Schizofrenie: gene implicate și modificări la nivelul sistemului nervos central

Editat de Dr. Sarah Beggiato

Gene implicate în schizofrenie

În prezent, genele implicate în schizofrenie sunt COMT (catecol-O-metiltransferază; NRG1 (neuregulină 1) și DISC 1 (perturbate în schizofrenia 1). Unele dintre principalele caracteristici legate de genele implicate vor fi explicate pe scurt mai jos.

• COMT este gena care codifică o enzimă care degradează catecolaminele. Se exprimă la concentrații mari în cortexul prefrontal și în hipocamp, mai exact în spațiul extra-sinaptic. Deoarece există puțini transportori pentru neurotransmițătorul dopamină în cortexul prefrontal, s-a emis ipoteza că COMT are funcția de a compensa dopamină în cortex. Studiile prefrontale au arătat, de asemenea, că un singur polimorfism nucleotidic asupra genei COMT determină o reducere a activității enzimei în creier și limfocite. Această scădere a activității enzimatice are ca rezultat un nivel mai ridicat de dopamină în cortexul prefrontal.
• NRG1 și receptorul său ERB4 joacă un rol foarte important în timpul dezvoltării sistemului nervos central. În special, ele par a fi importante pentru forma interneuronilor GABAergici care conțin parvalbumină. Nu numai că, în perioada post-natală, NRG1 s-a văzut că joacă un rol important în plasticitatea sinapsei glutamatergice și este implicat și în diferențierea oligodendrocitelor.
• DISC1 este o proteină ancoră, cu funcții multiple. Este implicat în procese precum proliferarea progenitorilor neuronali, diferențierea și arborizarea dendritică.La nivelul cortexului prefrontal, influențează fluența verbală.

Anomalii ale sistemului nervos central

Pe lângă modificările genetice descrise, s-a observat, de asemenea, că persoanele afectate de schizofrenie au modificări în structura și funcționarea creierului.

De exemplu, s-a constatat că masa creierului și dimensiunea pacienților cu schizofrenie sunt reduse. Au apărut, de asemenea, modificări ale dimensiunii sistemului ventricular sau ale lobilor frontali. În special, una dintre zonele creierului cele mai susceptibile la schizofrenie este cortexul dorsal-latero-prefrontal, care în condiții de patologie prezintă modificări. Mai exact, populațiile neuronale afectate în această zonă a creierului sunt în principal trei: neuroni piramidali, interneuroni GABAergici și axoni care provin din neuronii din talamus și din neuroni dopaminergici.

• Neuronii piramidali reprezintă aproximativ 75% din neuronii din cortex. Sunt neuroni care utilizează glutamat, un neurotransmițător excitator, important pentru executarea corectă a funcțiilor cognitive. Numeroase studii au demonstrat prezența alterărilor anatomice la nivelul acestor neuroni; de exemplu, pacienții schizofrenici au avut coloane dendritice reduse, dendrite mai scurte și arborizare mai slabă decât un subiect sănătos. Acest lucru a condus la ipoteza că individul afectat de schizofrenie are o reducere a aporturilor de excitare și, prin urmare, o modificare a sistemului glutamat.
• Interneuronii GABAergici, utilizând GABA, un neurotransmițător inhibitor, reprezintă aproximativ 25% din neuronii din cortex. Acestea reglează activitatea neuronilor piramidali.Se știe acum că în schizofrenie există o modificare a neuronilor inhibitori GABAergici din cortex.În special, este documentată o reducere a nivelurilor de GAD67, principala enzimă care sintetizează GABA.
• Axonii proveniți din neuronii din talamus și neuronii dopaminergici din creierul central modulează activitatea neuronilor piramidali și a interneuronilor GABAergici. S-a demonstrat că indivizii schizofrenici prezintă o reducere a semnalului dopaminergic care ar putea fi cauzată de sau o reducere a numărului de axoni. sau o sinteză redusă a dopaminei. De asemenea, s-a emis ipoteza că disponibilitatea redusă a dopaminei se poate datora unei modificări a genei COMT, responsabilă pentru nivelurile de dopamină din cortex.

Deoarece deficiențele legate de memoria de lucru par a fi o caracteristică particulară a patologiei examinate, este logic că încercarea de a înțelege natura alterărilor circuitelor neuronale din cortex poate fi utilă pentru identificarea noilor molecule țintă.
Recent, alături de sistemele clasice de neurotransmițătoare menționate mai sus, s-a demonstrat că alte sisteme de semnalizare pot fi modificate și în schizofrenie. Dintre acestea, calea kinureninei, responsabilă pentru sinteza acidului kinurenic, pare să joace un rol important. De fapt, s-a demonstrat că acidul cinurenic este prezent în concentrații mari în creierul persoanelor cu schizofrenie.

Acid kinurenic

Acidul cinurenic este un produs care derivă din metabolismul aminoacidului triptofan, are acțiune neuroinhibitorie la nivelul sistemului nervos central și este implicat în unele boli neurodegenerative. Numeroase studii sugerează că medicamentele capabile să reducă nivelurile ridicate de acid kinurenic găsite în creierul pacienților schizofrenici ar putea fi combinate cu regimul antipsihotic actual pentru a trata tulburările cognitive ale acestei tulburări. iluzii, dar nu sunt capabili să acționeze asupra deficitului cognitiv. Există multe speranțe pentru această nouă strategie terapeutică care implică acid kinurenic. De fapt, există studii efectuate pe modele animale în care abilitățile cognitive au fost testate în urma tratamentului cu acid kinurenic. Din aceste studii a rezultat că doar 28% dintre animalele la care a fost indusă o supraproducție de acid kinurenic, care nu a fost capabilă să rezolve problemele pe care animalele de control le-au rezolvat calm.