Datele epidemiologice ale momentului spun că: SARS-CoV-2 este prezent în peste 200 de țări ale lumii, aproximativ 113 milioane de persoane s-au îmbolnăvit de COVID-19 pe tot globul (februarie 2021) și, dintre acestea, nu 2,5 milioane decedat.
SARS-CoV-2 este un virus care afectează în principal căile respiratorii, provocând simptome precum tuse, răceală, febră și, în cazuri severe, dificultăți de respirație; uneori, totuși, poate induce și inflamații sistemice, provocând sepsis, insuficiență cardiacă și disfuncție multi-organe.
Infecția cu SARS-CoV-2 este deosebit de periculoasă pentru persoanele cu vârsta peste 60 de ani, pentru cei cu boli cronice (de exemplu: diabet, boala coronariană) și pentru persoanele care urmează tratament cu medicamente depresive ale sistemului imunitar (de exemplu: chimioterapie, imunosupresoare).
Acest articol își propune să analizeze structura, genomul și proteinele SARS-CoV-2 și să ofere informații fundamentale legate de patogeneza virusului.
Pentru informații suplimentare: SARS-CoV-2: Cum să recunoaștem primele simptome și ce trebuie făcut , SARS-CoV-2 este un virus ARN monocatenar pozitiv cu pericapsidă (sau plic).
Pericapsidul este un fel de plic plasat în jurul capsidei unor viruși; este alcătuit din fosfolipide și glicoproteine.
SARS-CoV-2 posedă un genom de 29.881 baze azotate, care codifică 9.860 aminoacizi.
Acest genom este împărțit în gene pentru proteinele structurale și gene pentru proteinele nestructurale.
Genele proteinelor structurale codifică proteina spike (prescurtată în S), proteina pericapsidă (prescurtată în E, din plic), proteina de membrană (prescurtată în M) și proteina nucleocapsidă (prescurtată în N).
După cum sugerează și numele, proteinele structurale se combină pentru a forma structura SARS-CoV-2.
Genele pentru proteinele nestructurale, pe de altă parte, codifică proteine, cum ar fi proteaza similară cu 3-chimotripsina, proteaza similară cu papaina sau ARN-polimeraza ARN dependentă, ale cărei funcții sunt reglarea și dirijarea proceselor de replicare. Și asamblarea virusului.
Mai jos este o descriere a proteinelor structurale individuale, cu accent pe proteina S și a proteinelor nestructurale.
Stiai asta ...
SARS-CoV-2 împarte aproximativ 82% din genomul său cu coronavirusurile SARS-CoV (responsabil pentru SARS) și MERS-CoV (responsabil pentru sindromul respirator din Orientul Mijlociu).
Pentru a afla mai multe: Coronavirus: Ce sunt acestea? apariția unei coroane (de unde și termenul „Coronavirus”).
Proteina spike cântărește 180-200 kDa (citește kiloDalton) și este alcătuită din 1.273 aminoacizi.
Spike este alcătuit din două componente principale de aminoacizi, numite subunități S1 (14-685) și subunități S2 (686-1.273):
- Subunitatea S1 găzduiește o secvență de aminoacizi cunoscută sub numele de RBD (acronim în engleză pentru „Domeniul de legare a receptorilor", adică domeniu de legare a receptorilor), care este esențial pentru a lega virusul de celulele gazdei (adică ființa umană).
- Subunitatea S2, pe de altă parte, este locul secvențelor de aminoacizi (peptida de fuziune, HR1, HR2, domeniul transmembranar și domeniul citoplasmatic), a cărei funcție finală este de a favoriza fuziunea și intrarea virusului în celulele gazdă.
În starea sa nativă (adică atunci când virusul nu infectează pe nimeni), proteina spike se prezintă sub forma unui precursor inactiv. Cu toate acestea, atunci când virusul întâlnește un potențial organism care urmează să fie infectat, acesta trece imediat la o formă activă: proteazele celulelor țintă declanșează procesul de activare (deci gazda însăși este cea care îl activează!), Care „rupe” „ spike și formează subunitățile S1 și S2.
Cum funcționează proteina SARS-CoV-2 Spike
Funcționarea proteinei SARS-CoV-2 este complexă; articolul în cauză își propune să îl simplifice cât mai mult posibil, astfel încât să poată fi înțeles de cititori.
Proteina spike este esențială pentru inițierea procesului de infecție a gazdei; cu alte cuvinte, este arma pe care Novel Coronavirus o folosește pentru a provoca infecția cunoscută sub numele de COVID-19.
Procesul de infecție condus de vârf poate fi împărțit în două etape:
- Legarea de celula gazdă. Este faza în care virusul atacă și se leagă de celulele organismului pe care îl va infecta apoi.
- Fuziunea membranei virale (în esență a virusului) cu membrana celulei gazdă. Este faza care permite virusului să pătrundă în celulele organismului atacat și să-și răspândească genomul acolo.
Legarea la celulele gazdă
Proteina spike se leagă de celulele gazdă prin secvența RBD a subunității S1.
Studiile științifice au observat că secvența RBD se leagă de celulele gazdă prin intermediul unei „interacțiuni cu receptorul ACE2 plasat pe suprafața membranei plasmatice a celulelor în sine.
ACE2 este o enzimă și este omologă cu ACE, proteina responsabilă de conversia angiotensinei 1-9.
La om, ACE2 se găsește în principal pe suprafața membranei plasmatice a celulelor organelor precum plămânii, intestinele, inima și rinichii.
Odată ce subunitatea S1 este legată de ACE2, proteina S începe să schimbe conformația; acest eveniment servește pentru a favoriza faza de fuziune și intrarea virusului în celula gazdă.
Legarea la ACE2 și schimbarea conformațională rezultată sunt două aspecte fundamentale pentru realizarea vaccinului împotriva SARS-CoV-2 și pentru înțelegerea mecanismelor antigenicității și a răspunsului imun implementat de gazdă.
Cu toate acestea, există o problemă care trebuie luată în considerare: mutațiile subunității S1 și, în special în secvența RBD, ar putea schimba modul în care se dezvoltă schimbarea conformațională; în consecință, acest lucru ar putea afecta caracteristicile antigenice și vaccinurile de eficacitate (pentru a învăța mai multe despre subiect, vă recomandăm să citiți articolul dedicat variantelor SARS-CoV-2).
Fuziunea celulelor gazdă
Proteina spike fuzionează virusul cu celula gazdă prin secvențele de aminoacizi ale subunității S2.
Procesul de fuziune a virusului are loc pe valul modificării conformaționale a proteinei S indusă de legătura dintre RBD și receptorul gazdă ACE2: schimbarea conformației vârfului, de fapt, aduce membrana virală mai aproape de membrana plasmatică a celulei gazdă , până la interacțiune, la fuziunea dintre membrane și, în cele din urmă, la încorporarea virusului infectant.
Odată ce genomul viral se află în interiorul celulei gazdă, virusul începe replicarea sa și procesul de infecție poate fi considerat complet.
Pentru informații suplimentare: Mutații ale proteinelor Spike: variante SARS-CoV-2 matur, cu acidul său nucleic (ADN sau ARN) închis într-o capsulă proteică, numită capsidă.Studiile în acest sens au arătat că proteina SARS-CoV-2 E este o viroporină, care, odată ajunsă în celula gazdă, se localizează pe membrana aparatului Golgi și a reticulului endoplasmatic, pentru a facilita asamblarea și eliberarea de virioni.
O viroporină este o proteină virală care acționează ca un canal membranar în celulele gazdei.
Proteina SARS-CoV-2 E este foarte asemănătoare cu cea a SARS-CoV, în timp ce are unele diferențe față de cea a MERS-CoV.
virale, numite proteaze și produse devreme de virus; aceste proteaze se ocupă de „tăierea” poliproteinelor în puncte precise, pentru a da naștere proteinelor nestructurale unice.
Strategia poliproteinelor (din care derivă proteine mai mici) este foarte frecventă în rândul virușilor.
Este interesant de menționat faptul că, înainte de operația de tăiere, proteinele încă incluse în poliproteine sunt inactive, nefuncționale; ele devin funcționale numai după intervenția proteazelor și decolteul lor în raport cu principalele lanțuri de aminoacizi.
Funcția principală a proteinelor nestructurale SARS-CoV-2 este de a face față transcrierii și replicării ARN-ului viral.
Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că aceste proteine sunt implicate și în patogeneza virală.
Protează SARS-CoV-2
Două proteine nestructurale fundamentale pentru SARS-CoV-2 sunt, fără îndoială, proteazele care se ocupă cu „tăierea” poliproteinelor și formarea proteinelor utile pentru transcrierea și replicarea ARN-ului viral.
Aceste proteaze sunt cunoscute sub numele de proteaze asemănătoare 3-chimotripsinei (prescurtate la 3CLpro) și proteaze asemănătoare papainei (prescurtate la PLpro).
Având în vedere că proteinele pe care le dau naștere servesc apoi la răspândirea infecției în gazdă, proteazele în cauză reprezintă o țintă farmacologică interesantă.
ARN Polimeraza dependentă de ARN
ARN-polimeraza ARN dependentă este proteina nestructurală a SARS-CoV-2 esențială pentru replicarea genomului viral destinat noilor virioni.
Această proteină nestructurală ar reprezenta, de asemenea, o țintă farmacologică atractivă.
a gazdei și îi exploatează pentru a-și traduce propriul genom în ARN și pentru a crea proteinele necesare pentru replicarea aceluiași material genetic și pentru asamblarea de noi virioni.Pe baza celor de mai sus, un rol cheie în transcrierea și replicarea ARN-ului viral aparține proteinelor nestructurale.
Odată cu transcrierea și replicarea genomului viral, SARS-CoV-2 începe să se răspândească în gazdă, inițind boala infecțioasă propriu-zisă.
În această fază, virusul acționează asupra organismului gazdă atât cu o activitate citocidă (adică care ucide celulele), cât și cu mecanisme imun-mediate.
În ceea ce privește activitatea citocidă, dovezile sugerează că SARS-CoV-2 induce apoptoza (moartea celulei) și liza celulară; mai precis, a reieșit că virusul produce sincitiile în interiorul celulei infectate și provoacă ruperea celulei. "Aparatul Golgi , după replicare.
În ceea ce privește mecanismele mediate de imunitate, cercetările au arătat că SARS-CoV-2 implică atât sistemul imunitar înnăscut, cât și cel adaptiv (anticorpi și limfocite T).
De ce SARS-CoV-2 este mai infecțios decât SARS Coronavirus?
SARS-CoV, coronavirusul responsabil pentru SARS, invadează, de asemenea, celulele gazdă prin exploatarea interacțiunii dintre RBD și receptorul ACE2 prezent pe celulele tractului respirator.
Cu toate acestea, există o diferență importantă între acest tip de legare și cel pus în aplicare de SARS-CoV-2: secvența RBD a Coronavirusului responsabil pentru COVID-19 are mult mai multă afinitate pentru ACE2 și se leagă de acesta mult mai eficient. , rezultând mult mai eficient în procesul de invazie a celulelor gazdă.
Studiile științifice în acest sens au arătat că diferența de interacțiune descrisă mai sus se datorează unei compoziții diferite de aminoacizi între RBD de SARS-CoV și RBD de SARS-CoV-2; în special, există două regiuni de aminoacizi cu diferențe importante.
Această diferență de afinitate explică mai multe aspecte:
- Motivul pentru care SARS-CoV-2 are un R0 mai mare decât SARS-CoV;
- Motivul pentru care medicamentele și vaccinurile care au vizat secvența SARB-CoV RBD și au părut a fi eficiente nu sunt adecvate împotriva SARS-CoV-2.
Ce este R0?
De asemenea, cunoscut sub numele de "numărul de reproducere de bază", R0 reprezintă numărul mediu de infecții secundare produse de fiecare individ infectat într-o populație complet sensibilă (adică niciodată în contact cu noul agent patogen emergent).
Acest parametru măsoară transmisibilitatea potențială a unei boli infecțioase.
Citokinele pro-inflamatorii apar din activitatea anumitor celule ale sistemului imunitar.
În condiții normale, acestea servesc la reglarea răspunsului imun, inflamație și hematopoieză.
Mai mult, datele clinice și alte cercetări au arătat că supraproducția de citokine pro-inflamatorii observată în prezența unei infecții severe cu SARS-CoV-2 se poate răspândi în alte organe (de exemplu, inima), provocând disfuncționalitatea acestora și afectând coagularea proceselor, inducând formarea trombului.
Când SARS-CoV-2 declanșează o supraproducție extinsă de citokine pro-inflamatorii, experții se referă la fenomen ca „sindromul furtunii citokinelor”.
-effetti-sulla-salute.jpg)
