Ingrediente active: Ranolazină
Ranexa 375 mg comprimate cu eliberare prelungită
Ranexa 500 mg comprimate cu eliberare prelungită
Ranexa 750 mg comprimate cu eliberare prelungită
De ce se utilizează Ranexa? Pentru ce este?
Ranexa este un medicament utilizat în combinație cu alte medicamente pentru tratamentul anginei pectorale, o tulburare care apare cu durere sau disconfort în piept, localizată oriunde în partea superioară a trunchiului între gât și abdomenul superior, adesea declanșată de exerciții fizice. activitate fizică sau excesivă.
Discutați cu medicul dumneavoastră dacă nu vă simțiți mai bine sau vă simțiți mai rău.
Contraindicații Când nu trebuie utilizat Ranexa
Nu luați Ranexa
- dacă sunteți alergic la ranolazină sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament
- dacă aveți probleme renale severe.
- dacă aveți probleme hepatice moderate sau severe.
- dacă utilizați anumite medicamente pentru tratarea infecțiilor bacteriene (claritromicină, telitromicină), infecții fungice (itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol), infecția cu HIV (inhibitori de protează), depresie (nefazodonă) sau tulburări ale ritmului cardiac (de exemplu chinidină, dofetilidă sau sotalol) ).
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte de a lua Ranexa
Discutați cu medicul dumneavoastră înainte de a lua Ranexa:
- dacă aveți probleme renale ușoare sau moderate.
- dacă aveți probleme hepatice ușoare.
- dacă ați avut vreodată o electrocardiogramă anormală (ECG).
- dacă sunteți în vârstă.
- dacă cântăriți puțin (60 kg sau mai puțin).
- dacă aveți insuficiență cardiacă. În aceste cazuri, medicul dumneavoastră poate decide să vă administreze o doză mai mică sau să luați alte măsuri de precauție.
Interacțiuni Ce medicamente sau alimente pot modifica efectul Ranexa
Nu utilizați următoarele medicamente dacă luați Ranexa:
- anumite medicamente pentru tratarea infecțiilor bacteriene (claritromicină, telitromicină), infecții fungice (itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol), infecția cu HIV (inhibitori de protează), depresie (nefazodonă) sau tulburări ale ritmului cardiac (de exemplu chinidină, dofetilidă sau sotalol).
Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a lua Ranexa dacă utilizați:
- anumite medicamente pentru tratarea unei „infecții bacteriene (eritromicină) sau a unei„ infecții fungice (fluconazol), un medicament utilizat pentru a preveni respingerea unui organ transplantat (ciclosporină) sau dacă luați comprimate pentru inimă, cum ar fi diltiazem sau verapamil. Aceste medicamente pot crește numărul de reacții adverse, cum ar fi amețeli, greață sau vărsături, care sunt posibile reacții adverse ale Ranexa. Medicul dumneavoastră poate decide să vă prescrie o doză redusă.
- medicamente pentru tratarea epilepsiei sau a unei alte tulburări neurologice (de exemplu, fenitoină, carbamazepină sau fenobarbital); .
- medicamente pentru inimă care conțin digoxină sau metoprolol, deoarece medicul dumneavoastră poate decide să schimbe doza acestor medicamente în timp ce luați Ranexa.
- anumite medicamente pentru tratamentul alergiilor (de exemplu, terfenadină, astemizol, mizolastină), tulburări ale ritmului cardiac (de exemplu, disopiramidă, procainamidă) și depresie (de exemplu, „imipramină, doxepină sau„ amitriptilină), deoarece aceste medicamente pot modifica ECG.
- anumite medicamente pentru tratamentul depresiei (bupropionului), psihozei, infecției cu HIV (efavirenz) sau cancerului (ciclofosfamida).
- anumite medicamente pentru tratamentul nivelului ridicat de colesterol din sânge (de exemplu, simvastatină, lovastatină, atorvastatină). Aceste medicamente pot provoca dureri și leziuni ale mușchilor. Medicul dumneavoastră poate decide să schimbe doza acestor medicamente în timp ce luați Ranexa.
- anumite medicamente utilizate pentru a preveni respingerea transplantului de organe (de exemplu tacrolimus, ciclosporină, sirolimus, everolimus), deoarece medicul dumneavoastră poate decide să schimbe doza acestor medicamente în timp ce luați Ranexa.
Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente.
Ranexa cu alimente și băuturi
Ranexa poate fi luat cu sau fără alimente. Nu trebuie să beți suc de grapefruit în timpul tratamentului cu Ranexa.
Avertismente Este important să știm că:
Sarcina
Nu luați Ranexa dacă sunteți gravidă, cu excepția cazului în care medicul dumneavoastră vă recomandă acest lucru.
Timp de hrănire
Nu luați Ranexa dacă alăptați. Adresați-vă medicului dumneavoastră pentru sfaturi dacă alăptați. Dacă sunteți gravidă, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări înainte de a lua acest medicament.
Conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor
Nu s-au efectuat studii privind efectele Ranexa asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Adresați-vă medicului dumneavoastră pentru sfaturi privind conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor.
Ranexa poate provoca reacții adverse, cum ar fi amețeli (frecvente), vedere încețoșată (mai puțin frecvente), confuzie (mai puțin frecvente), halucinații (mai puțin frecvente), vedere dublă (mai puțin frecvente), coordonare anormală (rare), care ar putea afecta capacitatea dumneavoastră de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. . Dacă aveți aceste simptome, nu conduceți vehicule și nu folosiți utilaje înainte ca acestea să se rezolve complet.
Ranexa 750 mg comprimate cu eliberare prelungită conțin substanța colorantă azoică E102. Această substanță colorantă poate induce reacții alergice.
Ranexa 750 mg comprimate cu eliberare prelungită conțin lactoză monohidrat. Dacă medicul dumneavoastră v-a spus că aveți „intoleranță la un anumit tip de zahăr, contactați medicul dumneavoastră înainte de a lua acest medicament.
Doză, metodă și timp de administrare Cum se utilizează Ranexa: Doze
Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Dacă aveți dubii, consultați medicul sau farmacistul.
Comprimatele trebuie înghițite întotdeauna întregi cu apă. Nu trebuie să zdrobiți, să sugeți sau să mestecați comprimatele sau să le spargeți în jumătate, deoarece acest lucru poate afecta modul în care medicamentul este eliberat din comprimat în corpul dumneavoastră.
Doza inițială la adulți este de un comprimat de 375 mg de două ori pe zi. După 2-4 săptămâni medicul poate crește doza pentru a obține efectul dorit. Doza maximă de Ranexa este de 750 mg de două ori pe zi.
Este important să spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți reacții adverse, cum ar fi amețeli, greață sau vărsături. Medicul dumneavoastră vă poate reduce doza sau, dacă acest lucru nu este suficient, vă poate întrerupe tratamentul cu Ranexa.
Utilizare la copii și adolescenți
Copiii și adolescenții cu vârsta sub 18 ani nu trebuie să ia Ranexa.
Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult Ranexa
Dacă luați mai multă Ranexa decât trebuie
Dacă luați din greșeală prea multe comprimate de Ranexa sau luați o doză mai mare decât cea recomandată de medicul dumneavoastră, este important să le spuneți imediat. Dacă nu vă puteți contacta medicul, mergeți la cea mai apropiată cameră de urgență. Luați cu dumneavoastră orice comprimat rămas, inclusiv recipientul și cutia, astfel încât personalul spitalului să poată înțelege cu ușurință ce luați.
Dacă uitați să luați Ranexa
Dacă uitați să luați o doză, luați-o imediat ce vă amintiți, cu excepția cazului în care este aproape timpul pentru următoarea doză (dacă mai sunt mai puțin de 6 ore). Nu luați o doză dublă pentru a compensa doza uitată.
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Ranexa
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, deși nu apar la toate persoanele.
Ar trebui să încetați să luați Ranexa și să vă adresați imediat medicului dumneavoastră dacă aveți următoarele simptome de edem angioneurotic, care este o afecțiune rară, dar uneori gravă:
- umflarea feței, limbii sau gâtului
- dificultate la inghitire
- urticarie sau dificultăți de respirație.
Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți reacții adverse frecvente, cum ar fi amețeli, greață sau vărsături. Medicul dumneavoastră vă poate reduce doza sau poate întrerupe tratamentul cu Ranexa.
Alte reacții adverse pe care le puteți prezenta includ:
Reacții adverse frecvente (afectează 1 până la 10 utilizatori din 100):
constipație
ameţeală
durere de cap
greaţă,
A repetat
senzație de slăbiciune.
Reacții adverse mai puțin frecvente (afectează 1 până la 10 utilizatori din 1000):
sensibilitate afectată
anxietate, dificultăți de somn, confuzie, halucinații
vedere încețoșată, tulburări vizuale, modificări ale simțurilor (atingerii sau gustului), tremurături, senzație de oboseală sau lent, amorțeală sau somnolență, senzație de leșin sau leșin, amețeli la ridicare
urină închisă la culoare, sânge în urină, dificultate la urinare
deshidratare
dificultăți de respirație, tuse, sângerări nazale
viziune dubla
transpirație excesivă, mâncărime
senzație de umflare sau plenitudine
bufeuri, tensiune arterială scăzută
crește o substanță numită creatinină sau crește ureea din sânge, crește numărul de trombocite sau celule albe din sânge, modificări ale urmei ECG cardiace
umflarea articulațiilor, durere la nivelul extremităților
pierderea poftei de mâncare și / sau pierderea în greutate
crampe musculare
senzație de sunet în urechi și / sau amețeală
dureri de stomac sau disconfort, indigestie, gură uscată sau aer intestinal.
Reacții adverse rare (afectează 1 până la 10 utilizatori din 10.000):
dificultate la urinat normal
valori modificate de laborator pentru ficat
insuficiență renală acută
simțul mirosului modificat, amorțeală a gurii sau a buzelor, afectarea auzului
transpirații reci, erupții cutanate
probleme de coordonare
scăderea tensiunii arteriale la ridicare, scăderea sau pierderea cunoștinței
dezorientare
senzație de frig la nivelul mâinilor și picioarelor, urticarie, reacție alergică a pielii
impotenţă
dificultate la mers din cauza lipsei de echilibru
inflamația pancreasului sau a intestinelor
pierderea memoriei
etanșeitate în gât.
De asemenea, a fost raportat următorul efect secundar: slăbiciune musculară
Raportarea efectelor secundare
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului, inclusiv orice reacții adverse posibile care nu sunt enumerate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare enumerat în Anexa V.
Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea mai multor informații despre siguranța acestui medicament.
Expirare și reținere
Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.
Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe fiecare blister de comprimate și pe exteriorul cutiei și al flaconului după „EXP”.
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
Nu aruncați niciun medicament pe calea apei uzate sau a deșeurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai utilizați. Acest lucru va ajuta la protejarea mediului.
Ce conține Ranexa
Ingredientul activ din Ranexa este ranolazina. Fiecare comprimat conține 375 mg, 500 mg sau 750 mg de ranolazină.
Celelalte componente sunt: hipromeloză, stearat de magneziu, copolimer de acrilat de etil și acid metacrilic, celuloză microcristalină, hidroxid de sodiu, dioxid de titan și ceară de carnauba.
În funcție de rezistența tabletei, acoperirea conține, de asemenea:
Comprimat de 375 mg: macrogol, polisorbat 80, albastru Nr. 2 / E132 lac de aluminiu carmin indigo
Comprimat de 500 mg: macrogol, talc, alcool polivinilic parțial hidrolizat, oxid de fier galben (E172), oxid de fier roșu (E172)
Comprimat de 750 mg: triacetat de glicerol, lactoză monohidrat, albastru Nr. 1 / E133 albastru strălucitor lac FCF din aluminiu și galben nr. 5 / E102 lac de aluminiu tartrazin
Cum arată Ranexa și conținutul ambalajului
Comprimatele cu eliberare prelungită Ranexa sunt comprimate ovale.
Comprimatele de 375 mg sunt de culoare albastru deschis cu 375 gravate pe o față.
Comprimatele de 500 mg sunt de culoare portocalie deschisă și sunt marcate cu 500 pe o parte.
Comprimatele de 750 mg sunt de culoare verde deschis și marcate cu 750 pe o parte.
Ranexa este furnizat în cutii de 30, 60 sau 100 de comprimate conținute în blistere sau 60 de comprimate într-o sticlă. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
RANEXA 375 MG COMPRIMATE DE ELIBERARE PRELUNGITE
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conține 375 mg de ranolazină.
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Comprimat oval albastru deschis marcat cu CVT375 sau 375 pe o parte.
04.0 INFORMAȚII CLINICE
04.1 Indicații terapeutice
Ranexa este indicat la adulți ca terapie adjuvantă în tratamentul simptomatic al pacienților cu angină pectorală stabilă care nu sunt controlate în mod adecvat cu sau nu tolerează terapii antianginale de primă linie, cum ar fi beta-blocante și / sau blocante ale canalelor de calciu.
04.2 Doze și mod de administrare
Pacienților trebuie să li se ofere prospectul Ranexa și fișa de siguranță a pacientului, cu avertismentul de a prezenta acesta din urmă personalului medical împreună cu lista medicamentelor la fiecare vizită.
Dozare
Ranexa este disponibil sub formă de comprimate cu eliberare prelungită de 375 mg, 500 mg și 750 mg.
Adulți
Doza inițială recomandată de Ranexa este de 375 mg de două ori pe zi. După 2-4 săptămâni, doza trebuie crescută la 500 mg de două ori pe zi și, pe baza răspunsului pacientului, trebuie crescută în continuare până la doza maximă recomandată de 750 mg de două ori pe zi (vezi pct. 5.1).
Dacă pacientul prezintă evenimente adverse legate de tratament, cum ar fi amețeli, greață sau vărsături, este posibil ca doza de Ranexa să fie redusă la 500 mg sau 375 mg de două ori pe zi. Dacă simptomele nu se rezolvă după reducerea dozei, tratamentul trebuie întrerupt.
Tratamentul concomitent cu CYP3A4 și inhibitori ai glicoproteinei P (P-gp)
Se recomandă ajustarea atentă a dozei la pacienții tratați cu inhibitori moderati ai CYP3A4 (de exemplu, diltiazem, fluconazol, eritromicină) sau cu inhibitori ai P-gp (de exemplu, verapamil, ciclosporină) (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 este contraindicată (vezi pct. 4.3 și 4.5).
Insuficiență renală
Se recomandă ajustarea atentă a dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (clearance al creatininei de 30-80 ml / min) (vezi pct. 4.4, 4.8 și 5.2). Ranexa este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei
Insuficiență hepatică
Se recomandă ajustarea atentă a dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (vezi pct. 4.4 și 5.2). Ranexa este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.3 și 5.2).
Persoane în vârstă
La pacienții vârstnici trebuie administrată precauție în ajustarea dozei (vezi pct. 4.4). Expunerea la ranolazină poate crește la vârstnici datorită scăderii funcției renale legată de vârstă (vezi pct. 5.2). Incidența evenimentelor adverse a fost mai mare la vârstnici ( vezi pct. 4.8).
Pacienți subponderali
Incidența evenimentelor adverse a fost mai mare la pacienții cu greutate redusă (≤ 60 kg). Trebuie acordată precauție la ajustarea dozei la pacienții cu greutate redusă (vezi pct. 4.4, 4.8 și 5.2).
Insuficiență cardiacă congestivă (SCC)
La pacienții cu SCC moderat sau sever (clasa III-IV NYHA) trebuie să se facă precauție în ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Populația pediatrică
Siguranța și eficacitatea Ranexa la copiii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Comprimatele de Ranexa trebuie înghițite întregi, fără a le zdrobi, rupe sau mesteca. Se pot lua cu sau fără alimente.
04.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei
Insuficiență hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2 și 5.2).
Administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, inhibitori ai proteazei HIV, claritromicină, telitromicină, nefazodonă) (vezi pct. 4.2 și 4.5).
Administrarea concomitentă de antiaritmice de clasa Ia (de exemplu chinidină) sau de clasa III (de exemplu dofetilidă, sotalol), altele decât amiodaronă.
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare
Se recomandă prudență la prescrierea sau creșterea dozei de ranolazină la pacienții la care „se anticipează o expunere mai mare:”
• administrarea concomitentă de inhibitori moderati ai CYP3A4 (vezi pct. 4.2 și 4.5)
• administrarea concomitentă de inhibitori ai P-gp (vezi pct. 4.2 și 4.5)
• insuficiență hepatică ușoară (vezi pct. 4.2 și 5.2)
• insuficiență renală ușoară sau moderată (clearance al creatininei de 30-80 ml / min) (vezi pct. 4.2, 4.8 și 5.2).
• pacienți vârstnici (vezi pct. 4.2, 4.8 și 5.2)
• pacienți subponderali (≤ 60 kg) (vezi pct. 4.2, 4.8 și 5.2).
• pacienți cu SCC moderat sau sever (clasa III-IV NYHA) (vezi pct. 4.2 și 5.2).
La pacienții cu mai mult de unul dintre factorii de mai sus, sunt de așteptat creșteri suplimentare ale expunerii.Este posibil să apară efecte secundare dependente de doză. Dacă Ranexa este utilizat la pacienții care au o combinație a mai multor factori de mai sus, este necesară monitorizarea frecventă a evenimentelor adverse, reducerea dozei și, dacă este necesar, întreruperea tratamentului.
Riscul unei expuneri crescute care să conducă la evenimente adverse în aceste diferite subgrupuri este mai mare la pacienții cu activitate slabă a CYP2D6 (metabolizatori slabi, ML) decât la subiecții cu metabolizatori buni ai CYP2D6 (metabolizatori extensivi, MR) (vezi pct. 5.2). Precauțiile de mai sus se bazează pe riscul raportat unui pacient cu CYP2D6 ML și sunt necesare atunci când starea CYP2D6 este necunoscută. La pacienții cu afecțiuni MR CYP2D6 aceste precauții sunt mai puțin necesare. Pacientul cu CYP2D6 a fost determinat, de exemplu prin genotipare, sau este deja cunoscut sub numele de MR , Ranexa poate fi utilizat cu precauție la pacienții cu o combinație de mai mulți dintre factorii de risc de mai sus.
Prelungirea intervalului QT
O „analiză a populației datelor colectate de la pacienți și voluntari sănătoși a arătat că estimarea curbei raportului concentrației plasmatice la QTc a fost de 2,4 msec per 1000 ng / ml, aproximativ egală cu o creștere de 2,7 msec pentru intervalul de concentrație plasmatică corespunzând 500-1000 mg ranolazină de două ori pe zi. Prin urmare, trebuie să se acorde prudență în tratarea pacienților cu antecedente personale sau familiale de sindrom QT congenital lung, a pacienților cu prelungire a intervalului QT dobândit și a pacienților tratați cu medicamente care afectează intervalul QTc (vezi și secțiunea 4.5).
Interacțiunile dintre medicamente
Eficacitate slabă este de așteptat atunci când este administrat concomitent cu inductori ai CYP3A4. Ranexa nu trebuie utilizat la pacienții tratați cu inductori ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, sunătoare) (vezi pct. 4.5).
Insuficiență renală
Funcția renală scade odată cu vârsta și, prin urmare, este importantă monitorizarea funcției renale la intervale regulate în timpul tratamentului cu ranolazină (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.8 și 5.2).
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Efectele altor medicamente asupra ranolazinei
Inhibitori ai CYP3A4 sau P-gp
Ranolazina este un substrat al citocromului CYP3A4. Inhibitorii CYP3A4 cresc concentrațiile plasmatice ale ranolazinei. Pe măsură ce concentrațiile plasmatice cresc, riscul de apariție a evenimentelor adverse legate de doză (de exemplu greață, amețeli) poate crește. Asocierea ranolazinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, inhibitori ai proteazei HIV, claritromicină, telitromicină, nefazodonă) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Sucul de grepfrut este, de asemenea, un puternic inhibitor al CYP3A4.
Diltiazemul, un inhibitor al CYP3A4 cu potență medie, la doze cuprinse între 180 și 360 mg o dată pe zi, determină creșteri dependente de doză ale concentrațiilor medii de ranolazină la starea de echilibru de 1,5 până la 2,4 ori. La pacienții tratați cu diltiazem și alți inhibitori ai CYP3A4 cu potență medie, cum ar fi eritromicina sau fluconazolul, se recomandă ajustarea atentă a dozei de Ranexa. Este posibil să fie necesară reducerea dozei de Ranexa (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Ranolazina este un substrat pentru P-gp. Inhibitorii P-gp, cum ar fi ciclosporina sau verapamilul, cresc nivelul plasmatic al ranolazinei. Verapamil, la o doză de 120 mg de trei ori pe zi, crește concentrațiile de ranolazină la starea de echilibru de 2,2 ori. Se recomandă ajustarea atentă a dozei de Ranexa la pacienții tratați cu inhibitori ai P-gp. Este posibil să fie necesară reducerea dozei de Ranexa (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Inductori CYP3A4
Rifampicina în doză de 600 mg o dată pe zi reduce concentrațiile de ranolazină la starea de echilibru cu aproximativ 95%. Tratamentul cu Ranexa trebuie evitat în timpul administrării inductorilor CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, sunătoare) (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai CYP2D6
Ranolazina este metabolizată parțial de CYP2D6, astfel încât inhibitorii acestei enzime pot crește concentrațiile plasmatice ale medicamentului. Paroxetina, un inhibitor puternic al CYP2D6, la o doză de 20 mg o dată pe zi, a crescut concentrațiile plasmatice de ranolazină la starea de echilibru la o doză de 1000 mg de două ori pe zi, în medie de 1,2 ori. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor. La nivelul dozei de 500 mg de două ori pe zi, administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP2D6 ar putea duce la o creștere a ASC a ranolazinei de aproximativ 62%.
Efectele ranolazinei asupra altor medicamente
Ranolazina este un inhibitor moderat / puternic al P-gp și un inhibitor ușor al CYP3A4 și poate crește concentrațiile plasmatice ale substraturilor P-gp sau CYP3A4. Distribuția tisulară a medicamentelor transportate de P-gp ar putea fi crescută.
Poate fi necesară ajustarea dozei de substraturi sensibile la CYP3A4 (de exemplu, simvasastatină, lovastatină) și substraturi sensibile la CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, everolimus), deoarece RANEXA poate crește concentrația plasmatică a acestor medicamente.
Pe baza datelor disponibile, ranolazina pare a fi un inhibitor ușor al CYP2D6. Ranexa 750 mg de două ori pe zi crește concentrațiile plasmatice ale metoprololului de 1,8 ori. Prin urmare, expunerea la metoprolol sau alte substraturi ale CYP2D6 (de exemplu, propafenonă și flecainidă sau, într-o măsură mai mică, antidepresive triciclice și antipsihotice) poate fi crescută în timpul administrării concomitente cu Ranexa și poate fi necesară dozarea mai mică a acestor medicamente.
Capacitatea inhibitoare a CYP2B6 nu a fost evaluată. Se recomandă precauție în timpul administrării concomitente cu substraturi CYP2B6 (de exemplu bupropion, efavirenz, ciclofosfamidă).
Digoxină
A fost raportată o creștere medie de 1,5 ori a concentrațiilor plasmatice de digoxină după administrarea concomitentă de Ranexa și digoxină. În consecință, monitorizarea nivelurilor de digoxină este necesară după inițierea și întreruperea tratamentului cu Ranexa.
Simvastatină
Metabolismul și clearance-ul simvastatinei sunt foarte dependente de CYP3A4. Ranexa 1000 mg de două ori pe zi a crescut concentrațiile plasmatice ale simvastatinei ca lactonă și ca acid de aproximativ 2 ori. Rabdomioliza a fost asociată cu doze mari de simvastatină și au fost observate cazuri de rabdomioliză la pacienții cărora li s-a administrat Ranexa și simvastatină în experiența de după punerea pe piață. Limitați doza de simvastatină la 20 mg o dată pe zi la pacienții care iau Ranexa la orice doză.
Atorvastatină
Ranexa 1000 mg de două ori pe zi a crescut Cmax și ASC ale atorvastatinei 80 mg o dată pe zi cu 1,4 și respectiv 1,3 ori și a modificat Cmax și ASC ale metaboliților atorvastatinei cu mai puțin de 35%. În cazul administrării concomitente de Ranexa, se recomandă limitarea dozei de atorvastatină și efectuarea unei monitorizări clinice adecvate.
În cazul administrării concomitente de Ranexa, se recomandă limitarea dozei altor statine metabolizate de CYP3A4 (de exemplu, lovastatină).
Tacrolimus, ciclosporină, sirolimus, everolimus
Concentrații plasmatice crescute de tacrolimus, un substrat CYP3A4, au fost observate la pacienți după administrarea ranolazinei. Se recomandă monitorizarea concentrațiilor sanguine de tacrolimus în timpul administrării concomitente de Ranexa și tacrolimus și ajustarea corespunzătoare a dozei de tacrolimus. Acest lucru este recomandat și în cazul altor substraturi CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, sirolimus, everolimus).
Medicamente transportate prin OCT2 (transportor de cationi organici-2): expunerea plasmatică la metformină (1000 mg de două ori pe zi) a crescut de 1,4 ori și de 1,8 ori la subiecții cu diabet zaharat de tip 2 în cazul administrării concomitente de RANEXA 500 mg și 1000 mg de două ori pe zi, respectiv. Expunerea altor substraturi OCT2 - de exemplu pindolol și vareniclină - poate fi afectată într-o măsură similară.
Există un risc teoretic ca tratamentul concomitent cu ranolazină și alte medicamente care prelungesc intervalul QTc să inducă o interacțiune farmacodinamică, crescând riscul unor posibile aritmii ventriculare. Aceste medicamente includ unele antihistaminice, cum ar fi terfenadina, astemizolul sau mizolastina, unele antiaritmice, precum chinidina, disopiramida sau procainamida, eritromicina și antidepresivele triciclice, cum ar fi imipramina, doxepina sau amitriptilina.
04.6 Sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea ranolazinei la femeile gravide. Studiile la animale sunt insuficiente pentru a arăta efectele asupra sarcinii și dezvoltării embrionare / fetale (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut. Ranexa nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă clar necesar.
Timp de hrănire
Nu se știe dacă ranolazina este excretată în laptele uman. Excreția ranolazinei în lapte nu a fost studiată la animale. Ranexa nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitate
La animale, studiile asupra reproducerii nu au indicat efecte adverse asupra fertilității (vezi pct. 5.3). Efectul ranolazinei asupra fertilității umane nu este cunoscut.
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele Ranexa asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Ranexa poate provoca amețeli, vedere încețoșată, diplopie, stare confuzională, coordonare anormală și halucinații (vezi pct. 4.8) care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule și folosind utilaje.
04.8 Efecte nedorite
Efectele secundare la pacienții care iau Ranexa sunt de obicei ușoare sau moderate și se dezvoltă adesea în primele două săptămâni de tratament. Acestea au fost raportate în programul de dezvoltare clinică de fază III, implicând un total de 1030 de pacienți cu angină cronică tratați cu Ranexa.
Mai jos este o listă a evenimentelor adverse considerate cel puțin posibil legate de tratament, clasificate după sistem, organ și frecvență absolută. Frecvențele sunt definite ca fiind foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100,
Tulburări de metabolism și nutriție
Mai puțin frecvente: anorexie, scăderea apetitului, deshidratare.
Tulburari psihiatrice
Mai puțin frecvente: anxietate, insomnie, confuzie, halucinații.
Rar: dezorientare.
Tulburări ale sistemului nervos
Uzual: amețeli, cefalee.
Mai puțin frecvente: letargie, sincopă, hipoestezie, somnolență, tremurături, amețeli posturale, parestezie.
Rar: amnezie, scăderea nivelului de conștiență, pierderea cunoștinței, coordonare anormală, mers anormal, parosmie.
Tulburări oculare
Mai puțin frecvente: vedere încețoșată, tulburări vizuale, diplopie.
Tulburări ale urechii și labirintului
Mai puțin frecvente: vertij, tinitus.
Rar: afectarea auzului.
Patologii vasculare
Mai puțin frecvente: bufeuri, hipotensiune.
Rar: frig la nivelul extremităților, hipotensiune ortostatică.
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Mai puțin frecvente: dispnee, tuse, epistaxis.
Rar: etanșeitate în gât.
Tulburări gastrointestinale
Uzual: constipație, vărsături, greață.
Mai puțin frecvente: dureri abdominale, gură uscată, dispepsie, flatulență, disconfort stomacal.
Rar: pancreatită, duodenită erozivă, hipoestezie orală.
Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat
Mai puțin frecvente: mâncărime, hiperhidroză.
Rar: angioedem, dermatită alergică, urticarie, sudoare rece, erupții cutanate.
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv
Mai puțin frecvente: durere la nivelul extremităților, crampe musculare, umflături articulare.
Tulburări renale și urinare
Mai puțin frecvente: disurie, hematurie, cromaturie.
Rar: insuficiență renală acută, retenție urinară.
Boli ale sistemului reproducător și ale sânului
Rar: disfuncție erectilă.
Tulburări generale și condiții la locul administrării
Uzual: astenie.
Mai puțin frecvente: oboseală, edem periferic.
Testele de diagnostic
Mai puțin frecvente: creșterea creatininei din sânge, creșterea azotului uree din sânge, intervalul QT corectat prelungit, creșterea numărului de trombocite sau de celule albe din sânge, scăderea în greutate.
Rar: creșterea enzimelor hepatice.
Profilul evenimentelor adverse a fost în general similar în studiul MERLIN-TIMI 36. Insuficiența renală acută a fost raportată și în acest studiu pe termen lung, cu o incidență mai mică de 1% atât la ranolazină, cât și la pacienții tratați cu placebo. Evaluări ale pacienților care ar putea poate fi considerat cel mai expus riscului de apariție a evenimentelor adverse în timpul tratamentului cu alte medicamente antianginale, cum ar fi pacienții diabetici, cei cu insuficiență cardiacă de clasa I și II sau cu boală obstructivă a căilor respiratorii confirmat că aceste afecțiuni nu sunt asociate cu creșteri semnificative clinic ale incidenței evenimente adverse.
Pacienți vârstnici, cu insuficiență renală sau subponderali
În general, evenimentele adverse au apărut mai frecvent la pacienții vârstnici și la pacienții cu insuficiență renală; cu toate acestea, tipul de evenimente din aceste subgrupuri a fost similar cu cel observat la populația generală. Printre cele mai frecvent raportate evenimente, următoarele au apărut cu Ranexa (frecvențe corectate versus placebo) mai des la pacienții vârstnici (≥ 75 ani) decât la pacienții mai tineri (
La pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (clearance-ul creatininei ≥ 30-80 ml / min) comparativ cu pacienții cu funcție renală normală (clearance-ul creatininei> 80 ml / min), evenimentele cele mai frecvent raportate, frecvențele corectate comparativ cu placebo, includ: constipație (8% vs 4%), amețeli (7% vs 5%) și greață (4% vs 2%).
În general, tipul și frecvența evenimentelor adverse raportate de pacienții cu greutate corporală mică (≤ 60 kg) au fost similare cu cele ale pacienților cu greutate corporală mai mare (> 60 kg); cu toate acestea, frecvențele corectate cu placebo ale următoarelor evenimente adverse frecvente au fost mai mari la pacienții cu greutate mică decât la pacienții cu greutate mai mare: greață (14% vs 2%), vărsături (6% vs 1%) și hipotensiune arterială (4% vs 2%).
Rezultatele de laborator
Au fost observate creșteri mici reversibile ale nivelurilor serice de creatinină fără relevanță clinică la subiecții sănătoși și la pacienții tratați cu Ranexa, fără toxicitate renală asociată. Un studiu privind funcția renală la voluntari sănătoși a demonstrat o reducere a clearance-ului creatininei fără a modifica rata de filtrare glomerulară, compatibilă cu inhibarea secreției de creatinină din tubii renali.
04.9 Supradozaj
Într-un studiu de tolerabilitate orală cu doze mari la pacienții cu angină pectorală, incidența amețelilor, greață și vărsături a crescut în funcție de doză. În plus față de aceste evenimente adverse, într-un studiu cu supradozaj intravenos la voluntari sănătoși. Diplopie, letargie și sincopă au fost observate În caz de supradozaj, pacientul ar trebui să fie atent monitorizat și să i se administreze un tratament simptomatic și de susținere.
Aproximativ 62% din ranolazină este legată de proteinele plasmatice și, prin urmare, clearance-ul complet prin hemodializă este puțin probabil.
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
05.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte preparate cardiace, codul ATC: C01EB18
Mecanism de acțiune
Mecanismul de acțiune al ranolazinei este în mare parte necunoscut. Unele dintre efectele antianginale ale ranolazinei pot rezulta din inhibarea curentului de sodiu târziu în celulele cardiace, ceea ce ar reduce acumularea intracelulară de sodiu și, în consecință, ar scădea supraîncărcarea intracelulară de calciu Prin reducerea curentului tardiv de sodiu, ranolazina. se crede că reduce aceste dezechilibre ionice intracelulare în timpul ischemiei. Se presupune că această reducere a supraîncărcării intracelulare de calciu îmbunătățește relaxarea miocardică și, prin urmare, duce la o rigiditate mai mică a ventriculului stâng în diastolă. Dovezile clinice ale inhibiției tardive a curentului de sodiu de către ranolazină sunt furnizate de un studiu deschis la 5 pacienți cu sindrom QT lung (LQT3 cu mutație genică SCN5A δKPQ) care arată o scurtare semnificativă a intervalului QTc și o îmbunătățire a relaxării diastolice.
Aceste efecte nu sunt legate de modificările ritmului cardiac sau ale tensiunii arteriale sau de vasodilatație.
Efecte farmacodinamice
Efecte hemodinamice
Reduceri minime ale ritmului cardiac mediu (bătăi pe minut) și ale tensiunii arteriale sistolice medii (
Efecte electrocardiografice
Prelungirile intervalului QTc legate de doză și concentrație plasmatică (aproximativ 6 msec cu 1000 mg de două ori pe zi), reduceri ale amplitudinii undei T și, în unele cazuri, undele T crestate au fost observate la pacienții tratați cu Ranexa. Consideră că aceste efecte ale ranolazinei asupra electrocardiogramei de suprafață sunt în consecință inhibarea curentului rapid de rectificare a potasiului, care prelungește potențialul de acțiune ventriculară, și inhibarea curentului tardiv de sodiu, care scurtează potențialul de acțiune ventricular. O „analiză a populației datelor colectate de la 1308 pacienți și voluntari sănătoși a arătat o creștere medie a QTc față de valoarea inițială de 2,4 msec pentru o concentrație plasmatică de ranolazină de 1000 ng / ml. QTcF (corecția Fridericia) după doze cuprinse între 500 și 750 mg de două ori pe zi au fost de 1,9 și respectiv 4,9 msec, respectiv gradientul este mai crescut la pacienții cu insuficiență hepatică semnificativă clinic.
Într-un studiu amplu de rezultat (MERLIN-TIMI 36) la 6.560 pacienți cu ACS UA / NSTEMI, nu a existat nicio diferență între Ranexa și placebo în ceea ce privește riscul de mortalitate de toate cauzele (risc relativ ranolazină: placebo 0,99), moarte cardiacă bruscă (relativă risc ranolazină: placebo 0,87) sau în frecvența aritmiilor simptomatice documentate (3,0% vs 3,1%).
În studiul MERLIN-TIMI 36, nu s-au observat efecte proaritmice la 3162 pacienți tratați cu Ranexa pe baza monitorizării Holter timp de 7 zile. Incidența aritmiilor a fost semnificativ mai mică la pacienții tratați cu Ranexa (80%) decât la cei tratați cu placebo (87%), inclusiv tahicardie ventriculară ≥ 8 bătăi (5% vs 8%).
Eficacitate și siguranță clinică
Studiile clinice au demonstrat eficacitatea și siguranța Ranexa în tratamentul pacienților cu angină cronică, fie singuri, fie când beneficiul obținut cu alte medicamente antianginale nu a fost optim.
În studiul pivot CARISA, Ranexa a fost adăugat la tratamentul cu atenolol 50 mg pe zi, amlodipină 5 mg pe zi sau diltiazem 180 mg pe zi. Opt sute douăzeci și trei de pacienți (23% femei) au fost randomizați la 750 mg de două ori pe zi sau 1000 mg de două ori pe zi Ranexa sau placebo timp de 12 săptămâni. La ambele doze, Ranexa, utilizat ca terapie suplimentară, a fost mai eficient decât placebo în prelungirea duratei exercițiului la punctul minim până la 12 săptămâni, dar nu au existat diferențe în durata efortului între cele două doze. (24 secunde versus placebo ; p ≤ 0,03).
Ranexa a dus la reduceri semnificative ale numărului de atacuri de angină pe an pe săptămână și la consumul de nitroglicerină cu acțiune rapidă comparativ cu placebo. Nu s-a dezvoltat nicio toleranță la ranolazină în timpul tratamentului și nu s-a observat o creștere de revenire a atacurilor de angină pectorală după întreruperea bruscă. La doza de 1000 mg de două ori pe zi, îmbunătățirea duratei exercițiului la femei a fost de aproximativ 33% din îmbunătățirea la bărbați. Cu toate acestea, bărbații și femeile au înregistrat reduceri similare în frecvența atacurilor de angină și a consumului de nitroglicerină. Luând în considerare efectele secundare dependente de doză și eficacitatea similară cu 750 și 1000 mg de două ori pe zi, se recomandă o doză maximă de 750 mg de două ori pe zi.
Într-un al doilea studiu, numit ERICA, Ranexa a fost adăugat la tratamentul cu 10 mg pe zi de amlodipină (doza maximă indicată). Cinci sute șaizeci și cinci de pacienți au fost randomizați la tratamentul inițial cu Ranexa în doză de 500 mg de două ori pe zi sau cu placebo timp de 1 săptămână, urmat de 6 săptămâni de tratament cu Ranexa în doză de 1000 mg de două ori pe zi sau cu placebo, în în plus față de tratamentul concomitent cu 10 mg pe zi de amlodipină. În plus, 45% din populația studiată a luat, de asemenea, nitrați cu acțiune îndelungată. Ranexa a dus la reduceri semnificative ale numărului de atacuri de angină pe an pe săptămână (p = 0,028) și la consumul de nitroglicerină cu acțiune rapidă (p = 0,014) comparativ cu placebo. Numărul mediu de atacuri de angină și de comprimate de nitroglicerină consumate ambele a scăzut la aproximativ unul pe săptămână.
În principalul studiu de determinare a dozei, numit MARISA, ranolazina a fost utilizată singură. O sută nouăzeci și unu de pacienți au fost randomizați la tratament cu Ranexa în doză de 500 mg de două ori pe zi, 1000 mg de două ori pe zi, 1500 mg de două ori pe zi și placebo corespunzător, timp de 1 săptămână fiecare, în crossover. Ranexa a fost semnificativ superior față de placebo în prelungirea duratei exercițiilor, a timpului până la angina și a timpului până la depresia segmentului ST de 1 mm la toate dozele studiate; s-a observat o corelație între doză și răspuns.Îmbunătățirea duratei efortului a fost semnificativă statistic în comparație cu placebo pentru toate cele trei doze de ranolazină, de la 24 de secunde cu 500 mg de două ori pe zi până la 46 de secunde cu 1500 mg de două ori pe zi, prezentând un răspuns legat de doză. În acest studiu, durata maximă a efortului a fost atins în grupul de 1500 mg; cu toate acestea, acest lucru a dus la o creștere excesivă a efectelor nedorite, astfel încât doza de 1500 mg nu a fost examinată în continuare.
Într-un studiu amplu de rezultat (MERLIN-TIMI 36), la 6.560 pacienți cu ACS UA / NSTEMI nu a existat nicio diferență în riscul mortalității de toate cauzele (risc relativ ranolazină: placebo 0,99), deces subit cardiac (risc relativ ranolazină: placebo 0,87) sau în frecvența aritmiilor simptomatice documentate (3,0% față de 3,1%) între Ranexa și placebo, atunci când se adaugă la terapia medicală standard (beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu, nitrați, agenți antiplachetari, agenți hipolipemiante și inhibitori ai ECA) . În studiul MERLIN-TIMI 36, aproximativ jumătate dintre pacienți aveau antecedente de angină pectorală.Rezultatele au arătat că durata efortului a fost cu 31 de secunde mai mare la pacienții care au luat ranolazină decât la pacienții care au luat placebo (p = 0,002). Chestionarul Seattle Angina a demonstrat efecte semnificative asupra mai multor aspecte, inclusiv frecvența anginei (p
În studiile clinice controlate, non-caucazienii au fost reprezentați într-o proporție limitată, astfel încât nu pot fi trase concluzii cu privire la eficacitatea și siguranța la această categorie de pacienți.
05.2 Proprietăți farmacocinetice
După administrarea orală, concentrațiile maxime de Ranexa (Cmax) sunt de obicei observate la 2-6 ore distanță. Starea de echilibru se obține de obicei în decurs de 3 zile cu administrare de două ori pe zi.
Absorbţie
După administrarea orală a comprimatelor cu ranolazină cu eliberare imediată, biodisponibilitatea absolută medie a fost cuprinsă între 35 și 50%, cu „variabilitate interindividuală largă”. Expunerea la ranexa crește mai mult decât proporțional cu doza. Prin creșterea dozei de la 500 mg la 1000 mg de două ori pe zi, ASC la starea de echilibru a crescut de 2,5-3 ori. Într-un studiu farmacocinetic la voluntari sănătoși, după administrarea a 500 mg de două ori pe zi, Cmax la starea de echilibru a fost în medie de 1770 (SD 1040) ng / mL și AUC0-12 în stare de echilibru în medie 13.700 (SD 8290) ng xh / mL. Alimentele nu afectează rata și gradul de absorbție a ranolazinei.
Distribuție
Aproximativ 62% din ranolazină este legată de proteinele plasmatice, predominant de glicoproteina acidă alfa-1 și slab de albumină. Volumul mediu de distribuție la starea de echilibru (Vss) este de aproximativ 180 litri.
Eliminare
Ranolazina este eliminată predominant prin metabolism. Mai puțin de 5% din doză este excretată nemodificată în urină și fecale. După administrarea orală a unei singure doze de 500 mg [14C] -ranolazină la voluntari sănătoși, 73% din radioactivitate a fost recuperată în urină și 25% în fecale.
Clearance-ul ranolazinei este dependent de doză și scade pe măsură ce „crește”. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare după administrarea intravenoasă este de aproximativ 2-3 ore. Timpul de înjumătățire plasmatică la starea de echilibru după administrarea orală de ranolazină este de aproximativ 7 ore, deoarece eliminarea este limitată de rata de absorbție.
Biotransformare
Ranolazina este metabolizată rapid și extensiv. La adulții tineri sănătoși, ranolazina reprezintă aproximativ 13% din radioactivitatea plasmatică după o singură administrare orală de 500 mg [14C] -ranolazină. La om, mai mulți metaboliți au fost identificați în plasmă, urină (peste 100) și fecale.14 căi principale au fost identificate, dintre care cele mai importante sunt O-demetilarea și N-dezalchilarea. In vitro Studiile efectuate pe microzomi hepatici umani indică faptul că ranolazina este metabolizată în principal de CYP3A4, dar și de CYP2D6. La o doză de 500 mg de două ori pe zi, subiecții cu activitate slabă a CYP2D6 (metabolizatori slabi, ML) au raportat o ASC cu 62% mai mare decât subiecții cu metabolizatori buni ai CYP2D6 (metabolizatori extensivi, MR). Diferența corespunzătoare la doza de 1000 mg de două ori pe zi a fost de 25 %.
Populații particulare de pacienți
Influența mai multor factori asupra farmacocineticii ranolazinei a fost investigată într-o evaluare farmacocinetică a populației la 928 de pacienți cu angină pectorală și subiecți sănătoși.
Tip: sexul nu a prezentat efecte relevante clinic asupra parametrilor farmacocinetici.
Pacienți vârstnici: Vârsta în sine nu a prezentat efecte relevante clinic asupra parametrilor farmacocinetici, însă expunerea la ranolazină poate crește la vârstnici datorită reducerii funcției renale legată de vârstă.
Greutate corporala: Comparativ cu subiecții cu o greutate corporală de 70 kg, expunerea a fost estimată a fi de aproximativ 1,4 ori mai mare la subiecții cu o greutate corporală de 40 kg.
SCC: în CSC NYHA clasa III și IV, concentrațiile plasmatice au fost estimate la aproximativ 1,3 ori mai mari.
Insuficiență renală: Într-un studiu care a evaluat influența funcției renale asupra farmacocineticii ranolazinei, ASC a ranolazinei a fost în medie de 1,7-2 ori mai mare la subiecții cu insuficiență renală ușoară, moderată și severă decât la subiecții cu funcție renală normală. O "variabilitate interindividuală mare" în ASC a fost observată la subiecții cu insuficiență renală. ASC a metaboliților a crescut odată cu scăderea funcției renale. ASC a unui metabolit farmacologic activ al ranolazinei a crescut de 5 ori la pacienții cu insuficiență renală severă.
În analiza farmacocinetică a populației a fost estimată o creștere de 1,2 ori a expunerii la ranolazină la subiecții cu insuficiență moderată (clearance-ul creatininei de 40 ml / min). La subiecții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei de 10-30 ml / min) a fost estimată o creștere de 1,3 până la 1,8 ori a expunerii la ranolazină.
Influența dializei asupra farmacocineticii ranolazinei nu a fost evaluată.
Insuficiență hepatică: Farmacocinetica ranolazinei a fost evaluată la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Nu există date disponibile la pacienții cu insuficiență hepatică severă. ASC a ranolazinei a fost neschimbată la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, dar a crescut de 1,8 ori la pacienții cu insuficiență moderată. Prelungirea intervalului QT a fost mai pronunțată la acești pacienți.
Populația pediatrică: Parametrii farmacocinetici ai ranolazinei nu au fost studiați la populația pediatrică (
05.3 Date preclinice de siguranță
Reacțiile adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar au fost găsite la animale la niveluri similare cu cele ale expunerii clinice sunt după cum urmează: la șobolani și câini, ranolazina a fost asociată cu convulsii și creșterea mortalității la concentrații plasmatice de aproximativ 3 ori mai mari decât valorile clinice maxime propuse. doza.
Studiile de toxicitate cronică la șobolani au indicat faptul că tratamentul este asociat cu modificări suprarenale, pentru expuneri ușor mai mari decât cele observate la pacienți. Acest efect este asociat cu o creștere a concentrațiilor plasmatice de colesterol. La om nu au fost identificate modificări sau efecte similare asupra axei suprarenale.
În studiile de carcinogenitate pe termen lung cu doze de ranolazină de până la 50 mg / kg / zi (150 mg / m2 / zi) la șoareci și până la 150 mg / kg / zi (900 mg / m2 / zi) la șobolani nu sunt creșteri semnificative în incidența cancerelor de orice tip au fost observate.În ceea ce privește mg / m2 aceste doze sunt respectiv 0,1 și 0,8 ori doza maximă recomandată la om de 2 grame și reprezintă dozele maxime tolerate la om.aceste specii.
Au fost observate semne de toxicitate embrionară și maternă, dar nu și de teratogenitate, cu doze de ranolazină de până la 400 mg / kg / zi (2400 mg / m2 / zi) la șobolani și până la 150 mg / kg / zi (1800 mg / zi) . m2 / zi) la iepure. Aceste doze corespund la 2,7 și, respectiv, de 2 ori doza maximă recomandată la om.
Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte ale ranolazinei asupra fertilității masculine sau feminine.
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE
06.1 Excipienți
Excipienți pentru toate comprimatele cu ranolazină cu eliberare prelungită:
ceara de carnauba
hipromeloză
stearat de magneziu
copolimer de acrilat de etil și acid metacrilic (1: 1)
celuloză microcristalină
hidroxid de sodiu
dioxid de titan
Excipienți suplimentari pentru comprimatul de 375 mg:
macrogol
polisorbat 80
albastru n. 2 / E132 lac de aluminiu carmin indigo
06.2 Incompatibilitate
Nu este relevant.
06.3 Perioada de valabilitate
Ambalaj blister: 5 ani.
Sticlă: 4 ani.
06.4 Precauții speciale pentru depozitare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului
Blister din PVC / PVDC / aluminiu de 10 comprimate pe blister. Fiecare cutie conține 3, 6 sau 10 blistere (30, 60 sau 100 comprimate) sau o sticlă HDPE cu 60 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare
Fără instrucțiuni speciale
07.0 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxemburg
Luxemburg
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
EU / 1/08/462/001 60 comprimate în blister - AIC: 038917011
EU / 1/08/462/002 60 comprimate în sticlă - AIC: 038917023
EU / 1/08/462/007 30 comprimate în blister - AIC: 038917074
EU / 1/08/462/008 100 comprimate în blister - AIC: 038917086
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZAȚII SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizații: 09 iulie 2008
Data ultimei reînnoiri: 06 martie 2013
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
aprilie 2013
