Ingrediente active: Sofosbuvir
Sovaldi 400 mg comprimate filmate
De ce se folosește Sovaldi? Pentru ce este?
Sovaldi conține substanța activă sofosbuvir, care este administrată pentru tratamentul infecției cu virusul hepatitei C la adulți cu vârsta de 18 ani și peste.
Hepatita C este o infecție hepatică cauzată de un virus. Acest medicament funcționează prin scăderea cantității de virus al hepatitei C din organism și eliminarea virusului din sânge după o anumită perioadă de timp.
Sovaldi trebuie luat întotdeauna împreună cu alte medicamente, deoarece singur nu are niciun efect.
Se ia de obicei cu:
- ribavirină sau
- peginterferon alfa și ribavirină
Este foarte important să citiți și prospectele celorlalte medicamente pe care le veți lua împreună cu Sovaldi.
Dacă aveți întrebări cu privire la medicamentele dumneavoastră, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Contraindicații Când Sovaldi nu trebuie utilizat
Nu luați Sovaldi
- dacă sunteți alergic la sofosbuvir sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament
- Dacă acest lucru este valabil pentru dumneavoastră, spuneți imediat medicului dumneavoastră.
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte de a lua Sovaldi
Sovaldi trebuie luat întotdeauna împreună cu alte medicamente (vezi pct. 1 de mai sus). Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul înainte de a lua acest medicament dacă:
- aveți alte probleme hepatice decât hepatita C, de exemplu dacă așteptați un transplant de ficat
- aveți hepatită B, deoarece medicul dumneavoastră poate dori să vă monitorizeze mai atent
- aveți probleme cu rinichii. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă aveți probleme renale severe sau dacă faceți dializă renală, deoarece efectele Sovaldi la pacienții cu probleme renale severe nu au fost studiate pe deplin.
Analiza sângelui
Medicul dumneavoastră va efectua anumite analize de sânge înainte, în timpul și după tratamentul cu Sovaldi. În acest fel, medicul poate:
- decideți ce alte medicamente trebuie să luați împreună cu Sovaldi și pentru cât timp;
- confirmați că tratamentul a fost eficient și nu mai aveți virusul hepatitei C.
Copii și adolescenți
Nu administrați acest medicament copiilor și adolescenților cu vârsta sub 18 ani. Utilizarea Sovaldi la copii și adolescenți nu a fost încă studiată.
Interacțiuni Care medicamente sau alimente pot modifica efectul Sovaldi
Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente, inclusiv medicamente pe bază de plante și medicamente obținute fără prescripție medicală.
În special, nu luați Sovaldi dacă luați oricare dintre următoarele medicamente:
- rifampicină (antibiotic utilizat pentru tratarea infecțiilor precum tuberculoza);
- Sunătoare (Hypericum perforatum, un medicament pe bază de plante folosit pentru tratarea depresiei);
- carbamazepină și fenitoină (medicamente utilizate pentru tratarea epilepsiei și prevenirea convulsiilor), deoarece aceste medicamente pot reduce eficacitatea Sovaldi.
Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Avertismente Este important să știm că:
Sarcina și contracepția
Sarcina trebuie evitată datorită utilizării Sovaldi împreună cu ribavirina. Ribavirina poate fi foarte dăunătoare pentru un copil nenăscut. Dvs. și partenerul dumneavoastră trebuie să luați măsuri speciale de precauție în activitatea sexuală dacă există vreo posibilitate de sarcină.
- Sovaldi este utilizat în mod normal cu ribavirină. Ribavirina poate dăuna unui copil nenăscut. Prin urmare, este foarte important ca dvs. (sau partenerul dumneavoastră) să evitați să rămâneți gravidă în timpul tratamentului.
- Dumneavoastră sau partenerul dumneavoastră trebuie să utilizați contracepție eficientă în timpul și după tratament. Este foarte important să citiți cu atenție secțiunea „Sarcina” din prospectul ribavirinei. Adresați-vă medicului dumneavoastră ce metodă eficientă de contracepție este potrivită pentru dumneavoastră.
- Dacă dumneavoastră sau partenerul dumneavoastră rămâneți gravidă în timpul tratamentului cu Sovaldi sau în lunile următoare, trebuie să vă adresați imediat medicului dumneavoastră.
Timp de hrănire
Nu trebuie să alăptați în timpul tratamentului cu Sovaldi. Nu se știe dacă sofosbuvirul, substanța activă din Sovaldi, trece în laptele matern.
Conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor
În timp ce luau Sovaldi împreună cu alte medicamente pentru tratarea infecției cu hepatita C, pacienții au prezentat oboseală, amețeli, vedere încețoșată și atenție redusă. Dacă aveți oricare dintre aceste reacții adverse, nu conduceți vehicule și nu folosiți niciun instrument sau utilaj.
Doză, metodă și timp de administrare Cum se utilizează Sovaldi: Doze
Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Dacă aveți dubii, consultați medicul sau farmacistul.
Doza recomandată
Doza recomandată este de un comprimat o dată pe zi, cu alimente. Medicul dumneavoastră vă va spune cât timp trebuie să luați Sovaldi.
Înghițiți tableta întreagă, fără a o mesteca, rupe sau zdrobi, deoarece are un gust foarte amar. Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă aveți dificultăți la înghițirea comprimatelor.
Sovaldi trebuie luat întotdeauna împreună cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul hepatitei C.
Dacă vomați în decurs de 2 ore de la administrarea Sovaldi, luați un alt comprimat. Dacă vărsați după 2 ore de la administrare, nu trebuie să luați alt comprimat până la următoarea doză la ora stabilită.
Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult Sovaldi
Dacă luați mai mult Sovaldi decât trebuie
Dacă luați din greșeală o doză mai mare decât cea recomandată, consultați imediat medicul dumneavoastră sau cel mai apropiat departament de urgență. Luați cu dumneavoastră flaconul care conține comprimatele, astfel încât să puteți explica cu ușurință ce ați luat.
Dacă uitați să luați Sovaldi
Este important să nu uitați nici o doză de acest medicament.
Dacă pierdeți o doză:
- și dacă observați în decurs de 18 ore de la administrarea Sovaldi, trebuie să luați comprimatul cât mai curând posibil. Apoi luați următoarea doză la ora obișnuită.
- și dacă observați 18 sau mai multe ore după ora în care luați de obicei Sovaldi, așteptați și luați următoarea doză la ora obișnuită. Nu luați o doză dublă (două doze foarte apropiate una de cealaltă).
Nu încetați să luați Sovaldi
Nu încetați să luați acest medicament decât dacă medicul dumneavoastră vă recomandă acest lucru. Este foarte important să finalizați întregul tratament pentru a oferi medicamentelor șansa de a combate infecția cu virusul hepatitei C.
Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Sovaldi
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, deși nu apar la toate persoanele. Când luați Sovaldi cu ribavirină sau peginterferon alfa și ribavirină, puteți prezenta una sau mai multe dintre următoarele reacții adverse:
Reacții adverse foarte frecvente
(poate afecta mai mult de 1 din 10 persoane)
- febră, frisoane, simptome asemănătoare gripei
- diaree, greață, vărsături
- dificultăți de somn (insomnie)
- senzație de oboseală și iritare
- durere de cap
- erupție cutanată, mâncărime
- pierderea poftei de mâncare
- ma simt ametit
- dureri musculare, dureri articulare
- senzație de respirație, tuse Analizele de sânge pot arăta:
- un număr scăzut de celule roșii din sânge (anemie); semnele pot include senzația de oboseală, dureri de cap, dificultăți de respirație în timpul efortului fizic
- un număr scăzut de celule albe din sânge (neutropenie); Semnele pot include mai multe infecții cu febră și frisoane sau dureri în gât sau ulcere bucale
- un număr scăzut de trombocite
- modificări ale ficatului (prezentate prin cantități mai mari de substanță numită bilirubină în sânge)
Reacții adverse frecvente
(poate afecta până la 1 din 10 persoane)
- modificări ale dispoziției, dispoziție deprimată, anxietate și agitație
- vedere încețoșată
- cefalee severă (migrenă), pierderea memoriei, pierderea concentrării
- pierdere în greutate
- dificultăți de respirație în timpul efortului fizic
- dureri de stomac, constipație, gură uscată, indigestie, reflux acid
- căderea părului și subțierea părului
- piele uscata
- dureri de spate, spasme musculare
- durere în piept, senzație de slăbiciune
- frig (nazofaringită)
- Dacă vreuna dintre reacțiile adverse devine gravă, spuneți medicului dumneavoastră.
Raportarea efectelor secundare
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului, care include orice reacții adverse posibile nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare enumerat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament.
Expirare și reținere
Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.
Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe flacon și cutie după {EXP}. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
Nu aruncați niciun medicament pe calea apei uzate sau a deșeurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai utilizați. Acest lucru va ajuta la protejarea mediului.
Ce conține Sovaldi
- Ingredientul activ este sofosbuvir. Fiecare comprimat filmat conține sofosbuvir 400 mg.
- Celelalte componente sunt
- Miezul tabletei: manitol, celuloză microcristalină, croscarmeloză sodică, siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu.
- Film de acoperire: alcool polivinilic, dioxid de titan, macrogol 3350, talc, oxid galben de fier.
Descrierea aspectului Sovaldi și conținutul ambalajului
Comprimatele filmate sunt comprimate galbene, sub formă de capsulă, marcate cu „GSI” pe o față și „7977” pe cealaltă față.
Fiecare sticlă conține agentul de uscare cu silicagel, care trebuie să rămână în sticlă pentru a proteja tabletele. Agentul de uscare a silicagelului este conținut într-un plic sau recipient separat și nu trebuie înghițit.
Sunt disponibile următoarele dimensiuni de ambalaj: cutii exterioare conținând 1 sticlă de 28 de comprimate filmate și 84 (3 sticle de 28) comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
COMPRIMATE SOVALDI 400 MG ÎMPĂRTATE CU FILM
▼ Medicament supus unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă a noilor informații de siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată. Vezi pct. 4.8 pentru informații despre cum să raportezi reacțiile adverse.
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține sofosbuvir 400 mg.
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimat filmat în formă de capsulă, galben, de 20 mm x 9 mm, marcat cu „GSI” pe o parte și „7977” pe cealaltă parte.
04.0 INFORMAȚII CLINICE
04.1 Indicații terapeutice
Sovaldi este indicat în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul hepatitei cronice C (hepatita cronică C, CHC) la adulți (vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.1).
Pentru activitate specifică pentru genotipul virusului hepatitei C (VHC), vezi secțiunile 4.4 și 5.1.
04.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul cu Sovaldi trebuie inițiat și monitorizat de un medic cu experiență în tratamentul pacienților cu CHC.
Dozare
Doza recomandată este de un comprimat de 400 mg pe cale orală o dată pe zi, care trebuie administrată împreună cu alimente (vezi pct. 5.2).
Sovaldi trebuie utilizat în asociere cu alte medicamente. Monoterapia cu Sovaldi nu este recomandată (vezi pct. 5.1). Vă rugăm să consultați și Rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentele utilizate în asociere cu Sovaldi. Produsele medicamentoase recomandate care trebuie administrate împreună cu Sovaldi și durata tratamentului pentru terapia combinată sunt prezentate în Tabelul 1.
Tabelul 1: Produsele medicamentoase recomandate care trebuie administrate împreună cu Sovaldi și durata tratamentului pentru terapia combinată
* Include pacienții co-infectați cu virusul imunodeficienței umane (HIV).
a Pentru pacienții infectați cu VHC cu genotipul 1 tratați anterior, nu există date privind combinația de Sovaldi, ribavirină și peginterferon alfa (vezi pct. 4.4).
b Trebuie luată în considerare extinderea duratei terapiei peste 12 săptămâni și până la 24 de săptămâni, în special pentru subgrupuri cu unul sau mai mulți factori asociați istoric cu rate scăzute de răspuns la terapiile bazate pe interferon (de exemplu, fibroză avansată / ciroză, concentrații virale bazale crescute , etnie neagră, genotip non-CC IL28B, lipsa prealabilă a răspunsului la terapia cu peginterferon alfa și ribavirină).
c A se vedea Populațiile speciale de pacienți: pacienți care așteaptă transplant hepatic.
Doza de ribavirină, utilizată în asociere cu Sovaldi, se bazează pe greutatea corporală (pe cale orală, împărțită în două doze, cu alimente.
Pentru administrarea concomitentă cu alte antivirale cu acțiune directă a VHC, vezi pct. 4.4.
Modificări ale dozelor
Nu se recomandă reducerea dozei de Sovaldi.
Dacă sofosbuvir este utilizat în asociere cu peginterferon alfa și un pacient prezintă o reacție adversă gravă potențial legată de acest medicament, doza de peginterferon alfa trebuie redusă sau administrarea trebuie întreruptă. Pentru informații suplimentare privind reducerea dozei și / sau întreruperea administrării peginterferon alfa, vă rugăm să consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru peginterferon alfa.
Dacă un pacient prezintă o reacție adversă gravă potențial legată de ribavirină, doza de ribavirină trebuie modificată sau administrarea trebuie întreruptă, dacă este necesar, până când reacția adversă a dispărut sau este mai puțin severă. Tabelul 2 oferă sfaturi cu privire la modificările dozei și întreruperile dozelor pe baza concentrației de hemoglobină a pacientului și a funcției cardiace.
Tabelul 2: Sfaturi privind modificarea dozei de ribavirină atunci când este administrat în asociere cu Sovaldi
Odată ce ribavirina a fost întreruptă din cauza unei anomalii de laborator sau a unei manifestări clinice, se poate încerca reluarea ribavirinei la 600 mg pe zi și apoi creșterea dozei la 800 mg pe zi. Cu toate acestea, se recomandă creșterea dozei de ribavirină la valoarea inițială (1.000 mg-1.200 mg pe zi).
Întreruperea administrării
Dacă tratamentul cu alte medicamente utilizate în asociere cu Sovaldi este întrerupt definitiv, administrarea Sovaldi trebuie de asemenea întreruptă (vezi pct. 4.4).
Populații speciale de pacienți
Persoane în vârstă
Nu este justificată ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei pentru Sovaldi la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Siguranța și doza adecvată de Sovaldi nu au fost stabilite la pacienții cu insuficiență renală severă (rata estimată de filtrare glomerulară [rata estimată de filtrare glomerulară, eGFR] 2) sau boală renală în stadiul final (boala renală în stadiul final, ESRD) care necesită hemodializă (vezi pct. 5.2).
Insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă (Child-Pugh-Turcotte [CPT] clasa A, B sau C) nu este necesară ajustarea dozei pentru Sovaldi (vezi pct. 5.2). Siguranța și eficacitatea Sovaldi la pacienții cu ciroză decompensată nu au fost stabilite.
Pacienți care așteaptă transplant de ficat
Durata administrării Sovaldi la pacienții care așteaptă transplantul hepatic trebuie stabilită pe baza unei evaluări a beneficiilor și riscurilor potențiale pentru fiecare pacient (vezi pct. 5.1).
Beneficiarii transplantului de ficat
Sovaldi în asociere cu ribavirină este recomandat timp de 24 de săptămâni la pacienții cu transplant hepatic. Se recomandă o doză inițială de ribavirină de 400 mg administrată oral, împărțită în două doze, împreună cu alimente. Dacă doza inițială de ribavirină este bine tolerată, doza poate fi crescută treptat până la maximum 1.000-1.200 mg pe zi (1.000 mg pentru pacienții cu greutatea mai mică de 75 kg și 1.200 mg pentru pacienții cu greutatea mai mică de 75 kg și 1.200 mg pentru pacienți cu o greutate mai mică de 75 kg). până la 75 kg). Dacă doza inițială de ribavirină nu este bine tolerată, doza trebuie redusă conform indicațiilor clinice pe baza nivelurilor de hemoglobină (vezi pct. 5.1).
Populația pediatrică
Siguranța și eficacitatea Sovaldi la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Comprimatul filmat este pentru uz oral. Pacienții trebuie instruiți să înghită comprimatul întreg. Comprimatul filmat nu trebuie mestecat sau zdrobit, deoarece ingredientul activ are un gust amar. Comprimatul trebuie luat cu alimente (vezi pct. 5.2).
Pacienții trebuie informați că, dacă vomită în decurs de 2 ore de la administrarea unui comprimat nou, dacă vomită mai mult de 2 ore după administrare, nu este necesară nicio doză suplimentară. Aceste recomandări se bazează pe cinetica de absorbție a sofosbuvirului și a GS-331007, ceea ce sugerează că majoritatea dozei este absorbită în decurs de 2 ore de la administrare.
Dacă se omite o doză și aceasta apare în decurs de 18 ore de la administrarea normală, pacienții trebuie sfătuiți să ia comprimatul cât mai curând posibil; următoarea doză trebuie administrată la ora obișnuită. Dacă aceasta apare după mai mult de 18 ore, pacienții trebuie sfătuiți să aștepte și să ia următoarea doză la ora obișnuită. Pacienții trebuie sfătuiți să nu ia o doză dublă.
04.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare
Avertismente generale
Sovaldi nu este indicat ca monoterapie și trebuie prescris în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul infecției cu virusul hepatitei C. Dacă tratamentul cu alte medicamente utilizate în asociere cu Sovaldi este întrerupt definitiv, administrarea Sovaldi trebuie, de asemenea, întreruptă (vezi pct. 4.2). Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului medicamentelor prescrise în comun înainte de a începe tratamentul cu Sovaldi.
Bradicardie severă și bloc cardiac
Au fost observate cazuri de bradicardie severă și bloc cardiac atunci când Sovaldi este utilizat în asociere cu Daklinza și amiodaronă concomitent, cu sau fără alte medicamente care reduc frecvența cardiacă. Mecanismul nu a fost stabilit.
Utilizarea concomitentă a amiodaronei a fost limitată de dezvoltarea clinică a sofosbuvir plus antivirale cu acțiune directă (DAA). Cazurile pot fi fatale, prin urmare, la pacienții tratați cu Sovaldi + Daklinza amiodarona trebuie utilizată numai atunci când nu sunt disponibile terapii antiaritmice alternative. Tolerate sau contraindicate .
Dacă se consideră necesară utilizarea concomitentă a amiodaronei, se recomandă ca pacienții să fie monitorizați cu atenție la inițierea tratamentului cu Sovaldi + Daklinza. Pacienții identificați cu risc crescut de bradiaritmie trebuie monitorizați continuu timp de 48 de ore într-un cadru clinic adecvat.
Datorită timpului de înjumătățire lung al amiodaronei, ar trebui avută în vedere o monitorizare adecvată pentru pacienții care au întrerupt tratamentul cu amiodaronă în ultimele câteva luni și ar trebui să înceapă tratamentul cu Sovaldi în asociere cu Daklinza.
Toți pacienții tratați cu Sovaldi + Daklinza în asociere cu amiodaronă, cu sau fără alte medicamente care reduc frecvența cardiacă, trebuie, de asemenea, avertizați asupra simptomelor bradicardiei și blocului cardiac și sfătuiți să solicite asistență medicală urgentă dacă apar.
Pacienți tratați anterior cu genotip 1, 4, 5 și 6 infecție cu VHC
Sovaldi nu a fost studiat într-un studiu de fază 3 la pacienții tratați anterior cu genotip 1, 4, 5 și 6. Infecția cu VHC. Prin urmare, durata optimă a tratamentului la această populație nu a fost stabilită (vezi și pct. 4.2 și 5.1).
Trebuie luată în considerare tratarea acestor pacienți și prelungirea duratei terapiei cu sofosbuvir, peginterferon alfa și ribavirină peste 12 săptămâni și până la 24 de săptămâni, în special pentru subgrupuri cu unul sau mai mulți factori asociați istoric cu rate scăzute de răspuns la terapiile pe bază de interferon. (fibroză / ciroză avansată, concentrații virale bazale crescute, etnie neagră, genotip non-CC IL28B).
Tratamentul pacienților cu infecție cu VHC genotipul 5 sau 6
Datele clinice care susțin utilizarea Sovaldi la pacienții cu infecție cu VHC genotipul 5 și 6 sunt foarte limitate (vezi pct. 5.1).
Terapie fără interferon pentru infecția cu VHC de genotip 1, 4, 5 și 6
Regimurile Sovaldi fără interferon pentru pacienții cu genotip 1, 4, 5 și 6 infectați cu VHC nu au fost evaluate în studiile de fază 3 (vezi pct. 5.1). Regimul optim și durata tratamentului nu au fost stabilite. Aceste regimuri trebuie utilizate numai pentru pacienții care sunt intoleranți sau neeligibili pentru terapia cu interferon și care trebuie tratați urgent.
Administrare în combinație cu alte antivirale cu acțiune directă împotriva VHC
Sovaldi trebuie administrat în asociere cu alte medicamente antivirale cu acțiune directă numai dacă beneficiile sunt considerate a fi mai mari decât riscurile pe baza datelor disponibile. Nu există date care să susțină administrarea Sovaldi în asociere cu telaprevir sau boceprevir. O astfel de administrare concomitentă nu este recomandată (vezi și pct. 4.5).
Sarcina și utilizarea concomitentă a ribavirinei
Când Sovaldi este utilizat în asociere cu ribavirină sau peginterferon alfa / ribavirină, femeile aflate la vârsta fertilă sau partenerii lor de sex masculin trebuie să utilizeze contracepție eficientă în timpul tratamentului și pentru perioada post-tratament recomandată în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirină. Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirină pentru informații suplimentare.
Utilizați cu inductori P-gp puternici
Medicamente care sunt inductori puternici de glicoproteină P (P-gp) în intestin (de exemplu, rifampicină, sunătoare) [Hypericum perforatum], carbamazepina și fenitoina) pot reduce semnificativ concentrația plasmatică a sofosbuvirului, rezultând un efect terapeutic redus al Sovaldi. Aceste medicamente nu trebuie utilizate împreună cu Sovaldi (vezi pct. 4.5).
Insuficiență renală
Siguranța Sovaldi nu a fost stabilită la subiecții cu insuficiență renală severă (eGFR 2) sau ESRD care necesită hemodializă. Doza adecvată nu a fost de asemenea stabilită. Când Sovaldi este utilizat în asociere cu ribavirină sau peginterferon alfa / ribavirină, consultați și Rezumatul caracteristicilor produsului ribavirinei la pacienții cu clearance-ul creatininei (CrCl)
Co-infecție VHC / VHB (virusul hepatitei B)
Nu există date privind utilizarea Sovaldi la pacienții co-infectați cu VHC / VHB.
Populația pediatrică
Sovaldi nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani, deoarece siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite la această populație.
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Sofosbuvir este un promedicament nucleotidic. După administrarea orală de Sovaldi, sofosbuvirul se absoarbe rapid și suferă un metabolism hepatic extins de primă trecere și un metabolism intestinal extins. Clivajul hidrolitic intracelular al promedicamentului catalizat de enzime precum carboxilesteraza 1 și etapele secvențiale de fosforilare catalizate de nucleotid kinaze au ca rezultat formarea analogului trifosfat al nucleozidului uridin, care este farmacologic activ. 331007, responsabil pentru peste 90% din expunerea sistemică la medicament se formează prin căi secvențiale și paralele până la formarea metabolitului activ. Molecula părinte sofosbuvir reprezintă aproximativ 4% din expunerea sistemică la medicamente (vezi pct. 5.2) .În studiile clinice de farmacologie, atât sofosbuvirul, cât și GS-331007 au fost monitorizate pentru analize farmacocinetice.
Sofosbuvir este un substrat al transportorului de medicamente P-gp și al proteinelor de rezistență la cancerul de sân (proteine rezistente la cancerul de san, BCRP), spre deosebire de GS-331007. Medicamentele care sunt inductori puternici ai P-gp în intestin (de exemplu, rifampicină, sunătoare, carbamazepină și fenitoină) pot reduce concentrația plasmatică a sofosbuvirului, rezultând un efect terapeutic redus al Sovaldi și, prin urmare, nu trebuie utilizate cu Sovaldi (vezi pct. 4.4) Administrarea Sovaldi în asociere cu medicamente care inhibă P-gp și / sau BCRP poate crește concentrația plasmatică a sofosbuvirului fără a crește concentrația plasmatică a GS-331007; prin urmare, Sovaldi poate fi administrat în asociere cu inhibitori de P-gp și / sau BCRP. Sofosbuvir și GS-331007 nu sunt inhibitori ai P-gp și BCRP și, prin urmare, nu este de așteptat o creștere a expunerii la medicamente care sunt substraturi ale acestor transportatori.
Activarea metabolică intracelulară a sofosbuvirului este mediată de căile de fosforilare a hidrolazei și nucleotidelor, care au, în general, afinitate scăzută și capacitate mare, pentru care este puțin probabilă influența produselor medicamentoase administrate concomitent (vezi pct. 5.2).
Alte interacțiuni
Interacțiunile medicamentoase ale Sovaldi cu medicamentele care pot fi administrate concomitent sunt rezumate în Tabelul 3 (unde intervalul de încredere (interval de încredere, CI) la 90% din raportul dintre media geometrică a celor mai mici pătrate (cele mai mici pătrate geometrice înseamnă, GLSM) a rămas în limita „↔” sau a fost peste „↑” sau sub „↓” din limitele de echivalență stabilite). Tabelul nu este exhaustiv.
Tabelul 3: Interacțiuni între Sovaldi și alte medicamente
NA = nu este disponibil / nu este relevant
un raport mediu (IC 90%) de farmacocinetică a medicamentului administrat cu / fără sofosbuvir și raportul mediu de sofosbuvir și GS-331007 cu / fără un medicament administrat concomitent. Fără efect = 1,00
b Toate studiile de interacțiune au fost efectuate la voluntari sănătoși
c Comparație bazată pe controlul istoric
d Administrat ca Atripla
e Limita de bioechivalență 80% -125%
f Limita de echivalență 70% -143%
Medicamentele care sunt inductori puternici ai P-gp în intestin (rifampicină, sunătoare, carbamazepină și fenitoină) pot reduce semnificativ concentrația plasmatică de sofosbuvir, rezultând un efect terapeutic redus. Din acest motiv, sofosbuvirul nu ar trebui să fie -administrat cu inductori cunoscuți.p-gp.
04.6 Sarcina și alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă / contracepția la bărbați și femei
Atunci când Sovaldi este utilizat în asociere cu ribavirină sau peginterferon alfa / ribavirină, trebuie folosită precauție extremă pentru a evita sarcina la pacienții de sex feminin și la partenerii pacienților de sex masculin. Au fost demonstrate efecte teratogene și / sau embriocide semnificative la toate speciile de animale expuse la ribavirină (vezi pct. 4.4). Femeile aflate la vârsta fertilă sau partenerii lor de sex masculin trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și pentru perioada post-tratament, după cum se recomandă în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirină. Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirină pentru informații suplimentare.
Sarcina
Datele privind utilizarea sofosbuvirului la femeile gravide nu există sau sunt limitate (mai puțin de 300 de sarcini expuse).
Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere. Nu s-au observat efecte asupra dezvoltării fetale la șobolani și iepuri la cele mai mari doze testate. Cu toate acestea, nu a fost posibil să se estimeze cu exactitate marjele de expunere atinse pentru sofosbuvir la șobolan în raport cu expunerea la om la doza clinică recomandată (vezi pct. 5.3).
Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Sovaldi în timpul sarcinii.
Cu toate acestea, atunci când se utilizează ribavirină în asociere cu sofosbuvir, se aplică contraindicațiile legate de utilizarea ribavirinei în timpul sarcinii (vezi și Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirină).
Timp de hrănire
Nu se știe dacă sofosbuvirul și metaboliții săi sunt excretați în laptele uman.
Datele farmacocinetice disponibile la animale au arătat excreția metaboliților în lapte (pentru detalii vezi pct. 5.3).
Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născuți / sugari. Prin urmare, Sovaldi nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitate
Nu există date privind efectul Sovaldi asupra fertilității la om. Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare asupra fertilității.
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Sovaldi afectează moderat capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții trebuie informați că au fost raportate oboseală, tulburări de atenție, amețeli și vedere încețoșată în timpul tratamentului cu sofosbuvir în asociere cu peginterferon alfa și ribavirină (vezi pct. 4.8).
04.8 Efecte nedorite
Rezumatul profilului de siguranță
În timpul tratamentului cu sofosbuvir în asociere cu ribavirină sau cu peginterferon alfa și ribavirină, reacțiile adverse raportate cel mai frecvent la medicament au fost în concordanță cu profilul de siguranță așteptat pentru tratamentul cu ribavirină și peginterferon alfa, fără frecvența sau severitatea reacțiilor reacțiile adverse la medicament au fost crescute .
Evaluarea reacțiilor adverse se bazează pe date grupate din cinci studii clinice de fază 3 (atât controlate, cât și necontrolate).
Procentul subiecților care au întrerupt definitiv tratamentul din cauza reacțiilor adverse a fost de 1,4% pentru subiecții cărora li s-a administrat placebo, 0,5% pentru subiecții care au primit sofosbuvir + ribavirină timp de 12 săptămâni, 0% pentru subiecții care au primit sofosbuvir + ribavirină timp de 16 săptămâni, 11,1% pentru subiecții care au primit peginterferon alfa + ribavirină timp de 24 de săptămâni și 2,4% pentru subiecții care au primit sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirină timp de 12 săptămâni.
Tabelul reacțiilor adverse
Sovaldi a fost studiat în principal în asociere cu ribavirină, cu sau fără peginterferon alfa. Nu s-au găsit reacții adverse specifice medicamentului pentru sofosbuvir în acest context. Cele mai frecvent raportate reacții adverse la medicamente la subiecții cărora li se administrează sofosbuvir și ribavirină sau sofosbuvir, ribavirină și peginterferon alfa sunt oboseala, cefaleea, greața și insomnia.
Următoarele reacții adverse medicamentoase au fost raportate cu sofosbuvir în asociere cu ribavirină sau în asociere cu peginterferon alfa și ribavirină (Tabelul 4). Reacțiile adverse sunt enumerate mai jos în funcție de organul sistemului și de frecvență. Frecvențele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1 / 10), frecvente (≥1 / 100,
Tabelul 4: Reacții adverse la medicament raportate cu sofosbuvir în asociere cu ribavirină sau cu peginterferon alfa și ribavirină.
a SOF = sofosbuvir;
b RBV = ribavirină;
c PEG = peginterferon alfa
Alte populații speciale
Co-infecție HIV / VHC
Profilul de siguranță al sofosbuvirului și ribavirinei la subiecții infectați concomitent cu VHC / HIV a fost similar cu cel observat la subiecții monoinfectați cu VHC tratați cu sofosbuvir și ribavirină în studiile clinice de fază 3 (vezi pct. 5.1).
Pacienți care așteaptă transplant de ficat
Profilul de siguranță al sofosbuvirului și ribavirinei la subiecții infectați cu VHC înainte de transplantul hepatic a fost similar cu cel observat la subiecții tratați cu sofosbuvir și ribavirină în studiile clinice de fază 3 (vezi pct. 5.1).
Beneficiarii transplantului de ficat
Profilul de siguranță al sofosbuvirului și ribavirinei la pacienții cu transplant hepatic cu hepatită C cronică a fost similar cu cel observat la subiecții tratați cu sofosbuvir și ribavirină în studiile clinice de fază 3 (vezi pct. 5.1). În studiul 0126, reducerea hemoglobinei în timpul tratamentului a fost foarte frecventă, 32,5% dintre subiecți (13/40) având hemoglobină scăzută la epoetină și / sau un produs din sânge. La 5 subiecți (12,5%), medicamentele studiate au fost reținute, modificate sau întrerupte din cauza evenimentelor adverse.
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Aritmii cardiace
Au fost observate cazuri de bradicardie severă și bloc cardiac atunci când Sovaldi este utilizat în asociere cu Daklinza și concomitent cu amiodaronă și / sau alte medicamente care reduc frecvența cardiacă (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate care apar după autorizarea medicamentului este importantă, deoarece permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin intermediul sistemului național de raportare:
Agenția italiană pentru medicamente site-ul web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Supradozaj
Cea mai mare doză documentată de sofosbuvir a fost o singură doză supraterapeutică de 1.200 mg administrată la 59 de subiecți sănătoși. Nu au fost observate efecte adverse la acest nivel de doză în acest studiu, iar reacțiile adverse au fost similare în ceea ce privește frecvența și severitatea cu cele raportate în grupurile de tratament cu placebo și sofosbuvir 400 mg. Efectele dozelor mai mari nu sunt cunoscute.
Nu există un antidot specific pentru supradozajul Sovaldi. În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a detecta semnele de toxicitate. Tratamentul supradozajului Sovaldi constă în măsuri generale de susținere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale și observarea stării clinice a pacientului. Metabolitul principal circulant GS-331007 poate fi îndepărtat cu succes (rată de extracție de 53%) prin hemodializă. O hemodializă de 4 ore eliminată 18 % din doza administrată.
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
05.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale cu acțiune directă.
Codul ATC: J05AX15.
Mecanism de acțiune
Sofosbuvir este un inhibitor pan-genotipic al ARN polimerazei dependente de ARN HCV NS5B, care este esențial pentru replicarea virală. Sofosbuvirul este un promedicament nucleotidic supus metabolismului intracelular, care dă naștere trifosfatului analog al uridinei farmacologic active (GS-461203), care poate fi încorporat în ARN VHC de către polimeraza NS5B și acționează ca un terminator al lanțului. Într-un test biochimic, GS-461203 a inhibat activitatea polimerazei NS5B recombinantă a genotipurilor VHC 1b, 2a, 3a și 4a cu o valoare a concentrației inhibitoare de 50% (concentrația inhibitoare, IC50) între 0,7 și 2,6 mcM. GS-461203 (metabolitul activ al sofosbuvirului) nu este un inhibitor al ADN-ului uman și al ARN polimerazelor și nici un inhibitor al ARN polimerazei mitocondriale.
Activitatea antivirală
În testele efectuate cu repliconi HCV, valorile concentrației efective (concentrare efectivă, EC50) al sofosbuvirului împotriva repliconilor întregi ai genotipurilor 1a, 1b, 2a, 3a și 4a au fost respectiv 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 și 0,04 mcM și valorile EC50 ale sofosbuvirului împotriva repliconilor himerici 1b care codifică genotipurile NS5B 2b, 5a sau 6a de la 0,014 la 0,015 mcM. Media Sofosbuvir ± SD EC50 împotriva repliconelor himerice care codifică secvențele NS5B ale izolatelor clinice a fost 0,068 ± 0,024 mcM pentru genotipul 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 mcM pentru genotipul 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 mcM pentru genotipul 2 (n = 15) și 0,085 ± 0,034 mcM pentru genotipul 3a (n = 106) .În aceste teste, activitatea antivirală in vitro de sofosbuvir împotriva genotipurilor mai puțin frecvente 4, 5 și 6 a fost similar cu cel observat pentru genotipurile 1, 2 și 3.
Prezența a 40% ser uman nu a avut niciun efect asupra activității anti-VHC a sofosbuvirului.
Rezistență
În culturile celulare
Repliconii VHC cu susceptibilitate redusă la sofosbuvir au fost selectați în culturi celulare pentru mai multe genotipuri, inclusiv 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a și 6a. Sensibilitatea redusă la sofosbuvir a fost asociată cu substituția primară NS5B S282T în toate genotipurile de replicon testate. Mutageneza specifică a locului de substituție S282T în repliconii a 8 genotipuri a conferit o sensibilitate redusă de 2-18 ori la sofosbuvir și a dus la o capacitate redusă de replicare virală cu 89- 99% comparativ cu Genul mai sălbatic corespunzător. În analizele biochimice, polimeraza NS5B recombinantă a genotipurilor 1b, 2a, 3a și 4a care exprimă substituția S282T a arătat o susceptibilitate redusă la GS-461203 comparativ cu Genul mai sălbatic corespondenți.
În studiile clinice
Într-o analiză combinată a 991 subiecți care au primit sofosbuvir în studiile de fază 3, 226 subiecți au fost eligibili pentru analiza rezistenței din cauza eșecului virologic sau a întreruperii timpurii a medicamentului de investigație și pentru că aveau niveluri de VHC. ARN> 1.000 UI / ml. Secvențele NS5B au fost disponibile pentru 225 din cei 226 de subiecți, iar datele masive de secvențiere au fost obținute pentru 221 dintre acești subiecți (secvențierea profundă) (limită de test de 1%). Substituția S282T asociată cu rezistența la sofosbuvir nu a fost detectată la niciunul dintre acești subiecți prin secvențierea masivă sau secvențierea populației. Substituirea NS5B S282T a fost detectată la un singur subiect care a primit Sovaldi ca monoterapie într-un studiu de fază 2. Acest subiect a avut mai puțin de 1% HCV S282T la momentul inițial și a dezvoltat înlocuirea S282T (> 99%) la 4 săptămâni după tratament, rezultând o modificare de 13,5 ori a valorii EC50 a sofosbuvirului și reducerea capacității de replicare virală. Înlocuirea S282T a revenit la Genul mai sălbatic în următoarele 8 săptămâni și nu a mai fost detectabil prin secvențierea masivă la 12 săptămâni după tratament.
În studiile clinice de fază 3, două substituții NS5B, L159F și V321A, au fost detectate în probe de la numeroși subiecți infectați cu VHC genotip 3, recidivând după tratament. Nu a existat nicio modificare a susceptibilității fenotipice la sofosbuvir sau ribavirină a izolatelor cu aceste substituții. Substituțiile S282R și L320F au fost, de asemenea, detectate în timpul tratamentului prin secvențierea masivă la un beneficiar de transplant cu un răspuns parțial la tratament. Semnificația clinică a acestor constatări este necunoscută.
Efectul polimorfismelor de bază ale VHC asupra rezultatului tratamentului
La 1.292 subiecți incluși în studiile de fază 3, secvențele de bază NS5B au fost obținute prin secvențierea populației și substituția S282T nu a fost găsită la niciun subiect în secvența de bază disponibilă. Într-o analiză pentru a determina efectul polimorfismelor de bază asupra rezultatului tratamentului, nu a fost observată nicio asociere semnificativă statistic între prezența oricărei variante a VHC NS5B și rezultatul tratamentului.
Rezistența încrucișată
Repliconii VHC care exprimă substituția S282T asociată cu rezistența la sofosbuvir au fost pe deplin sensibili la alte clase de medicamente anti-VHC. Sofosbuvirul a rămas activ împotriva substituțiilor NS5B L159F și L320F asociate cu rezistența la alți inhibitori de nucleozide. Sofosbuvirul a fost pe deplin activ împotriva substituțiilor asociate rezistenței la alte antivirale cu acțiune directă, cu diferite mecanisme de acțiune, cum ar fi inhibitorii non-nucleozidici NS5B, inhibitorii proteazei NS3 și inhibitorii NS5A.
Eficacitate și siguranță clinică
Eficacitatea sofosbuvirului a fost determinată în cinci studii de fază 3 pe un total de 1.568 subiecți cu hepatita cronică C. genotip 1 până la 6. peginterferon alfa 2a și ribavirină și celelalte patru studii au fost efectuate la subiecți cu hepatită C cronică de genotip 2 sau 3 în combinație cu ribavirină, dintre care unul la subiecți care nu au primit tratament, unul la subiecți intoleranți, neeligibili sau care nu au consimțit tratamentul cu interferon , unul la subiecții tratați anterior cu un regim pe bază de interferon și unul la toți subiecții, indiferent de tratamentul lor anterior sau de capacitatea lor de a primi tratament pe bază de interferon. Pacienții incluși în aceste studii aveau boli hepatice compensate, inclusiv ciroză. o doză de 400 mg o dată pe zi.Doza de ribavirină a a fost de 1.000-1.200 mg pe zi pe baza greutății corporale, administrată în două doze divizate, iar doza de peginterferon alfa 2a, după caz, a fost de 180 mcg pe săptămână. În fiecare studiu, durata tratamentului a fost predeterminată și nu depinde de nivelurile de ARN VHC ale subiecților (fără algoritm dependent de răspuns).
Valorile ARN VHC plasmatice au fost măsurate în studii clinice cu testul COBAS TaqMan HCV (versiunea 2.0), utilizat cu sistemul High Pure. Testul a avut o limită inferioară de cuantificare (limita inferioară de cuantificare, LLOQ) de 25 UI / ml. În toate studiile, răspunsul virologic susținut (răspuns virologic susținut, SVR) a fost obiectivul principal pentru determinarea ratei de vindecare a VHC și a fost definit ca niveluri de ARN VHC sub LLOQ la 12 săptămâni de la sfârșitul tratamentului (SVR12).
Studii clinice la subiecți cu hepatită cronică C a genotipului 1, 4, 5 și 6
Subiecți fără tratament - NEUTRINĂ (studiu 110)
NEUTRINO a fost un studiu deschis, cu un singur braț, care a evaluat tratamentul de 12 săptămâni cu sofosbuvir în asociere cu peginterferon alfa 2a și ribavirină la subiecți fără tratament cu infecție cu genotipul 1, 4, 5 sau 6 VHC.
Subiecții tratați (n = 327) aveau o vârstă mediană de 54 de ani (interval: 19-70); 64% dintre subiecți erau bărbați; 79% erau albi, 17% negri; 14% erau de origine hispanică sau latino-americană; corp mediu indicele de masă a fost de 29 kg / m2 (interval: 18 până la 56 kg / m2); 78% au avut niveluri inițiale de ARN VHC mai mari de 6 log10 UI / ml; 17% au avut ciroză; 89% au prezentat genotipul 1 VHC și 11% au avut genotipul 4, 5 sau VHC 6. Tabelul 5 raportează ratele de răspuns pentru grupul de tratament cu sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirină.
Tabelul 5: Ratele de răspuns în studiul NEUTRINO
a Numitorul pentru recidivă este numărul de subiecți cu ARN VHC
b "Altele" include subiecți care nu au obținut SVR12 și nu au îndeplinit criteriile de eșec virologic (de exemplu, au fost pierduți pentru urmărire).
Ratele de răspuns pentru subgrupurile selectate sunt prezentate în Tabelul 6.
Tabelul 6: Procentaje SVR12 pentru subgrupuri selectate în NEUTRINO
Ratele SVR12 au fost în mod similar crescute la subiecții cu alela IL28B C / C [94/95 (99%)] și alela non-C / C (C / T sau T / T) [202/232 (87%)] la momentul inițial.
27/28 pacienți cu infecție cu VHC genotipul 4 au obținut SVR12. Doar un subiect infectat cu VHC genotip 5 și toți cei 6 subiecți infectați cu VHC genotip 6 din acest studiu au obținut SVR12.
Studii clinice la subiecți cu hepatită cronică C a genotipului 2 și 3
Adulți fără tratament - FISSION (studiu 1231)
FISSION a fost un studiu randomizat, deschis, controlat activ, care a evaluat un tratament de 12 săptămâni cu sofosbuvir și ribavirină, comparativ cu un tratament de 24 de săptămâni cu peginterferon alfa 2a și ribavirină la subiecți fără tratament cu genotipul 2 sau 3. VHC. de ribavirină utilizate în brațele sofosbuvir + ribavirină și peginterferon alfa 2a + ribavirină au fost, respectiv, 1.000-1.200 mg / zi pe baza greutății corporale și 800 mg / zi, indiferent de greutatea corporală. Subiecții au fost randomizați 1: 1 și stratificați prin ciroză (prezență impotriva absență), la genotipul VHC (2 impotriva 3) și nivelul de bază al ARN VHC (comparativ cu ≥6 log10 UI / ml). Subiecții cu genotipul 2 sau 3 VHC au fost înrolați la un raport de aproximativ 1: 3.
Subiecții tratați (n = 499) aveau o vârstă mediană de 50 de ani (interval: 19 până la 77); 66% dintre subiecți erau bărbați; 87% erau albi, 3% negri; 14% erau de origine hispanică sau latino-americană; indicele de masă corporală mediu a fost de 28 kg / m2 (interval: 17 până la 52 kg / m2); 57% au avut niveluri inițiale de ARN VHC mai mari de 6 log10 UI / ml; 20% au avut ciroză; 72% au avut genotip 3 VHC. ratele de răspuns pentru grupurile de tratament cu sofosbuvir + ribavirină și peginterferon alfa + ribavirină.
Tabelul 7: Ratele de răspuns în studiul FISSION
a Analiza eficacității include 3 subiecți cu infecție recombinantă genotip 2/1 VHC.
b Numitorul pentru recidivă este numărul de subiecți cu ARN VHC
c "Altele" include subiecți care nu au obținut SVR12 și nu au îndeplinit criteriile de eșec virologic (de exemplu, au fost pierduți pentru urmărire).
Diferența în procentele totale de SVR12 între grupurile de tratament cu sofosbuvir + ribavirină și peginterferon alfa + ribavirină a fost de 0,3% (interval de încredere 95%: -7,5% până la 8,0%), iar studiul a îndeplinit criteriul predefinit de non-inferioritate.
Ratele de răspuns pentru subiecții cu ciroză la momentul inițial sunt prezentate în Tabelul 8 după genotipul VHC.
Tabelul 8: Ratele SVR12 după ciroză și genotip în studiul FISSION
Genotipul 3la. Analiza eficacității include 3 subiecți cu infecție recombinantă genotip 2/1 VHC.
Adulți intoleranți, neeligibili sau care nu doresc tratament cu interferon - POSITRON (studiu 107)
POSITRON a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a evaluat un tratament de 12 săptămâni cu sofosbuvir și ribavirină (n = 207) comparativ cu placebo (n = 71) în cazul intoleranților, neeligibili sau care nu au consimțit tratamentul cu interferon. Subiecții au fost randomizați cu un raport 3: 1 și stratificați prin ciroză (prezență impotriva absenta).
Subiecții tratați (n = 278) aveau o vârstă mediană de 54 de ani (interval: 21 până la 75); 54% dintre subiecți erau bărbați; 91% erau albi, 5% negri; 11% erau de origine hispanică sau latino-americană; indicele de masă corporală mediu a fost de 28 kg / m2 (interval: 18 până la 53 kg / m2); 70% au avut niveluri inițiale de ARN VHC mai mari de 6 log10 UI / ml; 16% au avut ciroză; 49% au avut genotip 3 VHC. subiecții intoleranți, neeligibili sau care nu au consimțit la tratamentul cu interferon au fost de 9%, 44% și respectiv 47%. Majoritatea subiecților nu au fost tratați niciodată pentru "VHC (81,3%). Tabelul 9 raportează ratele de răspuns pentru grupurile de tratament cu sofosbuvir + ribavirină și placebo.
Tabelul 9: Ratele de răspuns în studiul POSITRON
a Numitorul pentru recidivă este numărul de subiecți cu ARN VHC
b "Altele" include subiecți care nu au obținut SVR12 și nu au îndeplinit criteriile de eșec virologic (de exemplu, au fost pierduți pentru urmărire).
Procentul de SVR12 în grupul cu sofosbuvir + ribavirină a fost semnificativ statistic comparativ cu placebo (p
Tabelul 10 raportează analiza subgrupului în funcție de genotipul bazat pe ciroză și tratamentul cu interferon la subiecți neeligibili, intoleranți, fără consimțământ.
Tabelul 10: Procentaje SVR12 pe subgrupuri selectate de genotip în studiul POSITRON
Adulți tratați anterior - FUSION (studiu 108)
FUSION a fost un studiu randomizat, dublu-orb, care a evaluat 12 sau 16 săptămâni de tratament cu sofosbuvir și ribavirină la subiecții care nu au obținut SVR cu un tratament anterior pe bază de interferon (recidivat sau fără răspuns).). Subiecții au fost randomizați cu un raport 1: 1 și stratificați prin ciroză (prezență impotriva absență) și genotipul VHC (2 impotriva 3).
Subiecții tratați (n = 201) aveau o vârstă mediană de 56 de ani (interval: 24 până la 70); 70% dintre subiecți erau bărbați; 87% erau albi, 3% negri; 9% erau de origine hispanică sau latino-americană; indicele de masă corporală mediu a fost de 29 kg / m2 (interval: 19 până la 44 kg / m2); 73% aveau niveluri inițiale de ARN VHC mai mari de 6 log10 UI / ml; 34% aveau ciroză; 63% aveau VHC genotipul 3; 75% aveau Tabelul 11 raportează ratele de răspuns pentru grupurile de tratament cu sofosbuvir + ribavirină timp de 12 săptămâni și 16 săptămâni.
Tabelul 11: Ratele de răspuns în studiul FUSION
a Analiza eficacității include 6 subiecți cu infecție recombinantă genotip 2/1 VHC.
b Numitorul pentru recidivă este numărul de subiecți cu ARN VHC
c "Altele" include subiecți care nu au obținut SVR12 și nu au îndeplinit criteriile de eșec virologic (de exemplu, au fost pierduți pentru urmărire).
Tabelul 12 raportează analiza subgrupului după genotip în termeni de ciroză și răspuns la tratamentul anterior anti-VHC.
Tabelul 12: Procentaje SVR12 pe subgrupuri selectate de genotip în studiul FUSION
Adulți fără tratament și tratați anterior - VALENCE (studiu 133)
VALENCE a fost un studiu de fază 3 care a evaluat sofosbuvirul în combinație cu ribavirina pe bază de greutate pentru tratamentul infecției cu genotipul 2 sau 3 cu VHC la subiecți care nu au primit tratament sau la subiecți care nu au obținut un SVR cu tratament anterior pe bază de interferon, inclusiv subiecți cu compensare ciroza. Studiul a implicat o comparație directă a sofosbuvirului și ribavirinei versus placebo timp de 12 săptămâni. Pe baza datelor emergente, studiul nu a mai fost efectuat într-o manieră orbită. timp de 12 săptămâni, în timp ce tratamentul subiecților cu VHC genotipul 3 a fost extins la 24 de săptămâni. Unsprezece subiecți cu VHC genotipul 3 au terminat deja tratamentul cu 12 săptămâni cu sofosbuvir și ribavirină în momentul modificării.
Subiecții tratați (n = 419) au avut o vârstă mediană de 51 de ani (interval: 19 până la 74); 60% dintre subiecți au fost bărbați; indicele de masă corporală median a fost de 25 kg / m2 (interval: de la 17 la 44 kg / m2); nivelul mediu de bază al ARN VHC a fost de 6,4 log10 UI / ml; 21% au avut ciroză; 78% aveau genotipul 3 VHC; 65% au raportat deja o recidivă. Tabelul 13 raportează ratele de răspuns pentru grupurile de tratament cu sofosbuvir + ribavirină timp de 12 săptămâni și 24 de săptămâni.
Subiecții care au primit un placebo nu au fost incluși în tabele, deoarece niciunul dintre ei nu a obținut SVR12.
Tabelul 13: Ratele de răspuns în studiul VALENCE
a Numitorul pentru recidivă este numărul de subiecți cu ARN VHC
b "Altele" include subiecți care nu au obținut SVR12 și nu au îndeplinit criteriile de eșec virologic (de exemplu, au fost pierduți pentru urmărire).
Tabelul 14 raportează analiza subgrupului în funcție de genotip în termeni de ciroză și expunere la tratamentul anterior anti-VHC.
Tabelul 14: Procentaje SVR12 pe subgrupuri selectate de genotip în studiul VALENCE
Concordanță SVR12-SVR24
Concordanța dintre SVR12 și SVR24 (SVR la 24 de săptămâni după terminarea tratamentului) după terapia cu sofosbuvir în asociere cu ribavirină sau ribavirină și interferon pegilat prezintă o valoare predictivă pozitivă de 99% și o valoare predictivă negativă de 99%.
Eficacitate și siguranță clinică la populații speciale
Pacienți cu coinfecție VHC / HIV - PHOTON-1 (studiu 123)
Sofosbuvir a fost evaluat într-un studiu clinic deschis pentru a determina eficacitatea clinică și siguranța a 12 sau 24 de săptămâni de tratament cu sofosbuvir și ribavirină la subiecții cu genotip 1, 2 sau 3 hepatită cronică C și co-infectați cu HIV-1.Subiecții cu genotipul 2 și 3 au fost tratați naiv sau tratați anterior, în timp ce subiecții cu genotipul 1 nu au fost tratați anterior. Durata tratamentului a fost de 12 săptămâni la subiecții fără tratament cu infecție cu VHC genotipul 2 sau 3 și de 24 de săptămâni la subiecții tratați anterior cu infecția cu VHC genotipul 3, precum și la subiecții infectați cu VHC. Genotipul 1. Subiecții au primit 400 mg sofosbuvir și ribavirină zilnic pe baza greutății corporale (1.000 mg pentru subiecții care cântăresc mai puțin de 75 kg sau 1.200 mg pentru subiecții care cântăresc 75 kg sau mai mult). Subiecții nu au fost supuși terapiei antiretrovirale și au avut un număr de celule CD4 + mai mare de 500 celule / mm3 sau au avut supresie virologică a numărului de celule HIV-1 și CD4 + mai mare de 200 celule / mm3. 95% dintre pacienți au primit tratament antiretroviral la înscrierea în studiu. Datele preliminare SVR12 sunt disponibile pentru 210 subiecți.
Tabelul 15 prezintă ratele de răspuns pe genotip și expunerea la tratamentul anterior anti-VHC.
Tabelul 15: Ratele de răspuns în studiul PHOTON-1
a Numitorul pentru recidivă este numărul de subiecți cu ARN VHC
b "Altele" include subiecți care nu au obținut SVR12 și nu au îndeplinit criteriile de eșec virologic (de exemplu, au fost pierduți pentru urmărire).
Tabelul 16 raportează analiza subgrupului după genotip în termeni de ciroză.
Tabelul 16: Procentaje SVR12 pe subgrupuri selectate de genotip în studiul PHOTON-1
NT = tratament naiv; PT = tratat anterior.
Pacienți care așteaptă transplantul de ficat - Studiul 2025
Sofosbuvirul a fost studiat la subiecți infectați cu VHC care așteaptă transplant hepatic într-un studiu clinic deschis pentru a determina siguranța și eficacitatea sofosbuvirului și ribavirinei administrate înainte de transplant pentru a preveni reinfecția cu VHC după transplant. Obiectivul principal al studiului a fost post -răspuns virologic la transplant (răspuns virologic post-transplant, pTVR, ARN HCV Tabelul 17: Răspuns virologic post-transplant la subiecți cu ARN VHC a Subiecții care pot fi evaluați sunt, prin definiție, cei care au atins intervalul de observație specificat în momentul analizei preliminare. b pTVR: răspuns virologic post-transplant (ARN VHC
La pacienții care au întrerupt tratamentul după 24 de săptămâni, conform protocolului, rata recidivelor a fost de 11/15. Beneficiari de transplant hepatic - Studiul 0126 Sofosbuvir a fost studiat într-un studiu clinic deschis pentru a determina siguranța și eficacitatea a 24 de săptămâni de tratament cu sofosbuvir și ribavirină la pacienții cu transplant hepatic cu hepatită cronică C. Subiecții eligibili au fost cu vârsta de 18 ani și peste și au fost supuși transplantului hepatic 6 până la 150 de luni înainte de screening. Subiecții aveau ARN VHC ≥104 UI / ml la screening și dovezi documentate ale infecției cronice VHC înainte de transplant. Doza inițială de ribavirină a fost de 400 mg, împărțită în două doze zilnice. Dacă subiecții au menținut niveluri de hemoglobină ≥ 12 g / dL, doza de ribavirină a fost crescută la intervale de săptămâni 2, 4 și până la 4 săptămâni până când a fost atinsă doza corespunzătoare bazată pe greutatea corporală (1.000 mg pe zi la subiecții cu greutatea mai mică de 75 kg, 1.200 mg pe zi la subiecți cântărind 75 kg sau mai mult) Doza mediană de ribavirină a fost de 600 mg-800 mg pe zi per sept. coama 4-24. Au fost înscriși 40 de subiecți (33 cu infecția cu VHC genotipul 1, 6 cu infecția cu VHC genotipul 3 și 1 cu infecția cu VHC genotipul 4), la 35 dintre care terapia anterioară pe bază de interferon a eșuat în timp ce 16 dintre ei sufereau de ciroză. Douăzeci și opt din 40 de subiecți (70%) au obținut SVR12: 22/33 (73%) cu infecția cu VHC genotipul 1, 6/6 (100%) cu genotipul 3 și infecția cu VHC 0/1 (0%) infectată cu genotipul VHC 4. Toți subiecții care au obținut SVR12 au obținut SVR24 și SVR48. Prezentare generală a rezultatelor după regimul de tratament și durata tratamentului, comparație între studii Următoarele tabele (Tabelul 18 până la Tabelul 21) prezintă date de dozare din studiile de fază 2 și de fază 3 pentru a ajuta clinicienii să determine cel mai bun regim pentru pacienții individuali. Tabelul 18: Rezultate după regimul terapeutic și durata tratamentului, comparație între studiile asupra genotipului 1 infecție cu VHC n = numărul de subiecți cu răspuns SVR12; N = numărul total de subiecți pe grup. a Pentru pacienții tratați anterior cu infecție cu VHC genotipul 1, nu există date privind combinația de sofosbuvir, peginterferon alfa și ribavirină. Trebuie luată în considerare tratarea acestor pacienți și prelungirea duratei tratamentului cu sofosbuvir. peginterferon alfa și ribavirină peste 12 săptămâni și până la 24 de săptămâni, în special pentru subgrupuri cu unul sau mai mulți factori asociați istoric cu rate scăzute de răspuns la terapiile bazate pe interferon (lipsa prealabilă de răspuns la terapia cu peginterferon alfa și ribavirină, fibroză / ciroză avansată, concentrații virale bazale crescute, etnie neagră, genotip non-CC IL28B). b Studii exploratorii sau de fază 2. Rezultatele trebuie interpretate cu precauție, deoarece numărul subiecților este mic, iar ratele SVR pot fi influențate de alegerea pacientului. c Rezumatul datelor din ambele studii. Tabelul 19: Rezultate după regim terapeutic și durata tratamentului, comparație între studii privind infecția cu VHC genotipul 2 n = numărul de subiecți cu răspuns SVR12; N = numărul total de subiecți pe grup. a Aceste date sunt preliminare. b Studii exploratorii sau de fază 2. Rezultatele trebuie interpretate cu prudență, deoarece numărul de subiecți este mic, iar ratele SVR pot fi influențate de alegerea pacientului. În studiul ELECTRON (N = 11), durata tratamentului cu peginterferon alfa în combinație cu sofosbuvir + ribavirină a variat între 4 și 12 săptămâni. c În aceste două studii, toți pacienții nu au fost cirotici. Tabelul 20: Rezultate după regimul terapeutic și durata tratamentului, comparație între studii privind infecția cu VHC de genotipul 3 n = numărul de subiecți cu răspuns SVR12; N = numărul total de subiecți pe grup. a Aceste date sunt preliminare. b Studii exploratorii sau de fază 2. Rezultatele trebuie interpretate cu precauție, deoarece numărul subiecților este mic, iar ratele SVR pot fi influențate de alegerea pacientului. În studiul ELECTRON (N = 11), durata tratamentului cu peginterferon alfa în combinație cu sofosbuvir + ribavirină a variat între 4 și 12 săptămâni. c. În aceste două studii, toți pacienții nu au fost cirotici. Tabelul 21: Rezultate după regimul terapeutic și durata tratamentului, compararea studiilor la genotipul 4, 5 sau 6 infecție cu VHC n = numărul de subiecți cu răspuns SVR12; N = numărul total de subiecți pe grup. Populația pediatrică Agenția Europeană a Medicamentului a amânat obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu sofosbuvir într-unul sau mai multe subseturi ale populațiilor pediatrice pentru tratamentul hepatitei cronice C (a se vedea secțiunea 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). Sofosbuvir este un promedicament nucleotidic care este metabolizat extensiv. Metabolitul activ se formează în hepatocite și nu se observă în plasmă. Metabolitul major (> 90%), GS-331007, este inactiv și se formează prin căi secvențiale și paralele până la formarea metabolitului activ. Absorbţie Proprietățile farmacocinetice ale sofosbuvirului și ale metabolitului circulant principal GS-331007 au fost determinate la subiecții adulți sănătoși și la subiecții cu hepatită cronică C. După administrarea orală, sofosbuvirul a fost absorbit rapid și concentrațiile plasmatice maxime au fost observate la aproximativ 0,5-2 ore după administrare, indiferent de nivelul dozei. Concentrația plasmatică maximă a GS-331007 a fost observată la 2 până la 4 ore după administrare. Pe baza analizei farmacocinetice populaționale a genotipului 1 până la 6 subiecți infectați cu VHC (n = 986), starea de echilibru AUC0-24 a sofosbuvirului și GS-331007 a fost de 1.010 ng • h / mL și 7.200 ng • h / mL. Comparativ cu subiecții sănătoși (n = 284), ASC0-24 a sofosbuvirului și GS-331007 a fost cu 57% mai mare și, respectiv, cu 39% mai mică, la subiecții infectați cu VHC. Efectele consumului de alimente Comparativ cu postul, administrarea unei doze unice de sofosbuvir cu o masă standardizată cu conținut ridicat de grăsimi a încetinit rata absorbției sofosbuvirului. Gradul de absorbție a sofosbuvirului a crescut de aproximativ 1,8 ori, cu efect limitat asupra concentrației maxime. Expunerea la GS-331007 nu a fost modificat în prezența unei mese bogate în grăsimi. Distribuție Sofosbuvirul nu este un substrat pentru transportatorii de absorbție hepatică, anionul organic care transportă polipeptida (polipetidă organică transportatoare de anioni, OATP) 1B1 sau 1B3 și transportorul de cationi organici (transportor de cationi organici, OCT) 1. Deși este supus secreției tubulare active, GS-331007 nu este un substrat al transportorilor renali, cum ar fi transportorul de anioni organici (transportor de anioni organici, OAT) 1 sau 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP sau MATE1. Sofosbuvir și GS-331007 nu sunt inhibitori ai transportatorilor de medicamente P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 și OCT1. GS-331007 nu este un inhibitor al OAT1, OCT2 și MATE1. Sofosbuvirul este legat de aproximativ 85% de proteinele plasmatice umane (date ex vivo) și legarea este independentă de concentrația medicamentului în intervalul de la 1 mcg / ml la 20 mcg / ml. Legarea de proteinele GS-331007 în plasma umană a fost minimă. După o doză unică de 400 mg de [14C] -sofosbuvir la subiecții sănătoși, raportul sânge-plasmă al radioactivității 14C a fost de aproximativ 0,7. Biotransformare Sofosbuvirul este metabolizat extensiv în ficat pentru a forma analogul nucleozidic activ trifosfat farmacologic GS-461203. Calea de activare metabolică include hidroliza secvențială a reziduului de ester carboxilic, catalizat de enzimele umane catepsina A (CatA) sau carboxilesteraza 1 (CES1) și. scindarea fosforamidatului de către proteina HINT1 (proteina de legare a nucleotidelor de triada histidinei 1) urmată de fosforilarea de către calea de biosinteză a pirimidinei nucleotidice. Defosforilarea induce formarea metabolitului nucleozidic GS-331007, care nu poate fi refosforilat eficient și nu are activitate anti-VHC. in vitro. Sofosbuvir și GS-331007 nu sunt substraturi sau inhibitori ai enzimelor UGT1A1 sau CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 și CYP2D6. După o singură doză orală de 400 mg de [14C] -sofosbuvir, sofosbuvir și GS-331007 au fost responsabili, respectiv, de aproximativ 4% și> 90% din expunerea sistemică legată de medicament (suma ASC ajustată în funcție de greutate a sofosbuvirului și a metaboliților săi ). Eliminare După o singură doză orală de 400 mg de [14C] -sofosbuvir, recuperarea medie a dozei totale a fost mai mare de 92% și a cuprins aproximativ 80%, 14% și, respectiv, 2,5% recuperare în urină în fecale și aer expirat. Cea mai mare parte a dozei de sofosbuvir recuperată în urină a fost GS-331007 (78%), în timp ce 3,5% a fost recuperată ca sofosbuvir. Aceste date indică faptul că clearance-ul renal este calea principală de eliminare a GS-331007 și că un procent ridicat este secretat activ. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică al sofosbuvirului și GS-331007 a fost de 0,4 și respectiv 27 de ore. Linearitate / neliniaritate Liniaritatea dozei de sofosbuvir și a metabolitului său major, GS-331007, a fost determinată la subiecții sănătoși la post. ASC pentru sofosbuvir și GS-331007 sunt aproape proporționale cu doza în intervalul de la 200 mg la 400 mg. Proprietăți farmacocinetice la anumite populații Sex și etnie Nu au fost găsite diferențe farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic datorită sexului sau etniei pentru sofosbuvir și GS-331007. Persoane în vârstă Analiza farmacocinetică a populației la subiecții infectați cu VHC a arătat că, în grupa de vârstă analizată (19-75 ani), vârsta nu a avut niciun efect relevant clinic asupra expunerii la sofosbuvir și GS-331007. Studiile clinice efectuate cu sofosbuvir au inclus 65 de subiecți cu vârsta peste 65 de ani. Ratele de răspuns observate la subiecții cu vârsta peste 65 de ani au fost similare cu cele ale subiecților mai tineri din toate grupurile de tratament. Insuficiență renală Farmacocinetica sofosbuvirului a fost studiată la subiecții cu VHC negativi cu insuficiență renală ușoară (eGFR ≥50 și 2), moderată (eGFR ≥30 și 2) și severă (eGFR 2) și la subiecții cu ESRD și care au nevoie de hemodializă după o singură doză. mg de sofosbuvir. Comparativ cu subiecții cu funcție renală normală (eGFR> 80 mL / min / 1,73 m2), ASC0-inf al sofosbuvir a fost cu 61%, 107% și respectiv 171% mai mare în insuficiența renală ușoară, respectiv moderată și severă, în timp ce ASC0-inf a GS-331007 a fost cu 55%, 88% și cu 451% mai mare. La subiecții cu ESRD, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală, ASC0-inf a sofosbuvir a fost cu 28% mai mare atunci când sofosbuvir a fost administrat cu 1 oră înainte de hemodializă și cu 60% mai mare când sofosbuvir a fost administrat la 1 oră. După hemodializă. Nu a fost posibil pentru a determina în mod fiabil AUC0-inf al GS-331007 la subiecții cu ESRD. Cu toate acestea, datele indică o expunere de cel puțin 10 ori și 20 de ori mai mare la GS-331007 la subiecții cu ESRD comparativ cu subiecții sănătoși atunci când Sovaldi a fost administrat cu 1 oră înainte sau, respectiv, 1 oră după hemodializă. Prin hemodializă este posibilă îndepărtarea cu succes (rata de extracție de 53%) a principalului metabolit circulant GS-331007. O „hemodializă” de 4 ore a eliminat aproximativ 18% din doza administrată. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Siguranța Sovaldi nu a fost stabilită la pacienții cu insuficiență renală severă sau ESRD (vezi pct. 4.4 ). Insuficiență hepatică Farmacocinetica sofosbuvirului a fost studiată după administrarea de 400 mg sofosbuvir timp de 7 zile la pacienții cu infecție cu VHC și insuficiență hepatică moderată sau severă (CPT clasa B și C). În comparație cu subiecții cu funcție hepatică normală, ASC0-24 al sofosbuvirului a fost cu 126% și 143% mai mare la insuficiența hepatică moderată și respectiv, respectiv, în timp ce ASC0-24 al GS-331007 a fost mai mare de 18% și 9%. Analiza farmacocinetică a populației la subiecții infectați cu VHC a arătat că ciroza nu a avut niciun efect relevant clinic asupra expunerii la sofosbuvir și GS-331007. Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă (vezi pct. 4.2). Populația pediatrică Farmacocinetica sofosbuvirului și GS-331007 la copii și adolescenți nu a fost stabilită (vezi pct. 4.2). Relația farmacocinetică (care) / farmacodinamică (care) Eficacitatea, în termeni de răspuns virologic rapid, sa dovedit a fi corelată cu expunerea la sofosbuvir, precum și la GS-331007. Cu toate acestea, aceste entități nu s-au dovedit a fi markeri generali de eficacitate surogat (SVR12) la doza terapeutică de 400 mg. În studiile de toxicologie cu doze repetate la șobolani și câini, dozele mari ale unui amestec diastereoizomeric 1: 1 au provocat efecte hepatice (câine) și cardiace (șobolani) adverse și reacții gastrointestinale (câine). Expunerea la sofosbuvir nu a putut fi detectată în studiile pe rozătoare, probabil din cauza activității ridicate a esterazei; cu toate acestea, expunerea la metabolitul major GS-331007 la doza adversă a fost de 29 de ori (șobolan) și de 123 de ori (câine) mai mare decât expunerea clinică la 400 mg sofosbuvir. Constatările hepatice și cardiace nu au fost observate în studiile de toxicitate cronică la expuneri de 9 ori (șobolan) și de 27 ori (câine) mai mari decât expunerea clinică. Sofosbuvirul nu a fost genotoxic într-o serie de teste in vitro sau in vivo incluzând mutagenitatea bacteriană, aberația cromozomială cu limfocite din sângele periferic uman și testul micronucleului de șoarece in vivo. Studiile de carcinogenitate la șoareci și șobolani nu indică un potențial cancerigen al sofosbuvirului administrat la doze de până la 600 mg / kg / zi la șoareci și 750 mg / kg / zi la șobolani. Expunerea la GS-331007 în aceste studii a fost de până la 30 de ori (șoarece) și de 15 ori (șobolan) mai mare decât expunerea clinică la 400 mg sofosbuvir. Sofosbuvirul nu a avut niciun efect asupra viabilității sau fertilității embrion-fetale la șobolani și nu a fost teratogen în studiile de dezvoltare la șobolani și iepuri. Nu au fost raportate efecte adverse asupra comportamentului, reproducerii sau dezvoltării descendenților la șobolan. În studiile la iepuri, expunerea la sofosbuvir a fost de 9 ori mai mare decât expunerea clinică preconizată. Expunerea la sofosbuvir nu a putut fi determinată în studiile la șobolani, dar marjele de expunere bazate pe principalul metabolit uman au variat de la 8 la 28 de ori expunerea clinică la 400 mg sofosbuvir. Materialul derivat din sofosbuvir a fost transferat peste placentă la șobolanii gravide și în laptele șobolanilor care alăptează. Miezul tabletei Manitol (E421) Celuloză microcristalină (E460 (i)) Croscarmeloză sodică Silice coloidală anhidră (E551) Stearat de magneziu (E470b) Film de acoperire Alcool polivinilic (E1203) Dioxid de titan (E171) Macrogol 3350 (E1521) Talc (E553b) Oxid de fier galben (E172) Nu este relevant. 3 ani. Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. Comprimatele Sovaldi sunt disponibile în flacoane din polietilenă de înaltă densitate (HDPE) cu închidere rezistentă la copii, conținând 28 de comprimate filmate cu agent de uscare cu silicagel și spirală de poliester. Sunt disponibile următoarele dimensiuni de ambalaj: cutii exterioare conținând 1 sticlă de 28 de comprimate filmate și cutii externe conținând 84 (3 sticle de 28) comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Medicamentele neutilizate și deșeurile derivate din acest medicament trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale. Gilead Sciences International Ltd. Cambridge CB21 6GT Regatul Unit EU / 1/13/894/001 043196017 EU / 1/13/894/002 043196029 Data primei autorizații: 16 ianuarie 2014 10/2015
Săptămâna 12 post-transplant (pTVR) b
Răspunsul virologic la subiecții evaluabili 23/37 (62%)
Populația de pacienți (numărul studiului / numele) Schema / Durata Subgrup Procente de SVR12 (n / N) Tratament Naiv (NEUTRINA) SOF + PEG + RBV 12 săptămâni Global 90% (262/292) Genotipul 1a 92% (206/225) Genotipul 1b 83% (55/66) Nu cirotică 93% (253/273) Cirrotice 80% (43/54) Tratament naiv și infectat HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 24 săptămâni Global 76% (87/114) Genotipul 1a 82% (74/90) Genotipul 1b 54% (13/24) Nu cirotică 77% (84/109) Cirrotice 60% (3/5) Tratament naiv (QUANTUMbe 11-1-0258b) SOF + RBV 24 săptămâni Globalec 65% (104/159) Genotipul 1ac 69% (84/121) Genotipul 1bc 53% (20/38) Nu cirotice 68% (100/148)
Cirrotic 36% (4/11)
Populația de pacienți (numărul studiului / numele) Schema / Durata Subgrup Procente de SVR12 (n / N) Tratament Naiv (FISSION) SOF + RBV 12 săptămâni Global 95% (69/73) Nu cirotică 97% (59/61) Cirrotice 83% (10/12) Intolerant, neeligibil sau nedorit la tratamentul cu interferon (POSITRON) SOF + RBV 12 săptămâni Global 93% (101/109) Nu cirotică 92% (85/92) Cirrotice 94% (16/17) Tratat anterior (FUSION) SOF + RBV 12 săptămâni Global 82% (32/39) Nu cirotică 90% (26/29) Cirrotice 60% (6/10) Tratament Naiv (VALENȚĂ) SOF + RBV 12 săptămâni Global 97% (31/32) Nu cirotică 97% (29/30) Cirrotice 100% (2/2) Tratat anterior (VALENCE) SOF + RBV 12 săptămâni Global 90% (37/41) Nu cirotică 91% (30/33) Cirrotice 88% (7/8) Tratat anterior (FUSION) SOF + RBV 16 săptămâni Global 89% (31/35) Nu cirotică 92% (24/26) Cirrotice 78% (7/9) Tratament naiv și infectat HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 12 săptămâni Global 88% (23/26) Nu cirotică 88% (22/25) Cirrotice 100% (1/1) Tratat anterior și infectat cu HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 24 săptămâni Globalea 93% (14/15) Nu cirrhoticia 92% (12/13) Cirroticia 100% (2/2) Naiv pentru tratament (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 săptămâni Global 96% (25/26) c Tratat anterior (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 săptămâni Global 96% (22/23) Nu cirotică 100% (9/9)
Cirrotice 93% (13/14)
Populația de pacienți (numărul studiului / numele) Schema / Durata Subgrup Procente de SVR12 (n / N) Tratament Naiv (FISSION) SOF + RBV 12 săptămâni Global 56% (102/183) Nu cirotică 61% (89/145) Cirrotice 34% (13/38) Intolerant, neeligibil sau nedorit la tratamentul cu interferon (POSITRON) SOF + RBV 12 săptămâni Global 61% (60/98) Nu cirotică 68% (57/84) Cirrotice 21% (3/14) Tratat anterior (FUSION) SOF + RBV 12 săptămâni Global 30% (19/64) Nu cirotică 37% (14/38) Cirrotice 19% (5/26) Tratat anterior (FUSION) SOF + RBV 16 săptămâni Global 62% (39/63) Nu cirotică 63% (25/40) Cirrotice 61% (14/23) Tratament Naiv (VALENȚĂ) SOF + RBV 24 săptămâni Global 93% (98/105) Nu cirotică 94% (86/92) Cirrotice 92% (12/13) Tratat anterior (VALENCE) SOF + RBV 24 săptămâni Global 77% (112/145) Nu cirotică 85% (85/100) Cirrotice 60% (27/45) Tratament naiv și infectat HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 12 săptămâni Global 67% (28/42) Nu cirotică 67% (24/36) Cirrotice 67% (4/6) Tratat anterior și infectat cu HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 24 săptămâni Globalea 92% (12/13) Nu cirrhoticia 100% (8/8) Cirroticia 80% (4/5) Naiv pentru tratament (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 săptămâni Globalec 97% (38/39) Tratat anterior (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 săptămâni Global 83% (20/24) Nu cirotică 83% (10/12)
Cirrotice 83% (10/12)
Populația de pacienți (numărul studiului / numele) Schema / Durata Subgrup Procente de SVR12 (n / N) Tratament Naiv (NEUTRINA) SOF + PEG + RBV 12 săptămâni Global 97% (34/35) Nu cirotică 100% (33/33)
Cirrotice 50% (1/2)
05.2 Proprietăți farmacocinetice
05.3 Date preclinice de siguranță
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE
06.1 Excipienți
06.2 Incompatibilitate
06.3 Perioada de valabilitate
06.4 Precauții speciale pentru depozitare
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare
07.0 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
11.0 PENTRU DROGURILE RADIO, DATE COMPLETE PRIVIND DOSIMETRIA INTERNĂ DE RADIARE
12.0 PENTRU DROGURI RADIO, INSTRUCȚIUNI SUPLIMENTARE DETALIATE PRIVIND PREPARAREA EXEMPORARĂ ȘI CONTROLUL CALITĂȚII