Ingrediente active: Entecavir
Baraclude 0,5 mg comprimate filmate
Inserturile pentru ambalaje Baraclude sunt disponibile pentru dimensiunile ambalajului:- Baraclude 0,5 mg comprimate filmate
- Baraclude 1 mg comprimate filmate
- Baraclude 0,05 mg / ml soluție orală
Indicații De ce se utilizează Baraclude? Pentru ce este?
Comprimatele Baraclude este un medicament antiviral utilizat la adulți pentru tratarea infecției cronice (pe termen lung) a virusului hepatitei B. Baraclude poate fi utilizat la persoanele al căror ficat este deteriorat, dar funcționează în continuare corespunzător (boală hepatică compensată) și la persoanele al căror ficat este deteriorat și nu funcționează corect (boală hepatică decompensată).
Comprimatele Baraclude sunt utilizate și pentru tratarea infecției cronice (pe termen lung) cu virusul hepatitei B la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani. Baraclude poate fi utilizat la copii al căror ficat este deteriorat, dar funcționează corect (boală hepatică compensată).
Infecția cu virusul hepatitei B poate provoca leziuni hepatice. Baraclude reduce cantitatea de virus din organism și îmbunătățește starea ficatului.
Contraindicații Când nu trebuie utilizat Baraclude
Nu luați Baraclude dacă sunteți alergic (hipersensibil) la entecavir sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6).
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte să luați Baraclude
Discutați cu medicul dumneavoastră sau farmacistul înainte de a lua Baraclude
- dacă ați avut probleme cu rinichii, vă rugăm să spuneți medicului dumneavoastră. Acest lucru este important deoarece Baraclude este eliminat din organism prin rinichi și poate fi necesară ajustarea în doză sau în program.
- nu încetați să luați Baraclude fără sfatul medicului dumneavoastră, deoarece hepatita se poate agrava după întreruperea tratamentului. Dacă tratamentul cu Baraclude este oprit, medicul dumneavoastră vă va monitoriza în continuare și va efectua analize de sânge timp de câteva luni.
- discutați cu medicul dumneavoastră dacă ficatul dumneavoastră funcționează corect și, dacă nu, care pot fi efectele asupra tratamentului dumneavoastră cu Baraclude.
- dacă sunteți și infectat cu virusul HIV (virusul imunodeficienței umane), vă rugăm să spuneți medicului dumneavoastră. Nu trebuie să luați Baraclude pentru a trata infecția cu hepatită B decât dacă luați deja medicamente pentru HIV, deoarece eficacitatea viitoarei tratamente cu HIV poate fi redusă. Baraclude nu își va verifica infecția cu HIV.
- Utilizarea Baraclude nu vă va împiedica să infectați alte persoane cu virusul hepatitei B (VHB) prin contact sexual sau fluide corporale (inclusiv contaminarea cu sânge). Din acest motiv, este important să luați măsuri de precauție pentru a preveni infectarea altor persoane cu virusul. a hepatitei B (VHB). Un vaccin este disponibil pentru a-i proteja pe cei care sunt expuși riscului de a infecta virusul hepatitei B (VHB).
- Baraclude aparține unei clase de medicamente care pot provoca acidoză lactică (exces de acid lactic în sânge) și mărirea ficatului. Simptome precum greață, vărsături și dureri de stomac pot indica dezvoltarea acidozei lactice. Acest efect secundar rar, dar grav a fost uneori fatal. Acidoza lactică este mai frecventă la femei, mai ales dacă acestea sunt supraponderale. Medicul dumneavoastră vă va verifica periodic în timp ce sunteți tratat cu Baraclude.
- dacă ați primit anterior tratament pentru hepatita cronică B, vă rugăm să spuneți medicului dumneavoastră.
Copii și adolescenți
Baraclude nu trebuie administrat copiilor cu vârsta sub 2 ani sau cu o greutate mai mică de 10 kg.
Interacțiuni Care medicamente sau alimente pot schimba efectul Baraclude
Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente.
Baracludeți cu alimente și băuturi
În majoritatea cazurilor, puteți lua Baraclude cu sau fără alimente. Cu toate acestea, dacă ați fost tratat anterior cu un medicament care conține substanța activă lamivudină, va trebui să luați în considerare următoarele. Dacă ați trecut la tratamentul cu Baraclude deoarece terapia cu lamivudină nu a reușit, va trebui să luați Baraclude o dată pe zi pe stomacul gol. Dacă boala hepatică este foarte avansată, medicul dumneavoastră vă va prescrie să luați Baraclude pe stomacul gol. Stomacul gol este definit cu cel puțin 2 ore după masă și cu cel puțin 2 ore înainte de următoarea masă.
Copiii și adolescenții (cu vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani) pot lua Baraclude cu sau fără alimente.
Avertismente Este important să știm că:
Sarcina, alăptarea și fertilitatea
Spuneți medicului dumneavoastră dacă sunteți gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă. Nu s-a dovedit că utilizarea Baraclude în timpul sarcinii este sigură. Dacă nu este specificat de către medicul dumneavoastră, Baraclude nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Este important ca femeile aflate la vârsta fertilă să utilizeze o metodă eficientă în timp ce sunt tratate cu Baraclude. pentru a evita sarcina.
Nu trebuie să alăptați în timpul tratamentului cu Baraclude. Spuneți medicului dumneavoastră dacă alăptați. Nu se știe dacă entecavir, substanța activă din Baraclude, este excretat în laptele matern uman.
Conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor
Amețeala, oboseala și somnolența sunt reacții adverse frecvente care vă pot afecta capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pentru orice clarificare, consultați medicul.
Baraclude conține lactoză
Acest medicament conține lactoză. Dacă medicul dumneavoastră v-a spus că aveți o „intoleranță la unele zaharuri, contactați medicul înainte de a lua acest medicament.
Doză, metodă și timp de administrare Cum se utilizează Baraclude: Doze
Nu toți pacienții trebuie să ia aceeași doză de Baraclude.
Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Dacă aveți dubii, consultați medicul sau farmacistul.
Pentru adulți, doza recomandată este de 0,5 mg sau 1 mg o dată pe zi pe cale orală (pe cale orală).
Doza dumneavoastră va depinde de:
- dacă ați primit deja tratament pentru infecția cu virusul hepatitei B (VHB) și cu ce medicament ați fost tratat.
- dacă aveți probleme cu rinichii. Medicul dumneavoastră vă poate prescrie o doză mai mică sau vă poate spune să o luați mai puțin de o dată pe zi.
- starea ficatului.
Pentru copii și adolescenți (de la 2 la 18 ani), medicul copilului dumneavoastră va decide doza corectă în funcție de greutatea copilului dumneavoastră.
Soluția orală Baraclude este recomandată pacienților cu greutatea cuprinsă între 10 și 32,5 kg.
Copiii care cântăresc cel puțin 32,6 kg pot lua soluția orală sau comprimate de 0,5 mg.
Fiecare doză va fi administrată o dată pe zi pe cale orală (gură).
Nu există recomandări pentru Baraclude la copii cu vârsta sub 2 ani sau cu o greutate mai mică de 10 kg.
Medicul dumneavoastră vă va sfătui cu privire la doza corectă. Pentru ca medicamentul să fie pe deplin eficient și pentru a reduce dezvoltarea rezistenței la terapie, luați întotdeauna doza recomandată de medicul dumneavoastră. Luați Baraclude atât timp cât vă spune medicul dumneavoastră. Medicul dumneavoastră vă va spune dacă și când să întrerupeți tratamentul.
Unii pacienți trebuie să ia Baraclude pe stomacul gol (vezi Baraclude împreună cu alimente și băuturi în secțiunea 2). Dacă medicul dumneavoastră v-a spus să luați Baraclude pe stomacul gol, aceasta înseamnă cel puțin 2 ore după masă și cu cel puțin 2 ore înainte de următoarea masă.
Dacă uitați să luați Baraclude
Este important să nu ratați nicio doză. Dacă pierdeți o doză de Baraclude, luați-o cât mai curând posibil și apoi luați următoarea doză la momentul potrivit. Dacă este aproape timpul pentru următoarea doză, săriți doza uitată. Așteptați și luați următoarea doză la ora stabilită.
Nu luați o doză dublă pentru a compensa doza uitată.
Nu încetați să luați Baraclude fără sfatul medicului dumneavoastră
Multe persoane au simptome de hepatită foarte severe atunci când încetează să ia Baraclude. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă observați orice modificare a simptomelor după întreruperea tratamentului.
Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult Baraclude
Dacă luați mai mult Baraclude decât ar trebui să vă adresați imediat medicului dumneavoastră.
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Baraclude
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, deși nu apar la toate persoanele.
Pacienții tratați cu Baraclude au raportat următoarele reacții adverse:
- frecvente (cel puțin 1 din 100 de pacienți): cefalee, insomnie (incapacitate de somn), oboseală (oboseală excesivă), amețeli, somnolență (somnolență), vărsături, diaree, greață, dispepsie (indigestie) și niveluri ridicate de enzime hepatice în sânge.
- mai puțin frecvente (cel puțin 1 din 1000 de pacienți): erupție cutanată (erupție cutanată), căderea părului.
- rare (cel puțin 1 din 10000 de pacienți): reacție alergică severă.
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului, inclusiv orice reacții adverse posibile care nu sunt enumerate în acest prospect.
Raportarea efectelor secundare
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului, inclusiv orice reacții adverse posibile care nu sunt enumerate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare enumerat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament.
Expirare și reținere
Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.
Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe flacon, blister sau cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii.
Blistere: A nu se păstra la temperaturi peste 30 ° C. A se păstra în cutia originală.
Ambalaje pentru sticle: A nu se păstra la temperaturi peste 25 ° C. Păstrați flaconul bine închis.
Nu aruncați niciun medicament prin apele uzate sau deșeurile menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai utilizați. Acest lucru va ajuta la protejarea mediului.
Termen limită "> Alte informații
Ce conține Baraclude
- Ingredientul activ este entecavir. Fiecare comprimat filmat conține entecavir 0,5 mg.
- Ceilalți excipienți sunt:
- Miezul tabletei: crospovidonă, lactoză monohidrat, stearat de magneziu, celuloză microcristalină și povidonă.
- Acoperirea tabletei: hipromeloză, macrogol 400, dioxid de titan (E171) și polisorbat 80 (E433).
Descrierea aspectului Baraclude și conținutul pachetului
Comprimatele filmate (comprimate) sunt de culoare albă până la aproape albă și de formă triunghiulară. Acestea sunt marcate cu „BMS” pe o parte și „1611” pe cealaltă.
Baraclude 0,5 mg comprimate filmate sunt disponibile în cutii care conțin 30 x 1 sau 90 x 1 comprimate filmate (în blistere perforate cu doză unitară) și în flacoane conținând 30 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA MEDICAMENTULUI -
BARACLUDE 0,5 MG COMPRIMATE ÎNVOLTITE CU FILM
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ -
Fiecare comprimat conține 0,5 mg entecavir (sub formă de monohidrat).
Excipienți cu efecte cunoscute: fiecare comprimat conține 120,5 mg lactoză
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ -
Comprimat filmat (comprimat).
Comprimate de formă albă până la aproape albă, triunghiulare, marcate cu „BMS” pe o parte și „1611” pe cealaltă.
04.0 INFORMAȚII CLINICE -
04.1 Indicații terapeutice -
Baraclude este indicat pentru tratamentul infecției cu virusul hepatitei cronice B (VHB) (vezi pct. 5.1) la adulții cu:
§ boală hepatică compensată și dovezi ale replicării virale active, niveluri crescute ale alaninei aminotransferazei serice (ALT) și dovezi histologice ale inflamației active și / sau fibrozei.
§ boală hepatică decompensată (vezi pct. 4.4)
Atât pentru boala hepatică compensată, cât și pentru cea descompensată, această indicație se bazează pe date clinice la pacienții netratați anterior cu infecție nucleozidică cu virusul hepatitei B pozitive și HBeAg negative. Pentru pacienții cu hepatită B refractară la lamivudină, vezi secțiunile 4.2, 4.4 și 5.1.
Baraclude este, de asemenea, indicat pentru tratamentul infecției cu virusul hepatitei cronice B (VHB) la pacienții pediatrici fără nucleozide, cu vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani, cu boală hepatică compensată, care au dovezi de replicare virală activă și niveluri persistente ale alaninei aminotransferazei (ALT) serice sau dovezi histologice moderate până la severe de inflamație activă și / sau fibroză. În ceea ce privește decizia de a iniția tratamentul la copii și adolescenți, vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.1
04.2 Doze și mod de administrare -
Tratamentul trebuie inițiat de un medic cu experiență în tratamentul infecției cronice cu virusul hepatitei B.
Dozare
Boală hepatică compensată
Pacienții tratați niciodată cu nucleozide: Doza recomandată pentru adulți este de 0,5 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente.
Pacienți refractar la lamivudină (adică cu dovezi de viremie în timpul tratamentului cu lamivudină sau cu prezența mutațiilor care conferă rezistență la lamivudină [LVDr]) (vezi pct. 4.4 și 5.1): doza recomandată la adulți este de 1 mg o dată pe zi, care trebuie administrată la stomacul gol (mai mult de Cu 2 ore înainte și mai mult de 2 ore după masă) (vezi pct. 5.2). În prezența mutațiilor LVDr, utilizarea combinată de entecavir plus un al doilea agent antiviral (care nu prezintă rezistență încrucișată cu lamivudină sau entecavir) ar trebui preferată față de monoterapia cu entecavir (vezi pct. 4.4).
Boală hepatică decompensată
Doza recomandată pentru pacienții adulți cu boală hepatică decompensată este de 1 mg o dată pe zi administrată pe stomacul gol (cu mai mult de 2 ore înainte și mai mult de 2 ore după masă) (vezi pct. 5.2). Pentru pacienții cu hepatită B refractară la lamivudină, vezi pct. 4.4 și 5.1
Durata terapiei
Nu se cunoaște durata optimă a tratamentului. Tratamentul poate fi oprit:
§ la pacienții adulți HBeAg pozitivi, tratamentul trebuie continuat cel puțin până la 12 luni după realizarea seroconversiei HBe (pierderea HBeAg și negativizarea ADN VHB cu apariția anti HBe în 2 măsurători serice consecutive repetate cel puțin 3 - 6 luni mai târziu) sau până la seroconversia HB sau în caz de pierdere a eficacității (vezi pct. 4.4).
§ La pacienții adulți HBeAg negativi, tratamentul trebuie continuat cel puțin până la seroconversia HBs sau dacă există dovezi ale pierderii eficacității. În tratamentele prelungite de mai mult de 2 ani, se recomandă ajustarea pentru a confirma că continuarea terapiei alese rămâne adecvată pentru pacient.
La pacienții cu boală hepatică decompensată sau ciroză, nu se recomandă întreruperea tratamentului.
Populația pediatrică
Decizia de a trata pacienții pediatrici ar trebui să se bazeze pe o analiză atentă a nevoilor individuale ale pacientului și referindu-se la liniile directoare curente de tratament pediatric, inclusiv valoarea informațiilor de fond histologice. Cu tratamentul continuu, beneficiile suprimării virologice pe termen lung ar trebui puse în balanță cu riscul tratamentului prelungit, inclusiv apariția rezistenței la visrus a hepatitei B.
Concentrațiile serice de alanină aminotransferază (ALT) ar trebui să fie crescute persistent, timp de cel puțin 6 luni înainte de tratament, la pacienții pediatrici cu boală hepatică compensată din cauza hepatitei cronice B cu HBeAg pozitiv și timp de cel puțin 12 luni la pacienții cu infecție HBeAg negativă. Pacienților copii și adolescenților care cântăresc cel puțin 32,6 kg trebuie să li se administreze zilnic o doză de 0,5 mg sau 10 ml (0,5 mg) comprimat de soluție orală, cu sau fără alimente, utilizat pentru pacienții cu o greutate corporală mai mică de 32,6 kg.
Durata terapiei la copii și adolescenți
Nu se cunoaște durata optimă a tratamentului. În conformitate cu liniile directoare pediatrice actuale, tratamentul poate fi oprit:
§ la copii și adolescenți HBeAg pozitivi, tratamentul trebuie continuat timp de cel puțin 12 luni după dispariția ADN VHB și seroconversia HBeAg (pierderea HBeAg și apariția anti HBe în 2 măsurători serice consecutive repetate cel puțin 3 - 6 luni mai târziu) sau până la seroconversia HBs sau în caz de pierdere a eficacității. Nivelurile serice de alanină aminotransferază (ALT) și ADN VHB trebuie monitorizate periodic după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
§ La pacienții pediatrici cu HBeAg negativi, tratamentul trebuie continuat cel puțin până la seroconversia HBsAg sau dacă există dovezi ale pierderii eficacității.
Farmacocinetica la copii și adolescenți cu insuficiență renală sau hepatică nu a fost studiată.
Persoane în vârstă: Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Doza trebuie ajustată în funcție de funcția renală a pacientului (vezi recomandările de dozare în insuficiența renală și pct. 5.2)
Sex și rasă: Nu sunt necesare ajustări de gen sau rasă.
Insuficiență renală: Clearance-ul entecavir scade odată cu scăderea clearance-ului creatininei (vezi pct. 5.2). Se recomandă ajustarea dozelor la pacienții cu hemodializă clearance-ul creatininei sau cu dializă peritoneală ambulatorie continuă (CAPD). Când se utilizează soluția orală Baraclude, se recomandă o reducere a dozei zilnice, așa cum este descris în tabel. Alternativ, dacă soluția orală nu este disponibilă, doza poate fi ajustată prin creșterea intervalului dintre doze, de asemenea descris în tabel. Modificările dozei propuse se bazează pe extrapolarea datelor limitate, iar siguranța și eficacitatea acestora nu au fost evaluate clinic, prin urmare, răspunsul virologic trebuie monitorizat cu atenție.
* pentru dozaje
** în zilele de hemodializă, administrați entecavir după hemodializă.
Insuficiență hepatică: Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică.
Mod de administrare
Baraclude trebuie administrat oral.
04.3 Contraindicații -
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare -
Insuficiență renală: Se recomandă ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 4.2). Modificările propuse ale dozei se bazează pe extrapolarea datelor limitate, iar siguranța și eficacitatea aferente nu au fost evaluate clinic. Prin urmare, răspunsul virologic trebuie monitorizat cu atenție.
Apariția hepatiteiExacerbările caracterizate prin creșteri tranzitorii ale ALT serice sunt relativ frecvente în hepatita cronică B. După inițierea terapiei antivirale, ALT seric poate crește la unii pacienți, precum și scăderea nivelului ADN VHB (vezi pct. 4.8). Dintre pacienții tratați cu entecavir, aparițiile în timpul tratamentului au avut o mediană de debut de 4 până la 5 săptămâni. La pacienții cu boală hepatică compensată, aceste creșteri ale ALT serice nu sunt în general însoțite de concentrații crescute de bilirubină serică sau de decompensare hepatică. Pacienții cu boală hepatică avansată sau ciroză pot prezenta un risc mai mare de decompensare hepatică după o exacerbare a hepatitei și, prin urmare, vor trebui monitorizați îndeaproape în timpul tratamentului.
Exacerbarea acută a hepatitei a fost, de asemenea, raportată la pacienții care au întrerupt tratamentul pentru hepatita B (vezi pct. 4.2). Exacerbările post-tratament sunt de obicei asociate cu creșterea ADN-ului VHB și, totuși, cele mai multe dintre acestea au fost observate exacerbări severe, inclusiv decese. .
Dintre pacienții tratați cu entecavir care nu au primit niciodată nucleozide, exacerbările post-tratament au avut o mediană de debut de 23 - 24 săptămâni și majoritatea s-au produs la pacienții cu HBeAG negative (vezi pct. 4.8). Funcția hepatică trebuie monitorizată la intervale repetate cu teste clinice și de laborator cel puțin o dată la 6 luni după întreruperea tratamentului cu hepatita B. Dacă este cazul, terapia cu hepatita B. poate fi reluată.
Pacienți cu boală hepatică decompensată: O „rată ridicată de evenimente adverse hepatice grave (indiferent de cauzalitate) a fost observată la pacienții cu boală hepatică decompensată, în special la cei cu boala Child-Turcotte-Pugh (CTP) clasa C, comparativ cu procentele găsite la pacienții cu funcție hepatică compensată În plus, pacienții cu boală hepatică decompensată pot avea un risc mai mare de acidoză lactică și evenimente adverse specifice renale, cum ar fi sindromul hepatorenal. Prin urmare, parametrii clinici și de laborator trebuie monitorizați îndeaproape la această populație de pacienți (vezi și pct. 4.8 și 5.1) .
Acidoza lactică și hepatomegalie severă cu steatoză: acidoză lactică (în absența hipoxemiei), uneori letală, de obicei asociată cu hepatomegalie severă și steatoză hepatică, a fost raportată cu utilizarea analogilor nucleozidici. Deoarece entecavirul este un analog nucleozidic, acest risc nu poate fi exclus. Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie întrerupt în caz de niveluri crescute de aminotransferază, hepatomegalie progresivă sau acidoză metabolică / lactică de etiologie necunoscută. Simptomele digestive benigne, precum greață, vărsături și dureri abdominale, pot indica dezvoltarea acidozei lactice. Cazuri grave, uneori cu rezultat fatal , au fost asociate cu pancreatită, insuficiență hepatică / boală hepatică grasă, insuficiență renală și niveluri crescute de acid lactic seric. Trebuie avut grijă la administrarea analogilor nucleozidici la pacienții (în special femeile obeze) cu hepatomegalie, hepatită sau alți factori de risc cunoscuți pentru boli hepatice Acești pacienți trebuie urmăriți îndeaproape minte.
Pentru a diferenția creșterile aminotransferazelor datorate răspunsului la tratament de cele potențial legate de acidoză lactică, medicii trebuie să se asigure că modificările ALT sunt asociate cu creșteri ale altor markeri de laborator ai hepatitei cronice B.
Rezistență și precauție specială pentru pacienți refractar la lamivudină: Mutațiile polimerazei VHB care decodează substituțiile de rezistență la lamivudină pot duce la apariția ulterioară a substituțiilor secundare, inclusiv a celor asociate cu rezistența la entecavir (ETVr). SUP2; 50, au fost prezenți la momentul inițial. Pacienții cu VHB rezistent la lamivudină prezintă un risc mai mare de a dezvolta rezistență ulterioară la entecavir comparativ cu pacienții care nu sunt rezistenți la lamivudină. Probabilitatea cumulativă de apariție a genotipurilor rezistente la entecavir după 1, 2, 3, 4 și 5 ani de tratament în studiile la pacienți refractari la lamivudină au fost de 6%, 15%, 36%, 47% și, respectiv, 51%. Răspunsul virologic trebuie monitorizat frecvent la populația refractară. pacienți cu un răspuns virologic suboptim după 24 de serii În timpul tratamentului cu entecavir, trebuie luată în considerare ajustarea tratamentului (vezi pct. 4.5 și 5.1). La inițierea tratamentului la pacienții cu antecedente documentate de VHB rezistent la lamivudină, utilizarea combinată a entecavir plus un al doilea agent antiviral (care nu prezintă rezistență încrucișată cu lamivudină sau entecavir) ar trebui preferată față de monoterapia cu entecavir. asociat cu un risc crescut de rezistență ulterioară la entecavir, indiferent de gradul de boală hepatică; descoperirea virologică poate fi asociată cu complicații clinice severe ale bolii hepatice subiacente la pacienții cu boală hepatică decompensată. cu boală hepatică decompensată și VHB rezistent la lamivudină, utilizarea combinată de entecavir plus un al doilea agent antiviral (care nu prezintă rezistență încrucișată cu lamivudină sau entecavir) ar trebui preferată față de monoterapia cu entecavir.
Populația pediatrică: O rată de răspuns virologic mai mică (ADN VHB
Transplantul de ficat: Funcția renală trebuie evaluată cu atenție înainte și în timpul tratamentului cu entecavir la pacienții cu transplant hepatic care primesc ciclosporină sau tacrolimus (vezi pct. 5.2).
Co-infecție cu hepatita C sau D: Nu există date privind eficacitatea entecavirului la pacienții co-infectați cu virusuri ale hepatitei C sau D.
Virusul imunodeficienței umane (HIV) / pacienții co-infectați cu VHB care nu primesc terapie antiretrovirală concomitentă: entecavirul nu a fost evaluat la pacienții infectați concomitent cu HIV / VHB care nu au primit tratament eficient concomitent cu HIV. A fost observată apariția rezistenței la HIV atunci când entecavir a fost utilizat pentru tratamentul infecției cronice cu hepatită B. La pacienții infectați cu HIV care nu au primit terapie antiretrovirală foarte activă ( HAART) (vezi pct. 5.1). Prin urmare, terapia cu entecavir nu trebuie utilizată la pacienții co-infectați cu HIV / VHB care nu sunt tratați cu HAART. Entecavir nu a fost studiat pentru tratamentul infecției cu HIV și nu este recomandat pentru această utilizare.
Pacienții infectați concomitent cu HIV / VHB care primesc terapie antiretrovirală concomitentă: entecavir a fost studiat la 68 de adulți infectați concomitent cu HIV / VHB, cărora li s-a administrat TARGA care conține lamivudină (vezi pct. 5.1). Nu sunt disponibile date cu privire la eficacitatea entecavirului la pacienții cu HBeAg negativi infectați cu HIV. Există date limitate despre pacienții infectați cu HIV cu număr scăzut de celule CD4 (celule / mm³).
General: Pacienții trebuie informați că nu s-a demonstrat că terapia cu entecavir reduce riscul transmiterii VHB și, prin urmare, trebuie luate măsuri de precauție adecvate.
Lactoză: Fiecare doză zilnică de 0,5 mg a acestui medicament conține 120,5 mg lactoză.
Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament. Soluția orală Baraclude care nu conține lactoză este disponibilă pentru aceste persoane.
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune -
Deoarece entecavir este eliminat în principal prin rinichi (vezi pct. 5.2), administrarea concomitentă cu medicamente care reduc funcția renală sau concurează cu secreția tubulară activă poate crește concentrațiile serice ale ambelor medicamente. În afară de lamivudină, adefovir dipivoxil și fumarat de tenofovir disoproxil, efectele administrării concomitente de entecavir cu medicamente care sunt eliminate prin rinichi sau afectează funcția renală nu au fost evaluate. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru a observa efectele nedorite care pot apărea în timpul administrării concomitente de entecavir cu astfel de medicamente.
Nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice între entecavir și lamivudină, adefovir sau tenofovir.
Entecavir nu este un substrat, inductor sau inhibitor al enzimelor citocromului P450 (CYP450) (vezi pct. 5.2). Prin urmare, este puțin probabil ca interacțiunile medicamentoase purtate de CYP450 să apară cu entecavir.
Populația pediatrică
Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.
04.6 Sarcina și alăptarea -
Femeile aflate la vârsta fertilă: Deoarece riscurile potențiale pentru dezvoltarea fătului sunt necunoscute, femeile aflate la vârsta fertilă ar trebui să utilizeze metode contraceptive eficiente.
Sarcina: Nu există studii adecvate privind utilizarea entecavirului la femeile gravide. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3).
Nu se cunoaște riscul potențial pentru oameni. Baraclude nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. Nu există date cu privire la efectele entecavirului asupra transmiterii VHB de la mamă la nou-născut. Prin urmare, ar trebui luate măsuri adecvate pentru a preveni achiziția neonatală de VHB.
Timp de hrănire: nu se știe dacă entecavirul este excretat în laptele uman. Datele toxicologice disponibile la animale au arătat excreția entecavirului în laptele matern (pentru detalii vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc pentru copii. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Baraclude.
Fertilitate: Studiile de toxicologie la animale cărora li s-a administrat entecavir nu au evidențiat nici o dovadă a pierderii fertilității (vezi pct. 5.3).
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje -
Nu s-au efectuat studii privind capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Amețeala, oboseala și somnolența sunt reacții adverse frecvente care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
04.8 Efecte nedorite -
la. Rezumatul profilului de siguranță
În studiile clinice la pacienții cu boală hepatică compensată, cele mai frecvente reacții adverse de orice severitate, cu cel puțin o posibilă relație cu entecavir, au fost: cefalee (9%), oboseală (6%), amețeli (4%) și greață ( 3%). Exacerbarea hepatitei a fost raportată în timpul și după întreruperea tratamentului cu entecavir (vezi pct. 4.4 c. Descrierea reacțiilor adverse selectate).
b. Lista reacțiilor adverse
Evaluarea reacțiilor adverse se bazează pe experiența de supraveghere post-comercializare și pe patru studii clinice în care 1.720 de pacienți cu infecție cronică cu virusul hepatitei B și boli hepatice compensate au fost tratați în dublu orb cu entecavir (n = 862) sau lamivudină. (N = 858) până la 107 săptămâni (vezi pct. 5.1). În aceste studii, profilurile de siguranță, inclusiv modificările parametrilor de laborator, au fost similare pentru entecavir 0,5 mg o dată pe zi (679 pacienți HBeAg naivi nucleozidici pozitivi sau negativi pentru o mediană de 53 de săptămâni), entecavir 1 mg o dată pe zi (183 lamivudină refractară) pacienți tratați pentru o mediană de 69 săptămâni) și lamivudină.
Reacțiile adverse considerate cel puțin posibil legate de tratamentul cu entecavir sunt enumerate în funcție de clasa pe sisteme și organe. Frecvența este definită ca fiind foarte frecventă (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 până la
Tulburări ale sistemului imunitar: rar: reacție anafilactoidă
Tulburari psihiatrice: frecvente: insomnie
Tulburări ale sistemului nervos: frecvente: cefalee, amețeli, somnolență
Tulburări gastrointestinale: frecvente: vărsături, diaree, greață, dispepsie
Tulburări hepatobiliare frecvente: creșterea transaminazelor
Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat: mai puțin frecvente: erupții cutanate, alopecie
Tulburări generale și condiții la locul administrării: frecvent: oboseală
Au fost raportate cazuri de acidoză lactică, adesea asociate cu decompensare hepatică, alte afecțiuni medicale grave sau expunerea la medicamente (vezi pct. 4.4).
Tratament după 48 de săptămâni: Tratamentul continuu cu entecavir pentru o durată medie de 96 de săptămâni nu a prezentat semnale noi de siguranță.
c. Descrierea reacțiilor adverse selectate
Anomalii ale testelor de laborator: în studiile clinice efectuate la pacienți care nu au primit nucleozide, 5% au prezentat creșteri ale ALT> 3 ori ale valorii inițiale și 2 ori ale pacienților față de valoarea inițială, împreună cu bilirubina totală> limite de 2 ori mai mari decât în mod normal (Limita superioară a normalului, ULN ) și> de 2 ori valorile inițiale. Niveluri de albumină amilază> de 3 ori inițială în 2%, niveluri de lipază> de 3 ori inițial în 11% și trombocite
În studiile clinice la pacienți refractari la lamivudină, 4% au prezentat creșteri ale ALT> de 3 ori din valoarea inițială și un procent de 2 ori din valoarea inițială, împreună cu bilirubina totală> de 2 ori LSN și> de 2 ori comparativ cu valorile inițiale. Nivelurile de amilază> de 3 ori inițiale au apărut la 2% dintre pacienți, nivelurile de lipază> de 3 ori inițiale la 18% și trombocite
Apariții în timpul tratamentului: în studiile efectuate la pacienți fără nucleozide, creșteri ale ALT> 10 ori LSN și> 2 ori inițiale au apărut în timpul tratamentului la 2% dintre pacienții tratați cu entecavir comparativ cu 4% dintre pacienții tratați cu lamivudină. În studiile la pacienți refractari la lamivudină, creșteri ale ALT> 10 ori LSN și> de 2 ori inițiale au apărut în timpul tratamentului la 2% dintre pacienții tratați cu entecavir comparativ cu 11% dintre pacienții tratați cu lamivudină. un timp mediu de creștere de 4 până la 5 săptămâni, rezolvat în general la continuarea tratamentului și, în majoritatea cazurilor, a fost asociat cu scăderea încărcăturii virale ≥ 2 log10 / ml care a precedat sau a coincis cu creșterea ALT. În timpul tratamentului, se recomandă monitorizarea periodică a funcției hepatice.
Exacerbări după întreruperea tratamentului: Exacerbări acute ale hepatitei au fost raportate la pacienții care au întrerupt tratamentul pentru virusul hepatitei B, inclusiv terapia cu entecavir (vezi pct. 4.4). Nucleozide, 6% dintre pacienții tratați cu entecavir și 10% dintre pacienții tratați cu lamivudină Creșteri ale ALT (> 10 ori mai mare decât LSN și> 2 ori valorile de referință [valori minime la momentul inițial sau măsurători la „ultima doză administrată]) în timpul urmăririi post-tratament. Dintre pacienții fără naștere la nucleozide tratați cu entecavir, creșterile ALT au avut un timp mediu până la creșterea de 23 - 24 săptămâni și 86% (24/28) din creșterile ALT au apărut la pacienții cu AgHBe negativ. Studiile la pacienții refractari la lamivudină, numărul limitat de pacienți a avut urmărire, 11% dintre pacienții tratați cu entecavir și niciunul dintre pacienții tratați cu lamivudină nu a dezvoltat creșteri ale ALT în timpul urmăririi post-tratament.
În studiile clinice, tratamentul cu entecavir a fost oprit dacă pacienții au obținut un răspuns prespecific. Dacă tratamentul este oprit indiferent de răspunsul la terapie, rata creșterii ALT după tratament poate fi mai mare.
d. Populația pediatrică
Siguranța entecavirului la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și 8 ani se bazează pe două studii clinice în curs de desfășurare la subiecți infectați cronic cu VHB; un studiu farmacocinetic de fază 2 (studiul 028) și un studiu de fază 3 (studiu 189). Aceste studii au implicat 173 subiecți HBeAg pozitivi care nu au mai fost tratați cu nucleozide înainte și au fost tratați cu entecavir pentru o durată medie de 60 de săptămâni. Reacțiile adverse observate la subiecți copii care au fost tratați cu entecavir au fost în concordanță cu cele observate în studiile clinice de entecavir la adulți (vezi un rezumat al profilului de siguranță și pct. 5.1).
Și. Alte populații speciale
Experiență la pacienții cu boală hepatică decompensată: Profilul de siguranță al entecavirului la pacienții cu boală hepatică decompensată a fost evaluat într-un studiu comparativ randomizat, deschis, în care pacienții au fost tratați cu entecavir 1 mg / zi (n = 102) o adefovir dipivoxil 10 mg / zi (n = 89) (studiul 048). În comparație cu reacțiile adverse raportate în secțiune b. Lista reacțiilor adverse, o „reacție adversă suplimentară [scăderea bicarbonatului de sânge (2%)] a fost observată la pacienții tratați cu entecavir până la săptămâna 48. Rata cumulativă a mortalității pe parcursul studiului a fost de 23% (23/102) și cauzele decesul a fost în general legat de ficat, așa cum era de așteptat la această populație. Rata cumulativă a carcinomului hepatocelular (HCC) pe parcursul studiului a fost de 12% (12/102). Evenimentele adverse grave au fost în general legate de ficat, cu o frecvență cumulativă de 69% pe parcursul studiului Pacienții cu un scor CTP ridicat la momentul inițial au prezentat un risc crescut de a dezvolta evenimente adverse grave (vezi pct. 4.4).
Modificări ale testelor de laborator: Dintre pacienții cu boală hepatică decompensată tratați cu entecavir până la săptămâna 48, niciunul nu a avut creșteri ale ALT> 10 ori limita superioară a normalului (LSN) și> de 2 ori valoarea inițială, el "1% dintre pacienți au avut creșteri ale ALT> 2 ori valoarea inițială împreună cu bilirubina totală> de 2 ori limita superioară a valorii normale (LSN) și> de 2 ori valoarea inițială. Nivelurile de albumină de 3 ori valoarea inițială.
Experiență la pacienții infectați concomitent cu HIV: Profilul de siguranță al entecavirului la un număr limitat de pacienți infectați concomitent cu HIV / VHB care urmează tratament HAART (terapie antiretrovirală foarte activă) a fost similar cu profilul de siguranță al pacienților monoinfectați. ).
Sex / vârstă: Nu a existat nicio diferență aparentă în profilul de siguranță al entecavir în ceea ce privește sexul (≈ 25% femei în studiile clinice) sau vârsta (≈ 5% dintre pacienții cu vârsta> 65 ani).
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate care apar după autorizarea medicamentului este importantă, deoarece permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare.
04.9 Supradozaj -
Există rapoarte limitate de supradozaj cu entecavir la pacienți. Subiecții sănătoși care au primit până la 20 mg / zi timp de 14 zile și doze unice de până la 40 mg nu au avut reacții adverse neașteptate. În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a detecta semnele de toxicitate și trebuie să i se administreze un tratament standard adecvat de susținere.
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE -
05.1 "Proprietăți farmacodinamice -
Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, nucleozide și nucleotide inhibitori de transcriptază inversă
Codul ATC: J05AF10
Mecanism de acțiune: entecavir, un analog nucleozidic al guanozinei activ împotriva polimerazei VHB, este fosforilat eficient în forma trifosfat activ (TP), care are un timp de înjumătățire intracelulară de 15 ore. Concurând cu substratul natural deoxiguanozină TP, entecavir-TP funcțional inhibă cele 3 activități ale polimerazei virale: amorsarea polimerazei VHB, transcrierea inversă a catenei negative a ADN pornind de la ARN-ul pregemonic mesager și sinteza catenei pozitive a ADN VHB. Ki-ul entecavir-TP pentru ADN polimeraza VHB este de 0,0012 mcM. Entecavir-TP este un inhibitor slab al ADN polimerazei celulare α, β și δ cu valori Ki de 18 până la 40 mcM. Mai mult, expunerile ridicate la entecavir nu au semnificative efecte adverse asupra γ polimerazelor sau sintezei ADN-ului mitocondrial asupra celulelor HepG2 (Ki> 160 mcM).
Activitate antivirală: entecavirul a inhibat sinteza ADN-ului VHB (reducere de 50%, EC50) la o concentrație de 0,004 μM în celulele HepG2 umane transinfecționate cu VHB de tip sălbatic. (interval 0,010 - 0,059 μM) Virușii recombinați cu substituții rezistente la adefovir rtN236T sau rtA181V au rămas pe deplin sensibili la entecavir.
O analiză a activității inhibitoare a entecavirului împotriva unui panou de laborator și a izolatelor clinice HIV-1 efectuată folosind diferite celule și metode a produs valori EC50 cuprinse între 0,026 și> 10 μM; În cultura celulară, entecavir a selectat o substituție M184I la concentrații micromolare confirmând presiunea inhibitoare a entecavirului la concentrații mari.
În testul combinat HBV în cultura celulară, abacavir, didanozină, lamivudină, stavudină, tenofovir sau zidovudină nu au fost antagoniști ai activității anti-VHB a entecavirului peste un procent mare de concentrații. În testul antiviral HIV, entecavirul la concentrații micromolare nu a fost antagonist față de activitatea anti-HIV în cultura celulară dintre aceste șase INRT sau emtricitabină.
Rezistența în cultura celulară: în raport cu HBV de tip sălbatic, virusurile LVDr care conțin substituțiile rtM204V și rtL180M din transcriptaza inversă arată o scădere de 8 ori a sensibilității la entecavir. cauzează scăderea susceptibilității la entecavir în cultura celulară. Substituțiile observate în izolatele clinice (rtT184A, C, F, G, I, L, M sau S; rtS202 C, G sau I; și / sau rtM250I, L sau V) au dus la o scădere suplimentară de 16 până la 741 de ori a susceptibilității la entecavir în comparație cu virusul de tip sălbatic. Substituțiile unice ETVr (rezistență la entecavir) rtT184, rtS202 și rtM250 au doar un efect modest asupra susceptibilității la entecavir și nu au fost observate în absența substituțiilor LVDr (rezistență la lamivudină) la peste 1000 de probe de pacienți. Rezistența este mediată de legarea inhibitorie redusă la inv ersa de VHB și VHB rezistent prezintă capacitate redusă de replicare în cultura celulară.
Experiență clinică: Demonstrația beneficiului se bazează pe răspunsuri histologice, virologice, biochimice și serologice după 48 de săptămâni de tratament în studiile clinice controlate active cu 1.633 adulți cu infecție cronică cu hepatită B, dovezi de replicare virală și boli hepatice compensate. Siguranța și eficacitatea entecavirului au fost, de asemenea, evaluate într-un studiu clinic controlat la 191 de pacienți infectați cu VHB cu boală hepatică decompensată și într-un studiu clinic la 68 de pacienți infectați cu VHB și HIV.
În studiile efectuate la pacienți cu boală hepatică compensată, îmbunătățirea histologică definită ca o reducere ≥ 2 puncte a indicelui necroinflamator Knodell de la momentul inițial, fără agravarea scorului fibrozei Knodell. toate răspunsurile la toate măsurile de eficacitate (toți pacienții au avut boală hepatică compensată). Scorurile ridicate ale indicelui de activitate histologică Knodell (HAI) de bază (> 10) au fost asociate cu o îmbunătățire histologică mai mare la pacienții care nu au primit nucleozide. 9,0 jurnal 10 copii / ml au fost ambele asociate cu rate ridicate de răspuns virologic (săptămâna 48 ADN VHB
Experiență la pacienții naivi cu nucleozide cu boală hepatică compensată: Rezultatele studiilor randomizate, dublu-orb, de 48 de săptămâni, care au comparat entecavir (ETV) și lamivudină (LVD) la pacienții cu AgHBe pozitiv și AgHBe negativ sunt prezentate în tabelul de mai jos:
* valoarea p vs lamivudină
pacienți cu histologie evaluabilă la momentul inițial (scor inițial Knodell Necroinflamator ≥ 2)
b obiectivul principal
cRoche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 copii / ml)
Experiență la pacienți refractar la lamivudină cu boală hepatică compensată: Într-un studiu dublu-orb, randomizat, la pacienți cu HBeAg refractari la lamivudină, cu 85% dintre pacienții cu mutații LVDr la momentul inițial, pacienții care au luat lamivudină la intrarea în studiu au fost trecuți la entecavir 1 mg o dată pe zi, fără perioadă de spălare sau suprapunere ( n = 141), sau continuat cu lamivudină 100 mg o dată pe zi (n = 145). Rezultatele la 48 de săptămâni sunt prezentate în tabelul de mai jos.
* valoarea p vs lamivudină
pacienți cu histologie evaluabilă la momentul inițial (scor inițial Knodell Necroinflamator ≥ 2)
b obiectivul principal
cRoche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 copii / ml)
Rezultate după 48 de săptămâni de tratament:
Tratamentul a fost întrerupt atunci când criteriile de răspuns prespecifice au fost îndeplinite la 48 de săptămâni sau în timpul celui de-al doilea an de tratament. Criteriile de răspuns au fost suprimarea virologică a VHB (ADN VHB
Pacienții tratați niciodată cu nucleozide:
HBeAg pozitiv (studiu 022): tratamentul cu entecavir timp de până la 96 de săptămâni (n = 354) a dus la o rată de răspuns cumulată de 80% pentru ADN-ul VHB
La sfârșitul administrării, în rândul pacienților care au continuat tratamentul după 52 de săptămâni (mediană de 96 de săptămâni), 81% din cei 243 de pacienți tratați cu entecavir și 39% din cei 164 de pacienți tratați cu lamivudină aveau ADN VHB.
HBeAg negativ (studiul 027): Tratamentul cu entecavir până la 96 de săptămâni (n = 325) a dus la o rată de răspuns cumulată de 94% pentru ADN-ul VHB
Pentru cei 26 de pacienți tratați cu entecavir și 28 de pacienți tratați cu lamivudină care au continuat tratamentul după 52 de săptămâni (mediană de 96 de săptămâni), 96% dintre pacienții tratați cu entecavir și 64% dintre pacienții tratați cu lamivudină au avut ADN VHB
Pentru pacienții care au răspuns la protocol, criteriul de răspuns a fost menținut până la 24 de săptămâni de urmărire după tratament în 75% (83/111) dintre cei care au răspuns la tratamentul cu entecavir către 73.% (68/93) dintre aceștia care au răspuns la tratamentul cu lamivudină în studiul 022 și 46% (131/286) dintre cei care au răspuns la entecavir față de 31% (79/253) dintre cei care au răspuns la tratamentul cu lamivudină în studiul 027. În termen de 48 de săptămâni după urmărirea la sfârșitul tratamentului, un număr substanțial de pacienți cu AgHBe negativ au pierdut răspunsul.
Rezultate ale biopsiei hepatice: 57 de pacienți din studii pivot efectuate la pacienți naivi cu nucleozide 022 (HBeAg pozitiv) și 027 (HBeAg negativ), înscriși într-un studiu de rostogoli pe termen lung, au fost evaluați pe baza rezultatelor histologice hepatice pe termen lung. În studiile pivot, dozarea entecavir a fost de 0,5 mg pe zi (expunere medie 85 săptămâni) și în studiul pivot rostogoli de 1 mg pe zi (expunere medie 177 săptămâni) și inițial 51 de pacienți în rostogoli au primit, de asemenea, lamivudină (durata mediană de 29 de săptămâni). Dintre acești pacienți, 55/57 (96%) au avut îmbunătățiri histologice așa cum s-a definit mai sus (vezi mai sus) și 50/57 (88%) au scăzut scorul fibrozei Ishak ≥ 1 punct. Dintre pacienții cu scor de fibroză Ishak ≥ 2 la momentul inițial, 25/43 (58%) au prezentat o scădere de ≥ 2 puncte. Toți pacienții (10/10) cu fibroză inițială sau ciroză avansată (scorul de fibroză Ishak de 4, 5 sau 6) au avut o scădere de ≥ 1 punct (scăderea mediană față de valoarea inițială a fost de 1, 5 puncte). La momentul biopsiei pe termen lung, toți pacienții aveau ADN VHB
Refractare la lamivudină:
HBeAg pozitiv (studiul 026): Tratamentul cu entecavir timp de până la 96 de săptămâni (n = 141) a dus la o rată de răspuns cumulată de 30% pentru conversia serică a ADN VHB HBeAg.
Pentru cei 77 de pacienți care au continuat tratamentul cu entecavir peste 52 de săptămâni (mediana de 96 de săptămâni), 40% dintre pacienți au prezentat ADN VHB
Vârstă / sex:
Nu a existat nicio diferență aparentă în ceea ce privește eficacitatea entecavirului în ceea ce privește diferențele de gen (≈ 25% femei în studiile clinice) sau de vârstă (≈ 5% dintre pacienții cu vârsta> 65 ani).
Populații speciale
Pacienți cu boală hepatică decompensată: În studiul 048, 191 pacienți cu infecție cronică VHB cu AgHBe pozitiv sau negativ și dovezi ale decompensării hepatice, definit ca un scor CTP de 7 sau mai mare, au primit entecavir 1 mg o dată pe zi sau adefovir dipivoxil 10 mg o dată pe zi. Pacienții nu au primit niciodată tratament pentru VHB sau fuseseră deja pretratați (cu excepția pretratării cu entecavir, adefovir dipivoxil sau fumarat de tenofovir disoproxil). La momentul inițial, pacienții au avut un scor CTP mediu de 8,59, iar 26% dintre pacienți au fost clasa CTP C. Concentrația plasmatică medie de ADN VHB prin PCR a fost de 7,83 log10 copii / ml și concentrația serică medie de ALT a fost de 100 U / L; 54% dintre pacienți au fost HBeAg pozitivi, iar 35% dintre pacienți au avut substituții LVDr la Entecavir a fost superioară adefovirului dipivoxil în obiectivul primar de eficacitate care evaluează modificările medii față de valoarea inițială a concentrației serice de ADN VHB prin PCR în săptămâna 24. Rezultatele din obiectivele selectate ale studiului în săptămânile 24 și 48 sunt prezentate în tabel.
un test Roche COBAS Amplicor PCR (LLOQ = 300 copii / ml).
bNC = F (pacient care nu a terminat = eșec), înseamnă că tratamentul a fost oprit înainte de săptămâna de analiză, inclusiv motive precum deces, lipsa eficacității, evenimente adverse, lipsa aderenței / pierderii la urmărire, considerate ca eșecuri (de exemplu, ADN VHB ≥ 300 copii / ml)
cNC = M (pacienții nu au fost finalizați = lipsă)
d Definit ca o reducere sau nicio modificare față de valoarea inițială a scorului CTP
Scorul eMean MELD la momentul inițial a fost de 17,1 pentru ETV și 15,3 pentru adefovir dipivoxil.
f Numitorul este numărul de pacienți cu valori anormale la momentul inițial.
* p
ULN = limita superioară a normei, LLN = limita inferioară a normei.
Timpul până la apariția HCC sau a decesului (oricare dintre acestea a avut loc mai întâi) a fost comparabil în cele două grupuri de tratament; ratele cumulate de mortalitate pe parcursul studiului au fost de 23% (23/102) și 33% (29/89) pentru pacienții tratați cu entecavir și respectiv adefovir dipivoxil, iar ratele cumulate de HCC pe parcursul studiului au fost de 12% ( 12/102) și 20% (18/89) pentru entecavir și respectiv adefovir dipivoxil.
Pentru pacienții cu înlocuiri inițiale ale LVDr, procentul de pacienți cu ADN VHB
Pacienții infectați concomitent cu HIV / VHB tratați concomitent cu HAART: Studiul 038 a inclus 67 de pacienți HBeAg pozitivi și 1 HBeAg negativi co-infectați cu HIV. Pacienții au prezentat HIV stabil, controlat (HIV ARN placebo (n = 17) timp de 24 de săptămâni, urmat de încă 24 de săptămâni în care toți pacienții au primit entecavir. La 24 de săptămâni, reducerea încărcăturii virale a VHB a fost semnificativ mai mare. Cu entecavir (-3,65 comparativ cu o creștere de 0,11 log10 copii / ml). Pentru pacienții inițial tratați cu entecavir, reducerea ADN VHB la 48 săptămâni a fost de -4,20 log10 copii / ml, normalizarea ALT a apărut la 37% dintre pacienții cu anomalii ALT inițiale și niciuna a realizat seroconversia HBeAg.
Pacienții infectați concomitent cu HIV / VHB care nu sunt concomitenti cu terapia HAART: entecavirul nu a fost evaluat la pacienții co-infectați cu HIV / VHB care nu primesc tratament eficient concomitent cu HIV. Au fost raportate reduceri ale ARN-ului HIV la pacienții co-infectați cu HIV / VHB care primesc monoterapie cu entecavir fără HAART. În unele cazuri, s-a observat selecția variantei HIV M184V care poate avea implicații pentru selectarea regimurilor HAART pe care pacientul le poate lua în viitor. Prin urmare, entecavirul nu trebuie utilizat la acest tip de populație din cauza dezvoltării potențiale a rezistență la HIV (vezi pct. 4.4).
Transplantul de ficat: Siguranța și eficacitatea entecavir 1 mg o dată pe zi au fost evaluate într-un studiu cu un singur braț la 65 de pacienți cărora li s-a efectuat transplant de ficat pentru complicații ale infecției cronice cu VHB și au prezentat ADN caucazian și 37% asiatic cu VHB asiatic, cu vârsta medie de 49 de ani: 89% dintre cei 61 de pacienți evaluabili pentru eficacitate (au primit entecavir timp de cel puțin o lună), 60 au primit, de asemenea, imunoglobulină împotriva hepatitei B (HBIg) ca parte a regimului de profilaxie post-transplant. acești 60 de pacienți, 49 au primit terapie cu HBIg mai mult de 6 luni. În săptămâna 72 după transplant, niciunul dintre cele 55 de cazuri observate nu a prezentat reactivarea replicării virale [definit ca ADN VHB ≥ 50 UI / ml (aproximativ 300 de copii / ml)] și nu a fost raportată nici o reactivare virologică a VHB la restul de 6 pacienți excluși. Toți cei 61 de pacienți au prezentat pierderea HBsAg după transplant și 2 dintre aceștia au devenit HBsAg pozitivi, menținând în același timp niveluri nedetectabile de ADN VHB (
Populația pediatrică: Studiul 189 este un studiu în curs de desfășurare bazat pe eficacitatea și siguranța entecavirului, implicând 180 de copii și adolescenți, cu vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani, netratați anterior cu nucleozide și care suferă de hepatită cronică B cu HBeAg pozitiv, boală hepatică compensată și ALT crescută Subiecții au fost randomizați (2: 1) pentru a primi tratament orbit cu entecavir de la 0,015 mg / kg la 0,5 mg / zi (N = 120) sau placebo. (N = 60). Randomizarea a fost stratificată pe grupe de vârstă (2 până la 6 ani) ;> 6 până la 12 ani; și> 12 până la
24% (20/82) dintre subiecții din grupul entecavir și 2% (1/41) dintre subiecții din grupul placebo au îndeplinit obiectivul principal. La 48 de săptămâni, 46% (38/82) dintre subiecții care au primit entecavir și 2% (1/41) dintre subiecții cărora li s-a administrat placebo au obținut valori ale ADN-ului VHB
În cele 2 studii pediatrice (studiile 028 și 189), 110 pacienți care au primit entecavir timp de până la 48 de săptămâni au fost monitorizați pentru rezistență. Evaluările genotipice au fost efectuate la toți pacienții care au avut descoperiri virologice sau ADN VHB ≥ 50 UI / ml la 48 de săptămâni sau care au întrerupt tratamentul devreme. Nu a fost identificată nicio substituție de aminoacizi asociată cu rezistența la entecavir.
Rezistență clinică: Pacienții tratați inițial în studii clinice cu entecavir 0,5 mg (fără nucleozide) sau 1,0 mg (refractar la lamivudină) și cu o măsurare a ADN-ului VHB de 24 săptămâni prin PCR în timpul terapiei sau ulterior, au fost monitorizați pentru rezistență. studii de până la 240 de săptămâni, la pacienți naivi cu nucleozide, au fost identificate dovezi genotipice ale substituțiilor ETVr în rtT184, rtS202 sau rtM250 la 3 dintre pacienții cărora li s-a administrat entecavir. Aceste substituții au fost observate numai în prezența substituțiilor LVDr (rtM204V și rtL180M).
a Rezultatele reflectă utilizarea unei doze de 1 mg de entecavir pentru 147 din 149 de pacienți în anul 3, pentru toți pacienții din anii 4 și 5 și terapia combinată cu entecavir-lamivudină (urmată de terapia pe termen lung cu entecavir) pentru o mediană de 20 de săptămâni pentru 130 din 149 de pacienți în anul 3 și timp de 1 săptămână pentru 1 din 121 de pacienți în anul 4 în studiul de rollover.
b Include pacienții cu cel puțin o măsurare a ADN-ului VHB în tratament prin PCR la 24 săptămâni sau până la 58 săptămâni (Anul 1), după 58 săptămâni până la 102 săptămâni (Anul 2), după 102 săptămâni până la 156 săptămâni (Anul 3) ), după 156 săptămâni până la 204 săptămâni (Anul 4) sau după 204 săptămâni până la 252 săptămâni (Anul 5).
cPacienții care au avut, de asemenea, înlocuitori de LVDr.
crește ≥ 1 log10 peste limita de ADN VHB prin PCR, confirmată cu măsurători ulterioare sau la sfârșitul punctului de timp cu fereastră.
S-au observat substituții ETVr (în plus față de LVDr rtM204V / I ± rtL180M substituții) la momentul inițial în izolate de la 10/187 (5%) pacienți refractari la lamivudină tratați cu entecavir și monitorizați rezistența, indicând faptul că tratamentul anterior cu lamivudină poate selecta aceste substituții de rezistență și că acestea pot exista la o frecvență scăzută înainte de tratamentul cu entecavir. Pe parcursul a 240 de săptămâni, 3 din 10 pacienți au prezentat revenire virologică (creștere ≥ 1 log10 peste nadir). Debutul rezistenței la entecavir în studiile la pacienți refractari la lamivudină pe parcursul a 240 de săptămâni este rezumat în tabelul de mai jos.
Rezultatele reflectă utilizarea terapiei combinate entecavir-lamivudină (urmată de terapia pe termen lung cu entecavir) pentru o mediană de 13 săptămâni pentru 48 din 80 de pacienți din studiul de 3 ani, o mediană de 38 de săptămâni pentru 10 din 52 de pacienți din 4- studiu de 16 ani și 16 săptămâni pentru 1 din 33 de pacienți din studiul de răsturnare pe 5 ani.
b Include pacienții cu cel puțin o măsurare a ADN-ului VHB în tratament prin PCR la sau după 24 săptămâni până la 58 săptămâni (Anul 1), după 58 săptămâni până la 102 săptămâni (Anul 2), după 102 săptămâni până la 156 săptămâni (Anul 3), după 156 săptămâni până la 204 săptămâni (Anul 4) sau după 204 săptămâni până la 256 săptămâni (Anul 5).
cPacienții care au avut, de asemenea, înlocuitori de LVDr.
crește ≥ 1 log10 peste limita de ADN VHB prin PCR, confirmată cu măsurători ulterioare sau la sfârșitul punctului de timp cu fereastră.
Apariția de rezistență la ETV în fiecare an; revenire virologică / an.
Dintre pacienții refractari la lamivudină cu ADN VHB
05.2 "Proprietăți farmacocinetice -
Absorbţie: entecavirul se absoarbe rapid cu concentrațiile plasmatice maxime cuprinse între 0,5 și 1,5 ore. Nu a fost determinată biodisponibilitatea absolută. Pe baza excreției urinare a medicamentului nemodificat, biodisponibilitatea este estimată la cel puțin 70%. După doze multiple de 0,1 până la 1 mg, există o creștere proporțională a valorilor Cmax și ASC. Starea de echilibru se realizează între 6 și 10 zile după administrarea o dată pe zi, cu aproximativ 2 ori timpul de acumulare. Cmax și Cmin la starea de echilibru sunt de 4,2 și 0,3 ng / ml pentru doza de 0,5 mg și respectiv 8,2 și 0,5 ng / ml pentru doza de 1 mg. Tableta și soluția orală au fost echivalente la subiecții sănătoși; prin urmare, ambele forme farmaceutice pot fi schimbate.
Administrarea de 0,5 mg entecavir cu o masă standard bogată în grăsimi (945 kcal, 54,6 g grăsime) sau o masă ușoară (379 kcal, 8,2 g grăsime) a dus la o întârziere minimă a absorbției (1 - 1,5 ore pe stomacul plin vs 0,75 ore pe stomacul gol), o scădere a Cmax de 44 - 46% și o scădere a ASC de 18 - 20%. Scăderea Cmax și ASC cu alimente nu este considerată a avea relevanță clinică la pacienții care nu au primit nucleozide, dar poate afecta eficacitatea la pacienții refractari la lamivudină (vezi pct. 4.2).
Distribuție: Volumul estimat de distribuție pentru entecavir depășește apa totală a corpului. Legarea plasmatică de proteinele serice umane in vitro è ≈ 13%.
Biotransformare: entecavir nu este un substrat, inhibitor sau inductor al sistemului enzimatic CPYP450. După administrarea entecavirului 14C, nu s-au observat metaboliți oxidativi sau acetilați și cantități minore de metaboliți de fază II, glucuronide și conjugații săi sulfat.
Eliminare: entecavirul este eliminat predominant de rinichi cu recuperare urinară a medicamentului nemodificat la starea de echilibru de aproximativ 75% din doză. Clearance-ul renal este independent de doză și variază de la 360 la 471 ml / min, sugerând că entecavirul suferă atât filtrare glomerulară, cât și secreție tubulară distinctă. După atingerea nivelurilor maxime, concentrația plasmatică de entecavir a scăzut bi-exponențial cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare ≥ 128 - 149 ore. Indicele de acumulare observat al medicamentului este de aproximativ 2 ori cu o singură doză zilnică, ceea ce sugerează o perioadă de înjumătățire efectivă de acumulare de aproximativ 24 de ore.
Boli hepatice: Parametrii farmacocinetici la pacienții cu afecțiuni hepatice moderate până la severe sunt similari cu cei la pacienții cu funcție hepatică normală.
Insuficiență renală: Clearance-ul entecavir scade odată cu scăderea clearance-ului creatininei. Într-o ședință de hemodializă de 4 ore, 13% din doză a fost eliminată și 0,3% a fost eliminată prin CAPD. Datele farmacocinetice ale entecavir după o doză unică de 1 mg (la pacienții fără hepatită cronică B infecție) sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Transplantul de ficat: Expunerea la entecavir la pacienții infectați cu VHB cărora li s-a efectuat transplant hepatic, cărora li s-a administrat o doză stabilă de ciclosporină A sau tacrolimus (n = 9) a fost de ≥ 2 ori expunerea la subiecții sănătoși cu funcție renală normală. Afectarea funcției renale a contribuit la creșterea expunerii la entecavir la acești pacienți (vezi pct. 4.4).
Sex: ASC a fost cu 14% mai mare la femei decât la bărbați, datorită diferențelor în funcția renală și în greutate.
Persoane în vârstă: Efectul asupra vârstei în farmacocinetica entecavirului a fost evaluat prin compararea subiecților vârstnici cu un interval de vârstă cuprins între 65 și 83 de ani (vârsta medie la femei de 69 de ani, la bărbați 74) cu subiecți tineri în intervalul de vârstă de 20 și 40 de ani (vârsta medie la femele de 29 de ani, la bărbați 25). ASC a fost cu 29% mai mare la vârstnici decât la subiecți tineri, în principal datorită diferențelor în funcția renală și în greutate. . Analiza farmacocinetică a populației, inclusiv pacienții cu vârsta cuprinsă între 16 și 75 de ani, nu a demonstrat că vârsta afectează semnificativ farmacocinetica entecavirului.
Rasă: Analiza farmacocinetică a populației nu a demonstrat că rasa afectează semnificativ farmacocinetica entecavirului, însă se pot trage concluzii numai pentru grupurile caucaziene și asiatice, deoarece au existat prea puțini subiecți din alte categorii.
Populația pediatrică: Fazele farmacocinetice de echilibru ale entecavirului au fost evaluate (studiul 028) la subiecții pediatrici HBeAg pozitivi, cu vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani, cu boală hepatică compensată din care 24 nu au fost tratați niciodată cu nucleozide și 19 au fost tratați anterior cu lamivudină. Expunerea la entecavir în rândul subiecților naivi cu nucleozide care au primit o doză zilnică de entecavir de 0,015 mg / kg până la maximum 0,5 mg a fost similară cu expunerea obținută la adulții care au primit o doză zilnică de 0,5 mg. Cmax, ASC (0-24) și Cmin la acești subiecți au fost 6,31 ng / ml, 18,33 ng h / ml și, respectiv, 0,28 ng / ml.
Expunerea la entecavir la subiecții tratați anterior cu lamivudină și care au primit o doză zilnică de entecavir de 0,030 mg / kg până la o doză maximă de 1,0 mg a fost similară cu expunerea obținută la adulții care au primit o doză zilnică de 1,0 mg. Cmax, ASC (0-24) și Cmin la acești subiecți au fost 14,48 ng / ml, 38,58 ng h / ml și, respectiv, 0,47 ng / ml.
05.3 Date preclinice de siguranță -
În studiile de toxicologie cu doze repetate la câini, s-a observat „inflamație perivasculară reversibilă a sistemului nervos central. Cu toate acestea, această inflamație nu a fost detectată la doze de 9 și 10 ori mai mari decât cele la om (la administrarea de doze de 0,5 și 1 mg) Acest efect nu a apărut în studii cu doze repetate la alte specii, inclusiv maimuțe tratate zilnic cu entecavir timp de 1 an la doze ≥ 100 de ori mai mari decât dozele administrate la om.
În studiile de toxicologie a funcției de reproducere la care animalelor li s-a administrat entecavir timp de 4 săptămâni, nu s-a observat nicio pierdere a fertilității la șobolani masculi sau femele la doze mari. Modificări ale testiculelor (degenerescență tubulară seminiferă) au fost observate în studii toxicologice cu doze repetate la rozătoare și câini la doze ≥ 26 de ori mai mari decât dozele administrate la om. Modificările testiculelor nu au fost observate într-un studiu de 1 an pe maimuțe. La șobolani și iepuri gravide cărora li s-a administrat entecavir, niciun nivel real de embriotoxicitate sau toxicitate maternă nu a corespuns cu doze ≥ 21 de ori mai mari decât dozele administrate la om. La doze mari, s-au observat următoarele efecte la șobolani: toxicitate maternă, toxicitate embrio-fetală (resorbție), reducere a greutății corpului fetal,
coadă și vertebre, osificare redusă (a vertebrelor, sternebrelor și falangelor) și vertebre lombare suplimentare. La doze mari, s-au observat următoarele efecte la iepuri: toxicitate embrion-fetală (resorbție), osificare redusă (a osului hioid), o creștere a cazurilor de coasta 13. Într-un studiu peri-post natal la șobolani, acest lucru nu a fost Nu s-au observat evenimente adverse la descendenți.Într-un studiu separat în care entecavir a fost administrat la o doză de 10 mg / kg șobolanilor femele gravide și care alăptează, au fost observate atât expunerea fetală la entecavir, cât și secreția de entecavir în lapte. La șobolanii tineri tratați cu entecavir din a patra până în a optsprezecea zi postnatală, a fost observat un răspuns moderat redus la stimulii acustici în perioada de recuperare (110-114 zile postnatale), dar nu în timpul perioadei de administrare la valori ASC ≥ 92 ori mai mari decât la om la o doză de 0,5 mg sau o doză echivalentă la copii. Având în vedere marja de expunere, această constatare este considerată a avea o relevanță clinică puțin probabilă.
Genotoxicitatea nu a fost observată nici cu testul de mutagenitate microbiană Ames, nici cu testul de mutație genică a celulelor de mamifere, nici cu testul de transformare a celulelor embrionare de hamster sirian. Atât un studiu privind micronucleul, cât și un studiu de reparare a ADN la șobolani au fost negative. Entecavir a fost clastogen în culturile de limfocite umane la concentrații substanțial mai mari decât cele obținute în cadrul clinic.
În studiile de carcinogenitate de doi ani: la șoareci masculi, o creștere a cazurilor de cancer pulmonar la doze ≥ 4 și ≥ 2 ori mai mari decât dozele la om la doze de 0,5 mg și, respectiv, 1 mg. Dezvoltarea tumorii a fost precedată de proliferarea pneumocitelor în plămâni, care însă nu a fost observată la șobolani, câini sau maimuțe, sugerând că evenimentul cheie în dezvoltarea cancerului pulmonar la șoareci este probabil specific speciei. Următoarele efecte au fost observată cu administrare pe perioade lungi de timp: o creștere a cazurilor de alte tipuri de tumori, inclusiv glioame cerebrale la șobolani masculi și femele, cancer hepatic la șoareci masculi, tumori vasculare benigne la șoareci femele și adenoame și carcinoame hepatice la șobolani femele. Cu toate acestea, nu se poate stabili niciun efect precis asupra nivelurilor. Nu se cunoaște predictivitatea acestor observații la oameni.
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE -
06.1 Excipienți -
Miezul tabletei:
crospovidonă
lactoză monohidrat
stearat de magneziu
celuloză microcristalină
povidonă
Acoperire tablete:
dioxid de titan
hipromeloză
macrogol 400
Polisorbat 80 (E433)
06.2 Incompatibilitate "-
Nu este relevant.
06.3 Perioada de valabilitate "-
2 ani
06.4 Precauții speciale pentru depozitare -
Blister:
A nu se păstra la temperaturi peste 30 ° C. A se păstra în cutia originală.
Sticle:
A nu se păstra la temperaturi peste 25 ° C. Păstrați flaconul bine închis.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului -
Fiecare cutie conține:
§ 30 x 1 comprimat filmat; 3 blistere a 10 x 1 comprimate filmate, fiecare blister perforat cu doză unitară Alu / Alu sau:
§ 90 x 1 comprimat filmat; 9 blistere de 10 x 1 comprimat filmat, fiecare blister perforat cu doză unitară Alu / Alu
Flacon din polietilenă de înaltă densitate (HDPE) cu închidere din polipropilenă rezistentă la copii, conținând 30 de comprimate filmate. Fiecare cutie conține o sticlă.
Este posibil ca nu toate mărimile ambalajelor și tipurile de containere să fie comercializate.
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare -
Medicamentele neutilizate și deșeurile derivate din acest medicament trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale.
07.0 DEȚINĂTORUL „AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ” -
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge Business Park
Drumul Sanderson
Uxbridge UB8 1DH
Regatul Unit
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ -
Blister: EU / 1/06/343/003
037221076
EU / 1/06/343/006
Sticla: EU / 1/06/343/001
037221052
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZAȚII SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI -
Data primei autorizații: 26 iunie 2006
Data ultimei reînnoiri: 26 iunie 2011
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI -
D.CCE august 2014
.jpg)
