiate, acestea nu sunt recomandate pentru tratamentul concomitent cu Pradaxa.
Substratul P-gp
Digoxină: Într-un studiu care a implicat 24 de pacienți sănătoși, când Pradaxa a fost administrat concomitent cu digoxină, nu au fost observate modificări ale digoxinei și nici modificări clinice semnificative ale expunerii la dabigatran.
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI) sau cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (SNRI)
ISRS și SNRI au crescut riscul de sângerare în toate grupurile de tratament din studiul RE-LY.
pH gastric
Pantoprazol: Când Pradaxa a fost administrat în asociere cu pantoprazol, s-a observat o reducere de aproximativ 30% a suprafeței sub curba concentrației plasmatice-timp a dabigatranului.S-au observat Pantoprazol și alți inhibitori ai pompei de protoni (IPP) .Administrat cu Pradaxa în studii clinice și tratamentul concomitent cu IPP nu pare să reducă eficacitatea Pradaxa.
Ranitidină: Administrarea de ranitidină cu Pradaxa nu are niciun efect relevant clinic asupra absorbției dabigatranului.
04.6 Sarcina și alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă / Contracepția masculină și feminină
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite să rămână gravide în timp ce sunt tratate cu dabigatran etexilat.
Sarcina
Există o cantitate limitată de date disponibile privind utilizarea dabigatran etexilat la femeile gravide.
Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaște riscul potențial pentru oameni.
Pradaxa nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este clar necesar.
Timp de hrănire
Nu există date clinice cu privire la efectele dabigatranului asupra sugarilor care alăptează.
Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Pradaxa.
Fertilitate
Nu există date disponibile la om.
În studiile efectuate pe animale, s-a observat un efect asupra fertilității feminine sub formă de implantare scăzută și pierderi crescute de pre-implantare la o doză de 70 mg / kg (expunere plasmatică de 5 ori mai mare decât a pacienților). Nu s-au observat alte efecte asupra fertilității feminine. Nu s-a găsit nicio influență asupra fertilității masculine. La doze toxice pentru mamă (expunerea plasmatică de 5 până la 10 ori mai mare decât cea a pacienților), la șobolani și iepuri au fost observate scăderea greutății corporale fetale și viabilitatea embrion-fetală cu modificări fetale crescute. În studiile pre și postnatale, s-a observat o creștere a mortalității fetale la doze toxice pentru mame (o doză corespunzătoare unei expuneri plasmatice de 4 ori mai mari decât cea a pacienților).
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Pradaxa nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
04.8 Efecte nedorite
Rezumatul profilului de siguranță
Un total de 10.795 de pacienți au fost tratați în 6 studii controlate activ de prevenire a TEV cu cel puțin o concentrație a medicamentului de studiu. Dintre acești 6.684 pacienți au fost tratați cu 150 mg sau 220 mg Pradaxa pe zi.
Cele mai frecvent raportate reacții adverse sunt sângerările care au apărut la un total de aproximativ 14% dintre pacienți; frecvența sângerărilor majore (inclusiv sângerarea plăgii) este mai mică de 2%.
Deși rareori apar în studiile clinice, pot să apară evenimente sângeratoare majore sau grave care, indiferent de locație, pot fi invalidante, care pun viața în pericol sau chiar moartea.
Tabel rezumativ al reacțiilor adverse
Tabelul 4 prezintă reacțiile adverse sortate în funcție de clasa de sisteme de organe (SOC) și frecvență utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100,
Tabelul 4: Reacții adverse
Sângerare
Tabelul 5 raportează numărul (%) de pacienți care au prezentat reacții adverse de sângerare în timpul perioadei de tratament de prevenire a TEV în cele două studii clinice pivot, în funcție de doză.
Tabelul 5: Număr (%) de pacienți care prezintă reacții adverse de sângerare
Definițiile reacțiilor adverse ale sângerărilor majore din studiile RE-NOVATE și RE-MODEL au fost după cum urmează:
• sângerări fatale
• sângerări manifestate clinic asociate cu o scădere a hemoglobinei ≥ 20 g / l (corespunzător la 1,24 mmol / l) ambele în exces
• sângerare manifestă clinic mai mult decât așteptat și care necesită transfuzie de ≥ 2 unități de eritrocite sau sânge integral mai mare decât așteptat
• sângerări simptomatice retroperitoneale, intracraniene, intraoculare sau intraspinale
• sângerări care au necesitat întreruperea tratamentului
• sângerări care au necesitat o nouă intervenție chirurgicală.
Testarea obiectivă a fost necesară pentru sângerarea retroperitoneală (ultrasunete sau tomografie computerizată (CT)) și sângerarea intraspinală (CT sau imagistica prin rezonanță magnetică).
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate care apar după autorizarea medicamentului este importantă, deoarece permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin intermediul sistemului național de raportare. "Adresa https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Supradozaj
Dozele de dabigatran etexilat mai mari decât cele recomandate expun pacientul la un risc crescut de sângerare.
Dacă se suspectează supradozajul, testele de coagulare pot ajuta la determinarea riscului de sângerare (vezi pct. 4.4 și 5.1). Testul cantitativ dTT calibrat sau măsurătorile repetate dTT permit prezicerea până la atingerea anumitor niveluri de dabigatran (vezi secțiunea 5.1) chiar dacă au fost luate alte măsuri, de exemplu. dializă.
Activitatea anticoagulantă excesivă poate necesita întreruperea tratamentului cu Pradaxa. Nu există un antidot specific pentru dabigatran. În caz de complicații hemoragice, tratamentul trebuie suspendat și trebuie investigată cauza sângerării, deoarece dabigatranul este excretat în principal prin rinichi, ar trebui menținută diureza adecvată. Tratamentul adecvat de susținere, cum ar fi hemostaza chirurgicală și refacerea volumului de sânge, ar trebui întreprins, la discreția medicului.
Se pot lua în considerare concentratele complexului de protrombină activat (de exemplu FEIBA) sau factorul recombinant VIIa sau concentratele factorilor de coagulare II, IX și X. Există unele dovezi experimentale care susțin rolul acestor medicamente în contracararea efectului anticoagulant al dabigatranului, dar datele privind utilitatea lor în mediul clinic și, de asemenea, cu privire la riscul posibil de tromboembolism de revenire sunt foarte limitate. Testele de coagulare pot deveni nesigure. După administrare a medicamentelor care contrastează efectul anticoagulant. La interpretarea rezultatelor acestor teste trebuie făcută precauție. Administrarea concentratelor de trombocite ar trebui, de asemenea, luată în considerare dacă apare trombocitopenia sau au fost utilizați agenți antiplachetari cu acțiune de lungă durată. Toate tratamentele simptomatice trebuie administrate în conformitate cu judecata medicului.
În funcție de disponibilitatea locală, în caz de sângerare majoră, trebuie avută în vedere oportunitatea consultării unui expert în coagulare.
Deoarece legarea de proteine este scăzută, dabigatranul poate fi dializat; experiența clinică care demonstrează utilitatea acestei abordări în studiile clinice este limitată (vezi pct. 5.2).
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
05.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antitrombotice, inhibitori direcți ai trombinei.
Codul ATC: B01AE07.
Mecanism de acțiune
Dabigatran etexilat este un precursor molecular mic care nu exercită nicio activitate farmacologică. După administrarea orală, dabigatran etexilat este rapid absorbit și transformat în dabigatran prin hidroliza catalizată de esterază în plasmă și ficat. Dabigatran este un puternic inhibitor direct, competitiv, reversibil al trombinei și este principala substanță activă găsită în plasmă.
Deoarece trombina (serina protează) permite conversia fibrinogenului în fibrină în cascada de coagulare, inhibarea acestuia previne formarea trombului. Dabigatran inhibă trombina liberă, trombina legată de fibrină și agregarea plachetară indusă de trombină.
Efecte farmacodinamice
Studii efectuate pe animale in-vivo Și ex vivo au demonstrat eficacitatea antitrombotică și activitatea anticoagulantă a dabigatranului după administrarea intravenoasă și a dabigatran etexilat după administrarea orală în diferite modele animale de tromboză.
Există o corelație clară între concentrația plasmatică a dabigatranului și amploarea efectului anticoagulant, pe baza datelor din studiile de fază II. Dabigatran prelungește timpul de trombină (TT), ECT și aPTT.
Analiza calibrată a timpului trombinei (dTT) pentru dabigatran pe plasmă diluată oferă o estimare a concentrației plasmatice de dabigatran care poate fi comparată cu concentrațiile plasmatice așteptate de dabigatran.
ECT poate oferi o măsură directă a activității inhibitorilor direcți ai trombinei.
Testul aPTT este utilizat pe scară largă și oferă o indicație aproximativă a intensității efectului anticoagulant obținut cu dabigatran. Cu toate acestea, testul aPTT se caracterizează printr-o sensibilitate limitată și nu este indicat pentru cuantificarea exactă a efectului anticoagulant, în special la concentrații plasmatice ridicate. de dabigatran. Valorile crescute ale aPTT trebuie interpretate cu precauție.
În general, se poate argumenta că aceste măsurători ale activității anticoagulante reflectă nivelurile de dabigatran și pot oferi îndrumări pentru evaluarea riscului de sângerare, adică depășirea limitei 90 percentile a nivelurilor de dabigatran la timpul minim sau aPTT măsurată. La timpul minim sunt considerate a fi asociate cu un risc crescut de sângerare.
La starea de echilibru (după 3 zile) media geometrică a concentrației plasmatice de dabigatran la momentul de vârf, măsurată la aproximativ 2 ore după administrarea de 220 mg dabigatran etexilat, a fost de 70,8 ng / ml, cu un interval de 35, 2-162 ng / ml ( 25 -75 percentilă).
Media geometrică a concentrației de dabigatran la timpul minim, măsurată la sfârșitul perioadei de dozare (adică 24 de ore după o doză de 220 mg de dabigatran), a fost în medie de 22,0 ng / ml, cu un interval de 13, 0-35,7 ng / ml ( Percentila 25-75).
La pacienții tratați pentru prevenirea TEV după o intervenție chirurgicală de înlocuire a șoldului sau genunchiului cu 220 mg dabigatran etexilat o dată pe zi,
• percentila 90 a concentrațiilor plasmatice de dabigatran, măsurată la timpul minim (20-28 ore după doza anterioară), a fost de 67 ng / ml (vezi pct. 4.4 și 4.9),
• a 90-a percentilă de aPTT la timpul minim (20-28 ore după doza anterioară) a fost de 51 de secunde, sau de 1,3 ori limita superioară a normalului.
ECT nu a fost măsurat la pacienții tratați pentru prevenirea TEV după o intervenție chirurgicală de înlocuire a șoldului sau genunchiului cu 220 mg dabigatran etexilat o dată pe zi.
Eficacitate și siguranță clinică
Origini etnice
Nu s-au observat diferențe interetnice relevante între pacienții caucazieni, afro-americani, hispanici, japonezi sau chinezi.
Studii clinice în profilaxia tromboembolismului venos (TEV) după o intervenție chirurgicală majoră de înlocuire a articulațiilor
În 2 studii mari, randomizate, în paralel, dublu-orb, confirmatoare de doză, pacienții programați pentru o intervenție chirurgicală ortopedică majoră (unul pentru chirurgia de înlocuire a genunchiului și unul pentru chirurgia de înlocuire a șoldului) au fost tratați cu Pradaxa 75 mg sau 110 mg în intervalul 1- La 4 ore după operație și apoi cu 150 sau 220 mg pe zi, hemostaza fiind evaluată normal sau cu 40 mg de enoxaparină cu o zi înainte de operație și, prin urmare, zilnic.
În studiul RE-MODEL (înlocuirea genunchiului), durata tratamentului a fost de 6-10 zile, iar în studiul RE-NOVATE (înlocuirea șoldului), a fost de 28-35 zile. Au fost tratați în total 2.076 (înlocuirea șoldului). Genunchi) și 3.494 pacienți (înlocuirea șoldului).
Combinația tuturor episoadelor de TEV (care a inclus PE, TVP proximală și distală, atât simptomatică, cât și asimptomatică detectată cu venografie de rutină) și mortalitatea de toate cauzele au fost principalele obiective ale ambelor studii.
Combinația tuturor episoadelor majore de TEV (care a inclus EP, atât TVP proximală simptomatică, cât și asimptomatică detectată cu venografie de rutină) și mortalitatea legată de TEV au fost un obiectiv secundar considerat a fi de relevanță clinică mai mare.
Rezultatele ambelor studii au demonstrat că efectul antitrombotic al Pradaxa 220 mg și 150 mg a fost statistic non-inferior celui al enoxaparinei asupra mortalității totale VTE și a tuturor cauzelor. Incidența estimată a episoadelor majore de TEV este mortalitatea legată de TEV doza de mg a fost ușor mai slabă decât pentru enoxaparină (Tabelul 6). Rezultate mai bune au fost observate cu doza de 220 mg, unde incidența estimată a episoadelor majore de TEV a fost ușor mai bună decât în cazul enoxaparinei (tabelul 6).
Studiile clinice au fost efectuate la o populație de pacienți cu vârsta medie> 65 de ani.
Nu au fost găsite diferențe în ceea ce privește eficacitatea și siguranța între bărbați și femei în studiile clinice de fază 3.
Din populația de pacienți care au participat la studiile RE-MODEL și RE-NOVATE (5.539 pacienți tratați), 51% au suferit de hipertensiune arterială concomitentă, 9% de diabet concomitent, 9% de boală coronariană și 20% au avut antecedente de insuficiență venoasă . Nu s-a demonstrat că niciuna dintre aceste afecțiuni nu interferează cu efectele dabigatranului asupra prevenirii TEV sau a frecvenței sângerărilor.
Datele pentru TEV major și efectul final al mortalității legate de TEV au fost omogene în raport cu criteriul principal de eficacitate și sunt prezentate în Tabelul 6.
Datele finale pentru TEV total și mortalitatea pentru toate cauzele sunt prezentate în Tabelul 7.
Datele pentru valorile finale ale sângerării considerate majore sunt enumerate în Tabelul 8 de mai jos.
Tabelul 6: Analiza TEV majore și a mortalității legate de TEV în perioada de tratament în studiile de chirurgie ortopedică RE-MODEL și RE-NOVATE
Tabelul 7: Analiza TEV totală și a mortalității prin toate cauzele în timpul perioadei de tratament a studiilor de chirurgie ortopedică RE-NOVATE și RE-MODEL
Tabelul 8: Episoade majore de sângerare (ESM) după tratament în studiile individuale RE-MODEL și RE-NOVATE
Populația pediatrică
Agenția Europeană a Medicamentului a renunțat la obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu Pradaxa la toate subseturile populației pediatrice pentru prevenirea episoadelor tromboembolice în indicația autorizată (a se vedea secțiunea 4.2 pentru informații privind utilizarea pediatrică).
Studii clinice pentru prevenirea tromboembolismului la pacienții cu proteze valvulare cardiace
Un studiu de fază II a evaluat dabigatran etexilat și warfarină la un total de 252 de pacienți care au suferit o intervenție chirurgicală parțial recentă a valvei mecanice (adică înmatriculați în timpul spitalizării) și o intervenție chirurgicală parțială mecanică a valvei cardiace timp de mai mult de trei luni. Au fost observate mai multe evenimente tromboembolice (în principal accident vascular cerebral și tromboză valvulară simptomatică / asimptomatică) și mai multe evenimente de sângerare cu dabigatran etexilat decât cu warfarină. La pacienții imediat postoperatori, sângerările majore s-au manifestat în principal ca revărsări pericardice hemoragice, în special la pacienții care au început dabigatran etexilat la scurt timp (adică în ziua 3) după intervenția chirurgicală a protezei valvei cardiace (vezi paragraful 4.3).
05.2 Proprietăți farmacocinetice
După administrarea orală, dabigatran etexilat se transformă rapid și complet în dabigatran, care este forma activă din plasmă. Scindarea promedicamentului dabigatran etexilat prin hidroliza catalizată de esterază la substanța activă dabigatran este reacția metabolică predominantă. Biodisponibilitatea absolută a dabigatranului după administrarea orală de Pradaxa este de aproximativ 6,5%.
După administrarea orală de Pradaxa la voluntari sănătoși, profilul farmacocinetic al dabigatranului în plasmă se caracterizează printr-o creștere rapidă a concentrațiilor plasmatice cu Cmax atinsă la 0,5 - 2,0 ore după administrare.
Absorbţie
Un studiu care a evaluat absorbția post-operatorie a dabigatran etexilat, la 1-3 ore după operație, a demonstrat o absorbție relativ lentă comparativ cu cea observată la voluntarii sănătoși, demonstrând un profil concentrație plasmatică-timp fără concentrații plasmatice maxime ridicate. Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse la 6 ore după administrare într-o perioadă postoperatorie din cauza unor factori precum anestezia, pareza intestinală și efectele chirurgicale, indiferent de formularea orală a medicamentului. Într-un studiu suplimentar s-a demonstrat că absorbția lentă și întârziată are loc de obicei numai în ziua intervenției chirurgicale.
Alimentele nu modifică biodisponibilitatea dabigatran etexilat, dar întârzie timpul de atingere a concentrației plasmatice maxime cu 2 ore.
Atunci când peletele sunt luate fără capsula HPMC (hidroxipropilmetilceluloză), biodisponibilitatea orală poate crește cu 75% comparativ cu formularea de referință cu capsula. Prin urmare, integritatea capsulelor HPMC trebuie păstrată întotdeauna în timpul utilizării clinice pentru a evita o creștere neintenționată a biodisponibilității dabigatran etexilat. Prin urmare, pacienții trebuie sfătuiți să nu deschidă capsulele și să nu își ia conținutul singur (de exemplu, stropit pe alimente sau turnat într-o băutură) (vezi pct. 4.2).
Distribuție
A fost observată legarea independentă de concentrație scăzută (34-35%) de dabigatran la proteinele plasmatice umane. Volumul de distribuție al dabigatranului de 60-70 l depășește volumul de lichide corporale totale, indicând o distribuție moderată a țesutului dabigatranului.
Cmax și suprafața sub curba concentrației plasmatice-timp au fost proporționale cu doza.Concentrațiile plasmatice ale dabigatranului au prezentat un declin bi-exponențial cu un timp de înjumătățire plasmatică mediu de 11 ore la subiecții vârstnici sănătoși. După doze multiple, s-a observat un "timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ 12-14 ore". Timpul de înjumătățire plasmatică a fost independent de doză. Timpul de înjumătățire este prelungit dacă funcția renală este afectată așa cum se arată în tabelul 9.
Biotransformare
Metabolismul și excreția dabigatranului au fost studiate după administrarea unei singure doze intravenoase de dabigatran radioactiv la subiecți bărbați sănătoși. După o doză intravenoasă, radioactivitatea derivată din dabigatran a fost eliminată în principal în urină (85%). Excreția fecală a fost estimată la 6% din doza administrată. Recuperarea totală a radioactivității a variat între 88 și 94% din doza administrată în decurs de 168 ore de la administrare.
Dabigatran este supus conjugării cu formarea acilglucuronidelor farmacologic active. Există patru izomeri poziționali 1-O, 2-O, 3-O, 4-O din acilglucuronide, fiecare estimat a fi mai mic de 10% din dabigatranul total în plasmă. Urmele altor metaboliți sunt detectabile numai prin metode analitice foarte sensibile. Dabigatran este eliminat în principal nemodificat în urină la o rată de aproximativ 100 ml / min corespunzătoare ratei de filtrare glomerulară.
Populații speciale
Insuficiență renală
În studiile de fază I, expunerea (ASC) la dabigatran după administrarea orală de Pradaxa este de aproximativ 2,7 ori mai mare la voluntarii cu insuficiență renală moderată (CrCL între 30 și 50 ml / min) decât la cei fără insuficiență renală.
La un număr mic de voluntari cu insuficiență renală severă (CrCL 10-30 ml / min), expunerea la dabigatran (ASC) a fost de aproximativ 6 ori mai mare și timpul de înjumătățire de aproximativ 2 ori mai lung decât cel observat la o populație fără insuficiență renală. secțiunile 4.2, 4.3 și 4.4).
Tabelul 9: Timpul de înjumătățire plasmatică al dabigatranului total la subiecți sănătoși și subiecți cu insuficiență renală.
Clearance-ul dabigatranului prin hemodializă a fost examinat la 7 pacienți cu insuficiență renală cronică în stadiul final (ESRD) fără fibrilație atrială. Dializa a fost efectuată la un debit de dializat de 700 ml / min, pe o durată de patru ore, și la un debit sanguin de 200 ml / min și 350-390 ml / min. Aceasta a dus la eliminarea a 50% până la 60% din concentrațiile de dabigatran, respectiv. Cantitatea de substanță eliminată prin dializă este proporțională cu debitul sanguin de până la 300 ml / min. Activitatea anticoagulantă a dabigatranului a scăzut odată cu scăderea concentrațiilor plasmatice, iar relația farmacocinetică / farmacodinamică nu a fost modificată prin procedură.
Pacienți vârstnici
Studiile farmacocinetice specifice de fază I efectuate la subiecți vârstnici au arătat o creștere de 40 până la 60% a ASC și mai mult de 25% a C în comparație cu subiecții tineri.
Efectul vârstei asupra expunerii la dabigatran a fost confirmat în studiul RE-LY cu o concentrație minimă mai mare de aproximativ 31% la subiecții cu vârsta ≥ 75 de ani și cu o concentrație mică mai mică de aproximativ 22% la subiecții de vârstă
Insuficiență hepatică
Nu s-a găsit nicio modificare a expunerii la dabigatran la 12 subiecți cu insuficiență hepatică moderată (Child Pugh B) comparativ cu 12 subiecți martor (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Greutate corporala
Concentrațiile de dabigatran la timpul minim au fost cu aproximativ 20% mai mici la pacienții cu greutate corporală> 100 kg comparativ cu pacienții cu greutate corporală între 50 și 100 kg. Majoritatea pacienților (80,8%) aveau greutatea corporală ≥ 50 kg și
Tip
Expunerea la substanța activă în studiile primare de prevenire a TEV a fost cu aproximativ 40% până la 50% mai mare la pacienții de sex feminin și nu se recomandă ajustarea dozei.
originea etnică
Nu s-au observat diferențe interetnice relevante între caucazieni, afro-americani, hispanici, japonezi sau chinezi în ceea ce privește farmacocinetica și farmacodinamica dabigatranului.
Interacțiuni farmacocinetice
Produsul dabigatran etexilat este un substrat al transportorului de eflux P-gp, dar nu dabigatran. Din acest motiv, utilizarea concomitentă cu inhibitori ai transportorului P-gp (amiodaronă, verapamil, claritromicină, chinidină, dronedaronă, ticagrelor și ketoconazol) și cu inductori (rifampicină) (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5).
Studiile de interacțiune in vitro nu au prezentat inhibiții sau inducții ale izoenzimelor majore ale citocromului P450. Acest lucru a fost confirmat de studiile in vivo efectuate pe voluntari sănătoși, în care nu a fost prezentată nicio interacțiune între acest tratament și următoarele substanțe active: atorvastatină (CYP3A4), digoxină (interacțiunea cu transportorul P-gp) și diclofenac (CYP2C9).
05.3 Date preclinice de siguranță
Datele din studiile non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale de farmacologie de siguranță, toxicitate după doze repetate și genotoxicitate.
Efectele observate în studiile de toxicitate după doze repetate s-au datorat efectului farmacodinamic amplificat al dabigatranului.
S-a observat un efect asupra fertilității feminine sub forma scăderii implantării și a pierderii crescute înainte de implantare la doze de 70 mg / kg (de 5 ori nivelul expunerii plasmatice la pacienți). La doze toxice pentru mamă (de 5 până la 10 ori nivelul expunerii plasmatice la pacienți), la șobolani și iepuri s-a observat o scădere a greutății corporale și a viabilității fetale cu o creștere a modificărilor fetale. Într-un studiu pre- și postnatal, s-a observat o creștere a mortalității fetale la doze toxice materne (doză corespunzătoare unui nivel de expunere plasmatică de 4 ori mai mare decât cel observat la pacienți).
În studiile de toxicitate pe tot parcursul vieții la șobolani și șoareci, nu au existat dovezi ale unui potențial tumorigen al dabigatranului până la o doză maximă de 200 mg / kg.
Dabigatranul, molecula activă a mezilatului de etabilat de dabigatran, este persistent în mediu.
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE
06.1 Excipienți
Conținutul capsulei
• Acid tartaric
• Gumă arabă
• Hipromeloză
• Dimeticon 350
• Talc
• Hidroxipropilceluloză
Capsulă
• Carragenan
• Clorura de potasiu
• Dioxid de titan
• Carmin indigo (E132)
• Galben apus (E110)
• Hipromeloză
Cerneală neagră pentru imprimare
• Șelac
• oxid de fier negru (E172)
• Hidroxid de potasiu
06.2 Incompatibilitate
Nu este relevant.
06.3 Perioada de valabilitate
Blister și sticlă: 3 ani.
Odată ce flaconul este deschis, medicamentul trebuie utilizat în termen de 4 luni.
06.4 Precauții speciale pentru depozitare
Blister
A se păstra în ambalajul original pentru a proteja medicamentul de umezeală.
Sticla
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.Păstrați flaconul bine închis.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului
Pachete care conțin 10 x 1, 30 x 1 sau 60 x 1 capsule în blistere perforate cu doză unitară. În plus, ambalaje care conțin 6 benzi de blister din aluminiu alb, divizibile după doza unitară (60 x 1). Blisterul este format dintr-un strat superior de aluminiu acoperit cu copolimeri de clorură de polivinil-acetat de polivinil (acrilați PVCAC) în contact cu produsul și un strat inferior de aluminiu acoperit cu clorură de polivinil (PVC) în contact cu produsul.
Flacon din polipropilenă cu capac filetat care conține 60 de capsule dure.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare
Când utilizați Pradaxa ambalate în blistere, trebuie respectate următoarele instrucțiuni:
• Capsula tare trebuie scoasă din blister ridicând folia de aluminiu de pe spate.
• Capsula tare nu trebuie împinsă prin blister.
• Folia de aluminiu a blisterului trebuie ridicată numai atunci când este nevoie de o capsulă tare.
Când utilizați capsulele ambalate în sticlă, trebuie respectate următoarele instrucțiuni:
• Sticla se deschide apăsând și rotind capacul.
Medicamentele neutilizate și deșeurile derivate din acest medicament trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale.
07.0 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Germania
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
EU / 1/08/442/001
038451011
EU / 1/08/442/002
038451023
EU / 1/08/442/003
038451035
EU / 1/08/442/004
038451047
EU / 1/08/442/017
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZAȚII SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizații: 18 martie 2008
Data celei mai recente reînnoiri: 17 ianuarie 2013
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
18 decembrie 2014