Medicamente colinomimetice indirecte

Vezi și: medicamente colinomimetice directe

Medicamentele indirecte colin-mimetice au un mecanism de acțiune diferit, care implică blocul reversibil (efect terapeutic) sau ireversibil (efect toxic) al enzimei responsabile de degradarea acetilcolinei, astfel încât să crească concentrația sa la nivel sinaptic; le poate defini ca agoniști ai receptorilor colinergici.

Pentru a înțelege mecanismul de acțiune al acestei clase de medicamente, este în primul rând necesar să se clarifice funcționarea enzimei Acetilcolinesterază: are două situri, una încărcată negativ cu care interacționează porțiunea cationică a acetilcolinei și un situs al esterazei. pentru dezacetilarea acetilcolinei. Mimeticele indirecte ale colinei au, prin urmare, o porțiune cationică, care interacționează cu situl anionic al enziamei și o grupă funcțională similară cu cea a esterazei; în funcție de grupul funcțional pe care îl prezintă, inhibitorii colinesterazei sunt împărțiți în:

alcooli simpli echipat cu o grupare cuaternară de amoniu care se leagă de locul activ al enzimei prin legături slabe (ionice sau hidrogen), cum ar fi edrofoniul; complexul enzimă-inhibitor nu implică legături covalente, de aceea rezistă pentru o perioadă scurtă de timp;
esteri ai acidului carbamic dotate cu alcooli care poartă grupări de amoniu cuaternar sau grupări de amine terțiare, cum ar fi neostigimin. Acesta din urmă suferă o hidroliză similară cu cea a acetilcolinei, deși legătura covalentă a enzimei carbamilate este foarte rezistentă (până la 6 ore); este totuși un proces reversibil;
derivați organici ai acidului fosforic (fosfații de organe), se leagă inițial de enzimă și sunt hidrolizați; rezultatul este o enzimă fosforilată la locul activ. Legătura fosfor-enzimă este extrem de stabilă și hidroliza durează foarte mult (sute de ore); în plus, enzima fosforilată poate fi supusă procesului de „îmbătrânire”, aceasta implică ruperea uneia dintre cele două legături oxigen-fosfor ale inhibitorului și o consolidare suplimentară a legăturii fosfor-enzimă. Viteza îmbătrânirii variază în funcție de natura chimică a organului fosfat, de exemplu gazele nervoase, constituente ale celor mai periculoase arme chimice, au un timp de îmbătrânire extrem de redus. Substanțele puternic nucleofile, cum ar fi pralidoxima, sunt capabile să împartă fosforul -legătură enzimatică, atâta timp cât acestea sunt administrate înainte de a avea loc îmbătrânirea. Mulți fosfați de organe sunt lichide foarte solubile în grăsimi, prin urmare bine absorbite de piele, plămâni, tractul gastro-intestinal și conjunctivă; ceea ce le face extrem de periculoase pentru oameni, dar la fel de eficiente ca insecticidele și pesticidele. Datorită duratei considerabile de acțiune, care degenerează într-un efect toxic, inhibitorii organofosforici sunt uneori definiți ca inhibitori ireversibili ai colinesterazei, în timp ce edrofoniul și carbamații ar cădea în categoria inhibitorilor reversibili. O intoxicație cu organe fosforice are efecte centrale și periferice: confuzie mentală, comă, secreții crescute, diaree, vărsături, încetinirea activității cardiace, bronho-constricție, fasciculări vasculare inițiale și paralizie musculară; de obicei moartea se datorează blocării mușchilor respiratori.

Principalele utilizări terapeutice ale agoniștilor colinergici direcți și indirecți se referă la:

terapia glaucomului, în care reduc presiunea intraoculară prin contracția mușchiului ciliar, facilitând scurgerea umorului apos;
atonie a vezicii urinare intestinale și postoperatorii, în acest caz medicul trebuie mai întâi să se asigure că nu există obstrucții mecanice, deoarece o creștere a presiunii în tractul care precede obstrucția ar putea duce la perforație;
ca antidoturi în cazul otrăvirii cu atropină.

Inhibitorii colinesterazei sunt de asemenea utilizați pe scară largă în boli foarte grave, cum ar fi miastenia și boala Alzheimer; în acest din urmă caz, acestea încetinesc apariția demenței la pacient prin creșterea concentrației de acetilcolină în zonele creierului responsabile de funcțiile cognitive. Miastenia este o boală a joncțiunilor neuromusculare ale mușchilor scheletici, în care un proces autoimun duce la funcționarea defectuoasă sau distrugerea receptorilor nicotinici; cu alte cuvinte, mușchii își pierd capacitatea de a se contracta, prin urmare este valabilă administrarea de colino-mimetice care cresc indirect concentrația de Ach.
Cele mai frecvente efecte secundare legate de utilizarea medicamentelor colino-mimetice se datorează stimulării excesive a receptorilor muscarinici, prin urmare sunt caracterizate prin: diaree, transpirație abundentă, mioză, greață și urgențe urinare.