Citocromul P450

Acum considerăm o familie de enzime care fac parte din reacțiile de funcționalizare (faza I). Această familie de enzime este cea a citocromului P450 monooxigenaze (prescurtat în CYP sau P450).Un citocrom este o „hemoproteină, ca și hemoglobina”, deoarece conține grupul -EME. Sarcina sa este de a introduce oxigenul în molecula medicamentului, făcându-l mai polar.

De ce această hemoproteină se numește citocrom P450? Această hemoproteină, legată de monoxid de carbon (CO) și plasată într-un spectrofotometru, are un vârf de absorbție de 450 nm. Prin urmare, numele P450 este derivat din absorbția care prezintă citocromul legat de monoxid de carbon.
Nu există doar un singur citocrom P450, dar există și alte izoenzime care aparțin acestei superfamilii. Aceste izoenzime sunt CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 4A11 și 7. Printre aceste izoenzime, CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 și 3A4 sunt isoformele cele mai responsabile pentru metabolismul hepatic al medicamentelor și xenobioticelor. Fără aceste enzime, corpul nostru nu poate metaboliza substanțe endogene sau exogene. Aceste monooxigenaze nu funcționează singure, dar au nevoie de contribuția NADPH (oferă putere de reducere), au nevoie și de o altă enzimă numită NADPH-reductază și, desigur, au nevoie de oxigen.

Cum funcționează acest ciclu?

În primul rând, suntem pe membrana reticulului endoplasmatic, deoarece suntem la nivel microsomal. Pe membrana c "este prezența citocromului P450 și alături de această hemoproteină c" este prezența enzimei NADPH-reductază. Raportul este de 1:10 între citocrom și NADPH-reductaza. Aceste două enzime utilizează oxigen molecular pentru introducerea unui oxigen în moleculă și în același timp eliminarea unei molecule de apă.

Să analizăm ciclul pas cu pas.

Molecula inițială (RH) din prima etapă se leagă de Cyt P450 și în condiții de inactivitate în grupul -EME fierul se află în forma oxidată 3+. Molecula RH-CytP450 în a doua etapă dobândește un electron furnizat de contactul cu flavoproteina, care trece de la forma redusă la forma oxidată, deoarece NADPH pierde hidrogen și devine NADP +. În acest moment, fierul din grupul -EME nu mai este în forma 3+, ci este în forma 2 + deoarece molecula a dobândit un electron. În al treilea pas c "este" interacțiunea cu oxigenul molecular și cu un alt electron, care este furnizat de o altă "reductază"; se va forma un complex extrem de instabil odată cu prezența oxigenului în interiorul moleculei medicamentului. În acest moment există o formă chimică instabilă bogată în energie care trebuie să se împartă pentru a trece la forme energetic mai stabile. În penultimul pasaj molecula instabilă Cyt P450 este degradat și provine cu fierul 3+, se eliberează o moleculă de apă. În cele din urmă, molecula noastră de pornire este eliberată cu o grupare hidroxil atașată (RH-OH), deci mult mai polară, iar pe de altă parte Cyt P450 cu fier 3+. Pentru ca reacția de oxidare să aibă loc în acest ciclu trebuie să existe o colaborare între citocromul P450 și citocromul NADPH-reductază.

Această superfamilie de citocromi face parte din enzimele microsomale, deci pot fi hipoactivate sau hiperactivate. În cazul hiperactivității, ficatul câștigă în greutate, dată fiind activitatea mai mare a acestor enzime, ducând, de asemenea, la o proliferare a reticulului endoplasmatic. Mai mult, în timpul inducției enzimatice există o creștere a transcrierii și a traducerii proteinelor.În cazul reprimării activității enzimatice avem o reducere a eficacității metabolizării medicamentului, invers se întâmplă odată cu inducția.

Concentrația citocromului P450, cantitatea de reductază și afinitatea medicamentului pentru Cyt P450 sunt caracteristici care pot varia rata de biotransformare, prin urmare pot induce sau reprima activitatea enzimatică cu o consecință influență asupra ratei de metabolizare, a duratei și a eficacității medicamentului ..

Represia enzimatică este mai puțin frecventă, deși unele medicamente pot inhiba activitatea enzimatică a sistemului microsomal hepatic.Inhibarea enzimatică produce o încetinire a metabolismului, cu o creștere consecventă a nivelurilor plasmatice ale medicamentului părinte și, în cele din urmă, o creștere a incidenței toxicității. s-a observat că activitatea represivă este un proces care este inversul inducției enzimei și poate produce chiar efecte toxice (în principal efecte hepatotoxice). Efectele sunt toxice deoarece medicamentul nu este metabolizat și îndepărtat rapid din organism, prin urmare rămâne în circulație mult timp.