Ingrediente active: Letrozol
Femara 2,5 mg comprimate filmate
De ce se utilizează Femara? Pentru ce este?
Ce este Femara și cum funcționează
Femara conține o substanță activă numită letrozol. Aparține unui grup de medicamente numite inhibitori de aromatază. Este un tratament hormonal (sau „endocrin”) pentru cancerul de sân. Creșterea cancerului de sân este frecvent stimulată de estrogen, care este un hormon sexual feminin. Femara reduce cantitatea de estrogen prin blocarea unei enzime („aromatază”) care este implicată în producția de estrogen și, prin urmare, poate bloca creșterea tumorilor mamare care au nevoie de estrogen pentru a crește. Ca urmare, creșterea celulelor canceroase și / sau răspândirea lor în alte părți ale corpului este încetinită sau oprită.
Pentru ce se utilizează Femara
Femara este utilizat pentru tratarea cancerului de sân la femeile aflate în postmenopauză care nu mai au menstruație.
Este utilizat pentru a preveni revenirea cancerului de sân. Poate fi utilizat ca prim tratament înainte de intervenția chirurgicală a sânului dacă nu este posibilă o intervenție chirurgicală imediată sau ca prim tratament după o intervenție chirurgicală la sân sau după cinci ani de tratament cu tamixofen. la pacienții cu cancer mamar avansat.
Dacă aveți întrebări despre cum funcționează Femara sau de ce vi s-a prescris acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră.
Contraindicații Când nu trebuie utilizat Femara
Urmați cu atenție instrucțiunile medicului dumneavoastră. Acestea pot diferi de informațiile generale date în acest prospect.
Nu luați Femara
- dacă sunteți alergic la letrozol sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament
- dacă sunteți în continuare menstruație, adică dacă nu sunteți încă în menopauză,
- dacă sunteți gravidă,
- dacă alăptați.
Dacă oricare dintre acestea se aplică dumneavoastră, nu luați acest medicament și spuneți medicului dumneavoastră.
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte de a lua Femara
Discutați cu medicul dumneavoastră sau farmacistul înainte de a lua Femara
- dacă aveți boli renale severe,
- dacă aveți boli hepatice severe,
- dacă aveți antecedente de osteoporoză sau fracturi osoase (vezi și „Monitorizarea tratamentului cu Femara” în secțiunea).
Dacă oricare dintre acestea se aplică dumneavoastră, spuneți medicului dumneavoastră. Acest lucru va fi luat în considerare de către medicul dumneavoastră în timpul tratamentului cu Femara.
Copii și adolescenți (sub 18 ani)
Copiii și adolescenții nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Vârstnici (65 de ani sau peste)
Femeile în vârstă de 65 de ani și peste pot utiliza acest medicament în aceeași doză ca și pentru femeile adulte.
Interacțiuni Ce medicamente sau alimente pot schimba efectul Femara
Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente, inclusiv medicamente eliberate fără prescripție medicală.
Avertismente Este important să știm că:
Sarcina, alăptarea și fertilitatea
- Ar trebui să ia Femara numai atunci când a intrat în menopauză. Cu toate acestea, medicul dumneavoastră vă va discuta despre necesitatea utilizării unui sistem contraceptiv eficient, deoarece este posibil să rămâneți gravidă în timpul tratamentului cu Femara.
- Nu trebuie să luați Femara dacă sunteți gravidă sau alăptați, deoarece poate dăuna copilului.
Conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor
Dacă vă simțiți amețit, obosit, somnoros sau, în general, rău, nu conduceți vehicule și nu folosiți utilaje până nu vă simțiți din nou normal.
Femara conține lactoză
Femara conține lactoză (zahăr din lapte). Dacă medicul dumneavoastră v-a spus că aveți intoleranță la unele zaharuri, contactați medicul înainte de a lua acest medicament.
Pentru cei care desfășoară activități sportive: utilizarea medicamentului fără necesitatea terapeutică constituie dopaj și poate determina în orice caz teste antidoping pozitive.
Doză, metodă și timp de administrare Cum se utilizează Femara: Doze
Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul sau farmacistul.
Dacă aveți dubii, consultați medicul sau farmacistul. Doza uzuală este de un comprimat Femara care trebuie administrat o dată pe zi. Utilizarea Femara la aceeași oră în fiecare zi vă va ajuta să vă amintiți când să luați comprimatul.
Comprimatul trebuie luat cu sau fără alimente și trebuie înghițit întreg cu un pahar de apă sau altă băutură.
Cât timp să luați Femara
Continuați să luați Femara în fiecare zi atât timp cât v-a spus medicul dumneavoastră. Poate că va trebui să o ia luni sau chiar ani. Dacă aveți întrebări despre cât timp trebuie să luați Femara, discutați cu medicul dumneavoastră.
Monitorizarea în timpul tratamentului cu Femara
Trebuie să luați acest medicament sub supravegherea strictă a medicului dumneavoastră. Medicul dumneavoastră vă va verifica sănătatea în mod regulat pentru a vă asigura că tratamentul are efectul corect.
Femara poate provoca fragilitate sau pierderea masei osoase (osteoporoză) din cauza scăderii estrogenului în organism. Medicul dumneavoastră poate decide să vă fie măsurată densitatea osoasă (o modalitate de a verifica osteoporoza) înainte, în timpul și după tratament.
Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult Femara
Dacă luați mai mult Femara decât ar trebui
Dacă ați luat prea mult Femara sau dacă altcineva vă ia comprimatele din greșeală, contactați imediat medicul sau spitalul pentru sfaturi. Arătați-le pachetul de comprimate. Este posibil să aveți nevoie de tratament medical.
Dacă uitați să luați Femara
- Dacă este aproape timpul pentru următoarea doză (de exemplu, în termen de 2 sau 3 ore), săriți doza uitată și luați următoarea doză când trebuie.
- În caz contrar, luați doza uitată imediat ce vă amintiți și apoi luați următoarea tabletă așa cum ați face în mod normal.
- Nu luați o doză dublă pentru a compensa doza uitată.
Dacă încetați să luați Femara
Nu încetați să luați Femara decât dacă medicul dumneavoastră vă recomandă acest lucru.
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Femara
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, deși nu apar la toate persoanele.
Majoritatea efectelor secundare sunt ușoare până la moderate și vor dispărea de obicei după o perioadă de tratament cuprinsă între câteva zile și câteva săptămâni.
Unele dintre aceste reacții adverse, cum ar fi bufeurile, căderea părului sau sângerările vaginale, pot fi cauzate de lipsa de estrogen din organism.
Nu vă faceți griji cu privire la această listă de posibile efecte secundare. Este posibil să nu fie supusă acesteia.
Unele reacții adverse pot fi grave:
Efecte rare sau mai puțin frecvente (adică pot afecta între 1 și 100 de pacienți din 10.000):
- Slăbiciune, paralizie sau pierderea senzației în orice altă parte a corpului (în special braț sau picior), pierderea coordonării, greață sau dificultăți de vorbire sau respirație (simptom al unei tulburări cerebrale, cum ar fi accident vascular cerebral).
- Durere bruscă de înăsprire (simptom al bolilor de inimă).
- Dificultăți de respirație, dureri în piept, leșin, bătăi rapide ale inimii, decolorare albastră a pielii sau durere bruscă la nivelul brațului, piciorului sau piciorului (simptome ale unei eventuale formări de cheaguri de sânge).
- Umflare și roșeață în corespondența unei vene extrem de sensibile și dureroase la atingere.
- Febra mare, frisoane sau ulcerații la nivelul gurii cauzate de infecții (lipsa globulelor albe din sânge).
- Vedere încețoșată severă și persistentă.
Dacă apare oricare dintre acestea, spuneți imediat medicului dumneavoastră.
Trebuie să spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă aveți oricare dintre următoarele simptome în timpul tratamentului cu Femara:
- Umflare în principal a feței și a gâtului (semne ale unei reacții alergice).
- Piele și ochi gălbui, greață, pierderea poftei de mâncare, urină închisă la culoare (semne de hepatită).
- Erupție cutanată, piele roșie, vezicule ale buzelor, ochilor sau buzelor, descuamare a pielii, febră (semne de boală a pielii).
Unele reacții adverse sunt foarte frecvente. Aceste reacții adverse pot afecta mai mult de 10 din 100 de pacienți.
- Bufeuri
- Creșterea nivelului de colesterol (hipercolesterolemie)
- Oboseală
- Transpiratie crescuta
- Durere la nivelul oaselor și articulațiilor (artralgie)
Dacă oricare dintre acestea vă afectează grav, spuneți medicului dumneavoastră.
Unele reacții adverse sunt frecvente. Aceste reacții adverse pot afecta între 1 și 10 din 100 de pacienți.
- Eczemă
- Durere de cap
- Ameţeală
- Stare de rău (de obicei, stare de rău)
- Tulburări gastro-intestinale, cum ar fi greață, vărsături, indigestie, constipație, diaree
- Creșterea sau pierderea poftei de mâncare
- Durere musculară
- Fragilitatea sau pierderea masei osoase (osteoporoză), care în unele cazuri duce la fracturi osoase (vezi și secțiunea „Monitorizarea în timpul tratamentului cu Femara)
- Umflarea brațelor, mâinilor, picioarelor, gleznelor (edem)
- Depresie
- Creștere în greutate
- Pierderea parului
- Creșterea tensiunii arteriale (hipertensiune arterială)
- Durere abdominală
- Uscăciunea pielii
- Sângerări vaginale
- Dacă oricare dintre acestea vă afectează grav, spuneți medicului dumneavoastră.
Alte reacții adverse sunt mai puțin frecvente. Aceste reacții adverse pot afecta între 1 și 10 din 1000 de pacienți.
- Tulburări ale sistemului nervos precum anxietate, nervozitate, iritabilitate, somnolență, probleme de memorie, somnolență, insomnie
- Durere sau senzație de arsură la nivelul mâinilor sau încheieturii mâinii (sindromul tunelului carpian)
- Sensibilitate afectată, în special la atingere
- Tulburări oculare, cum ar fi vederea încețoșată, iritarea ochilor
- Palpitații, bătăi rapide ale inimii
- Tulburări ale pielii, cum ar fi mâncărime (urticarie)
- Secreție vaginală sau uscăciune
- Rigiditate articulară (artrită)
- Dureri de sân
- Febră
- Setea, tulburări de gust, gură uscată
- Uscăciunea membranelor mucoase
- Pierdere în greutate
- Infecții ale tractului urinar, frecvență urinară crescută
- Tuse
- Niveluri crescute de enzime în ficat
Reacții adverse cu frecvență necunoscută
Snap finger, o afecțiune în care unul dintre degetele mâinii se blochează într-o poziție îndoită.
Dacă oricare dintre acestea vă afectează grav, spuneți medicului dumneavoastră.
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului, care include orice reacții adverse posibile nemenționate în acest prospect
Raportarea efectelor secundare
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului, inclusiv orice reacții adverse posibile care nu sunt enumerate în acest prospect.De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare la https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.Raportând reacțiile adverse puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare despre siguranța acestui medicament.
Expirare și reținere
- A nu se lăsa la îndemâna și vederea copiilor.
- Nu utilizați Femara după data de expirare înscrisă pe cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii.
- A nu se păstra la temperaturi peste 30 ° C.
- A se păstra în ambalajul original pentru a proteja medicamentul de umezeală.
- Nu utilizați ambalaje deteriorate sau care prezintă semne de manipulare.
Ce conține Femara
- Ingredientul activ este letrozolul. Fiecare comprimat filmat conține letrozol 2,5 mg.
- Celelalte componente sunt lactoză monohidrat, celuloză microcristalină, amidon de porumb, carboximetil amidon de sodiu, stearat de magneziu și silice coloidală anhidră. Acoperirea constă din hipromeloză, talc, macrogol 8000, dioxid de titan (E 171) și oxid de fier galben (E 172).
Cum arată Femara și conținutul ambalajului
- Femara este furnizat sub formă de comprimate filmate. Comprimatele filmate sunt de culoare galben închis și de formă rotundă. Sunt marcate pe o parte cu „FV” și cu „CG” pe cealaltă parte.
- Fiecare blister conține 10, 14, 28, 30 sau 100 de comprimate. Este posibil ca nu toate dimensiunile de ambalaj să fie disponibile în țara dvs.
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
COMPRIMATE FEMARA 2,5 MG ÎMPĂRTATE CU FILM
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Ingredient activ: letrozol.
Fiecare comprimat filmat conține letrozol 2,5 mg.
Fiecare comprimat conține 61,5 mg lactoză. Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimat filmat de culoare galben închis, rotund, ușor biconvex, cu margini teșite. O parte poartă inscripția „FV”, cealaltă „CG”.
04.0 INFORMAȚII CLINICE
04.1 Indicații terapeutice
Tratamentul adjuvant al cancerului de sân invaziv precoce la femeile aflate în postmenopauză cu status pozitiv de receptor hormonal.
Tratamentul adjuvant al cancerului de sân invaziv sensibil la hormoni la femeile aflate în postmenopauză după un tratament adjuvant standard cu tamoxifen de 5 ani.
Tratamentul de primă linie al cancerului de sân avansat sensibil la hormoni la femeile aflate în postmenopauză.
Tratamentul cancerului mamar avansat la femeile aflate în postmenopauză induse în mod natural sau artificial după recurența sau progresia bolii, care au fost tratate anterior cu antiestrogeni.
Tratamentul neoadjuvant la femeile aflate în postmenopauză cu receptor hormonal pozitiv, cancer de sân HER-2 negativ în care chimioterapia nu este posibilă și nu este indicată intervenția chirurgicală imediată.
Eficacitatea nu a fost demonstrată la pacienții cu status negativ de receptor hormonal.
04.2 Doze și mod de administrare
Dozare
Pacienți adulți și vârstnici
Doza recomandată de Femara este de 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară modificarea dozei la pacienții vârstnici.
La pacienții cu cancer de sân avansat sau metastatic, tratamentul cu Femara trebuie continuat până când progresia tumorii este evidentă.
În tratamentul adjuvant și tratamentul adjuvant după terapia standard cu tamoxifen, tratamentul cu Femara trebuie continuat timp de 5 ani sau până la apariția recidivei tumorale, oricare ar fi prima.
Un regim de tratament secvențial (letrozol timp de 2 ani urmat de tamoxifen timp de 3 ani) poate fi, de asemenea, luat în considerare în tratamentul adjuvant (vezi pct. 4.4 și 5.1).
În tratamentul neoadjuvant, tratamentul cu Femara trebuie continuat timp de 4 până la 8 luni pentru a stabili contracția optimă a tumorii. Dacă răspunsul este inadecvat, tratamentul cu Femara trebuie întrerupt
iar intervenția chirurgicală trebuie planificată și / sau alternativele terapeutice suplimentare trebuie discutate cu pacientul.
Populația pediatrică
Femara nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți. Siguranța și eficacitatea Femara la copii și adolescenți cu vârsta peste 17 ani nu au fost încă stabilite. Sunt disponibile date limitate și nu se poate face nicio recomandare cu privire la o posologie.
Insuficiență renală
Nu este necesară modificarea dozei de Femara la pacienții cu insuficiență renală cu clearance al creatininei ≥ 10 ml / min. Sunt disponibile date insuficiente în cazurile de insuficiență renală cu clearance al creatininei sub 10 ml / min (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Insuficiență hepatică
Nu este necesară modificarea dozei de Femara la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (Child-Pugh A sau B). Sunt disponibile date insuficiente pentru pacienții cu insuficiență hepatică severă. Pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C) necesită o monitorizare atentă (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Mod de administrare
Femara trebuie administrat pe cale orală și poate fi luat cu sau fără alimente.
Doza uitată trebuie luată de îndată ce pacientul își amintește. Cu toate acestea, dacă este aproape timpul pentru următoarea doză (în decurs de 2 până la 3 ore), doza uitată nu trebuie administrată, iar pacientul trebuie să revină la programul de administrare obișnuit. Dozele nu trebuie dublate, deoarece cu doze zilnice peste doza recomandată de 2,5 mg, s-a observat o expunere sistemică supra-proporțională (vezi pct. 5.2).
04.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1
Starea hormonală premenopauzală
Sarcina (vezi pct. 4.6)
Alăptarea (vezi secțiunea 4.6)
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare
Starea menopauzei
La pacienții în care starea menopauzei este neclară, hormonul luteinizant (LH), hormonul foliculostimulant (FSH) și / sau estradiolul trebuie măsurate înainte de inițierea tratamentului cu Femara. Doar femeile cu status hormonal postmenopauzal pot primi Femara.
Insuficiență renală
Femara nu a fost studiat la un număr suficient de pacienți cu un clearance al creatininei mai mic de 10 ml / min. La astfel de pacienți, raportul potențial beneficiu / risc trebuie luat în considerare cu atenție înainte de administrarea Femara.
Insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C), expunerea sistemică și timpul de înjumătățire plasmatică sunt aproximativ dublu față de voluntarii sănătoși. Prin urmare, acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape (vezi pct. 5.2).
Efecte asupra osului
Femara este un puternic agent de reducere a estrogenului. Pacienții cu antecedente de osteoporoză și / sau fracturi sau cu risc crescut de osteoporoză trebuie să fie supuși evaluării densității minerale osoase înainte de inițierea tratamentului adjuvant și adjuvant după terapia standard cu tamoxifen și trebuie monitorizați în timpul și după tratamentul cu letrozol Tratament sau profilaxie
osteoporoza trebuie inițiată în mod corespunzător și monitorizată îndeaproape. Un regim de tratament secvențial (letrozol timp de 2 ani urmat de tamoxifen timp de 3 ani) ar putea fi luat în considerare și în tratamentul adjuvant pe baza profilului de siguranță al pacientului (vezi pct. 4.2, 4.8 și 5.1).
Alte avertismente
Administrarea concomitentă de Femara cu tamoxifen, alte anti-estrogeni sau terapii care conțin estrogeni trebuie evitată deoarece aceste substanțe pot reduce acțiunea farmacologică a letrozolului (vezi pct. 4.5).
Deoarece comprimatele conțin lactoză, Femara nu este recomandat pacienților cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit sever de lactază sau malabsorbție la glucoză-galactoză.
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Metabolizarea letrozolului este mediată parțial de CYP2A6 și CYP3A4. Cimetidina, un inhibitor nespecific slab al enzimelor CYP450, nu a afectat concentrațiile plasmatice ale letrozolului. Efectul inhibitorilor puternici ai CYP450 este necunoscut.
Până în prezent, nu există experiență clinică privind utilizarea Femara în asociere cu estrogen sau alți agenți antineoplazici, în afară de tamoxifen. Tamoxifenul, alți anti-estrogeni sau terapiile care conțin estrogeni pot reduce acțiunea farmacologică a letrozolului. În plus, s-a demonstrat că administrarea concomitentă de tamoxifen cu letrozol reduce substanțial concentrațiile plasmatice de letrozol. Administrarea concomitentă de letrozol cu tamoxifen, alți agenți anti-estrogeni sau estrogeni trebuie evitată.
In vitro, letrozolul inhibă izoenzimele 2A6 ale citocromului P450 și, moderat, 2C19, dar relevanța clinică este necunoscută. Prin urmare, trebuie folosită precauție dacă este necesară administrarea letrozolului concomitent cu medicamente a căror eliminare depinde în principal de aceste izoenzime și al căror indice terapeutic este restrâns (de exemplu, fenitoină, clopidrogel).
04.6 Sarcina și alăptarea
Femeile aflate în perimenopauză sau în vârstă fertilă
Femara trebuie utilizat numai la femeile cu un statut postmenopauzal clar definit (vezi pct. 4.4). Deoarece există rapoarte despre femei care și-au recuperat funcția ovariană în timpul tratamentului cu Femara în ciuda stării postmenopauzale clare la începutul terapiei, medicul trebuie să discute contracepția adecvată, dacă este necesar.
Sarcina
Pe baza datelor umane în care au existat cazuri izolate de malformații congenitale (fuziunea buzelor, organele genitale ambigue), Femara poate provoca malformații congenitale atunci când este administrată în timpul sarcinii. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).
Femara este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 și 5.3).
Timp de hrănire
Nu se știe dacă letrozolul / metaboliții sunt excretați în laptele uman. Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născuți / sugari.
Femara este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitate
Acțiunea farmacologică a letrozolului este reducerea producției de estrogen prin inhibarea aromatazei La femeile aflate în premenopauză, inhibarea sintezei estrogenilor duce la creșteri ale nivelurilor de gonadotropine (LH, FSH). La rândul său, nivelurile crescute de FSH stimulează creșterea foliculară și pot induce ovulația.
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Femara are efecte minore asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Trebuie folosită precauție atunci când conduceți vehicule sau folosiți utilaje, deoarece oboseala și amețelile și somnolența neobișnuită au fost raportate cu utilizarea Femara.
04.8 Efecte nedorite
Rezumatul profilului de siguranță
Frecvențele reacțiilor adverse pentru Femara se bazează în principal pe datele colectate din studii clinice.
Până la aproximativ o treime dintre pacienții tratați cu Femara în faza metastatică și aproximativ 80% dintre pacienții aflați în tratament adjuvant, precum și în tratament adjuvant după terapia standard cu tamoxifen, au prezentat reacții adverse. Majoritatea reacțiilor adverse s-au manifestat în primele săptămâni de tratament.
Cele mai frecvent raportate reacții adverse în studiile clinice au fost înroșirea feței, hipercolesterolemie, artralgie, oboseală, transpirație crescută și greață.
Reacțiile adverse importante suplimentare care pot apărea cu Femara sunt: evenimente scheletice, cum ar fi osteoporoza și / sau fracturi osoase și evenimente cardiovasculare (inclusiv evenimente cerebrovasculare și tromboembolice). Categoria de frecvență pentru aceste reacții adverse este descrisă în Tabelul 1.
Lista tabelată a reacțiilor adverse
Frecvențele reacțiilor adverse pentru Femara se bazează în principal pe datele colectate din studii clinice.
Următoarele reacții adverse, enumerate în Tabelul 1, au fost raportate din studiile clinice și din experiența de după punerea pe piață cu Femara:
tabelul 1
Reacțiile adverse sunt clasificate în fiecare clasă de frecvență, în ordinea frecvenței descrescătoare, utilizând următoarea convenție: foarte frecvente 10%, frecvente 1% până la 10%, mai puțin frecvente 0,1% până la 1%, rare 0,01% până la 0,1%, foarte rare 0,01% , necunoscut (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile).
Infecții și infestări
Mai puțin frecvente: infecții ale tractului urinar
Neoplasme benigne, maligne și nespecificate (inclusiv chisturi și polipi)
Mai puțin frecvente: dureri tumorale 1
Tulburări ale sistemului sanguin și limfatic
Mai puțin frecvente: leucopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvență necunoscută: reacții anafilactice
Tulburări de metabolism și nutriție
Foarte frecvente: hipercolesterolemie
Frecvente: anorexie, apetit crescut
Tulburari psihiatrice
Frecvente: Depresie
Mai puțin frecvente: anxietate (inclusiv nervozitate), iritabilitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, amețeli
Mai puțin frecvente: somnolență, insomnie, tulburări de memorie, disestezie
(inclusiv paraestezie, hipoestezie), perversiune gustativă, accident
sindromul tunelului carpian cerebrovascular
Tulburări oculare
Mai puțin frecvente Cataractă, iritații oculare, vedere încețoșată
Patologii cardiace
Mai puțin frecvente: palpitații1, tahicardie, evenimente ischemice cardiace (inclusiv
angina cu debut nou sau agravarea anginei, angina che
necesită intervenție chirurgicală, infarct miocardic și ischemie
miocardic)
Patologii vasculare
Foarte frecvente: Flushing
Frecvente: hipertensiune arterială
Mai puțin frecvente: Tromboflebită (inclusiv tromboflebită venoasă superficială și
adânc)
Rare: embolie pulmonară, tromboză arterială, infarct cerebral
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Mai puțin frecvente: dispnee, tuse
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: greață, dispepsie1, constipație, dureri abdominale, diaree,
A repetat
Mai puțin frecvente: gură uscată, stomatită 1
Tulburări hepatobiliare
Mai puțin frecvente: creșterea enzimelor hepatice
Cu frecvență necunoscută: Hepatită
Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat
Foarte frecvente: transpirație crescută
Frecvente: alopecie, erupție cutanată (inclusiv erupție eritematoasă,
maculopapular, similar cu psoriazis și eritem vezicular),
uscăciunea pielii
Mai puțin frecvente: prurit, urticarie
Cu frecvență necunoscută: angioedem, necroliză epidermică toxică, eritem multiform
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Artralgie
Uzual:
Mai puțin frecvente:
Mialgie, durere osoasă1, osteoporoză, fracturi osoase
Artrită
Nu se cunoaște: cu degetul
Tulburări renale și urinare
Mai puțin frecvente: creșterea frecvenței urinare
Boli ale sistemului reproducător și ale sânului
Frecvente: sângerări vaginale
Mai puțin frecvente: secreție vaginală, uscăciune vaginală, durere la sân
Tulburări generale și condiții la locul administrării
Foarte frecvente: oboseală (inclusiv astenie, stare de rău)
Frecvente: edem periferic
Mai puțin frecvente: edem general, mucoase uscate, sete, febră
Testele de diagnostic
Frecvente: Creșterea în greutate
Mai puțin frecvente: pierderea în greutate
1 Reacții adverse la medicament raportate numai în tratamentul fazei metastatice
Au fost raportate unele reacții adverse cu diferențe de frecvență considerabile în tratamentul adjuvant. Tabelele următoare oferă informații cu privire la diferențele semnificative între Femara versus tamoxifen singur și între Femara-tamoxifen în tratamentul secvențial:
Tabelul 2 Monoterapie adjuvantă feminină versus monoterapie cu tamoxifen - evenimente adverse cu
Diferențe semnificative
Tabelul 3 Tratament secvențial versus monoterapie Femara - evenimente adverse cu diferențe
Semnificativ
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Reacții adverse cardiace
În tratamentul adjuvant, pe lângă datele prezentate în Tabelul 2, au fost raportate următoarele reacții adverse pentru Femara și respectiv tamoxifen (la durata mediană a tratamentului de 60 de luni plus 30 de zile): angină care necesită intervenție chirurgicală (1,0% vs. 1,0) %); insuficiență cardiacă (1,1% față de 0,6%); hipertensiune (5,6% vs. 5,7%); accident cerebrovascular / atac ischemic tranzitor (2,1% vs. 1,9%).
În tratamentul adjuvant după terapia standard cu tamoxifen, angina care necesită intervenție chirurgicală (0,8% vs. 0, respectiv) a fost raportată pentru Femara (durata mediană a tratamentului de 5 ani) și placebo (durata medie a tratamentului de 3 ani), respectiv, 6%); angină cu debut nou sau agravare a anginei (1,4% față de 1,0%); infarct miocardic (1,0% vs. 0,7%); evenimente tromboembolice * (0,9% vs. 0,3%); accident vascular cerebral / atac ischemic tranzitor * (1,5% vs. 0,8%).
Evenimentele marcate cu * au avut diferențe semnificative statistic în cele două grupuri de tratament.
Reacții adverse scheletice
Pentru date de siguranță privind evenimentele scheletice în tratamentul adjuvant, vă rugăm să consultați Tabelul 2.
În tratamentul adjuvant după terapia standard cu tamoxifen, semnificativ mai mulți pacienți tratați cu Femara au raportat fracturi osoase sau osteoporoză (fracturi osoase, 10,4% și osteoporoză 12,2%) decât pacienții din grup (5,8% și respectiv 6% 4%). Durata mediană a tratamentului a fost de 5 ani pentru Femara, comparativ cu 3 ani pentru placebo.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate care apar după autorizarea medicamentului este importantă, deoarece permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul Agenției italiene pentru medicamente. , site-ul web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Supradozaj
Au existat rapoarte izolate de supradozaj cu Femara.
Nu se cunoaște un tratament specific pentru supradozaj; tratamentul trebuie să fie simptomatic și de susținere.
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
05.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: terapii endocrine. Antagonist hormonal și agenți înrudiți: inhibitor al aromatazei, codul ATC: L02BG04.
Efecte farmacodinamice
„Inhibarea stimulării creșterii celulare mediată de estrogen este o condiție prealabilă pentru răspunsul tumorii în cazurile în care creșterea tumorii este dependentă de prezența estrogenului și se utilizează terapia endocrină. La femeile aflate în postmenopauză, estrogenul este derivat în principal din„ acțiunea enzimei aromatază care convertește estrogenii suprarenali - în principal androstendiona și testosteronul - în estronă și estradiol. Suprimarea biosintezei estrogenilor în țesuturile periferice și în țesutul neoplazic în sine poate fi realizată prin inhibarea specifică a enzimei aromatazei.
Letrozolul este un inhibitor nesteroidian al aromatazei, care inhibă enzima aromatază prin legarea completă la hemul citocromului P450, rezultând o reducere a biosintezei estrogenilor în toate țesuturile unde este prezentă.
La femeile sănătoase aflate în postmenopauză, administrarea de doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg și 2,5 mg de letrozol suprimă nivelurile serice de estronă și estradiol cu 75% -78% și, respectiv, 78% comparativ cu valorile inițiale. Suprimarea maximă se realizează în 48-78 de ore.
La pacienții în postmenopauză cu cancer mamar avansat, dozele zilnice de 0,1-5 mg suprimă concentrațiile plasmatice de estradiol, estronă și sulfat de estronă cu 75-95% din valoarea inițială la toți pacienții tratați. La doze de 0,5 mg și mai mult, multe valori de estronă și sulfat de estronă sunt sub pragul de sensibilitate al testului; ceea ce înseamnă că, la aceste doze, se obține o supresie mai mare a producției de estrogen. Această supresie a fost menținută pe toată durata tratamentului la toți pacienții.
Inhibarea activității aromatazei de către letrozol este foarte specifică. Nu a fost detectată nicio afectare a steroidogenezei suprarenale. Nu s-au găsit modificări relevante clinic ale concentrațiilor plasmatice de cortizol, aldosteron, 11-deoxicortizol, 17-hidroxi. Progesteron și ACTH, precum și activitatea reninei plasmatice. la pacienții în postmenopauză tratați cu o doză zilnică de 0,1-5 mg letrozol. Testul de stimulare ACTH, efectuat după 6 și 12 săptămâni de tratament cu administrări zilnice de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg și 5 mg, nu a indicat nicio reducere a producției de aldosteron sau cortizol. În consecință, nu a fost necesar să se administreze
suplimente pe bază de glucocorticoizi și mineralocorticoizi.
Nu s-au observat modificări ale concentrațiilor plasmatice de androgeni (androstendionă și testosteron) la femeile sănătoase aflate în postmenopauză după doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg și 2,5 mg letrozol sau în concentrațiile plasmatice de androstendion la pacienții în postmenopauză tratați cu doze zilnice de la
0,1 mg până la 5 mg, indicând faptul că blocarea biosintezei estrogenilor nu are ca rezultat acumularea de precursori androgeni. Nici nivelurile plasmatice de LH și FSH, nici funcția tiroidiană, astfel cum au fost evaluate prin testul de absorbție TSH și T3 și T4, nu sunt afectate de letrozol.
Tratament adjuvant
Studiați BIG 1-98
BIG 1-98 este un studiu multicentric, dublu-orb, în care mai mult de 8.000 de femei în postmenopauză cu cancer de sân în stadiu incipient pozitiv pentru receptorul hormonal au fost randomizate la unul dintre următoarele tratamente: A. tamoxifen timp de 5 ani; B. Femara timp de 5 ani; C. tamoxifen timp de 2 ani urmat de Femara pentru
3 ani; D. Femara timp de 2 ani urmat de tamoxifen timp de 3 ani.
Obiectivul primar a fost supraviețuirea fără boală (DFS); obiectivele secundare de eficacitate au fost timpul până la metastazare la distanță (TDM), supraviețuirea la distanță fără boală (DDFS), supraviețuirea globală (OS), supraviețuirea sistemică fără boală (SDFS), rata a cancerului de sân contralateral invaziv și timpul până la reapariția cancerului de sân.
Rezultatele eficacității la urmărirea mediană de 26 și 60 de luni
Datele din tabelul 4 reflectă rezultatele analizei de bază primare (PCA) pe baza datelor din grupurile de monoterapie
(A și B) și pe datele celor două grupuri în care se aștepta trecerea (C și D) la un tratament cu o durată mediană de 24 de luni și o urmărire mediană de 26 de luni și la un tratament cu o mediană durata de 32 de luni și o urmărire mediană de 60 de luni.
Ratele pentru DFS pe 5 ani au fost de 84% pentru Femara și 81,4% pentru tamoxifen.
Tabelul 4 Analiza principală de bază: supraviețuire fără boală și globală la o urmărire mediană de 26 de luni și o urmărire mediană de 60 de luni (populație ITT)
HR = Raportul de pericol; CI = interval de încredere
1 Test de logare, stratificat prin randomizare și utilizarea chimioterapiei (da / nu)
2 evenimente DFS: recurență loco-regională, metastază la distanță, cancer mamar contralateral invaziv, a doua malignitate primară (non-mamară), deces din orice cauză fără un eveniment tumoral anterior.
Rezultate la o monitorizare mediană de 96 de luni (numai grupuri de monoterapie)
Analiza grupurilor de monoterapie (MAA) cu actualizarea pe termen lung a eficacității monoterapiei Femara comparativ cu monoterapia cu tamoxifen (durata mediană a tratamentului adjuvant: 5 ani) este prezentată în Tabelul 5.
Tabelul 5 Analiza grupurilor de monoterapie: supraviețuire fără boli și supraviețuire generală
la o urmărire mediană de 96 de luni (populație ITT)
1 Test log rank, stratificat prin randomizare și utilizarea chimioterapiei (da / nu)
2 evenimente DFS: recurență loco-regională, metastază la distanță, cancer mamar invaziv
contralateral, a doua malignitate primară (non-mamară), deces din orice cauză fără un eveniment anterior de cancer.
3 Observații în grupul de tratament cu tamoxifen în momentul trecerii selective la letrozol
Analiza tratamentului secvențial (STA)
Analiza tratamentului secvențial (STA) abordează a doua întrebare principală a studiului BIG 1-98, care vizează determinarea dacă secvența de letrozol și tamoxifen este superioară monoterapiei cu letrozol. Nu au fost observate diferențe semnificative în DFS, OS, SDFS sau DDFS între switch și monoterapie (Tabelul 6).
Tabelul 6 Analiza tratamentelor secvențiale pentru supraviețuirea fără boli cu letrozol ca agent endogen inițial (STA pentru populația schimbată)
1 Definiția protocolului, incluzând a doua malignitate primară non-mamară după trecere / peste doi ani
2 Ajustat pentru utilizarea chimioterapiei
Nu au existat diferențe semnificative în DFS, OS, SDFS sau DDFS în oricare dintre STA din comparațiile randomizate în perechi (Tabelul 7).
Tabelul 7 Analiza tratamentelor secvențiale din randomizarea (STA-R) a supraviețuirii fără boli (populația ITT STA-R)
1 Ajustat pentru utilizarea chimioterapiei (da / nu)
2 626 (40%) pacienți au trecut selectiv la letrozol după deschiderea grupului de tratament cu tamoxifen în 2005
Studiul D2407
Studiul D2407 este un studiu de siguranță deschis, randomizat, multicentric, post-aprobare, conceput pentru a compara efectele tratamentului adjuvant cu letrozol și tamoxifen asupra densității minerale osoase (BMD) și profilurilor lipidice serice. Un total de 262 de pacienți au fost repartizați fie letrozol timp de 5 ani sau la tamoxifen timp de 2 ani urmat de letrozol timp de 3 ani.
La 24 de luni a existat o diferență semnificativă statistic în obiectivul primar; densitatea minerală osoasă (DMO) în coloana lombară (L2-L4) a arătat o scădere mediană de 4,1% în grupul de tratament cu letrozol comparativ cu o creștere mediană de 0,3% în grupul de tratament cu tamoxifen.
Niciun pacient cu BMD inițială normală nu a devenit osteoporotic în timpul a 2 ani de tratament și doar 1 pacient cu osteopenie inițială (scor T de -1,9) a dezvoltat osteoporoză în timpul perioadei de tratament (evaluare de revizuire centralizată).
Rezultatele pentru DMO totală de șold au fost similare cu cele observate pentru coloana lombară, dar mai puțin pronunțate.Nu au existat diferențe semnificative în rata fracturilor - 15% în grupul de tratament cu letrozol, 17% în grupul de tratament cu tamoxifen.
Nivelurile medii totale de colesterol din grupul de tratament cu tamoxifen au scăzut cu 16% după 6 luni de la momentul inițial și această scădere a fost menținută la vizitele ulterioare timp de până la 24 de luni. În grupul de tratament cu letrozol, nivelurile totale de colesterol au fost relativ stabile în timp, arătând o diferență semnificativă statistic în favoarea tamoxifenului în fiecare moment.
Tratament adjuvant după terapia standard cu tamoxifen (MA-17)
Într-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo (MA-17), care a implicat peste 5.100 de femei aflate în postmenopauză, cu cancer de sân primar receptor pozitiv sau necunoscut, care au terminat tratamentul adjuvant cu tamoxifen (de la 4,5 la 6 ani), au fost randomizate la fie tratament Femara, fie placebo timp de 5 ani.
Obiectivul primar a fost supraviețuirea fără boală, definit ca intervalul dintre randomizare și primul eveniment de recurență loco-regională, metastază la distanță sau cancer de sân contralateral.
Prima analiză intermediară programată la o monitorizare mediană de aproximativ 28 de luni (25% dintre pacienți au fost urmăriți timp de cel puțin 38 de luni), a arătat că Femara a redus semnificativ riscul de recurență a cancerului de sân cu 42% comparativ cu placebo. (HR 0,58 IC 95% 0,45, 0,76; P.= 0,00003). Beneficiul în favoarea letrozolului a fost observat indiferent de starea ganglionilor limfatici. Nu au existat diferențe semnificative în supraviețuirea generală: Femara 51 de decese; placebo 62; HR 0,82; IC 95% 0,56, 1,19).
În consecință, după prima analiză intermediară, studiul a continuat deschis și pacienților din grupul de tratament placebo li s-a permis să treacă la Femara timp de 5 ani. Peste 60% dintre pacienții eligibili (fără boală la deschiderea studiului) au ales să treacă la Femara. Analiza finală a inclus 1.551 de femei care au trecut de la placebo la Femara într-o mediană de 31 de luni (interval de 12 luni). La 106 luni) după finalizarea terapie adjuvantă cu tamoxifen. Durata medie a tratamentului cu Femara a fost de 40 de luni.
Analizele finale efectuate la o monitorizare mediană de 62 de luni au confirmat reducerea semnificativă a riscului de recurență a cancerului de sân cu Femara.
Tabelul 8 Perioada fără boală și supraviețuirea generală (populația ITT modificată)
HR = Raportul de pericol; CI = Interval de încredere
1 Când s-a deschis studiul în 2003, 1.551 de pacienți din grupul de tratament placebo randomizat (60% dintre aceștia erau eligibili pentru schimbare, adică erau lipsiți de boală) au trecut la tratamentul cu letrozol la un timp median de 31 de luni după randomizare. Analizele prezentate aici ignoră încrucișarea selectivă.
2 Stratificat prin starea receptorului, starea ganglionilor limfatici și chimioterapia adjuvantă anterioară.
3 Definirea protocolului evenimentelor de supraviețuire fără boală: recurență loco-regională,
metastaze la distanță sau cancer mamar contralateral.
4 Analize exploratorii ale timpilor de urmărire la data schimbării (dacă există) în grupul de tratament placebo.
5 Urmărire mediană de 62 de luni.
6 Urmărire mediană până la tranziție (dacă există) 37 de luni.
În substudiul osos MA-17 în care calciu și vitamina D au fost administrate concomitent, a existat o reducere mai mare a densității minerale osoase (DMO) față de valoarea inițială cu Femara comparativ cu placebo. Singura diferență statistică. Care a apărut la 2 ani a fost în DMO totală de șold (scăderea mediană cu letrozol de 3,8% versus scăderea mediană cu placebo de
2,0%).
În substudiul lipidic MA-17 nu au existat diferențe semnificative statistic între letrozol și placebo în colesterolul total sau în orice fracțiune lipidică.
În studiul actualizat al calității vieții nu au existat diferențe semnificative între tratamente în ceea ce privește scorul sumar al componentei fizice sau mentale sau în orice domeniu de scor pe scara SF-36. Pe scara MENQOL, o majoritate semnificativă a femeilor din grupul de tratament Femara, comparativ cu cele care au primit placebo, au fost mai tulburate (de obicei în primul an de tratament) de acele simptome care rezultă din privarea de estrogen - înroșirea feței și uscăciunea vaginală. Cel mai deranjant simptom la majoritatea pacienților din ambele grupuri de tratament a fost durerea musculară, cu o diferență semnificativă statistic în favoarea placebo.
Tratament neoadjuvant
Un studiu dublu-orb (P024) a fost efectuat la 337 de pacienți cu cancer de sân postmenopauză randomizați pentru a primi Femara 2,5 mg timp de 4 luni sau Tamoxifen timp de 4 luni. La momentul inițial, toți pacienții aveau stadii T2-T4c, N0-2, M0, ER și / sau cancere PgR pozitive și niciunul dintre pacienți nu putea fi eligibil pentru operația de conservare a sânilor. Pe baza evaluării clinice, răspunsurile obiective au fost înregistrate la 55% din grupul de tratament cu Femara versus 36% din grupul de tratament cu tamoxifen (P.Ecografie Femara 35% versus tamoxifen 25%, P.= 0,04) și din mamografie Femara 34% față de tamoxifen 16%, P.P = 0,02) a suferit o intervenție chirurgicală de conservare a sânilor. În timpul perioadei de tratament preoperator de 4 luni, 12% dintre pacienții tratați cu Femara și 17% dintre pacienții tratați cu tamoxifen au prezentat progresia bolii la evaluarea clinică.
Tratament de primă linie
Un studiu dublu-orb controlat a fost efectuat pentru a compara Femara (letrozol) 2,5 mg și tamoxifen 20 mg ca tratament de primă linie la femeile aflate în postmenopauză cu cancer mamar avansat. La 907 de femei, letrozolul a fost superior tamoxifenului pentru perioada de progresie (obiectivul primar) și rata de răspuns obiectivă, timpul până la eșecul tratamentului și beneficiul clinic.
Rezultatele obținute sunt rezumate în Tabelul 9:
Tabelul 9 Rezultate la o urmărire mediană de 32 de luni
Timpul până la progresie a fost semnificativ mai mare și rata de răspuns semnificativ mai mare pentru letrozol, indiferent dacă a fost administrată sau nu terapia adjuvantă anti-estrogen. Timpul până la progresie a fost semnificativ mai lung pentru letrozol, indiferent de locul dominant al bolii. Timpul mediu până la progresie a fost de 12,1 luni pentru Femara și 6,4 luni pentru tamoxifen la pacienții cu situl bolii numai în țesuturile moi și o mediană de 8,3 luni pentru Femara și 4,6 luni pentru tamoxifen la pacienții cu metastaze viscerale.
Proiectul studiului a permis pacienților să treacă la terapia alternativă sau să întrerupă studiul după progresia bolii. Aproximativ 50% dintre pacienți trec la grupul de tratament opus, iar încrucișarea a fost de fapt finalizată în termen de 36 de luni Timpul mediu până la încrucișare a fost de 17 luni ( Femara la tamoxifen) și 13 luni (tamoxifen la Femara).
Tratamentul de primă linie al cancerului de sân avansat a dus la o supraviețuire mediană globală pentru Femara 34 de luni față de 30 de luni pentru tamoxifen (testul logaritmic P = 0,53, nesemnificativ). Lipsa unui avantaj pentru Femara în ceea ce privește supraviețuirea generală poate fi explicată prin proiectarea încrucișată a studiului.
Tratamentul de linia a doua
La femeile aflate în postmenopauză cu cancer mamar avansat, tratate anterior cu antiestrogeni, au fost efectuate două studii clinice bine controlate, comparând două doze de letrozol (0,5 mg și 2,5 mg) și respectiv megestrol, acetat și aminoglutetimidă.
Timpul până la progresie nu a fost semnificativ diferit între 2,5 mg letrozol și megestrol acetat (P.= 0,07). Au existat diferențe semnificative statistic în favoarea letrozol 2,5 mg față de acetat de megestrol în ceea ce privește rata generală de răspuns tumorală obiectivă (24% față de 16%, P.= 0,04) și timpul până la eșecul tratamentului (P.= 0,04). Supraviețuirea generală nu a fost semnificativ diferită între cele două grupuri (P.=0,2).
În al doilea studiu, rata de răspuns nu a fost semnificativ diferită între letrozol 2,5 mg și aminoglutetimidă (P.= 0,06). Letrozolul 2,5 mg a fost statistic superior aminoglutetimidei în timp până la progresie (P.= 0,008), timpul până la eșecul tratamentului (P.= 0,003) și supraviețuirea generală (P.=0,002).
Cancer de san masculin
Utilizarea Femara la bărbații cu cancer de sân nu a fost studiată.
05.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbţie
Letrozolul este absorbit rapid și complet din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitate absolută medie: 99,9%). Alimentele reduc ușor rata de absorbție (Tmax median 1 oră post versus 2 ore după masă; și Cmax mediu 129 ± 20,3 nmol / litru post față 98,7 ± 18,6 nmol / litru post masă), dar gradul de absorbție (ASC) nu nu variază. Acest efect modest asupra ratei de absorbție este considerat a fi lipsit de relevanță clinică și, prin urmare, letrozolul poate fi luat cu sau fără mese.
Distribuție
Legarea letrozolului de proteinele plasmatice este de aproximativ 60%, din care majoritatea (55%) este legată de albumină. Concentrația letrozolului în eritrocite este de aproximativ 80% din nivelul plasmatic. După administrarea a 2,5 mg de letrozol marcat cu 14C, aproximativ 82% din radioactivitatea plasmatică este compusul părinte. Expunerea sistemică la metaboliți este scăzută. Letrozolul se distribuie rapid și pe scară largă în țesuturi. Volumul aparent de distribuție la starea de echilibru este de aproximativ 1,87 ± 0,47 L / kg.
Biotransformare
Principala cale de eliminare a letrozolului este reprezentată de clearance-ul metabolic cu formarea unui metabolit inactiv farmacologic, carbinol CLm = 2,1 l / h, dar este relativ lent în comparație cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 90 l / h). Izoenzimele 3A4 și 2A6 ale citocromului P450 sunt capabile să transforme letrozolul în acest metabolit. Formarea acestor metaboliți minori neidentificați și excreția directă renală și fecală joacă un rol minor în eliminarea generală a letrozolului. După administrarea a 2,5 mg de letrozol etichetat 14C la voluntari sănătoși în postmenopauză, 88,2 ± 7,6% din radioactivitate a fost recuperată în urină și 3,8 ± 0,9% în materiile fecale în decurs de 2 săptămâni. Cel puțin 75% din radioactivitatea recuperată în urină până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză) a fost atribuită glucuronidei metabolitului carbinol, aproximativ 9% la doi metaboliți neidentificați și 6% letrozolului nemodificat.
Eliminare
Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare aparent este de aproximativ 2 până la 4 zile. După administrarea zilnică de 2,5 mg starea de echilibru s-a realizat în decurs de 2-6 săptămâni. Concentrațiile plasmatice la starea de echilibru sunt de aproximativ 7 ori mai mari decât concentrațiile detectate după o doză unică de 2,5 mg, în timp ce acestea sunt de 1,5 până la 2 ori mai mari decât valorile de echilibru așteptate pe baza concentrațiilor detectate după o doză unică, acest lucru sugerează că există o ușoară lipsă de linearitate a farmacocineticii letrozolului după administrarea zilnică administrarea a 2,5 mg Deoarece nivelurile de echilibru sunt menținute în timp, se poate concluziona că nu există o acumulare continuă de letrozol.
Liniaritate / neliniaritate
Farmacocinetica letrozolului a fost proporțională cu doza după doze unice orale de până la 10 mg (interval de doze: 0,01-30 mg) și după doze zilnice de până la 1,0 mg (interval de doze: 0,1 - 5 mg). După o singură doză orală de 30 mg, a existat o creștere proporțională cu doza mică a valorii ASC. Supraproporționalitatea este probabil rezultatul unei saturații a proceselor metabolice de eliminare. Nivelurile constante au fost atinse după 1-2 luni la toate regimurile de dozare testate (0,1-5,0 mg pe zi).
Populații speciale
Pacienți vârstnici
Vârsta nu are niciun efect asupra farmacocineticii letrozolului.
Insuficiență renală
Într-un studiu care a implicat 19 voluntari cu grade diferite de funcție renală (clearance al creatininei pe 24 de ore de 9-116 ml / min), nu s-a găsit niciun efect asupra farmacocineticii letrozolului după o singură doză de 2,5 mg. În plus față de acest studiu de evaluare a influenței insuficienței renale asupra letrozolului, a fost efectuată o analiză covariabilă pe datele din două studii pivot (Studiul AR / BC2 și Studiul AR / BC3).
Clearance-ul creatininei calculat (CLcr) [Studiul AR / BC2: interval: 19 - 187 mL / min; Studiu AR / BC3: interval: 10 -180 mL / min] nu a demonstrat o asociere semnificativă statistic între nivelurile de letrozol plasmatic prin starea de echilibru (Cmin). Mai mult, datele din Studiul AR / BC2 și Studiul AR / BC3 privind cancerul de sân metastatic de linia a doua nu au evidențiat niciun efect negativ al letrozolului asupra CLcr sau a funcției renale afectate.
Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală (CLcr ≥ 10 ml / min). Puține informații sunt disponibile la pacienții cu insuficiență renală severă (CLcr
Insuficiență hepatică
Într-un studiu similar la subiecți cu diferite grade de funcție hepatică, valorile ASC medii la voluntarii cu insuficiență hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) au fost cu 37% mai mari decât la subiecții normali, dar încă în limitele observate la subiecții fără afectarea funcției hepatice. Farmacocinetica letrozolului a fost evaluată într-un studiu comparativ în care, după administrarea unei doze orale unice la opt subiecți de sex masculin cu ciroză hepatică și insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh) și la voluntari sănătoși (N = 8), zona sub curba ASC și timpul de înjumătățire t½ a crescut cu 95 și, respectiv, 187%. Prin urmare, Femara trebuie administrat la acești pacienți cu precauție și după o analiză atentă a raportului potențial risc / beneficiu.
05.3 Date preclinice de siguranță
Nu au existat dovezi ale toxicității sistemice sau a organelor țintă într-o serie de studii de toxicologie preclinică efectuate cu specii standard de animale.
Toxicitatea acută a letrozolului a fost scăzută la rozătoarele expuse la doze de până la 2000 mg / kg. La câini, letrozolul a indus semne de toxicitate moderată la doze de până la 100 mg / kg.
În contextul studiilor toxicologice pentru administrare repetată la șobolani și câini, cu o durată de până la 12 luni, principalele rezultate observate pot fi atribuite activității farmacologice a compusului. Doza fără evenimente adverse a fost de 0,3 mg / kg la ambele specii.
Administrarea orală de letrozol la șobolani femele a dus la o reducere a raportului de împerechere-sarcină și la o creștere a pierderilor înainte de implantare.
Studiile privind potențialul mutagen al letrozolului au efectuat ambele in vitro acea in vivo nu a documentat nicio dovadă de genotoxicitate.
Într-un studiu de carcinogenitate de 104 săptămâni la șobolani masculi, nu au fost detectate tumori legate de tratament. La femelele de șobolan, s-a constatat o reducere a incidenței tumorilor mamare atât benigne cât și maligne la toate dozele de letrozol utilizate.
Într-un studiu de carcinogenitate la șoarece de 104 săptămâni, la șoareci masculi nu au fost detectate tumori legate de tratament. La șoareci femele, s-a observat o creștere generală a incidenței tumorilor benigne a celulelor ovariene theca granuloase legate de doză, cu toate dozele de letrozol testate. Aceste tumori au fost considerate legate de inhibarea farmacologică a sintezei estrogenilor și pot fi cauzate de o creșterea LH rezultată din scăderea estrogenului circulant.
La șobolani și iepuri gravide, letrozolul sa dovedit a fi embriotoxic și fetotoxic după administrarea orală la doze relevante clinic. La șobolanii care au născut fături vii, a existat o incidență crescută a malformațiilor fetale, inclusiv capul bombat și fuziunea cervicală / vertebrală centrală. Nu s-a observat nicio creștere a malformațiilor fetale la iepuri. Nu se știe dacă aceste malformații au fost o consecință indirectă a proprietăților farmacologice (inhibarea biosintezei estrogenilor) sau un efect direct al medicamentului (vezi secțiunile 4.3 și 4.6).
Observațiile care rezultă din studiile preclinice sunt limitate la cele asociate cu activitatea farmacologică cunoscută, care reprezintă singura zonă de îngrijorare în ceea ce privește siguranța pentru utilizare la om care rezultă din extrapolare din studiile efectuate la animale.
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE
06.1 Excipienți
Conținutul comprimatului: lactoză monohidrat, celuloză microcristalină, amidon de porumb, carboximetil amidon de sodiu, stearat de magneziu și silice coloidală anhidră.
Acoperire: hipromeloză, talc, macrogol 8000, dioxid de titan (E171) și oxid de fier galben (E172).
06.2 Incompatibilitate
Nu este relevant
06.3 Perioada de valabilitate
5 ani
06.4 Precauții speciale pentru depozitare
A nu se păstra la temperaturi peste 30 ° C.
A se păstra în ambalajul original pentru a proteja medicamentul de umezeală.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului
Blistere din PVC / PE / PVDC / aluminiu.
Pachete de 10 (1 x 10), 14 (1 x 14), 28 (2 x 14), 30 (3 x 10), 100 (10 x 10) tablete
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare
Fără instrucțiuni speciale
07.0 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB Regatul Unit
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
30 comprimate: 033242013
100 comprimate: 033242025
10 comprimate 033242037
14 tablete 033242049
28 comprimate 033242052
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZAȚII SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizații: 21.03.1997
Data reînnoirii: 24.07.2006
