Ingrediente active: Fingolimod
GILENYA 0,5 mg capsule
Indicații De ce se utilizează Gilenya? Pentru ce este?
Ce este Gilenya
Ingredientul activ din Gilenya este fingolimodul.
Pentru ce este Gilenya
Gilenya este utilizat la adulți pentru tratamentul sclerozei multiple recidivante-remisive (SM), în special în:
Pacienții care nu au răspuns la terapie cu tratament pentru SM.
sau
Pacienți cu SM severă cu evoluție rapidă.
Gilenya nu vindecă SM, dar ajută la reducerea numărului de recidive și la încetinirea progresului handicapului fizic cauzat de SM.
Ce este scleroza multiplă
SM este o boală cronică care afectează sistemul nervos central (SNC), care include creierul și măduva spinării. În SM, inflamația distruge teaca de protecție (numită mielină) care acoperă nervii din SNC și împiedică funcționarea nervilor așa cum ar trebui. Acest proces se numește demielinizare.
SM recidivant-remisivă se caracterizează prin atacuri recidivante (recidive) ale simptomelor neurologice care reflectă o stare inflamatorie a sistemului nervos central. Simptomele variază de la pacient la pacient, dar implică de obicei dificultăți de mers, amorțeală, tulburări de vedere sau echilibru. Simptomele unei recăderi pot dispărea complet atunci când recidiva se termină, dar unele plângeri pot persista.
Cum funcționează Gilenya
Gilenya ajută la protejarea sistemului nervos de atacurile sistemului imunitar prin reducerea capacității unor celule albe din sânge (limfocite) de a circula liber în corp și împiedicându-le să ajungă la creier și măduva spinării.Acest lucru limitează leziunile nervoase cauzate de SM.
Contraindicații Când nu trebuie utilizat Gilenya
Nu luați Gilenya
- dacă aveți un răspuns imun redus (din cauza unui sindrom de imunodeficiență, a unei boli sau a unor medicamente care deprima sistemul imunitar).
- dacă aveți o infecție severă în curs sau o infecție cronică în curs, cum ar fi hepatita sau tuberculoza.
- dacă aveți cancer activ (cu excepția cazului în care este un tip de cancer de piele numit cancer de piele cu celule bazale).
- dacă aveți probleme hepatice severe.
- dacă sunteți alergic la fingolimod sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament.
Dacă oricare dintre acestea se aplică dumneavoastră, spuneți medicului dumneavoastră înainte de a lua Gilenya.
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte de a lua Gilenya
Discutați cu medicul dumneavoastră înainte de a lua Gilenya:
- dacă aveți bătăi cardiace neregulate, anormale.
- dacă prezentați simptome ale ritmului cardiac scăzut (de exemplu amețeli, greață sau palpitații).
- dacă aveți probleme cardiace, blocarea vaselor de sânge din inimă, ați avut în trecut un infarct sau un stop cardiac sau aveți angină pectorală.
- dacă ați avut un accident vascular cerebral în trecut.
- dacă suferiți de insuficiență cardiacă.
- dacă aveți probleme respiratorii severe în timpul somnului (apnee severă în somn).
- dacă vi s-a spus că aveți un EKG anormal.
- dacă luați sau ați luat recent medicamente pentru bătăi neregulate ale inimii, precum chinidină, disopiramidă, amiodaronă sau sotalol.
- dacă luați sau ați luat recent medicamente care încetinesc bătăile inimii (cum ar fi beta-blocante, verapamil, diltiazem sau ivabradină, digoxină, medicamente anticolinesterazice sau pilocarpină).
- dacă ați avut vreodată episoade de pierdere bruscă a conștienței sau leșin (sincopă).
- dacă intenționați să vă vaccinați.
- dacă nu ați avut niciodată varicela.
- dacă aveți sau ați avut tulburări vizuale sau alte semne de umflare în zona centrală a vederii (macula) din partea din spate a ochiului (o afecțiune cunoscută sub numele de edem macular, vezi mai jos), dacă aveți sau ați avut o „inflamație sau” infecție a ochiului (uveită) sau dacă aveți diabet zaharat (care poate provoca probleme oculare).
- dacă aveți probleme cu ficatul.
- dacă aveți tensiune arterială crescută care nu poate fi controlată de medicamente.
- dacă aveți probleme pulmonare severe sau dacă aveți tuse din cauza fumatului.
Dacă oricare dintre acestea se aplică dumneavoastră, spuneți medicului dumneavoastră înainte de a lua Gilenya.
Frecvența cardiacă lentă (bradicardie) și bătăile neregulate ale inimii: la începutul tratamentului, Gilenya provoacă o încetinire a ritmului cardiac. Ca urmare, puteți avea amețeli sau oboseală, conștientizarea bătăilor inimii sau o scădere a tensiunii arteriale. Pronunțat, contactați medic, deoarece este posibil să aveți nevoie de tratament imediat. Gilenya poate provoca, de asemenea, bătăi neregulate ale inimii, mai ales după prima doză. Bătăile neregulate ale inimii revin de obicei la normal în mai puțin de o zi. Ritmul cardiac lent revine, de obicei, la normal în decurs de o lună.
Medicul dumneavoastră vă va cere să stați în clinică sau spital cel puțin 6 ore după administrarea primei doze de Gilenya, timp în care pulsul și tensiunea arterială vor fi măsurate în orice moment: în acest mod, pot fi luate măsuri adecvate în cazul în care de reacții adverse care apar la începutul tratamentului. Trebuie să aveți la dispoziție o electrocardiogramă înainte de prima doză de Gilenya și la sfârșitul celor 6 ore de monitorizare. Medicul dumneavoastră vă poate verifica electrocardiograma în mod continuu în această perioadă. Dacă după 6 o ' ore. ritmul cardiac este foarte scăzut sau scade sau, dacă EKG vă prezintă anomalii, poate fi necesar să fiți observat pentru o perioadă mai lungă (cel puțin încă 2 ore și posibil până a doua zi dimineața), până când aceste probleme sunt rezolvate. același lucru se poate întâmpla dacă ia din nou G ilenya după întreruperea tratamentului, în funcție de durata de întrerupere și de cât timp ați luat Gilenya înainte de întrerupere.
Dacă aveți sau aveți riscul să aveți bătăi cardiace neregulate sau anormale, dacă EKG este anormal sau dacă aveți boli de inimă sau insuficiență cardiacă, este posibil ca Gilenya să nu vă fie potrivit.
Dacă ați avut vreodată episoade de pierdere bruscă a cunoștinței sau ritm cardiac redus, este posibil ca Gilenya să nu vă fie potrivit. Veți fi văzut de un cardiolog (specialist în inimă) care vă va sfătui cu privire la modul de a începe tratamentul cu Gilenya, inclusiv monitorizarea până a doua zi dimineața.
Dacă luați medicamente care pot determina scăderea ritmului cardiac, este posibil ca Gilenya să nu vă fie adecvat. Veți fi văzut de un cardiolog care va evalua dacă puteți lua medicamente care nu vă scad ritmul cardiac ca alternativă și vă permit să începeți tratamentul cu Gilenya. Dacă această modificare a terapiei nu este posibilă, cardiologul vă va sfătui cu privire la modul de a începe tratamentul cu Gilenya, inclusiv monitorizarea până a doua zi dimineața.
Dacă nu ați avut niciodată varicelă: dacă nu ați avut niciodată varicelă, medicul dumneavoastră vă va verifica imunitatea împotriva virusului care o provoacă (virusul varicelei zoster). Dacă nu sunteți protejat împotriva virusului, este posibil să aveți nevoie de o vaccinare înainte de a începe tratamentul cu Gilenya. Dacă se întâmplă acest lucru, medicul dumneavoastră va amâna începerea tratamentului cu Gilenya cu până la o lună după finalizarea cursului complet de vaccinare.
Infecții: Gilenya reduce numărul de celule albe din sânge (în special limfocite). Celulele albe din sânge combate infecțiile. În timp ce luați Gilenya (și până la 2 luni după întreruperea tratamentului), puteți infecta mai ușor. Orice infecție existentă s-ar putea agrava. Infecțiile pot fi grave și pot pune viața în pericol. Dacă credeți că aveți o infecție, dacă aveți febră, dacă aveți simptome gripale sau dacă aveți dureri de cap însoțite de gât rigid, sensibilitate la lumină, greață și / sau confuzie (acestea pot fi simptome ale meningitei), contactați doctor imediat.
Edem macular: Înainte de a începe tratamentul cu Gilenya, dacă aveți sau ați avut tulburări vizuale sau alte semne de umflare în zona centrală a vederii (macula) din partea din spate a ochiului, dacă aveți sau ați avut o „inflamație sau„ o infecție oculară (uveită) sau dacă aveți diabet, medicul dumneavoastră vă poate cere să vă efectuați o examinare a ochilor.
Medicul dumneavoastră vă poate cere să efectuați o examinare a ochilor la 3-4 luni după începerea tratamentului cu Gilenya.
Macula este o zonă mică a retinei situată în partea din spate a ochiului, care vă permite să vedeți forme, culori și detalii clar și clar. Gilenya poate provoca umflarea maculei, o afecțiune cunoscută sub numele de edem macular. apare umflarea.de obicei în primele 4 luni de tratament cu Gilenya.
Edemul macular este mai probabil să apară dacă aveți diabet sau dacă ați avut o „inflamație a ochiului” numită uveită. În aceste cazuri, medicul dumneavoastră va dori să vă verifice în mod regulat pentru primele semne de edem macular.
Dacă ați suferit de edem macular, discutați cu medicul dumneavoastră înainte de a relua tratamentul cu Gilenya.
Edemul macular poate provoca unele dintre simptomele vizuale (nevrită optică) care apar și în timpul atacurilor de SM. În stadiul inițial poate să nu existe simptome. Asigurați-vă că spuneți medicului dumneavoastră despre orice modificare a vederii. Medicul dumneavoastră vă poate cere să vă adresați acestora se supune unei examinări a ochilor, mai ales dacă:
- zona de vizionare centrală este nefocalizată sau are umbre;
- un punct orb se dezvoltă în zona centrală a vederii;
- aveți probleme la distingerea culorilor sau a detaliilor fine.
Testele funcției hepatice: Dacă aveți probleme hepatice severe, nu trebuie să luați Gilenya. Tratamentul cu Gilenya vă poate afecta funcția hepatică. Probabil că nu veți observa simptome, dar dacă observați îngălbenirea pielii sau a albului ochilor, urină întunecată anormală sau greață și vărsături inexplicabile, spuneți imediat medicului dumneavoastră.
Dacă aveți oricare dintre aceste simptome după începerea tratamentului cu Gilenya, vă rugăm să spuneți imediat medicului dumneavoastră.
În primele douăsprezece luni de tratament, medicul dumneavoastră vă va cere să vi se efectueze analize de sânge pentru a vă verifica funcția hepatică. Dacă rezultatele indică faptul că există o problemă hepatică, poate fi necesară oprirea tratamentului cu Gilenya.
Presiune ridicata
Deoarece Gilenya determină o ușoară creștere a tensiunii arteriale, medicul dumneavoastră vă poate verifica tensiunea arterială în mod regulat. Probleme pulmonare Gilenya are un efect slab asupra funcției pulmonare. La pacienții cu probleme pulmonare severe sau cu tuse cauzată de fumat, reacțiile adverse pot apărea mai ușor.
Numărul de sânge Efectul dorit al tratamentului cu Gilenya este de a reduce cantitatea de globule albe din sânge. Acestea revin de obicei la normal în decurs de 2 luni de la întreruperea tratamentului. Dacă trebuie să vi se efectueze analize de sânge, vă rugăm să spuneți medicului dumneavoastră că luați Gilenya .
Înainte de a începe tratamentul cu Gilenya, medicul dumneavoastră vă va confirma dacă numărul de celule albe din sânge este suficient și vă poate cere să repetați numărul în mod regulat. Dacă nu aveți suficiente celule albe din sânge, poate fi necesar să încetați să luați Gilenya.
Sindromul de encefalopatie reversibilă posterioară (PRES)
Un sindrom numit encefalopatie posterioară reversibilă (PRES) a fost raportat rar la pacienții cu scleroză multiplă tratați cu Gilenya. Simptomele pot include apariția bruscă a durerii de cap severe, confuzie, convulsii și modificări ale vederii. Spuneți medicului dumneavoastră dacă oricare dintre aceste simptome apare în timpul tratamentului cu Gilenya.
Utilizare la vârstnici
Experiența cu Gilenya la pacienții vârstnici cu vârsta peste 65 de ani este limitată. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră.
Copii și adolescenți
Gilenya nu este destinat utilizării la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani, deoarece nu a fost studiat la pacienții cu SM cu vârsta sub 18 ani.
Interacțiuni Care medicamente sau alimente pot schimba efectul Gilenya
Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați oricare dintre următoarele medicamente:
- Medicamente care suprimă sau modifică sistemul imunitar, inclusiv alte medicamente utilizate pentru tratarea SM, cum ar fi interferon beta, acetat de glatiramer, natalizumab, mitoxantronă, teriflunomidă, dimetil fumarat sau alemtuzumab. Nu trebuie să utilizați Gilenya împreună cu aceste medicamente, deoarece acestea pot intensifica efectul asupra sistemului imunitar (vezi și „Nu luați Gilenya”).
- Corticosteroizii, datorită posibilului efect aditiv asupra sistemului imunitar.
- Vaccinuri. Dacă trebuie să vă vaccinați, cereți sfatul medicului dumneavoastră. În timpul și până la 2 luni după tratamentul cu Gilenya, nu trebuie să primiți anumite tipuri de vaccinuri (vaccinuri vii atenuate), deoarece acestea pot declanșa infecția pe care trebuiau să o prevină. ..
- Medicamente care încetinesc bătăile inimii (cum ar fi beta-blocante, cum ar fi atenololul). Utilizarea concomitentă a Gilenya cu aceste medicamente ar putea intensifica efectul asupra ritmului cardiac în primele zile de tratament cu Gilenya.
- Medicamente pentru bătăile neregulate ale inimii, precum chinidină, disopiramidă, amiodaronă sau sotalol. Medicul dumneavoastră poate decide să nu vă prescrie Gilenya dacă luați aceste tipuri de medicamente, deoarece acestea pot intensifica efectul asupra bătăilor neregulate ale inimii.
- Alte medicamente:
- inhibitori de protează, antiinfecțioși precum ketoconazol, antifungici azolici, claritromicină sau telitromicină.
- carbamazepină, rifampicină, fenobarbital, fenitoină, efavirenz sau sunătoare (risc potențial de eficacitate redusă).
Avertismente Este important să știm că:
Sarcina și alăptarea
Înainte de a începe tratamentul cu Gilenya, medicul dumneavoastră vă poate cere să faceți un test de sarcină pentru a vă asigura că nu sunteți gravidă. În timp ce luați Gilenya sau timp de două luni după întreruperea tratamentului, trebuie să evitați să rămâneți gravidă, deoarece există riscul de a dăuna copilului. Discutați cu medicul dumneavoastră despre metode contraceptive fiabile de utilizat în timpul tratamentului. .
Dacă rămâneți gravidă în timp ce luați Gilenya, opriți tratamentul și spuneți imediat medicului dumneavoastră. Medicul dumneavoastră va decide împreună cu dumneavoastră ce este mai bine pentru dumneavoastră și pentru copilul dumneavoastră.
Nu alăptați în timp ce luați Gilenya. Gilenya este excretat în laptele matern, cu riscul de reacții adverse grave pentru nou-născut.
Adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament.
Conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor
Medicul dumneavoastră vă va spune dacă boala vă permite să conduceți vehicule și să folosiți utilaje în siguranță. Nu se preconizează că Gilenya va afecta capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, la începutul tratamentului va trebui să rămâneți la cabinetul medicului sau la spital timp de 6 ore după ce ați luat prima doză de Gilenya. Capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje poate fi afectată în acest timp și potențial după.
Dozare și metoda de utilizare Cum se utilizează Gilenya: Doze
Tratamentul cu Gilenya va fi supravegheat de un medic cu experiență în tratamentul sclerozei multiple.
Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră.
Dacă aveți dubii, consultați-vă medicul. Doza este de o capsulă o dată pe zi. Luați Gilenya o dată pe zi cu un pahar cu apă. Gilenya poate fi luat cu sau fără alimente.
Luarea Gilenya la aceeași oră în fiecare zi vă va ajuta să vă amintiți când să luați medicamentul.
Nu depășiți doza recomandată.
Medicul dumneavoastră vă poate schimba direct de la tratamentul cu interferon beta, acetat de glatiramer sau dimetil fumarat la Gilenya dacă nu există semne de anomalii cauzate de tratamentul anterior. Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă facă un test de sânge pentru a exclude aceste anomalii. După oprirea natalizumab, poate fi necesar să așteptați 2-3 luni înainte de a începe tratamentul cu Gilenya. Pentru trecerea de la teriflunomidă, medicul dumneavoastră vă poate sfătui să așteptați o anumită perioadă de timp sau să continuați cu o procedură de eliminare accelerată. Dacă ați fost tratat cu alemtuzumab, este necesară o evaluare atentă și o discuție cu medicul dumneavoastră pentru a decide dacă Gilenya este potrivit pentru dumneavoastră.
Dacă nu sunteți sigur de cât timp veți lua Gilenya, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult Gilenya
Dacă luați mai mult Gilenya decât trebuie
Dacă ați luat prea multe capsule Gilenya, spuneți imediat medicului dumneavoastră.
Dacă uitați să luați Gilenya
Dacă ați luat Gilenya de mai puțin de o lună și ați uitat să luați 1 doză pentru o zi întreagă, discutați cu medicul dumneavoastră înainte de a lua următoarea doză. Medicul dumneavoastră poate decide să vă observe când luați următoarea doză.
Dacă ați luat Gilenya de cel puțin o lună și ați uitat să luați medicamentul mai mult de 2 săptămâni, discutați cu medicul dumneavoastră înainte de a lua următoarea doză. Medicul dumneavoastră poate decide să vă observe când luați următoarea doză. Cu toate acestea, dacă ați uitat să luați medicamentul timp de 2 săptămâni sau mai puțin, puteți lua următoarea doză conform planificării.
Nu luați niciodată o doză dublă pentru a compensa doza uitată.
Dacă încetați să luați Gilenya
Nu încetați să luați Gilenya sau să vă schimbați doza fără să discutați mai întâi cu medicul dumneavoastră.
Gilenya va rămâne în organism până la 2 luni după oprirea tratamentului. Numărul de celule albe din sânge (limfocite) poate rămâne scăzut în acest timp și efectele secundare descrise în acest prospect pot să apară în continuare. După oprirea tratamentului cu Gilenya, poate fi necesar să așteptați 6-8 săptămâni înainte de a începe un nou tratament pentru scleroza multiplă.
Dacă trebuie să reporniți Gilenya după mai mult de 2 săptămâni de întrerupere a tratamentului, efectul asupra ritmului cardiac care apare în mod normal la începutul tratamentului poate să apară din nou. doctor.
Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Gilenya
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, deși nu apar la toate persoanele.
Unele reacții adverse pot fi sau pot deveni grave
Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane):
- Tuse cu flegmă, disconfort toracic, febră (semne de tulburări pulmonare)
- Infecția cu virusul herpes (focul Sf. Antonie sau herpes zoster), cu simptome precum vezicule, arsuri, mâncărime sau durere la nivelul pielii, de obicei la nivelul părții superioare a corpului sau a feței. Alte simptome pot fi febră și slăbiciune în stadiile incipiente infecție, urmată de amorțeală, mâncărime sau pete roșii cu durere severă
- Bătăi lente ale inimii (bradicardie), ritm cardiac neregulat
Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane):
- Pneumonie cu simptome precum febră, tuse, dificultăți de respirație
- Edem macular (umflare în zona de viziune centrală a retinei din spatele ochiului) cu simptome precum umbre sau pete oarbe în centrul vederii, vedere încețoșată, probleme la distingerea culorilor sau a detaliilor
Rare (pot afecta până la 1 din 1000 de persoane):
- Un sindrom numit encefalopatie reversibilă posterioară. Simptomele pot include apariția bruscă a durerii de cap severe, confuzie, convulsii și / sau tulburări vizuale
Cazuri izolate:
- Infecții criptococice (un tip de infecție fungică), inclusiv meningita criptococică cu simptome precum cefaleea însoțită de rigiditate a gâtului, sensibilitate la lumină, greață și / sau confuzie.
Dacă aveți oricare dintre aceste reacții adverse, spuneți imediat medicului dumneavoastră.
Alte efecte secundare
Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane):
- Infecția cu virus gripal cu simptome precum oboseală, frisoane, dureri în gât, dureri articulare sau musculare, febră
- Senzație de presiune sau durere în obraji și frunte (sinuzită)
- Durere de cap
- Diaree
- Dureri de spate
- Analize de sânge care arată niveluri mai ridicate de enzime hepatice
- Tuse
Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane):
- Vierme, o „infecție fungică a pielii (pitiriazis versicolor)
- Ameţeală
- Cefalee severă adesea însoțită de greață, vărsături și sensibilitate la lumină (migrenă)
- Niveluri scăzute de celule albe din sânge (limfocite, leucocite)
- Slăbiciune
- Erupție cutanată cu mâncărime, roșeață și arsură (eczeme)
- Mâncărime
- Niveluri crescute de grăsimi (trigliceride) în sânge
- Pierderea parului
- Șuierătoare
- Depresie
- Vedere încețoșată (vezi și secțiunea despre „edem macular”. Unele reacții adverse pot fi sau pot deveni grave ”)
- Hipertensiune arterială (Gilenya poate provoca o ușoară creștere a tensiunii arteriale)
Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane):
- Niveluri scăzute ale unor celule albe din sânge (neutrofile)
- Stare Depresivă
Rare (pot afecta până la 1 din 1000 de persoane):
- Tulburări ale vaselor de sânge
- Tulburări ale sistemului nervos
- Cancerul sistemului limfatic (limfom)
Nu se cunoaște (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile):
- Reacție alergică și erupție pe piele
Dacă oricare dintre aceste reacții adverse apare grav, vă rugăm să spuneți medicului dumneavoastră.
Raportarea efectelor secundare
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului, inclusiv orice reacții adverse posibile care nu sunt enumerate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare enumerat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse puteți contribui la furnizarea mai multor informații cu privire la siguranța acestui medicament.
Expirare și reținere
Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.
Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie și blister după „EXP” / „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.
A nu se păstra la temperaturi peste 25 ° C.
A se păstra în ambalajul original pentru a proteja medicamentul de umezeală.
Nu utilizați pachete deteriorate sau care prezintă semne de manipulare.
Nu aruncați niciun medicament pe calea apei uzate sau a deșeurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai utilizați. Acest lucru va ajuta la protejarea mediului.
Ce conține Gilenya
- Ingredientul activ este fingolimodul. Fiecare capsulă conține 0,5 mg fingolimod (sub formă de clorhidrat).
- Celelalte componente sunt: Conținutul capsulei: stearat de magneziu, manitol Coajă capsulă: oxid de fier galben (E172), dioxid de titan (E171), gelatină Cerneală: lac (E904), alcool deshidratat, alcool izopropilic, alcool butilic, propilen glicol, apă purificată , soluție concentrată de amoniac, hidroxid de potasiu, oxid de fier negru (E172), oxid de fier galben (E172), dioxid de titan (E171), dimeticon
Cum arată Gilenya și conținutul ambalajului
Capsulele Gilenya 0,5 mg au un corp opac alb opac și un capac opac galben intens. Scrisul negru „FTY0,5mg” este gravat pe cap și două benzi galbene sunt gravate pe corp.
Gilenya este disponibil în ambalaje care conțin 7, 28 sau 98 capsule sau în ambalaje multiple conținând 84 capsule (3 ambalaje a 28 capsule). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
GILENYA 0,5 MG CAPSULE DURI
▼ Medicament supus unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă a noilor informații de siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată. Vezi pct. 4.8 pentru informații despre cum să raportezi reacțiile adverse.
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conține fingolimod 0,5 mg (sub formă de clorhidrat).
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ
Capsula tare.
Capsulă de 16 mm cu capac opac galben intens și corp opac alb; gravură neagră „FTY0,5 mg” pe cap și două benzi circulare galbene gravate pe corp.
04.0 INFORMAȚII CLINICE
04.1 Indicații terapeutice
Gilenya este indicat de unul singur, ca medicament modificator al bolii, în scleroza multiplă recidivant-remisivă foarte activă la următoarele grupuri de pacienți adulți:
- Pacienți cu activitate crescută a bolii, în ciuda tratamentului cu cel puțin o terapie modificarea bolii (a se vedea secțiunile 4.4 și 5.1 pentru excepții și informații despre spălare).
Acești pacienți pot fi definiți ca acei care nu au răspuns la un curs complet și adecvat de terapie (de obicei cel puțin un an de tratament) cu cel puțin o terapie modificarea bolii. Pacienții trebuie să fi avut cel puțin o recidivă în anul precedent în timpul tratamentului și să aibă cel puțin 9 leziuni hiperintense T2 la RMN cerebral sau cel puțin 1 leziune care îmbunătățește gadoliniu. care nu răspunde poate fi definit și ca un pacient care are o rată de recidivă neschimbată sau crescută comparativ cu anul precedent sau care are recidive severe.
sau
- Pacienți cu scleroză multiplă recidivantă-remitentă severă în evoluție rapidă, definită de două sau mai multe recidive invalidante într-un an și cu 1 sau mai multe leziuni de creștere a gadoliniului la RMN cerebral sau cu o creștere semnificativă a sarcinii leziunilor T2 comparativ cu un RMN anterior recent executat.
04.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în scleroza multiplă.
Dozare
Doza recomandată de Gilenya este o capsulă de 0,5 mg administrată oral o dată pe zi. Gilenya poate fi luat atât în timpul mesei, cât și în afara acesteia.
Se recomandă efectuarea aceleiași monitorizări ca la începutul tratamentului după prima doză, dacă tratamentul este oprit pentru:
• 1 sau mai multe zile în primele două săptămâni de tratament
• mai mult de 7 zile în a treia și a patra săptămână de tratament
• mai mult de 2 săptămâni după o lună de tratament.
Dacă întreruperea tratamentului este mai scurtă decât cea descrisă mai sus, tratamentul trebuie să continue cu administrarea următoarei doze, conform planificării (vezi pct. 4.4).
Populații speciale
Persoane în vârstă
Gilenya trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, deoarece nu sunt disponibile date suficiente privind siguranța și eficacitatea (vezi pct. 5.2).
Afectarea funcției renale
În principalele studii pivot efectuate în scleroza multiplă, Gilenya nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență renală. Pe baza studiilor clinice de farmacologie, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la severă.
Afectarea funcției hepatice
Gilenya nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh) (vezi pct. 4.3). Deși nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată, se recomandă prudență la inițierea tratamentului la acești pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Pacienții cu diabet zaharat
Gilenya nu a fost studiat la pacienții cu scleroză multiplă și diabet zaharat. Gilenya trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți din cauza unui posibil risc crescut de edem macular (vezi pct. 4.4 și 4.8). Acești pacienți trebuie să fie supuși unor examinări oftalmologice regulate pentru a detecta semne de edem macular.
Populația pediatrică
Siguranța și eficacitatea Gilenya la copii cu vârsta cuprinsă între 0-18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise în secțiunea 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind o posologie.
04.3 Contraindicații
- Sindrom de imunodeficiență diagnosticat.
- Pacienții care prezintă un risc crescut de infecții oportuniste, inclusiv pacienții imunocompromiși (inclusiv cei tratați cu terapii imunosupresoare concomitente sau cei imunocompromiși prin terapii anterioare).
- Infecții active severe, infecții cronice active (hepatită, tuberculoză).
- Tumori maligne active diagnosticate, cu excepția pacienților cu cancer de piele cu celule bazale.
- Insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh).
- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la punctul 6.1.
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare
Bradiaritmie
Inițierea tratamentului cu Gilenya are ca rezultat o scădere tranzitorie a ritmului cardiac și poate fi asociată, de asemenea, cu întârzieri în conducerea atrioventriculară, inclusiv episoade izolate de bloc atrioventricular complet, tranzitoriu și cu rezolvare spontană (vezi pct. 4.8 și 5.1).
După administrarea primei doze, scăderea frecvenței cardiace începe în decurs de o oră și este maximă în primele 6 ore. În următoarele zile, acest efect post-doză persistă, deși, în general, are o intensitate mai mică și, de obicei, scade în următoarele săptămâni. Cu o administrare continuă, frecvența cardiacă medie revine la valoarea inițială în decurs de o lună. Cu toate acestea, în special la pacienți, frecvența cardiacă poate să nu revină la valoarea inițială până la sfârșitul primei luni. Anomaliile conducerii au fost de obicei tranzitorii și asimptomatice. tratamentul și rezolvat în primele 24 de ore de la începerea tratamentului. Dacă este necesar, scăderea ritmului cardiac indusă de fingolimod poate fi inversată prin administrarea parenterală a dozelor de atropină sau izoprenalină.
Toți pacienții trebuie să efectueze o electrocardiogramă și măsurarea tensiunii arteriale înainte de prima doză de Gilenya și după 6 ore. Toți pacienții trebuie monitorizați timp de 6 ore pentru semne și simptome de bradicardie, cu măsurare orară a ritmului cardiac și a tensiunii arteriale. Se recomandă monitorizarea continuă (în timp real) a ECG în aceste 6 ore.
Dacă apar simptome de bradiaritmie după administrare, trebuie inițiate proceduri clinice adecvate de gestionare a pacienților și trebuie continuată monitorizarea până la eliminarea simptomelor. În cazul în care un pacient necesită intervenție farmacologică în timpul monitorizării după prima doză, monitorizarea trebuie făcută până a doua zi dimineața în spital și trebuie repetată după a doua doză de Gilenya.
Dacă, la sfârșitul celor 6 ore, valoarea ritmului cardiac este cea mai mică după prima doză (sugerând că efectul farmacodinamic maxim asupra inimii poate să nu fie încă manifest), monitorizarea trebuie continuată timp de cel puțin 2 ore și până când inima monitorizarea suplimentară este, de asemenea, necesară (cel puțin până a doua zi dimineața și, în orice caz, până când simptomele sunt rezolvate) dacă, după 6 ore de la administrarea primei doze, ritmul cardiac este bătut pe minut sau dacă electrocardiograma arată bloc debut atrioventricular de gradul II sau mai mare sau dacă intervalul QTc este ≥ 500 msec. Debutul blocului atrioventricular de gradul III în orice moment trebuie să conducă și la extinderea monitorizării (cel puțin până a doua zi dimineața).
Datorită riscului de tulburări severe de ritm, Gilenya nu trebuie utilizat la pacienții cu bloc Mobi de gradul II de tip II sau mai mare bloc atrioventricular, la pacienții cu sindrom sinusal bolnav sau bloc sino-atrial, antecedente de bradicardie simptomatică sau sincopă recurentă sau la pacienți cu prelungire QT semnificativă (QTc> 470 msec (femei) sau> 450 msec (bărbați)). Deoarece bradicardia semnificativă poate fi slab tolerată la pacienții cu cardiopatie ischemică cunoscută (inclusiv angina pectorală), boală cerebrovasculară, antecedente de infarct miocardic, insuficiență cardiacă congestivă, istoric de stop cardiac, hipertensiune arterială necontrolată sau apnee severă de somn, Gilenya nu trebuie utilizat în acești pacienți. Tratamentul cu Gilenya trebuie luat în considerare numai la acești pacienți numai dacă beneficiile așteptate depășesc riscurile potențiale; dacă se decide începerea tratamentului cu Gilenya, un cardiolog trebuie consultat înainte de începerea tratamentului pentru a defini monitorizarea cea mai adecvată. Se recomandă monitorizarea cel puțin până a doua zi dimineața pentru inițierea tratamentului (vezi și pct. 4.5).
Gilenya nu a fost studiat la pacienții cu aritmii care necesită tratament cu antiaritmice de clasa Ia (de exemplu chinidină, disopiramidă) sau clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol). Antiaritmicele clasa Ia și clasa III au fost asociate cu cazuri de torsadă de vârf la pacienții cu bradicardie. Deoarece inițierea tratamentului cu Gilenya are ca rezultat o scădere a ritmului cardiac, Gilenya nu trebuie utilizat concomitent cu aceste medicamente.
Experiență cu Gilenya la pacienții tratați concomitent cu beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu care determină o scădere a ritmului cardiac (cum ar fi verapamil, diltiazem sau ivabradină) sau cu alte medicamente care pot scădea ritmul cardiac (de exemplu, digoxină, medicamente anticolinesterazice sau pilocarpină Deoarece inițierea tratamentului cu Gilenya este asociată și cu scăderea ritmului cardiac (vezi și pct. 4.8 Bradiaritmie), utilizarea concomitentă a acestor medicamente la inițierea tratamentului cu Gilenya poate fi asociată cu bradicardie severă și blocaj cardiac. Datorită potențialelor efecte aditive asupra ritmului cardiac, tratamentul cu Gilenya nu trebuie inițiat la pacienții cărora li se administrează aceste medicamente (vezi și pct. 4.5). La acești pacienți, tratamentul cu Gilenya trebuie luat în considerare numai dacă beneficiile așteptate depășesc riscurile potențiale. Dacă se ia în considerare terapia cu Gilenya, se recomandă consultarea unui cardiolog înainte de începerea tratamentului pentru a lua în considerare trecerea la alte medicamente care nu determină o scădere a ritmului cardiac. Dacă nu este posibilă oprirea tratamentului cu aceste medicamente, trebuie consultat un cardiolog pentru a defini o monitorizare adecvată la începutul tratamentului. Se recomandă monitorizarea cel puțin până a doua zi dimineața (vezi și secțiunea 4.5).
În funcție de durata întreruperii și durata tratamentului (timpul dintre începutul tratamentului și întreruperea acestuia), efectele asupra ritmului cardiac și conducerea atrioventriculară pot reveni la reluarea tratamentului cu Gilenya. Se recomandă efectuarea aceleiași monitorizări ca la începutul tratamentului după prima doză, dacă tratamentul este oprit pentru:
• 1 sau mai multe zile în primele două săptămâni de tratament
• mai mult de 7 zile în a treia și a patra săptămână de tratament
• mai mult de 2 săptămâni după o lună de tratament.
Dacă întreruperea tratamentului este mai scurtă decât cea descrisă mai sus, tratamentul trebuie să continue cu administrarea următoarei doze, conform planificării.
Interval QT
Într-un studiu aprofundat al intervalului QT efectuat cu doze de fingolimod de 1,25 mg sau 2,5 mg, la starea de echilibru (când efectul cronotrop negativ al fingolimodului era încă prezent), tratamentul cu fingolimod a indus prelungirea dozei. Interval QT corectat (QTc), cu limita superioară a intervalului de încredere de 90% ≤ 13,0 ms. Nu s-a observat nicio corelație doză-răspuns sau expunere-răspuns între fingolimod și prelungirea intervalului QTc., Nici ca valoare absolută și nici ca schimbare față de valoarea inițială.
Semnificația clinică a acestor constatări este necunoscută. Nu s-a observat o prelungire semnificativă clinic a intervalului QT în studii la pacienți cu scleroză multiplă, dar pacienții cu risc de a dezvolta prelungirea intervalului QT nu au fost incluși în studiile clinice.
Medicamentele care pot prelungi intervalul QTc trebuie evitate la pacienții cu factori de risc semnificativi, cum ar fi hipokaliemia sau prelungirea congenitală a intervalului QTc.
Infecții
Un efect farmacodinamic relevant al Gilenya este reducerea dependentă de doză a numărului de limfocite periferice până la 20-30% din valorile inițiale. Acest lucru se datorează sechestrării reversibile a limfocitelor în țesuturile limfoide (vezi pct. 5.1).
O recoltă de sânge completă recentă (adică luată în decurs de 6 luni înainte sau după oprirea terapiei anterioare) ar trebui să fie disponibilă înainte de inițierea tratamentului cu Gilenya. De asemenea, în timpul tratamentului se recomandă evaluarea numărului de sânge periodic după 3 luni și cel puțin anual după aceea și în cazul apariției semnelor de infecție. Un număr absolut de limfocite sub 0,2x109 / l, dacă este confirmat, ar trebui să ducă la întreruperea tratamentului până la revenirea la normal, deoarece fingolimodul a fost întrerupt în studiile clinice la pacienți cu număr absolut de limfocite sub 0,2x109 / l.
Inițierea tratamentului cu Gilenya trebuie amânată la pacienții cu infecții severe în curs până la recuperare.
Pacienții trebuie evaluați pentru statutul lor de imunitate la varicelă înainte de a începe tratamentul cu Gilenya. În absența unui istoric confirmat de medic de varicelă sau dovezi ale unui curs complet de vaccinare împotriva varicelei, se recomandă ca pacienții să fie testați pentru anticorpi împotriva virusului varicelo-zosterian (VZV) înainte de a începe tratamentul cu Gilenya. Pentru pacienții cu titru negativ de anticorpi, se recomandă un curs complet de vaccinare împotriva varicelei înainte de începerea tratamentului cu Gilenya (vezi pct. 4.8).Inițierea tratamentului cu Gilenya trebuie amânată cu o lună pentru ca vaccinarea să fie pe deplin eficientă.
Efectele Gilenya asupra sistemului imunitar pot crește riscul de infecții (vezi pct. 4.8). Ar trebui puse în aplicare strategii diagnostice și terapeutice eficiente la pacienții tratați cu Gilenya care prezintă simptome de infecție. Pacienții trebuie instruiți să raporteze medicului simptomele infecției în timpul tratamentului cu Gilenya.
Dacă se dezvoltă o infecție severă la un pacient, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Gilenya și trebuie evaluat raportul beneficiu-risc înainte de a relua tratamentul.
Eliminarea fingolimodului după întreruperea tratamentului poate dura până la două luni și, prin urmare, controlul infecției ar trebui să persiste în această perioadă. Pacienții trebuie instruiți să raporteze simptomele infecției în termen de două luni de la oprirea fingolimodului.
Edem macular
Edemul macular cu sau fără tulburări vizuale a fost raportat la 0,5% dintre pacienții tratați cu 0,5 mg fingolimod, în principal în primele 3-4 luni de tratament (vezi pct. 4.8). Prin urmare, se recomandă o evaluare oftalmologică la 3-4 luni de la începerea tratamentului.Dacă pacienții raportează tulburări vizuale în orice moment în timpul tratamentului, ar trebui efectuată o examinare a fundului, inclusiv macula.
Pacienții cu antecedente de uveită și pacienții cu diabet zaharat prezintă un risc crescut de apariție a edemului macular (vezi pct. 4.8). Gilenya nu a fost studiat la pacienții cu scleroză multiplă și diabet zaharat concomitent. Se recomandă ca pacienții cu scleroză multiplă și diabet zaharat concomitent sau cu antecedente de uveită să fie supuși unei evaluări oftalmologice înainte de începerea tratamentului și verificări de urmărire în timpul tratamentului.
Nu a fost studiată continuarea tratamentului cu Gilenya la pacienții cu edem macular. Se recomandă întreruperea tratamentului cu Gilenya dacă apare un edem macular la un pacient. Pentru a decide dacă terapia cu Gilenya trebuie reluată sau nu după vindecare, trebuie luate în considerare beneficiile și riscurile potențiale pentru fiecare pacient.
Funcția hepatică
Au fost raportate creșteri ale enzimelor hepatice, în special alanina aminotransferază (ALT), dar și gama glutamiltranspeptidază (GGT) și aspartat transaminază (AST) la pacienții cu scleroză multiplă tratați cu Gilenya. În studiile clinice, creșterea ALT ≥ 3 ori limita superioară a intervalului normal (LSN) a apărut la 8,0% dintre pacienții tratați cu fingolimod 0,5 mg comparativ cu 1,9% dintre pacienții tratați cu placebo. Crește de 5 ori limita superioară a intervalului normal. a apărut la 1,8% dintre pacienții tratați cu fingolimod și la 0,9% dintre pacienții tratați cu placebo. În studiile clinice, tratamentul cu fingolimod a fost întrerupt dacă creșterea a fost> de 5 ori limita superioară a intervalului normal. La unii pacienți care au fost re-tratați după întreruperea tratamentului, au crescut creșterile hepatice ale transaminazelor, confirmând o relație între această creștere și medicament. În studiile clinice, creșterea transaminazelor hepatice a apărut în orice moment în timpul tratamentului, deși cele mai multe au avut loc în primele 12 luni. Nivelurile transaminazelor din sânge au revenit la normal la aproximativ 2 luni după întreruperea fingolimodului.
Gilenya nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică severă preexistentă (clasa C Child-Pugh) și, prin urmare, nu trebuie utilizat la acești pacienți (vezi pct. 4.3).
Datorită proprietăților imunosupresoare ale fingolimodului, inițierea tratamentului trebuie întârziată la pacienții cu hepatită virală activă până la rezolvarea fazei active.
Analizele recente (adică în ultimele 6 luni) ale nivelurilor de transaminază și bilirubină ar trebui să fie disponibile înainte de inițierea tratamentului cu Gilenya. În absența simptomelor clinice, nivelurile de transaminază hepatică ar trebui verificate după 1, 3, 6, 9 și 12 luni Dacă nivelurile de transaminază hepatică ating valori mai mari de 5 ori limita normală (LSN), ar trebui organizate verificări mai frecvente, inclusiv verificări ale bilirubinei serice și ale fosfatazei alcaline (ALP). valorile transaminazelor rămân de peste 5 ori limita normală (LSN), tratamentul cu Gilenya trebuie oprit și reluat numai atunci când valorile transaminazelor hepatice au revenit la normal.
La pacienții care prezintă simptome de disfuncție hepatică, cum ar fi greață inexplicabilă, vărsături, dureri abdominale, oboseală, anorexie, icter și / sau urină întunecată, trebuie evaluate nivelurile de enzime hepatice; dacă se confirmă o leziune hepatică semnificativă (de exemplu, nivelurile de transaminază hepatică care depășesc limita superioară a intervalului normal de peste 5 ori și / sau creșterea nivelului seric al bilirubinei), tratamentul cu Gilenya trebuie întrerupt. Reluarea tratamentului va depinde de identificarea sau nu a unei alte cauze de leziuni hepatice și de beneficiul pacientului în reluarea terapiei, comparativ cu riscul de disfuncție hepatică recurentă.
Deși nu există date care să stabilească faptul că pacienții cu boală hepatică preexistentă prezintă un risc crescut de a dezvolta teste ale funcției hepatice crescute, trebuie administrată prudență la administrarea Gilenya la pacienții cu antecedente de boli hepatice semnificative.
Interferența cu testele serologice
Deoarece fingolimodul reduce numărul de limfocite din sânge prin redistribuirea către organele limfoide secundare, acesta nu poate fi utilizat pentru a evalua starea limfocitelor unui pacient tratat cu Gilenya. Testele de laborator care implică utilizarea celulelor mononucleare circulante necesită volume mai mari de sânge, din cauza reducerii numărului de limfocite circulante.
Efecte asupra tensiunii arteriale
Pacienții cu hipertensiune arterială neautorizată au fost excluși din studiile clinice de pre-comercializare cu Gilenya; de aceea, se recomandă o atenție specială dacă pacienții cu hipertensiune arterială necontrolată sunt tratați cu Gilenya.
În studiile clinice la pacienți cu scleroză multiplă, tratamentul cu fingolimod 0,5 mg a fost asociat cu o creștere medie de aproximativ 3 mmHg a tensiunii arteriale sistolice și aproximativ 1 mmHg a tensiunii arteriale diastolice: aceste creșteri au avut loc aproximativ 1 lună mai târziu. Într-un studiu de doi ani controlat cu placebo, hipertensiunea arterială a fost raportată ca eveniment advers la 6,5% dintre pacienții tratați cu Gilenya 0,5 mg și la 3,3% dintre pacienții tratați cu placebo. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie verificată în mod regulat în timpul tratamentului cu Gilenya.
Efecte asupra sistemului respirator
În timpul tratamentului cu Gilenya au fost observate scăderi ușoare dependente de doză ale volumului expirator forțat (FEV1) și ale capacității de difuzie a monoxidului de carbon (Dlco), scăderi care au avut loc în prima lună și au rămas stabile pe parcursul tratamentului. Gilenya trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu tulburări respiratorii severe, fibroză pulmonară și boală pulmonară obstructivă cronică (vezi pct. 4.8).
Sindromul de encefalopatie reversibilă posterioară
Au fost raportate cazuri rare de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (PRES) în studiile clinice și experiența de după punerea pe piață cu doza de 0,5 mg (vezi pct. 4.8). tulburări și convulsii. Simptomele PRES sunt de obicei reversibile, dar pot evolua spre accident vascular cerebral ischemic sau hemoragie cerebrală. Întârzierea diagnosticului și tratamentului poate duce la consecințe neurologice permanente. Dacă se suspectează prezența. PRES, tratamentul cu Gilenya trebuie întrerupt.
Tratament anterior cu terapii imunosupresoare sau imunomodulatoare
Nu s-au efectuat studii pentru a evalua eficacitatea și siguranța Gilenya atunci când pacienții trec de la teriflunomidă, dimetil fumarat sau alemtuzumab la Gilenya. Când pacienții trec de la o altă terapie. modificarea bolii în Gilenya, timpul de înjumătățire și mecanismul de acțiune al celeilalte terapii trebuie luate în considerare pentru a evita un efect aditiv asupra sistemului imunitar și, în același timp, pentru a minimiza riscul de reactivare a bolii. Se recomandă evaluarea o hemoleucogramă completă înainte de a începe tratamentul cu Gilenya pentru a se asigura că efectele asupra sistemului imunitar induse de terapia anterioară (de exemplu citopenia) s-au rezolvat.
Tratamentul cu Gilenya poate fi început în general imediat după întreruperea tratamentului cu interferon sau acetat de glatiramer.
În cazul fumaratului de dimetil, perioada de spălare trebuie să fie suficient pentru a restabili numărul sanguin adecvat înainte de a începe tratamentul cu Gilenya.
Datorită perioadei de înjumătățire lungă a natalizumab, eliminarea durează în general până la 2-3 luni după întreruperea tratamentului. Teriflumonida este, de asemenea, eliminată lent din plasmă. Fără o procedură de eliminare accelerată, eliminarea teriflunomidei din plasmă poate dura de la câteva luni la 2 ani. Se recomandă efectuarea unei proceduri de eliminare accelerată, așa cum este descris în rezumatul caracteristicilor produsului pentru teriflunomidă sau, alternativ, perioada de spălare nu trebuie să fie mai mică de 3,5 luni. Se recomandă prudență la trecerea pacienților de la tratamentul cu natalizumab sau teriflunomidă la Gilenya în ceea ce privește efectele potențiale concomitente asupra sistemului imunitar.
Alemtuzumab are efecte imunosupresoare intense și prelungite. Deoarece durata reală a acestor efecte este necunoscută, se recomandă să nu începeți tratamentul cu Gilenya după alemtuzumab, cu excepția cazului în care beneficiile tratamentului pentru fiecare pacient depășesc în mod clar riscurile.
Decizia de a co-administra tratamente prelungite cu corticosteroizi trebuie luată după o analiză atentă.
Administrare concomitentă cu inductori puternici ai CYP450
Fingolimodul trebuie utilizat cu precauție în combinație cu inductori puternici ai CYP450. Se recomandă să nu se administreze sunătoare concomitent (vezi pct. 4.5).
Întreruperea terapiei
Pe baza timpului de înjumătățire plasmatică al medicamentului, dacă se ia decizia de a întrerupe tratamentul cu Gilenya, trebuie lăsat un interval de 6 săptămâni fără tratament pentru a permite eliminarea fingolimodului din sânge (vezi pct. 5.2). revine la valorile normale în termen de 1-2 luni de la întreruperea tratamentului (vezi pct. 5.1). Începerea altor terapii în acest interval de timp are ca rezultat expunerea concomitentă la fingolimod. Utilizarea medicamentelor imunosupresoare la scurt timp după întreruperea administrării Gilenya poate avea un efect suplimentar asupra sistemului imunitar și, prin urmare, se recomandă prudență.
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Terapii antineoplazice, imunomodulatoare sau imunosupresoare
Terapiile antineoplazice, imunomodulatoare sau imunosupresoare nu trebuie administrate concomitent din cauza riscului de efecte aditive asupra sistemului imunitar (vezi pct. 4.3 și 4.4).
De asemenea, trebuie făcută precauție atunci când pacienții inițiază tratamentul cu Gilenya după întreruperea tratamentului cu terapii cu acțiune îndelungată cu efecte asupra sistemului imunitar, cum ar fi natalizumab sau mitoxantronă (vezi pct. 4.4) .În studiile clinice privind scleroza. de corticosteroizi nu a fost asociată cu o rată crescută de infecții.
Vaccinări
Vaccinările pot fi mai puțin eficiente în timpul tratamentului și până la două luni după întreruperea tratamentului cu Gilenya.
Substanțe care induc bradicardie
Fingolimodul a fost studiat în asociere cu atenolol și diltiazem. Când fingolimodul a fost administrat cu atenolol într-un studiu de interacțiune la voluntari sănătoși, a existat o reducere suplimentară a frecvenței cardiace cu 15% la inițierea tratamentului; acest efect nu a fost observat în cazul diltiazemului. Datorită potențialului efect aditiv. nu trebuie inițiat la pacienții care iau beta-blocante sau alte medicamente care pot scădea ritmul cardiac, cum ar fi antiaritmice de clasa Ia și III, blocante ale canalelor de calciu (cum ar fi ivabradină, verapamil sau diltiazem), digoxină, anticolinesterazice sau pilocarpină (vezi pct. 4.4 și 4.8 Dacă tratamentul cu Gilenya este luat în considerare pentru acești pacienți, ar trebui consultat un cardiolog pentru a lua în considerare trecerea la alte medicamente care nu determină scăderea frecvenței cardiace sau pentru a defini o monitorizare adecvată la începutul tratamentului. Dacă nu este posibilă oprirea tratamentului cu medicamente care scad frecvența cardiacă, se recomandă monitorizarea cel puțin până a doua zi dimineața.
Modificări ale farmacocineticii fingolimodului induse de alte substanțe
Fingolimodul este metabolizat în principal de CYP4F2. Alte enzime, cum ar fi CYP3A4, pot fi, de asemenea, implicate în metabolizarea acesteia, în special în cazul inducerii puternice a CYP3A4. Inhibitorii puternici ai proteinelor purtătoare nu sunt de așteptat să afecteze comportamentul fingolimodului. Administrarea concomitentă de fingolimod cu ketoconazol a dus la o creștere de 1,7 ori a expunerii (ASC) la fingolimod și fosfat de fingolimod prin inhibarea CYP4F2.Se recomandă prudență la administrarea fingolimodului cu substanțe care pot inhiba CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungici azolici, unele macrolide precum claritromicina sau telitromicina).
Administrarea concomitentă de carbamazepină 600 mg de două ori pe zi, a atins starea de echilibru și o doză unică de fingolimod 2 mg a redus ASC-ul fingolimodului și al metabolitului acestuia cu aproximativ 40%. efavirenz și sunătoare, pot induce o reducere a ASC a fingolimodului și a metabolitului său cu cel puțin această magnitudine. Deoarece acest lucru le-ar putea compromite eficacitatea, trebuie administrată precauție atunci când se administrează în asociere. Totuși, administrarea concomitentă cu sunătoare nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Modificări ale farmacologiei altor substanțe induse de fingolimod
Fingolimodul este puțin probabil să interacționeze cu substanțe metabolizate în principal de enzimele CYP450 sau substraturi ale proteinelor purtătoare majore.
Administrarea concomitentă de fingolimod cu ciclosporină nu a determinat nicio modificare a expunerii la ciclosporină sau fingolimod, prin urmare nu se așteaptă ca fingolimodul să modifice farmacocinetica medicamentelor care sunt substraturi ale CYP3A4.
Administrarea concomitentă de fingolimod cu contraceptive orale (etinilestradiol și levonorgestrel) nu a determinat nicio modificare a expunerii contraceptive orale.expunerea la astfel de medicamente.
04.6 Sarcina și alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă / Contracepția la femei
Înainte de a începe tratamentul cu Gilenya, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să fie informate despre posibilele riscuri grave pentru făt și despre necesitatea de a utiliza măsuri contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu Gilenya. Deoarece durează aproximativ două luni după oprirea tratamentului pentru a elimina fingolimodul din corp (vezi pct. 4.4), riscul potențial pentru făt poate exista și, prin urmare, măsurile contraceptive trebuie să continue în acest timp.
Sarcina
Un test negativ de sarcină trebuie să fie disponibil înainte de începerea tratamentului la femeile aflate la vârsta fertilă. Femeile nu trebuie să rămână însărcinate în timpul tratamentului și se recomandă contracepția eficientă. Dacă o femeie rămâne gravidă în timp ce ia Gilenya, se recomandă întreruperea tratamentului.
Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere, inclusiv pierderea fătului și defecte ale organelor, în special trunchiul arterial persistent și defectul septal ventricular (vezi pct. 5.3). În plus, receptorul asupra căruia acționează fingolimodul (sfingozină 1-fosfat) este implicat în formarea vasculară în timpul embriogenezei. Există date foarte limitate despre utilizarea fingolimodului la femeile gravide.
Nu există date cu privire la efectele fingolimodului asupra travaliului și nașterii.
Timp de hrănire
Fingolimodul este excretat în laptele animalelor care alăptează, la concentrații de 2-3 ori mai mari decât cele găsite în plasma mamei (vezi pct. 5.3). alăptați.
Fertilitate
Datele din studiile preclinice nu indică faptul că fingolimodul este asociat cu un risc crescut de afectare a fertilității (vezi pct. 5.3).
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Gilenya nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, uneori pot apărea amețeli sau somnolență la inițierea tratamentului cu Gilenya. Se recomandă ca pacienții să fie observați timp de 6 ore la inițierea tratamentului cu Gilenya (vezi pct. 4.4 Bradiaritmie).
04.8 Efecte nedorite
Rezumatul profilului de siguranță
Populația de siguranță a Gilenya este derivată din două studii clinice controlate cu placebo de fază III și dintr-un studiu clinic de fază III controlat activ, efectuat la pacienți cu scleroză multiplă recidivant-remisivă. Include un total de 2.431 de pacienți tratați cu Gilenya (0,5 sau 1,25 mg). În studiul clinic controlat cu placebo, D2301, care a durat 2 ani (FREEDOMS), 854 pacienți (placebo: 418 pacienți) au fost tratați cu fingolimod. În studiul D2309, controlat cu placebo, pe 2 ani (FREEDOMS II), 728 pacienți cu scleroză multiplă (placebo: 355 pacienți) au fost tratați cu fingolimod. Rezultatele combinate din aceste două studii indică faptul că cele mai grave reacții adverse care au apărut cu Gilenya 0,5 mg au fost infecțiile, edemul macular și blocul atrioventricular tranzitor la începutul tratamentului. mg au fost gripă, sinuzită, cefalee, diaree, dureri de spate, enzime hepatice crescute și tuse. Cea mai frecventă reacție adversă cu Gilenya 0,5 mg care a condus la „întreruperea tratamentului a fost” creșterea nivelului ALT din sânge (2,2%). În cadrul unui studiu de 1 an D2302 (TRANSFORMS) care implică 849 de pacienți tratați cu fingolimod și care utilizează interferon beta-1α ca control, reacțiile adverse apărute au fost în general similare cu cele din studiile controlate cu placebo, ținând seama de durata diferită a studiului.
Reacțiile adverse raportate pentru Gilenya 0,5 mg în studiile D2301 (FREEDOMS) și D2309 (FREEDOMS II) sunt enumerate mai jos. Categoriile de frecvență sunt definite folosind următoarea convenție: foarte frecvente (≥1 / 10); frecvente (≥1 / 100,
Tabel rezumativ al reacțiilor adverse
* Nu a fost raportat în studiile FREEDOMS, FREEDOMS II și TRANSFORMS. Clasificarea frecvenței evenimentelor sa bazat pe o „expunere la fingolimod estimată la aproximativ 10.000 de pacienți în toate studiile clinice”.
Descrierea unor reacții adverse specifice
Infecții
În studiile clinice efectuate la pacienți cu scleroză multiplă, rata generală a infecțiilor (65,1%) raportate cu doza de 0,5 mg a fost similară cu cea observată la placebo. Cu toate acestea, infecțiile tractului respirator inferior, în principal bronșita și, într-o măsură mai mică, infecțiile herpetice și pneumonia, au fost mai frecvente la pacienții tratați cu Gilenya.
Câteva cazuri de infecție herpetică diseminată, inclusiv cazuri letale, au fost raportate chiar și cu doza de 0,5 mg.
Edem macular
În studiile clinice la pacienți cu scleroză multiplă, edemul macular a apărut la 0,5% dintre pacienții tratați cu doza recomandată de 0,5 mg și la 1,1% dintre pacienții tratați cu doza mai mare (1, 25 mg). Majoritatea cazurilor au apărut în primele 3-4 luni de tratament. Unii pacienți au raportat vedere încețoșată și scăderea acuității vizuale; alții au fost asimptomatici, iar diagnosticul a fost pus în timpul unei vizite oftalmologice de rutină. .
Incidența edemului macular este crescută la pacienții cu scleroză multiplă cu antecedente de uveită (17% cu antecedente de uveită vs. 0,6% fără antecedente de uveită). Gilenya nu a fost studiat la pacienții cu scleroză multiplă și diabet zaharat. boală asociată cu un risc crescut de edem macular (vezi pct. 4.4) .În studiile clinice la pacienții cu transplant renal, inclusiv pacienții cu diabet zaharat, tratamentul cu fingolimod 2,5 mg și 5 mg a dus la creșterea dublei incidenței edemului macular.
Bradiaritmie
Inițierea tratamentului cu Gilenya are ca rezultat o scădere tranzitorie a ritmului cardiac și poate fi, de asemenea, asociată cu întârzieri în conducerea atrioventriculară. În studiile clinice efectuate la pacienți cu scleroză multiplă, scăderea maximă a ritmului cardiac a fost observată în primele 6 ore după operație. " inițierea tratamentului, cu scăderi de frecvență cu o medie de 12-13 bătăi pe minut în timpul tratamentului cu Gilenya 0,5 mg. O scădere a ritmului cardiac sub 40 de bătăi pe minut a fost observată rar la pacienții tratați cu Gilenya 0,5 mg. Ritmul cardiac mediu a revenit la valoarea inițială în decurs de o lună de la continuarea tratamentului. Bradicardia a fost în general asimptomatică, dar unii pacienți au prezentat simptome ușoare până la moderate, inclusiv hipotensiune arterială, amețeli, oboseală și / sau palpitații, care s-au rezolvat în primele 24 de ore de la inițierea tratamentului (vezi și pct. 4.4 și 5.1.).
În studiile clinice efectuate la pacienți cu scleroză multiplă, blocul atrioventricular de gradul I (prelungirea „intervalului PR la ECG”) a fost observat la 4,7% dintre pacienții tratați cu fingolimod 0,5 mg, la 2,8% dintre pacienți pacienți tratați cu interferon beta intramuscular 1α și la 1,6% dintre pacienții tratați cu placebo. Blocul atrioventricular de gradul II a fost raportat la mai puțin de 0,2% dintre pacienții tratați cu Gilenya 0,5 mg. În experiența de după punerea pe piață, au fost raportate episoade izolate de bloc atrioventricular complet rezolvator spontan, în decursul perioadei de monitorizare de 6 ore după prima doză de Gilenya. ore de inițiere a tratamentului. Deși nu a fost necesară nicio intervenție medicală pentru majoritatea pacienților, unui pacient tratat cu Gilenya 0, 5 mg i s-a administrat izoprenalină după un bloc atrioventricular Mobitz de gradul II de tip asimptomatic.
În experiența de după punerea pe piață, evenimente izolate cu debut tardiv, inclusiv asistolă tranzitorie și deces inexplicabil, au avut loc în 24 de ore de la administrarea primei doze. Evaluarea acestor cazuri este complicată de prezența medicamentelor concomitente și / sau a medicamentelor preexistente condițiile.Corelația acestor evenimente cu Gilenya este incertă.
Tensiune arteriala
În studiile clinice la pacienți cu scleroză multiplă, tratamentul cu Gilenya 0,5 mg a fost asociat cu o creștere medie a tensiunii arteriale sistolice de aproximativ 3 mmHg și a tensiunii arteriale diastolice de aproximativ 1 mmHg: aceste creșteri au avut loc aproximativ 1 lună mai târziu. hipertensiune arterială a fost raportată la 6,5% dintre pacienții tratați cu fingolimod 0,5 mg și la 3,3% dintre pacienții tratați cu placebo. cazuri de hipertensiune care pot necesita tratament cu medicamente antihipertensive sau întreruperea tratamentului cu Gilenya au fost raportate în prima lună și în prima zi de tratament (vezi și pct. 4.4 Efecte asupra tensiunii arteriale).
Funcția hepatică
Au fost raportate creșteri ale enzimelor hepatice la pacienții cu scleroză multiplă tratați cu Gilenya. În studiile clinice, creșterea asimptomatică a nivelurilor ALT din sânge de ≥ 3 ori și ≥ 5 ori limita superioară a intervalului normal (LSN) a fost observată la 8,0% și, respectiv, 1,8% dintre pacienții tratați cu Gilenya, 0,5 mg. La unii pacienți re- după întreruperea tratamentului, creșterea hepatică a transaminazelor a reapărut, confirmând o relație între această creștere și medicament. În studiile clinice, creșterile transaminazelor hepatice au apărut în orice moment în timpul tratamentului, deși cele mai multe au avut loc în primele 12 luni. Nivelurile ALT au revenit la normal aproximativ 2 luni după întreruperea tratamentului cu Gilenya. La un număr mic de pacienți (N = 10 la doza de 1,25 mg, N = 2 la doza de 0,5 mg), care au prezentat creșteri ale ALT ≥ 5 ori limita superioară a intervalului normal și care au continuat terapia cu Gilenya, valorile ALT a revenit la normal în decurs de aproximativ 5 luni (vezi și pct. 4.4 Funcția hepatică).
Tulburări ale sistemului nervos
În studiile clinice, evenimente rare care implică sistemul nervos, inclusiv accident vascular cerebral ischemic și hemoragic și tulburări neurologice atipice, cum ar fi, de exemplu, evenimente similare cu encefalomielita acută diseminată (EAD).
Patologii vasculare
Au apărut cazuri rare de boală arterială periferică la pacienții tratați cu fingolimod la doze mai mari (1,25 mg).
Sistemul respirator
În timpul tratamentului cu Gilenya au fost observate scăderi ușoare dependente de doză ale volumului expirator forțat (FEV1) și ale capacității de difuzie a monoxidului de carbon (Dlco), scăderi care au avut loc în prima lună și au rămas stabile pe parcursul tratamentului. În luna 24, reducerea procentuală față de valoarea inițială în FEV1 prezis a fost de 2,7% pentru fingolimod 0,5 mg și 1,2% pentru placebo, diferență care s-a rezolvat după oprirea tratamentului. Reducerile Dlco în luna 24 au fost de 3,3% pentru fingolimod 0,5 mg și 2,7% pentru placebo.
Limfoame
Au fost raportate cazuri de diferite tipuri de limfom atât în studiile clinice, cât și în experiența de după punerea pe piață, inclusiv un caz fatal de limfom cu celule B pozitive cu virusul Epstein-Barr (EBV). Incidența cazurilor de limfom (celule B și celule T ) a fost mai mare în studiile clinice decât se aștepta la populația generală.
Sindromul hemofagocitar
Au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom hemofagocitar (Sindromul hemofagocitar, HPS) cu rezultat fatal la pacienții tratați cu fingolimod în contextul unei „infecții.” HPS este o afecțiune rară care a fost descrisă în asociere cu infecții, imunosupresie și o varietate de boli autoimune.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate care apar după autorizarea medicamentului este importantă, deoarece permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin intermediul sistemului național de raportare. În „Anexa V .
04.9 Supradozaj
Dozele unice de până la 80 de ori doza recomandată (0,5 mg) au fost bine tolerate la voluntarii sănătoși. La doza de 40 mg, 5 din cei 6 subiecți au raportat senzație de constricție toracică slabă sau stare de rău legată clinic de reactivitatea căilor respiratorii.
Fingolimodul poate induce bradicardie la începutul tratamentului. Scăderea frecvenței cardiace are loc de obicei în decurs de o oră de la prima doză și este maximă în primele 6 ore. Efectul cronotrop negativ al Gilenya persistă peste 6 ore și scade progresiv în următoarele zile de tratament (a se vedea secțiunea 4.4 pentru detalii suplimentare). Au fost raportate o încetinire a conducerii atrioventriculare, cu raportări izolate de bloc atrioventricular. Rezoluție completă, tranzitorie și spontană. (vezi pct. 4.4 și 4.8).
Dacă supradozajul coincide cu prima expunere la Gilenya, este important ca pacientul să aibă monitorizare electrocardiografică continuă (în timp real), cu ritm cardiac orar și măsurători ale tensiunii arteriale, cel puțin în primele 6 ore (vezi pct. 4.4).
De asemenea, este necesară o monitorizare suplimentară (cel puțin până a doua zi dimineața și, în orice caz, până când simptomele sunt rezolvate) dacă, după 6 ore de la administrarea primei doze, ritmul cardiac este
Fingolimodul nu este eliminat nici prin dializă, nici prin plasmafereză.
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
05.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare selective.
Codul ATC: L04AA27.
Mecanism de acțiune
Fingolimodul este un modulator al receptorului sfingozin-1-fosfat (S1P). Cu ajutorul sfingozin kinazei fingolimodul se transformă în metabolitul activ fingolimod fosfat care se leagă, la concentrații nanomolare scăzute, de receptorul S1P1 situat pe suprafața limfocitelor și traversează cu ușurință bariera hematoencefalică pentru a se lega de receptorul din sistemul nervos central sistemul S1P1 plasat pe celulele sistemului nervos central. Fingolimod fosfatul, acționând ca un antagonist funcțional al receptorilor S1P exprimați pe limfocite, inhibă capacitatea limfocitelor de a scăpa de ganglionii limfatici, rezultând mai degrabă o redistribuire decât o distrugere a limfocitelor. Această redistribuire reduce infiltrarea limfocitelor patogene în sistemul nervos central, unde acestea sunt implicate în inflamația nervului și deteriorarea țesuturilor. Studii și experimente pe animale in vitro indicați că fingolimodul poate acționa și prin interacțiunea cu receptorii S1P exprimați pe celulele sistemului nervos central.
Efecte farmacodinamice
În decurs de 4-6 ore după prima administrare de fingolimod 0,5 mg, numărul de limfocite din sângele periferic scade la aproximativ 75% din valoarea inițială. Continuând cu administrarea zilnică, numărul de limfocite continuă să scadă timp de două săptămâni, atingând o valoare minimă de aproximativ 500 celule / microlitru, sau aproximativ 30% din valoarea inițială. 18% dintre pacienți au atins o valoare minimă sub 200 celule / microlitru cel puțin o dată. Cu un tratament zilnic continuu, numărul de limfocite rămâne scăzut. Majoritatea limfocitelor T și B migrează regulat prin organele limfoide: fingolimodul acționează în principal asupra acestor celule. Aproximativ 15-20% dintre limfocitele T au un fenotip TEM (efector de memorie): aceste celule sunt importante pentru supravegherea imunitară periferică. Deoarece acest tip de limfocite nu migrează în general către organele limfoide, fingolimodul nu acționează asupra acestor celule. Creșterea numărului de limfocite periferice este evidentă în zilele următoare întreruperii tratamentului cu fingolimod; numărul limfocitelor revine de obicei la normal în decurs de una până la două luni. Administrarea cronică a fingolimodului are ca rezultat o ușoară scădere a numărului de neutrofile egală cu aproximativ 80% din valoarea inițială. Fingolimodul nu acționează asupra monocitelor.
Fingolimodul determină o reducere tranzitorie a ritmului cardiac și scăderea conducerii atrioventriculare la inițierea tratamentului (vezi pct. 4.4 și 4.8). Reducerea maximă a ritmului cardiac este observată în decurs de 6 ore de la administrare, cu 70% din efectul cronotrop negativ. Cu administrările ulterioare, ritmul cardiac revine la valoarea inițială în termen de o lună. Reducerea ritmului cardiac indusă de fingolimod poate fi inversată prin administrarea parenterală de atropină sau izoprenalină. Sa demonstrat că salmeterolul inhalat are un efect cronotropic pozitiv modest. La inițierea tratamentului cu fingolimod există o creștere a contracțiilor atriale premature, dar nu există o rată crescută de fibrilație atrială / flutter sau aritmii ventriculare sau ectopie. Tratamentul cu fingolimod nu are ca rezultat scăderea debitului cardiac și nu afectează răspunsurile simpatomimetice ale inimii, inclusiv variația diurnă a ritmului cardiac și răspunsul la efort.
Tratamentul cu fingolimod, doze unice sau repetate de 0,5 mg și 1,25 mg timp de două săptămâni, nu are ca rezultat o creștere perceptibilă a rezistenței căilor respiratorii măsurată ca FEV1 și fluxul expirator forțat (FEF) 25-75. Cu toate acestea, în cazul dozelor unice de fingolimod ≥ 5 mg (de 10 ori doza recomandată), apare o creștere a rezistenței căilor respiratorii dependente de doză. Tratamentul cu doze repetate de fingolimod de 0,5 mg, 1,25 mg sau 5 mg nu duce la alterarea oxigenării sau a desaturării oxigenului în timpul exercițiilor fizice sau la o creștere a răspunsului căilor respiratorii la metacolină.
Eficacitate și siguranță clinică
Eficacitatea Gilenya a fost demonstrată în două studii care au evaluat administrarea o dată pe zi de fingolimod 0,5 mg și 1,25 mg la pacienții cu scleroză multiplă recidivantă-remitentă (SMRR). ≥1 recidive în anul precedent. Scorul pe scara extinsă a stării de handicap (EDSS) a fost 0-5,5. Un al treilea studiu efectuat pe aceeași populație de pacienți a fost finalizat după înregistrarea lui Gilenya.
În studiul D2301 controlat placebo, dublu-orb, randomizat, cu durata de 2 ani (FREEDOMS), au fost incluși 1272 de pacienți (n = 425 tratați cu fingolimod 0,5 mg, 429 cu fingolimod 1,25 mg, 418 cu placebo). Valorile medii ale caracteristicilor inițiale au fost: vârsta de 37 de ani, durata bolii de 6,7 ani, scorul EDSS de 2,0. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 1. Nu au existat diferențe semnificative între dozele de 0,5 mg și 1,25 mg pentru toate criteriile finale.
Tabelul 1: Studiul D2301 (LIBERTĂȚI): Principalele rezultate
† Progresia dizabilității definită ca o creștere cu 1 punct a EDSS confirmată la 3 luni
** p
Toate obiectivele clinice au fost evaluate prin analiză intenția de a trata. Analizele legate de datele RMN au folosit seturi de date evaluabile.
Pacienții care au finalizat faza nucleu din studiul FREEDOMS de 24 de luni au reușit să intre în faza de extensie doză-orb (D2301E1) și să primească fingolimod. Au intrat în total 920 de pacienți (n = 331 au continuat la doza de 0,5 mg, 289 la doza de 1,25 mg, 155 au trecut de la placebo la 0,5 mg și 145 de la placebo la 1,25 mg). După 12 luni (luna 36), 856 pacienți (93%) erau încă înrolați. Între luna 24 și luna 36, rata anuală de recidivă (ARR) pentru pacienții cărora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg în fază nucleu din studiu și care continuaseră la aceeași doză (0,5 mg) a fost de 0,17 (0,21 în fază nucleu de studiu). Rata de recidivă anualizată pentru pacienții care au trecut de la placebo la fingolimod 0,5 mg a fost de 0,22 (0,42 în fază nucleu de studiu).
Rezultate similare au fost obținute într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo, de 2 ani (D2309; FREEDOMS 2), efectuat la 1.083 pacienți cu scleroză multiplă recidivant-remisivă (n = 358 tratați cu fingolimod 0, 5 mg , 370 cu fingolimod 1,25 mg, 355 cu placebo). Valorile mediane ale caracteristicilor inițiale au fost: vârsta de 41 de ani, durata bolii de 8,9 ani, scor EDSS de 2,5.
Tabelul 2: Studiul D2309 (FREEDOMS 2): Principalele rezultate
† Progresia dizabilității definită ca o creștere cu 1 punct a EDSS confirmată la 3 luni
** p
Toate obiectivele clinice au fost evaluate prin analiză intenția de a trata. Analizele legate de datele RMN au folosit seturi de date evaluabile.
În studiul D2302 (TRANSFORMS), faza III, cu durata de 1 an, randomizată, dublu-orb controlată și dublu-manechin versus medicament activ (interferon beta-1α) au fost incluși 1280 de pacienți (n = 429 tratați cu fingolimod 0,5 mg, 420 cu fingolimod 1,25 mg, 431 cu injecție intramusculară de interferon beta-1α la o doză de 30 micrograme o dată pe săptămână). Valorile mediane ale caracteristicilor inițiale au fost: vârsta de 36 de ani, durata bolii de 5,9 ani, scor EDSS de 2,0. Rezultatele studiului sunt prezentate în Tabelul 3. Nu a existat nicio diferență semnificativă între dozele de 0,5 mg și 1,25 mg în ceea ce privește obiectivele studiului.
Tabelul 3: Studiul D2302 (TRANSFORMS): Principalele rezultate
† Progresia dizabilității definită ca o creștere cu 1 punct a EDSS confirmată la 3 luni
** p
Toate obiectivele clinice au fost evaluate prin analiză intenția de a trata. Analizele legate de datele RMN au folosit seturi de date evaluabile.
Pacienții care au finalizat faza nucleu din studiul TRANSFORMS pe 12 luni au reușit să intre în faza de extensie doză-orb (D2302E1) și să primească fingolimod. Au intrat în total 1.030 de pacienți, însă 3 dintre aceștia nu au primit tratament (n = 356 a continuat la doza de 0,5 mg, 330 la doza de 1,25 mg, 167 au trecut de la interferon beta-1α la 0, 5 mg și 174 de la interferon beta -1α la 1,25 mg). După 12 luni (luna 24), 882 pacienți (86%) erau încă înrolați. Între lunile 12 și 24, rata anuală de recidivă (ARR) pentru pacienții cărora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg în fază nucleu din studiu și care continuaseră la aceeași doză (0,5 mg) a fost 0,20 (0,19 în fază nucleu de studiu). Rata de recidivă anualizată pentru pacienții care au trecut de la interferon beta-1α la fingolimod 0,5 mg a fost de 0,33 (0,48 în fază nucleu de studiu).
Rezultatele combinate din studiile D2301 și D2302 au arătat o reducere consecventă și semnificativă statistic de la controlul ratei de recidivă anualizată în subgrupuri definite în funcție de sex, vârstă, terapia anterioară a SM, activitatea bolii sau dizabilitatea la momentul inițial.
O analiză suplimentară a rezultatelor studiilor clinice demonstrează efecte semnificative ale tratamentului la subgrupuri de pacienți cu scleroză multiplă recidivant-remisivă foarte activă.
Agenția Europeană a Medicamentului a amânat obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu Gilenya într-unul sau mai multe subseturi ale populației pediatrice în scleroză multiplă (a se vedea secțiunea 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
05.2 "Proprietăți farmacocinetice
Datele farmacocinetice au fost obținute la voluntari sănătoși, pacienți cu transplant renal și pacienți cu scleroză multiplă.
Metabolitul activ farmacologic responsabil pentru eficacitate este fosfatul fingolimod.
Absorbţie
Absorbția fingolimodului se produce lent (Tmax de 12-16 ore) și este extinsă (≥85%). Biodisponibilitatea absolută aparentă după administrarea orală este de 93% (interval de încredere: 79-111%). stare echilibrată nivelurile sunt atinse în decurs de 1-2 luni de la administrarea dozelor zilnice unice de fingolimod și alo stare echilibrată sunt de aproximativ 10 ori mai mari decât cele observate cu doza inițială.
Aportul alimentar nu modifică concentrația maximă (Cmax) sau valoarea expunerii sistemice (ASC) a fingolimodului. Cmax de fosfat de fingolimod a fost ușor crescut cu 34%, în timp ce ASC a fost neschimbată, prin urmare Gilenya poate fi administrat fie pe stomacul plin, fie pe cel gol (vezi pct. 4.2).
Distribuție
Fingolimodul se distribuie rapid în celulele roșii din sânge și este prezent în 86% din celulele sanguine. Fingolimodul fosfat are o distribuție mai mică cu 17% a celulelor roșii din sânge.
Fingolimodul este distribuit extensiv în țesuturi cu un volum de distribuție de aproximativ 1.200 ± 260 litri.
Biotransformare
La om, fingolimodul este metabolizat prin fosforilare stereoselectivă reversibilă cu formarea enantiomerului farmacologic activ (S) al fosfatului fingolimodic. Fingolimodul este eliminat prin biotransformare oxidativă, catalizată în principal de CYP4F2 și posibil de alte izoenzime și degradarea ulterioară în metaboliți inactivi, similară cu cea a acizilor grași. S-a observat, de asemenea, formarea analogilor ceramidei nepolari farmacologic inactivi ai fingolimodului. Enzima principală implicată în metabolismul fingolimodului este parțial identificată și ar putea fi CYP4F2 sau CYP3A4.
După o singură administrare orală de fingolimod [14C], componentele principale legate de fingolimod, detectate în sânge prin contribuția lor la ASC până la 34 de zile după administrarea componentelor totale marcate radio, sunt fingolimodul însuși (23%), fosfatul fingolimod ( 10%) și câțiva metaboliți inactivi (metabolitul acidului carboxilic M3 (8%), metabolitul ceramidei M29 (9%) și metabolitul ceramidei M30 (7%)).
Eliminare
Clearance-ul sanguin al fingolimodului este de 6,3 ± 2,3 l / h, iar timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t1 / 2) este de 6-9 zile. -vie pentru ambele molecule.
După administrarea orală, aproximativ 81% din doză este excretată lent în urină sub formă de metaboliți inactivi. Fingolimodul și fingolimodul fosfat nu sunt excretați neschimbați în urină, dar sunt prezenți ca componenți majori în materiile fecale, cantitățile reprezentând fiecare mai puțin de 2,5% din doză. După 34 de zile recuperarea dozei administrate este de 89%.
Linearitatea
Concentrațiile de fingolimod și fosfat de fingolimod cresc în mod aparent proporțional cu doza după administrarea repetată a dozelor zilnice unice de 0,5 mg sau 1,25 mg.
Caracteristici în populații specifice
Farmacocinetica fingolimodului și fosfatului fingolimodului nu este diferențiată între bărbați și femei, la pacienții de origine etnică diferită sau la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la severă.
La subiecții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă (clasele A, B și C Child-Pugh) nu s-a observat nicio modificare a Cmax fingolimod, în timp ce ASC fingolimod a crescut cu 12%, 44% și 103%. La pacienții cu insuficiență hepatică severă ( Clasa C Child-Pugh), fosfatul fingolimod Cmax a scăzut cu 22%, iar ASC nu a fost modificată substanțial. Farmacocinetica fosfatului fingolimod nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare aparent al fingolimodului a fost neschimbat la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară, în timp ce a fost crescut cu aproximativ 50% la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă.
Fingolimod nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh) (vezi pct. 4.3). Terapia cu fingolimod trebuie inițiată cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată (vezi pct. 4.2).
Experiența clinică și datele farmacocinetice la pacienții cu vârsta peste 65 de ani sunt limitate.Gilenya trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu vârsta peste 65 de ani (vezi pct. 4.2).
Populația pediatrică
Datele dintr-un studiu de transplant de rinichi care au inclus 7 copii cu vârsta peste 11 ani sunt limitate (studiul FTY720A0115). Comparația acestor date cu cele ale voluntarilor adulți sănătoși este de mică relevanță și nu se pot trage concluzii semnificative cu privire la proprietățile farmacocinetice ale fingolimodului la copii.
05.3 Date preclinice de siguranță
Profilul preclinic de siguranță al fingolimodului a fost evaluat la șoareci, șobolani, câini și maimuțe. Principalele organe țintă au fost sistemul limfoid (limfopenie și atrofie limfoidă), plămânii (creștere în greutate, hipertrofie musculară netedă la joncțiunea bronhioloalveolară) și la diferite specii inima (efect cronotrop negativ, creșterea tensiunii arteriale a sângelui, modificări perivasculară și miocardic degenerare); într-un studiu de 2 ani, fingolimodul a fost activ pe vasele de sânge (vasculopatie) numai la șobolani la doze de 0,15 mg / kg și mai mari, echivalent cu aproximativ 4 ori expunerea sistemică umană (ASC) la o doză zilnică de 0, 5 mg.
Nu au fost observate dovezi de carcinogenitate într-un studiu de 2 ani la șobolani cu doze orale de fingolimod până la doza maximă tolerată de 2,5 mg / kg, ceea ce reprezintă o marjă de aproximativ 50 de ori expunerea sistemică umană (ASC) la o doză de 0,5 mg. Cu toate acestea, într-un studiu de 2 ani efectuat la șoareci, s-a observat o incidență mai mare a limfomului malign la doze de 0,25 mg / kg și mai mari, echivalent cu aproximativ 6 ori expunerea la om. Sistemică (ASC) la o doză zilnică de 0,5 mg.
În studiile la animale, fingolimodul nu s-a dovedit a fi mutagen sau clastogen.
Fingolimodul nu a avut niciun efect asupra numărului de spermatozoizi / motilității sau fertilității șobolanilor masculi și femele până la doza maximă testată (10 mg / kg), ceea ce reprezintă o marjă de aproximativ 150 de ori mai mare decât expunerea sistemică umană (ASC) la o doză zilnică de 0,5 mg.
Fingolimodul sa dovedit a fi teratogen la șobolani atunci când a fost administrat la doze de 0,1 mg / kg sau mai mari. Cele mai frecvente malformații viscerale fetale includ trunchiul arterial persistent și defectul septal ventricular. Potențialul teratogen la iepuri nu poate fi evaluat pe deplin, cu toate acestea a fost observată o creștere a mortalității embrion-fetale la doze de 1,5 mg / kg și mai mari și a scăzut făturile viabile, precum și întârzierea creșterii fetale la doze de 5 mg / kg. Kg.
La șobolani, supraviețuirea generației F1 a puilor a scăzut la începutul perioadei post-partum la doze care nu au cauzat toxicitate maternă. Cu toate acestea, generația F1 nu a fost afectată de tratamentul cu fingolimod în ceea ce privește greutatea corporală, dezvoltarea, comportamentul și fertilitatea.
Fingolimodul a fost excretat în laptele animalelor care alăptau tratate Fingolimodul și metaboliții săi au traversat bariera placentară la iepurii gravide.
Evaluarea riscului de mediu (Evaluarea riscului de mediu, A FOST)
Nu se anticipează niciun risc asupra mediului în urma utilizării Gilenya de către pacienții cu scleroză multiplă recidivantă.
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE
06.1 Excipienți
Conținutul capsulei:
Stearat de magneziu
Manitol
Coaja capsulei:
Oxid de fier galben (E172)
Dioxid de titan (E171)
Jeleu
Cerneală:
Lac (E904)
Alcool deshidratat
Alcool izopropilic
Alcool butilic
Propilen glicol
Apa purificata
Soluție concentrată de amoniac
Hidroxid de potasiu
Oxid de fier negru (E172)
Oxid de fier galben (E172)
Dioxid de titan (E171)
Dimeticon
06.2 Incompatibilitate
Nu este relevant.
06.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
06.4 Precauții speciale pentru depozitare
A nu se păstra la temperaturi peste 25 ° C.
A se păstra în ambalajul original pentru a proteja medicamentul de umezeală.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului
Ambalaje conținând 7, 28 sau 98 capsule sau ambalaje multiple conținând 84 (3 ambalaje de 28) în blistere din PVC / PVDC / aluminiu.
Pachete care conțin 7 x 1 capsule în blistere perforate cu doză unitară din PVC / PVDC / aluminiu.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare
Fără instrucțiuni speciale.
07.0 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Regatul Unit
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
EU / 1/11/677 / 001-006
040949012
040949024
040949036
040949048
040949051
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZAȚII SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI
17.03.2011
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2014