Ingrediente active: Ezetimibe, Simvastatin
INEGY 10 mg / 10 mg
INEGY 10 mg / 20 mg
INEGY 10 mg / 40 mg
INEGY 10 mg / 80 mg comprimate
Indicații De ce se folosește Inegy? Pentru ce este?
INEGY conține substanțele active ezetemib și simvastatină. INEGY este un medicament care este utilizat pentru scăderea nivelului colesterolului total, a colesterolului „rău” (colesterol LDL) și a substanțelor grase numite trigliceride din sânge. În plus, INEGY crește nivelul colesterolului „bun” (colesterol HDL).
INEGY funcționează în două moduri pentru a reduce colesterolul. Substanța activă ezetimib reduce colesterolul absorbit în tractul digestiv. Ingredientul activ simvastatina care aparține clasei de „statine” inhibă producția de colesterol sintetizat de organism.
Colesterolul este una dintre mai multe substanțe grase care se găsesc în sânge. Colesterolul total este compus în principal din colesterol LDL și colesterol HDL.
Colesterolul LDL este adesea numit colesterol „rău”, deoarece se poate acumula în pereții arterelor și poate forma plăci. În timp, această acumulare de placă poate duce la îngustarea arterelor. Această îngustare poate încetini sau bloca fluxul sanguin către organele vitale, cum ar fi inima și creierul. Acest blocaj al fluxului sanguin poate provoca un atac de cord sau un accident vascular cerebral.
Colesterolul HDL este adesea numit colesterol „bun”, deoarece ajută la prevenirea formării colesterolului rău în artere și protejează împotriva bolilor de inimă.
Trigliceridele sunt o altă formă de grăsime din sânge care poate crește riscul bolilor de inimă.
INEGY este utilizat pentru pacienții care nu își pot controla nivelul colesterolului doar prin dietă. În timp ce luați acest medicament, trebuie să urmați în continuare o dietă pentru scăderea colesterolului
. INEGY este utilizat ca supliment la dietă pentru scăderea colesterolului dacă aveți:
- niveluri crescute de colesterol din sânge (hipercolesterolemie primară) [heterozigot familial și nefamiliar] sau niveluri crescute de grăsimi din sânge (hiperlipidemie mixtă):
- care nu sunt bine controlați doar de o statină;
- pentru care ați luat tratament cu statină și ezetimib sub formă de comprimate separate;
- o boală ereditară (hipercolesterolemie familială homozigotă) care vă crește nivelul de colesterol din sânge. Este posibil să fiți tratat și cu alte tratamente.
INEGY nu te ajută să slăbești.
Contraindicații Când nu trebuie utilizat Inegy
Nu luați INEGY dacă:
- sunteți alergic (hipersensibil) la "ezetimib, simvastatină sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6: Conținutul ambalajului și alte informații)
- are în prezent probleme cu ficatul
- sunteți gravidă sau alăptați
- luați medicamente cu una sau mai multe dintre următoarele substanțe active:
- itraconazol, ketoconazol, posaconazol sau voriconazol (utilizat pentru tratarea infecțiilor fungice)
-eritromicină, claritromicină sau telitromicină (utilizate pentru tratarea infecțiilor)
- Inhibitori ai proteazei HIV, cum ar fi indinavir, nelfinavir, ritonavir și saquinavir (inhibitori ai proteazei HIV sunt utilizați pentru tratarea infecțiilor cu HIV)
- boceprevir sau telaprevir (utilizat pentru tratarea infecțiilor cu virusul hepatitei C)
- nefazodonă (utilizată pentru tratarea depresiei)
- cobicistat
- gemfibrozil (utilizat pentru scăderea colesterolului)
- ciclosporină (adesea utilizată la pacienții cu transplant de organe)
- danazol (un hormon de origine umană utilizat pentru tratarea endometriozei, o afecțiune în care mucoasa uterului crește în afara uterului).
- luați sau, în ultimele 7 zile, ați luat sau vi s-a administrat un medicament numit acid fusidic (utilizat pentru tratarea infecției bacteriene).
Nu luați mai mult de 10 mg / 40 mg INEGY dacă luați lomitapidă (utilizat pentru a trata o afecțiune gravă și rară a colesterolului genetic)
Adresați-vă medicului dumneavoastră pentru sfaturi dacă nu sunteți sigur dacă medicamentul pe care îl utilizați este unul dintre cele enumerate mai sus.
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte să luați Inegy
Spuneți medicului dumneavoastră:
- a tuturor afecțiunilor dvs. medicale, inclusiv a alergiilor.
- dacă consumați cantități mari de alcool sau dacă ați avut vreodată boli de ficat. În acest caz, este posibil ca INEGY să nu fie potrivit pentru dvs.
- dacă urmează să vi se opereze. Este posibil să trebuiască să nu mai luați INEGY pentru o perioadă scurtă de timp.
- dacă sunteți asiatici, deoarece o doză diferită poate fi potrivită pentru dumneavoastră.
Medicul dumneavoastră trebuie să facă un test de sânge înainte de a lua INEGY și dacă aveți simptome de probleme hepatice în timp ce luați INEGY. Această analiză se face pentru a ști dacă ficatul funcționează corect.
De asemenea, medicul dumneavoastră poate comanda teste de sânge pentru a verifica funcția ficatului după începerea terapiei cu INEGY.
În timp ce sunteți tratat cu acest medicament, medicul dumneavoastră va verifica cu atenție dacă nu aveți diabet sau dacă nu sunteți expus riscului de a dezvolta diabet. Sunteți expus riscului de a dezvolta diabet zaharat dacă aveți un nivel ridicat de zahăr din sânge și grăsimi, dacă sunteți supraponderal și aveți tensiune arterială crescută.
Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți boli pulmonare severe.
Administrarea INEGY cu fibrate (unele tipuri de medicamente care scad colesterolul) trebuie evitată, deoarece utilizarea INEGY cu fibrate nu a fost studiată.
Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă aveți dureri musculare, sensibilitate musculară și slăbiciune musculară din cauze nedeterminate, deoarece problemele musculare pot, rareori, să fie severe și să conducă la leziuni ale țesuturilor musculare, cauzând leziuni la rinichi și foarte rar au avut loc decese.
Riscul de vătămare musculară este mai mare la doze mai mari de INEGY, în special cu doza de 10 mg / 80 mg. Riscul de vătămare musculară este, de asemenea, mai mare la unii pacienți. Spuneți medicului dumneavoastră dacă vi se aplică oricare dintre următoarele:
- aveți probleme cu rinichii
- aveți probleme cu tiroida
- are 65 de ani sau mai mult
- este femeie
- ați avut vreodată probleme musculare în timp ce luați medicamente care scad colesterolul numite „statine” (cum ar fi simvastatina, atorvastatina și rosuvastatina) sau fibratele (cum ar fi gemfibrozil și bezafibrat)
- dumneavoastră sau familia apropiată aveți o boală musculară ereditară.
De asemenea, spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă aveți o slăbiciune musculară constantă. Pot fi necesare teste și medicamente suplimentare pentru a diagnostica și trata această afecțiune.
Copii și adolescenți
Utilizarea INEGY nu este recomandată la copiii cu vârsta sub 10 ani.
Interacțiuni Care medicamente sau alimente pot schimba efectul Inegy
Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente cu oricare dintre următoarele substanțe active. Utilizarea INEGY cu oricare dintre următoarele medicamente poate crește riscul de apariție a problemelor musculare (unele au fost deja menționate mai sus în secțiunea „Nu luați INEGY dacă”):
- ciclosporină (adesea utilizată la pacienții cărora li se face transplant de organ)
- danazol (un hormon creat de om utilizat pentru tratarea endometriozei, o afecțiune în care mucoasa uterului crește în afara uterului)
- medicamente cu o substanță activă precum itraconazol, ketoconazol, fluconazol, posaconazol sau voriconazol (utilizate pentru tratarea infecțiilor fungice)
- fibrate cu ingrediente active precum gemfibrozil și bezafibrat (utilizate pentru scăderea colesterolului)
- eritromicină, claritromicină, telitromicină sau acid fusidic (utilizate pentru tratarea infecțiilor bacteriene). Nu luați acid fusidic în timp ce utilizați acest medicament. A se vedea, de asemenea, paragraful 4 din acest prospect.
- Inhibitori ai proteazei HIV precum indinavir, nelfinavir, ritonavir și saquinavir (utilizați pentru tratarea SIDA)
- boceprevir sau telaprevir (utilizat pentru tratarea infecțiilor cu virusul hepatitei C)
- nefazodonă (utilizată pentru tratarea depresiei)
- medicamente cu substanța activă cobicistat
- amiodaronă (utilizată pentru tratarea bătăilor neregulate ale inimii)
- verapamil, diltiazem sau amlodipină (utilizate pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, dureri toracice asociate cu boli de inimă sau alte boli de inimă)
- lomitapidă (utilizată pentru a trata o afecțiune genetică gravă și rară a colesterolului
- doze mari (1 g sau mai mult pe zi) de niacină sau acid nicotinic (utilizat și pentru scăderea colesterolului)
- colchicină (utilizată pentru tratarea gutei).
În plus față de medicamentele enumerate mai sus, vă rugăm să spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați sau ați luat recent orice alte medicamente, inclusiv cele obținute fără prescripție medicală. În special, spuneți medicului dumneavoastră dacă luați oricare dintre următoarele:
- medicamente cu un ingredient activ pentru prevenirea cheagurilor de sânge, cum ar fi warfarina, fluindionul, fenprocumona sau acenocumarolul (anticoagulante)
- colestiramina (utilizată și pentru scăderea colesterolului) deoarece afectează modul în care acționează INEGY
- fenofibrat (utilizat și pentru scăderea colesterolului)
- rifampicină (utilizată pentru tratarea tuberculozei).
De asemenea, trebuie să spuneți oricărui medic care vă prescrie un medicament nou că luați INEGY.
INEGY cu alimente și băuturi
Sucul de grepfrut conține una sau mai multe substanțe care modifică metabolismul unor medicamente, inclusiv INEGY. Consumul de suc de grapefruit trebuie evitat, deoarece poate crește riscul de probleme musculare.
Avertismente Este important să știm că:
Sarcina și alăptarea
Nu utilizați INEGY dacă sunteți gravidă, intenționați să rămâneți gravidă sau dacă suspectați o sarcină. Dacă rămâneți gravidă în timp ce luați INEGY, încetați imediat să o luați și contactați medicul dumneavoastră. INEGY nu trebuie utilizat în timpul alăptării, deoarece nu se știe dacă medicamentul trece în laptele uman.
Adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament.
Conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor
Nu este de așteptat ca INEGY să interfereze cu capacitatea dumneavoastră de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere faptul că unele persoane s-au amețit după ce au luat INEGY.
INEGY conține lactoză
Comprimatele INEGY conțin zahăr, lactoză. Dacă medicul dumneavoastră v-a spus că aveți „intoleranță la unele zaharuri, contactați medicul înainte de a lua acest medicament.
Dozare și metoda de utilizare Cum se utilizează Inegy: Doze
Medicul dumneavoastră va stabili concentrația comprimatelor potrivită pentru dvs., pe baza tratamentului curent și a profilului de risc.
Comprimatele nu sunt rupte și nu trebuie împărțite.
Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul sau farmacistul. Dacă aveți dubii, consultați medicul sau farmacistul
- Înainte de a începe să luați INEGY, trebuie să fi urmat deja o dietă pentru scăderea nivelului de colesterol.
- În timpul tratamentului cu INEGY ar trebui să continuați să urmați această dietă pentru a reduce colesterolul.
Adulți: doza este de 1 comprimat INEGY pe cale orală o dată pe zi.
Utilizare la adolescenți (10-17 ani): Doza este de 1 comprimat de INEGY pe cale orală o dată pe zi (nu trebuie depășită doza maximă de 10 mg / 40 mg o dată pe zi). Doza de INEGY de 10 mg / 80 mg este recomandată numai la pacienții adulți cu niveluri foarte ridicate de colesterol și cu risc crescut de boli de inimă care nu și-au atins nivelul ideal de colesterol cu cele mai mici doze.
Luați INEGY seara. O puteți lua cu sau fără alimente.
Dacă medicul dumneavoastră v-a prescris INEGY împreună cu un alt medicament pentru scăderea colesterolului care conține substanța activă colestiramină sau orice alt agent de sechestrare a acidului biliar, trebuie să luați INEGY cu cel puțin 2 ore înainte sau 4 ore după administrarea agentului de sechestrare a acidului biliar.
Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult Inegy
Dacă luați mai mult INEGY decât ar trebui:
- adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Dacă uitați să luați INEGY:
- nu luați o doză dublă pentru a compensa un comprimat uitat, ci doar luați doza normală de INEGY a doua zi la ora obișnuită.
Dacă încetați să luați INEGY:
- discutați cu medicul sau farmacistul, deoarece colesterolul dumneavoastră poate crește din nou.
Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Inegy
Ca toate medicamentele, INEGY poate provoca reacții adverse, deși nu apar la toate persoanele (vezi secțiunea Ce trebuie să știți înainte să luați INEGY).
Au fost raportate următoarele reacții adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane):
- dureri musculare
- creșteri ale valorilor testelor de laborator de sânge pentru funcția hepatică (transaminază) și / sau musculară (CK)
Au fost raportate următoarele reacții adverse mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane):
- creșteri ale valorilor testelor de sânge legate de funcția hepatică; crește valorile acidului uric din sânge; crește timpul necesar ca sângele să se coaguleze; prezența proteinelor în urină; scăderea greutății corporale
- ameţeală durere de cap; senzație de furnicături
- durere abdominală; indigestie; flatulență; greaţă; A repetat; balonare; diaree; gură uscată; Dureri de stomac
- eczemă; mâncărime; urticarie
- dureri articulare; durere musculară; sensibilitate; slăbiciune sau spasme; dureri de gât; durere în brațe sau picioare; dureri de spate
- oboseală sau slăbiciune neobișnuită; senzație de oboseală; dureri în piept; umflarea, în special a mâinilor și picioarelor
- probleme cu somnul; dificultate de a adormi
În plus, au fost raportate următoarele reacții adverse la persoanele care iau INEGY sau medicamente care conțin substanțe active ezetimib sau simvastatină:
- număr scăzut de celule roșii din sânge (anemie); scăderea numărului de celule sanguine, care poate provoca vânătăi / sângerări (trombocitopenie)
- pierderea senzației sau slăbiciune în brațe și picioare; memorie slabă; pierderea memoriei; confuzie
- probleme respiratorii, inclusiv tuse persistentă și / sau dificultăți de respirație sau febră
- constipație
- inflamația pancreasului adesea cu dureri abdominale severe
- inflamația ficatului cu următoarele simptome: îngălbenirea pielii și a ochilor; mâncărime; urină de culoare închisă sau scaune de culoare deschisă; senzație de oboseală sau slăbiciune; pierderea poftei de mâncare; insuficiență hepatică; pietre ale vezicii biliare sau inflamație a vezicii biliare (care poate provoca dureri abdominale, greață și vărsături)
- Pierderea parului; erupție cutanată roșie crescută, uneori cu leziuni în formă de țintă (eritem multiform)
- o reacție de hipersensibilitate care a inclus unele dintre următoarele caracteristici: hipersensibilitate (reacții alergice, inclusiv umflarea feței, buzelor, limbii și / sau gâtului, care pot provoca dificultăți de respirație sau de înghițire și necesită tratament imediat, durere sau inflamație articulații, inflamație a sângelui vase, vânătăi anormale, erupții cutanate și umflături, urticarie, sensibilitate a pielii la soare, febră, înroșire, respirație scurtă și senzație de rău, simptome asemănătoare lupusului (care includ erupții cutanate, probleme ale pielii) articulații și efecte asupra globulelor albe din sânge).
- Durere musculară; sensibilitate; slăbiciune musculară sau crampe; leziuni musculare; probleme de tendon, uneori complicate de ruptura de tendon.
- scăderea apetitului
- bufeuri; tensiune arterială crescută
- durere
- disfuncție erectilă
- depresie
- modificări ale unor valori ale testelor de sânge legate de funcția ficatului
Reacții adverse posibile suplimentare raportate la unele statine:
- tulburări de somn, inclusiv coșmaruri
- dificultăți sexuale
- Diabet. Este mai probabil dacă aveți un nivel ridicat de zahăr din sânge și grăsimi, sunteți supraponderal și aveți tensiune arterială crescută. Medicul dumneavoastră vă va monitoriza în timpul tratamentului cu acest medicament.
- durere musculară, sensibilitate sau slăbiciune care este constantă, care poate să nu dispară după oprirea INEGY (frecvență necunoscută).
Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă aveți dureri musculare, sensibilitate musculară și slăbiciune musculară din cauze nedeterminate, deoarece problemele musculare pot, rareori, să fie severe și să conducă la leziuni ale țesuturilor musculare, cauzând leziuni la rinichi și foarte rar au avut loc decese.
Raportarea efectelor secundare
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului, inclusiv orice reacții adverse posibile care nu sunt enumerate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare la: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
Expirare și reținere
- Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.
- Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe recipient după „EXP”.
- Nu depozitați comprimatele INEGY la temperaturi peste 30 ° C.
Blistere: A se păstra în ambalajul original pentru a proteja medicamentul de lumină și umiditate.
Sticle: Păstrați sticlele bine închise pentru a proteja medicamentul de lumină și umiditate.
Nu aruncați niciun medicament prin apele uzate sau deșeurile menajere.Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai utilizați. Acest lucru va ajuta la protejarea mediului.
Ce înseamnă INEGY
Substanțele active ale INEGY sunt ezetimibul și simvastatina. Fiecare comprimat conține 10 mg ezetimib și 10 mg, 20 mg, 40 mg sau 80 mg simvastatină.
Celelalte componente sunt: hidroxianisol butilat, acid citric monohidrat, croscarmeloză sodică, hipromeloză, lactoză monohidrat, stearat de magneziu, celuloză microcristalină, galat de propil.
Descrierea aspectului INEGY și conținutul ambalajului
INEGY este disponibil sub formă de comprimate sub formă de capsulă, de culoare albă până la aproape albă, cu codul „311”, „312”, „313” sau „315” pe o parte. Comprimatele nu sunt rupte și nu trebuie împărțite.
INEGY este disponibil în pachete de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, pachet multiplu conținând 98 (2 pachete de 49), 100 sau 300 de comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
INEGY 10 MG / 10 MG, 10 MG / 20 MG, 10 MG / 40 MG, 10 MG / 80 MG COMPRIMATE
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conține 10 mg ezetimib și 10, 20, 40 sau 80 mg simvastatină.
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat de 10 mg / 10 mg conține 58,2 mg lactoză monohidrat.
Fiecare comprimat de 10 mg / 20 mg conține 126,5 mg lactoză monohidrat.
Fiecare comprimat de 10 mg / 40 mg conține lactoză monohidrat 262,9 mg.
Fiecare comprimat de 10 mg / 80 mg conține 535,8 mg lactoză monohidrat.
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate sub formă de capsulă, de culoare albă până la aproape albă, cu codul „311”, „312”, „313” sau „315” pe o parte.
04.0 INFORMAȚII CLINICE
04.1 Indicații terapeutice
Hipercolesterolemie
INEGY este indicat ca supliment la dietă la pacienții cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială și nefamilială) sau cu hiperlipidemie mixtă unde este indicată utilizarea unui produs combinat:
• pacienții care nu au fost controlați în mod adecvat numai pe o statină;
• pacienții tratați deja cu statină și ezetimib.
INEGY conține ezetimib și simvastatină. S-a demonstrat că simvastatina (20-40 mg) reduce frecvența evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 5.1). Un efect benefic al ezetimibului asupra morbidității și mortalității cardiovasculare nu a fost încă demonstrat.
Hipercolesterolemie familială homozigotă (IF homozigotă)
INEGY este indicat ca supliment la dietă la pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă. Pacienții pot suferi, de asemenea, măsuri terapeutice suplimentare (de exemplu, afereza lipoproteinelor cu densitate redusă [LDL]).
04.2 Doze și mod de administrare
Dozare
Hipercolesterolemie
Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar adecvat cu conținut scăzut de grăsimi și trebuie să continue dieta în timpul tratamentului cu INEGY.
Medicamentul trebuie administrat pe cale orală. Gama de doze de INEGY este de 10 mg / 10 mg / zi până la 10 mg / 80 mg / zi seara. Este posibil ca dozele să nu fie toate disponibile în toate statele membre. Doza uzuală este de 10 mg / 20 mg / zi. O 10 mg / 40 mg / zi administrată seara sub formă de doză unică. Doza de 10 mg / 80 mg este recomandată numai la pacienții cu hipercolesterolemie severă și cu risc crescut de complicații cardiovasculare care nu au atins obiectivele terapeutice cu doze mai mici și când se așteaptă ca beneficiile să depășească riscurile potențiale (vezi pct. 4.4 și 5.1).
Nivelul colesterolului cu lipoproteine cu densitate scăzută (LDL-C), riscul bolilor coronariene și răspunsul pacientului la terapia actuală de scădere a colesterolului trebuie luate în considerare la începutul tratamentului sau când se modifică doza.
Doza de INEGY trebuie individualizată pe baza eficacității recunoscute a diferitelor concentrații de INEGY (vezi secțiunea 5.1, Tabelul 1) și a răspunsului la terapia în curs de scădere a colesterolului. mai mult de 4 săptămâni INEGY poate fi administrat cu sau fără mese Comprimatul nu trebuie divizat.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Doza inițială recomandată pentru pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă este INEGY 10 mg / 40 mg / zi seara. Doza de 10 mg / 80 mg este recomandată numai atunci când se așteaptă ca beneficiile să depășească riscurile potențiale (vezi mai sus; pct. 4.3 și 4.4). INEGY poate fi utilizat la acești pacienți ca adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă astfel de tratamente nu sunt disponibile.
La pacienții care iau lomitapidă concomitent cu INEGY, doza de INEGY nu trebuie să depășească 10 mg / 40 mg / zi (vezi pct. 4.3, 4.4 și 4.5).
Administrarea concomitentă cu alte medicamente
Administrarea INEGY trebuie să aibă loc cu ≥ 2 ore înainte sau cu ≥ 4 ore după administrarea unui agent de sechestrat cu acid biliar.
La pacienții care iau amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem concomitent cu INEGY, doza de INEGY nu trebuie să depășească 10 mg / 20 mg / zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).
La pacienții cărora li s-au administrat concomitent doze de niacină pentru scăderea lipidelor (≥1 g / zi) concomitent cu INEGY, doza de INEGY nu trebuie să depășească 10 mg / 20 mg / zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Persoane în vârstă
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).
Populația pediatrică
Inițierea tratamentului trebuie efectuată sub supravegherea unui specialist.
Adolescenți ≥ 10 ani (stare pubertară: băieți în stadiul Tanner II și peste și fete care au fost postmenarhice de cel puțin un an): Experiența clinică la copii și adolescenți (10-17 ani) este limitată. doza este de 10 mg / 10 mg o dată pe zi seara. Domeniul de dozare recomandat este de 10 mg / 10 mg până la maximum 10 mg / 40 mg / zi (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Copii
Pacienți cu insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (scor Child-Pugh de la 5 la 6). Tratamentul cu INEGY nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (scor Child-Pugh de la 7 la 9) sau severă (scor Child-Pugh> 9). (Vezi secțiunile 4.4 și 5.2).
Pacienți cu leziuni renale
Nu este necesară modificarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (rata estimată de filtrare glomerulară ≥60 ml / min / 1,73 m2). La pacienții cu boli renale cronice și rata estimată de filtrare glomerulară 2, doza recomandată de INEGY este de 10 mg / 20 mg o dată pe zi seara (vezi pct. 4.4, 5.1 și 5.2). Dozele mai mari trebuie administrate cu precauție.
Mod de administrare
Inegia trebuie administrată pe cale orală. Inegy poate fi administrat o singură doză seara.
04.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța (substanțele) activă (e) sau la oricare dintre excipienții enumerați la punctul 6.1.
Sarcina și alăptarea (vezi pct. 4.6).
Boală hepatică activă sau valori crescute, persistente și nedeterminate ale transaminazelor serice.
Administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (agenți care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) (de exemplu, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telodrevon produse care conțin cobicistat) (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Administrarea concomitentă de gemfibrozil, ciclosporină sau danazol (vezi pct. 4.4 și 4.5).
La pacienții cu IF homozigot, administrarea concomitentă de lomitapidă cu doze de INEGY 10 mg / 40 mg (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5).
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare
Miopatie / rabdomioliză
Cazurile de miopatie și rabdomioliză au fost raportate în experiența de după punerea pe piață cu ezetimib. Majoritatea pacienților care au dezvoltat rabdomioliză au fost în tratament concomitent cu ezetimib și o statină. Cu toate acestea, rabdomioliza a fost raportată foarte rar cu ezetimib și monoterapie. ezetimib la alți agenți despre care se știe că sunt asociați cu un risc crescut de rabdomioliză.
INEGY conține simvastatină. Simvastatina, ca și alți inhibitori de HMG-CoA reductază, cauzează ocazional miopatie, manifestându-se ca durere musculară, sensibilitate sau slăbiciune asociată cu creșteri ale nivelurilor creatin kinazei (CK) peste 10 ori limita superioară a normalului. Miopatia se manifestă uneori ca rabdomioliză cu sau fără insuficiență renală acută secundară mioglobinuriei și foarte rar au avut loc rezultate fatale Riscul miopatiei este crescut cu niveluri ridicate de activitate inhibitoare a HMG-CoA reductazei în plasmă.
Ca și în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, riscul miopatiei / rabdomiolizei este legat de doza de simvastatină. urmărire de cel puțin 4 ani, incidența miopatiei a fost de aproximativ 0,03%, 0,08% și 0,61% la 20, 40 și, respectiv, 80 mg / zi. În aceste studii, pacienții au fost monitorizați îndeaproape și au fost excluse unele medicamente care interacționează.
Într-un studiu clinic în care pacienții cu antecedente de infarct miocardic au fost tratați cu simvastatină 80 mg / zi (urmărire medie de 6,7 ani), incidența miopatiei a fost de aproximativ 1,0% comparativ cu o incidență de 0,02% observată la pacienți tratat cu 20 mg / zi. Aproximativ jumătate din aceste cazuri de miopatie au apărut în primul an de tratament. Incidența miopatiei în fiecare an ulterior de tratament a fost de aproximativ 0,1% (vezi pct. 4.8 și 5.1).
Riscul de miopatie este mai mare la pacienții tratați cu INEGY 10 mg / 80 mg decât cu alte terapii pe bază de statine cu eficacitate similară în scăderea LDL-C. Prin urmare, doza de INEGY 10 mg / 80 mg trebuie utilizată numai la pacienții cu hipercolesterolemie severă și cu risc crescut de complicații cardiovasculare care nu au îndeplinit obiectivele de tratament cu doze mai mici și când beneficiile sunt de așteptat să fie mai mari. La pacienții tratați cu INEGY 10 mg / 80 mg pentru care este necesar un agent de interacțiune, trebuie utilizată o doză mai mică de INEGY sau un regim alternativ de statine cu un potențial mai mic de interacțiuni medicamentoase (vezi mai jos. Măsuri de reducere a riscului de miopatie cauzată de interacțiunile medicamentoase și punctele 4.2, 4.3 și 4.5).
Într-un studiu clinic în care peste 9.000 de pacienți cu afecțiuni renale cronice au fost randomizați pentru a primi INEGY 10 mg / 20 mg pe zi (n = 4.650) sau placebo (n = 4.620) (urmărire mediană de 4,9 ani), incidența miopatiei a fost de 0,2% pentru INEGY și 0,1% pentru placebo (vezi pct. 4.8).
Într-un studiu clinic în care pacienții cu risc crescut de boli cardiovasculare au fost tratați cu simvastatină 40 mg / zi (urmărire mediană de 3,9 ani), incidența miopatiei a fost de aproximativ 0,05% pentru pacienți. Non-chinezi (n = 7.367) comparativ cu 0,24% pentru pacienții chinezi (n = 5.468). Deși singura populație asiatică evaluată în acest studiu clinic a fost chineză, ar trebui să se acorde prudență la prescrierea INEGY pacienților asiatici și trebuie utilizată în mod necesar cea mai mică doză.
Funcționalitate redusă a proteinelor de transport
Funcția redusă a proteinelor de transport hepatic OATP poate crește expunerea sistemică la acidul simvastatin și poate crește riscul de miopatie și rabdomioliză. 521T> C.
Pacienții care poartă alela genei SLCO1B1 (c.521T> C) care codifică o proteină OATP1B1 mai puțin activă au o expunere sistemică crescută la acidul simvastatină și un risc crescut de miopatie. Riscul de miopatie legat de o doză mare (80 mg) de simvastatină este de aproximativ 1% în general, fără teste genetice. Pe baza rezultatelor studiului SEARCH, purtătorii alelei C homozigoți (numită și CC) tratați cu 80 mg au un risc de 15% de a dezvolta miopatie în decurs de un an, în timp ce riscul la purtătorii heterozigoți ai alelei C (CT) este de 1,5% .Riscul relativ este de 0,3% la pacienții cu cel mai frecvent genotip (TT) (vezi punctul 5.2).Acolo unde este disponibil, genotiparea prezenței alelei C ar trebui considerată ca parte a evaluării raportului beneficiu-risc înainte de a prescrie 80 mg de simvastatină pacienților individuali și trebuie evitate dozele mari, la cei cu genotip CC. Totuși, absența a acestei gene în genotipare nu exclude posibilitatea dezvoltării miopatiei.
Măsurarea nivelurilor creatin kinazei
Nivelurile de CK nu trebuie măsurate după exerciții fizice intense sau în prezența oricărei cauze alternative de creștere a CK, deoarece acest lucru poate face ca datele să fie dificil de interpretat. Dacă nivelurile de CK sunt semnificativ crescute la momentul inițial (mai mare de 5 ori limita superioară a normalului), acestea trebuie măsurate din nou în termen de 5-7 zile pentru ca rezultatele să fie confirmate.
Înainte de tratament
Toți pacienții care încep terapia INEGY sau cresc doza de INEGY trebuie informați cu privire la riscul miopatiei și instruiți să raporteze imediat orice durere musculară, sensibilitate și slăbiciune inexplicabile.
Se recomandă prudență la pacienții cu factori predispozanți pentru rabdomioliză. Pentru a stabili o valoare de referință de bază, nivelul CK trebuie măsurat înainte de începerea tratamentului în următoarele cazuri:
• vârstnici (vârsta ≥ 65 ani)
• sexul feminin
• afectarea rinichilor
• hipotiroidism necontrolat
• antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare
• antecedente de episoade anterioare de toxicitate musculară cu statină sau fibrat
• abuzul de alcool.
În cazurile de mai sus, riscul pe care îl implică tratamentul trebuie cântărit în raport cu beneficiul posibil și se recomandă o monitorizare mai atentă a pacientului în cazul tratamentului. Dacă pacientul a avut o experiență anterioară de tulburări musculare în timp ce era tratat cu un fibrat sau o statină, tratamentul cu orice produs care conține statine (cum ar fi INEGY) trebuie început numai cu prudență. Dacă nivelurile de CK sunt semnificativ crescute la momentul inițial (mai mare de 5 ori limita superioară a normalului), tratamentul nu trebuie inițiat.
În timpul tratamentului
Dacă pacientul raportează dureri musculare, slăbiciune sau crampe în timpul tratamentului cu INEGY, trebuie măsurate nivelurile de CK. În cazul unor niveluri semnificativ crescute de CK (mai mari de 5 ori limita superioară a normalului), în absența exercițiilor fizice intense, tratamentul trebuie întrerupt. Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare în cazul apariției simptomelor musculare severe care cauzează disconfort zilnic, chiar dacă valorile CK rămân sub 5 ori limita superioară a normalului. Tratamentul trebuie întrerupt dacă există suspiciuni de miopatie din orice alt motiv.
Au fost raportate foarte rare cazuri de miopatie necrozantă mediată imun (IMNM) în timpul sau după tratamentul cu unele statine. IMNM se caracterizează clinic prin slăbiciune musculară proximală persistentă și creatin kinază serică crescută, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine (vezi pct. 4.8).
Dacă simptomele scad și nivelurile de CK revin la normal, poate fi luată în considerare reintroducerea INEGY sau a altui produs care conține o altă statină, la cea mai mică doză și sub o monitorizare atentă.
S-a observat o rată mai mare de incidență a miopatiei la pacienții titrați la simvastatină 80 mg (vezi pct. 5.1). Se recomandă măsurarea periodică a nivelurilor de CK, deoarece acestea pot fi utile în identificarea cazurilor subclinice de miopatie. Cu toate acestea, nu există nicio certitudine că o astfel de monitorizare va preveni miopatia.
Terapia cu INEGY trebuie întreruptă temporar cu câteva zile înainte de o intervenție chirurgicală electivă majoră și dacă apare o afecțiune medicală sau chirurgicală majoră.
Măsuri de reducere a riscului de miopatie cauzată de interacțiunile medicamentoase (vezi și secțiunea 4.5)
Riscul de miopatie și rabdomioliză este semnificativ crescut prin utilizarea concomitentă a INEGY cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum ar fi itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavirir), nelfinavirir, nefazodonă și medicamente care conțin cobicistat), la fel ca în ciclosporină, danazol și gemfibrozil. Utilizarea acestor medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Datorită prezenței simvastatinei în INEGY, riscul miopatiei și rabdomiolizei este, de asemenea, crescut prin utilizarea concomitentă a altor fibrați, niacina la doze de scădere a lipidelor (≥ 1 g / zi) sau prin utilizarea concomitentă de amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem cu unele doze de INEGY (vezi pct. 4.2 și 4.5). Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliza poate fi crescut atunci când INEGY este administrat concomitent cu acid fusidic. La pacienții cu IF homozigot, acest risc poate fi crescut prin utilizarea concomitentă a lomitapidei cu INEGY (vezi pct. 4.5).
În consecință, în ceea ce privește inhibitorii CYP3A4, utilizarea concomitentă a INEGY cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telphithromycin, conține 4.3. și 4.5). Dacă terapia cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (agenți care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitată, tratamentul cu INEGY trebuie întrerupt (și trebuie luată în considerare utilizarea unei alte statine) în timpul tratamentului. combinând INEGY cu alți inhibitori mai puțin puternici ai CYP3A4: fluconazol, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 și 4.5). Trebuie evitat aportul concomitent de suc de grapefruit și INEGY.
Simvastatina nu trebuie administrată concomitent cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții cărora li sa administrat această combinație (vezi pct. 4.5). La pacienții în care utilizarea acidului fusidic sistemic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Pacienții trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală imediată dacă apar simptome, slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate.
Terapia cu statine poate fi reintrodusă la șapte zile după ultima doză de acid fusidic. În circumstanțe excepționale în care este necesară utilizarea sistemică prelungită a acidului fusidic, de exemplu pentru tratarea infecțiilor severe, trebuie evaluată doar necesitatea administrării concomitente a INEGY și a acidului fusidic. de la caz la caz, sub strictă supraveghere medicală.
Utilizarea concomitentă a INEGY la doze peste 10 mg / 20 mg pe zi și niacină la doze de scădere a lipidelor (≥1 g / zi) trebuie evitată, cu excepția cazului în care beneficiul clinic este probabil să depășească riscul crescut de miopatie (vezi pct. 4.2 și 4.5 ).
Cazuri rare de miopatie / rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă de inhibitori de HMG-CoA reductază și doze modificatoare de lipide de niacină (acid nicotinic) (≥ 1 g / zi), ambele putând provoca miopatie atunci când este administrat singur.
Într-un studiu clinic (urmărire mediană de 3,9 ani) care a implicat pacienți cu risc crescut de boli cardiovasculare și cu niveluri LDL-C bine controlate pe simvastatină 40 mg / zi cu sau fără ezetimib 10 mg, nu a existat niciun beneficiu suplimentar rezultate cardiovasculare cu adăugarea de doze modificatoare de lipide de niacină (acid nicotinic) (≥1 g / zi). Prin urmare, medicii luând în considerare terapia combinată cu simvastatină și niacină modificatoare de lipide (acid nicotinic) (≥ 1 g / zi) sau niacină -produsele care conțin ar trebui să cântărească cu atenție beneficiile și riscurile potențiale și ar trebui să monitorizeze îndeaproape pacienții pentru orice semne sau simptome de durere musculară, sensibilitate sau slăbiciune, în special în primele luni de tratament și când dozele unuia sau ale celuilalt medicament sunt crescute.
Mai mult, în acest studiu, incidența miopatiei a fost de aproximativ 0,24% la pacienții chinezi tratați cu simvastatină 40 mg sau ezetimib / simvastatină 10 mg / 40 mg comparativ cu 1,24% la pacienții chinezi tratați cu simvastatină 40 mg sau ezetimib / simvastatină 10 mg / 40 mg administrat concomitent cu acid nicotinic / laropiprant 2.000 mg / 40 mg eliberare modificată. Deși singura populație asiatică evaluată în acest studiu clinic a fost cea chineză, deoarece incidența miopatiei este mai mare la pacienții chinezi decât la pacienții non-chinezi, administrarea concomitentă de INEGY cu doze de niacină (acid nicotinic) poate modifica profilul lipidic ( ≥ 1 g / zi) nu este recomandat la pacienții din Asia.
Acipimox este legat structural de niacină. Deși acipimoxul nu a fost studiat, riscul de efecte toxice legate de mușchi poate fi similar cu cel al niacinei.
Utilizarea concomitentă a INEGY la doze peste 10 mg / 20 mg pe zi și amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem trebuie evitată. La pacienții cu IF homozigot, utilizarea combinată a INEGY la doze peste 10 mg / 40 mg pe zi cu lomitapida trebuie evitată. (A se vedea secțiunile 4.2, 4.3 și 4.5)
Pacienții care iau alte medicamente despre care se știe că au un efect inhibitor moderat asupra CYP3A4 la doze terapeutice atunci când sunt utilizați concomitent cu INEGY, în special cu doze mai mari de INEGY, pot prezenta un risc crescut de miopatie. În cazul administrării concomitente de INEGY cu un inhibitor moderat al CYP3A4 (agenți care cresc ASC de aproximativ 2-5 ori), poate fi necesară o ajustare a dozei. Pentru unii inhibitori moderate ai CYP3A4, de exemplu, diltiazem, se recomandă o doză maximă de 10 mg / 20 mg INEGY (vezi pct. 4.2).
Siguranța și eficacitatea INEGY administrate cu fibrate nu au fost studiate. Există un risc crescut de miopatie atunci când se utilizează utilizarea concomitentă de simvastatină și fibrate (în special gemfibrozil). Prin urmare, utilizarea concomitentă a INEGY și gemfibrozil este contraindicată (vezi pct. 4.3) iar utilizarea concomitentă cu alți fibrați nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Enzime hepatice
În studiile de dozare controlată combinată în care pacienții au fost tratați cu ezetimib și simvastatină, au fost observate creșteri consecutive ale transaminazelor (≥ 3 ori limita superioară a normalului [LSN]) (vezi pct. 4.8).
Într-un studiu clinic controlat în care peste 9.000 de pacienți cu afecțiuni renale cronice au fost randomizați pentru a primi INEGY 10 mg / 20 mg pe zi (n = 4.650) sau placebo (n = 4.620) (perioada mediană de urmărire de 4.9 ani), creșterilor consecutive ale transaminazelor (> 3 ori LSN) a fost de 0,7% pentru INEGY și 0,6% pentru placebo (vezi pct. 4.8).
Se recomandă efectuarea testelor funcției hepatice înainte de inițierea tratamentului cu INEGY și ulterior, atunci când este indicat clinic. Pacienții titrați la doza de 10 mg / 80 mg trebuie să facă un test suplimentar înainte de titrare, la 3 luni după titrare la doza de 10 mg / 80 mg și periodic ulterior (de exemplu, la fiecare șase luni) pentru primul an de tratament. O atenție deosebită trebuie acordată pacienților care dezvoltă creșteri ale transaminazelor serice, iar la acești pacienți testele de sânge trebuie repetate cu promptitudine și efectuate mai frecvent după aceea. Dacă nivelurile transaminazelor prezintă dovezi ale progresiei, în special dacă acestea cresc de 3 ori mai mult decât LSN și sunt persistente, tratamentul medicamentos trebuie întrerupt. Rețineți că ALT poate apărea din mușchi, prin urmare o creștere a ALT și a CK poate indica miopatie (vezi mai sus Miopatie / rabdomioliză).
Au fost raportate rare după punerea pe piață a insuficienței hepatice fatale și non-fatale la pacienții care au luat statine, inclusiv simvastatină. Dacă apare leziuni hepatice severe cu simptome clinice și / sau hiperbilirubinemie sau icter în timpul tratamentului cu INEGY, întrerupeți imediat tratamentul. Dacă nu se găsește o etiologie alternativă, nu reporniți terapia cu INEGY.
INEGY trebuie utilizat cu precauție la pacienții care consumă cantități semnificative de alcool.
Insuficiență hepatică
Datorită efectelor necunoscute ale expunerii crescute la ezetimib la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă, INEGY nu este recomandat (vezi pct. 5.2).
Diabetul zaharat
Unele dovezi sugerează că statinele, ca efect de clasă, cresc glicemia și la unii pacienți, cu risc crescut de a dezvolta diabet, pot induce un nivel de hiperglicemie, astfel încât terapia antidiabetică este adecvată.
Cu toate acestea, acest risc este compensat de reducerea riscului vascular cu utilizarea statinelor și, prin urmare, nu ar trebui să fie un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine.
Pacienții cu risc (glucoză în repaus alimentar de la 5,6 la 6,9 mmol / L, IMC> 30 kg / m2, niveluri crescute de trigliceride, hipertensiune arterială) trebuie monitorizați atât clinic, cât și biochimic, în conformitate cu liniile directoare naționale.
Populația pediatrică
Siguranța și eficacitatea ezetimibului administrat concomitent cu simvastatină la pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost evaluate într-un studiu clinic controlat la adolescenți (stadiul Tanner II sau mai mare) și la fete. cel puțin un an.
În acest studiu controlat limitat, în general nu a existat niciun efect asupra creșterii sau maturizării sexuale la băieți sau fete adolescente sau vreun efect asupra duratei ciclului menstrual la fete. Cu toate acestea, efectele ezetimibului pe o perioadă de tratament> 33 săptămâni asupra creșterii și maturării sexuale nu au fost studiate (vezi pct. 4.2 și 4.8).
Siguranța și eficacitatea ezetimibului administrat concomitent cu doze de simvastatină mai mari de 40 mg pe zi nu au fost studiate la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani.
Ezetimibe nu a fost studiat la pacienți cu vârsta mai mică de 10 ani sau la fete înaintea menarchei (vezi pct. 4.2 și 4.8).
Eficacitatea pe termen lung a terapiei cu ezetimib la pacienții cu vârsta sub 17 ani pentru a reduce morbiditatea și mortalitatea adulților nu a fost studiată.
Pachete
Siguranța și eficacitatea ezetimibului administrat cu fibrate nu au fost stabilite (vezi mai sus și secțiunile 4.3 și 4.5).
Anticoagulante
Dacă se adaugă INEGY la warfarină, un alt anticoagulant cumarinic sau fluindion, raportul internațional normalizat trebuie monitorizat în mod adecvat (vezi pct. 4.5).
Boala pulmonară interstițială
Au fost raportate cazuri de boli pulmonare interstițiale cu unele statine, inclusiv simvastatină, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele pot include dispnee, tuse neproductivă și deteriorarea stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate și febră). Dacă se suspectează că un pacient a dezvoltat boli pulmonare interstițiale, tratamentul cu INEGY trebuie întrerupt.
Excipient
Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Interacțiuni farmacodinamice
Interacțiuni cu medicamente hipolipemiante care pot provoca miopatie atunci când sunt administrate singure
Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliza, este crescut în timpul administrării concomitente de simvastatină cu fibrate. În plus, o „interacțiune farmacocinetică a simvastatinei cu gemfibrozil determină o creștere a nivelului plasmatic al simvastatinei (vezi mai jos, Interacțiuni farmacocinetice și secțiunile 4.3 și 4.4). Cazuri rare de miopatie / rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă de simvastatină și doze de niacină modificatoare de lipide (≥ 1 g / zi) (vezi pct. 4.4).
Fibrații pot crește excreția colesterolului în bilă, ducând la colelitiază.Într-un studiu preclinic la câini, ezetimibul a crescut colesterolul din bila biliară (vezi pct. 5.3). Deși nu este cunoscută relevanța acestor date preclinice pentru oameni, administrarea concomitentă de INEGY cu fibrate nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Interacțiuni farmacocinetice
Recomandările de prescriere pentru agenții care interacționează sunt rezumate în tabelul următor (detalii suplimentare sunt incluse în text; vezi și secțiunile 4.2, 4.3 și 4.4).
Medicamente care interacționează asociate cu un risc crescut de miopatie / rabdomioliză
de miopatie / rabdomioliză
Efectele altor medicamente asupra INEGY
INEGY
Niacină: într-un studiu efectuat pe 15 adulți sănătoși, utilizarea concomitentă a INEGY (10 mg / 20 mg pe zi timp de 7 zile) a produs o creștere mică a valorilor medii ale ASC ale niacinei (22%) și ale acidului nicotinuric (19%).), administrat sub formă de comprimate cu eliberare prelungită NIASPAN (1.000 mg timp de 2 zile și 2.000 mg timp de 5 zile luate după un mic dejun cu conținut scăzut de grăsimi). În același studiu, utilizarea concomitentă a NIASPAN a dus la o ușoară creștere a valorilor medii ale ASC ale ezetimibului (9%), ezetimibului total (26%), simvastatinei (20%) și acidului simvastatinei (35%). secțiunile 4.2 și 4.4).
Nu s-au efectuat studii de interacțiune medicamentoasă cu doze mai mari de simvastatină.
Ezetimibe
Antiacide: Administrarea concomitentă de antiacide a scăzut rata de absorbție a ezetimibului, dar nu a avut niciun efect asupra biodisponibilității ezetimibului. Această scădere a ratei de absorbție nu este considerată a fi semnificativă clinic.
Colestiramină: administrarea concomitentă de colestiramină a scăzut aria medie sub curba (ASC) a ezetimibului total (ezetimib + ezetimib-glucuronid) cu aproximativ 55%. Reducerea suplimentară a colesterolului lipoproteic cu densitate mică (LDL-C) datorită adăugării de INEGY la colestiramină poate fi redusă prin această interacțiune (vezi pct. 4.2).
Ciclosporină: Într-un studiu efectuat pe opt pacienți cu transplant postrenal cu clearance-ul creatininei> 50 ml / min la doze stabile de ciclosporină, administrarea unei doze unice de 10 mg de ezetimib a dus la o creștere de 3,4 ori (interval de 2,3-7,9 ori) a ASC medie pentru ezetimib total comparativ cu o populație de control sănătoasă dintr-un alt studiu tratat cu ezetimib singur (n = 17). „expunere totală la” ezetimib comparativ cu controalele asociate tratate numai cu ezetimib. Într-un studiu încrucișat pe două perioade, din doisprezece subiecți sănătoși, administrarea zilnică de 20 mg ezetimib timp de 8 zile cu ciclosporină 100 mg doză unică în ziua 7 a dus la creșterea medie cu 15% a ASC a ciclosporinei (interval între o scădere a cu 10% și o creștere de 51%) comparativ cu o doză unică de 100 mg ciclosporină singură. Nu s-au efectuat studii controlate asupra efectului administrării concomitente de ezetimib asupra expunerii la ciclosporină la pacienții cu transplant renal. Administrarea concomitentă de INEGY și ciclosporină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Pachete: Administrarea concomitentă de fenofibrat sau gemfibrozil a crescut concentrațiile totale de ezetimib de aproximativ 1,5 și respectiv 1,7 ori. Deși aceste creșteri nu sunt considerate a fi semnificative din punct de vedere clinic, administrarea concomitentă de INEGY cu gemfibrozil este contraindicată și cu alte fibre nu este recomandată (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Simvastatină
Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. Inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul miopatiei și rabdomiolizei prin creșterea concentrației activității inhibitoare a HMG-CoA reductazei în plasmă în timpul terapiei cu simvastatină. Astfel de inhibitori includ itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodonă și medicamente care conțin cobicistat. metabolit beta-hidroxi acid). Telitromicina a determinat o creștere de 11 ori a expunerii la acidul simvastatin.
Combinația cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă și medicamente care conțin cobicistat, este contraindicată, precum și cu ciclospibrozaz. . Dacă tratamentul cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (agenți care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) este inevitabil, terapia cu INEGY trebuie întreruptă (și trebuie luată în considerare utilizarea unei alte statine) pe parcursul tratamentului. cu alți inhibitori mai puțin puternici ai CYP3A4: fluconazol, verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Fluconazol: Au fost raportate cazuri rare de rabdomioliză asociate cu administrarea concomitentă de simvastatină și fluconazol. (vezi pct. 4.4).
Ciclosporină: riscul de miopatie / rabdomioliză este crescut prin administrarea concomitentă de ciclosporină cu INEGY; prin urmare, utilizarea cu ciclosporină este contraindicată (vezi pct. 4.3 și 4.4). Deși mecanismul nu este pe deplin înțeles, sa demonstrat că ciclosporina crește ASC a inhibitorilor HMG-CoA reductazei. CYP3A4 și / sau OATP1B1.
Danazol: riscul de miopatie și rabdomioliză este crescut prin administrarea concomitentă de danazol cu INEGY; prin urmare, utilizarea cu danazol este contraindicată (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Gemfibrozil: gemfibrozil crește ASC a metabolitului acid al simvastatinei de 1,9 ori, posibil datorită inhibării glucuronoconjugării și / sau OATP1B1 (vezi pct. 4.3 și 4.4). Administrarea concomitentă cu gemfibrozil este contraindicată.
Acid fusidic: riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliza, poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid fusidic sistemic cu statine. Administrarea concomitentă a acestei combinații poate determina concentrații plasmatice crescute ale ambilor agenți. Mecanismul acestei interacțiuni (fie că este farmacodinamic sau farmacocinetic sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții care au primit această combinație. Dacă este necesar tratamentul cu acid fusidic, tratamentul cu INEGY trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.4).
Amiodaronă: riscul de miopatie și rabdomioliză este crescut prin administrarea concomitentă de amiodaronă și simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic, miopatia a fost raportată la 6% dintre pacienții tratați cu simvastatină 80 mg și amiodaronă. Prin urmare, doza de INEGY nu trebuie să depășească 10 mg / 20 mg pe zi la pacienții tratați concomitent cu amiodaronă.
Blocante ale canalelor de calciu
•Verapamil: riscul de miopatie și rabdomioliză este crescut prin administrarea concomitentă de verapamil cu simvastatină 40 mg sau 80 mg (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de simvastatină cu verapamil a dus la o creștere de 2,3 ori a expunerii la acid simvastatină probabil datorată, parțial, inhibării CYP3A4. Prin urmare, doza de INEGY nu trebuie să depășească 10 mg / 20 mg pe zi la pacienții tratați concomitent cu verapamil.
• Diltiazem: riscul de miopatie și rabdomioliză este crescut prin administrarea concomitentă de diltiazem cu simvastatină 80 mg (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de diltiazem și simvastatină a determinat o creștere de 2,7 ori a expunerii la acid simvastatină, posibil datorită inhibării CYP3A4. Prin urmare, doza de INEGY nu trebuie să depășească 10 mg / 20 mg pe zi la pacienții tratați concomitent cu diltiazem.
• Amlodipină: pacienții tratați concomitent cu amlodipină și simvastatină prezintă un risc crescut de miopatie. Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de amlodipină a determinat o creștere de 1,6 ori a expunerii la acid simvastatină. Prin urmare, doza de INEGY nu trebuie să depășească 10 mg / 20 mg pe zi la pacienții cărora li s-a administrat concomitent amlodipină.
Lomitapidă: riscul de miopatie și rabdomioliză poate fi crescut prin administrarea concomitentă de lomitapidă cu simvastatină (vezi pct. 4.3 și 4.4). Prin urmare, la pacienții cu IF homozigot, doza de INEGY nu trebuie să depășească 10 mg / 40 mg pe zi la pacienții care primesc tratament concomitent cu lomitapidă.
Inhibitori moderati ai CYP3A4: Pacienții care iau alte medicamente despre care se știe că au un efect inhibitor moderat asupra CYP3A4 atunci când sunt utilizați concomitent cu INEGY, în special cu doze mai mari de INEGY, pot prezenta un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai proteinei de transport OATP1B1: acidul simvastatină este un substrat al proteinei de transport OATP1B1. Administrarea concomitentă de medicamente care sunt inhibitori ai proteinei de transport OATP1B1 poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice de acid simvastatină și la un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Suc de Grapefuit: sucul de grepfrut inhibă citocromul P450 3A4. Aportul concomitent de simvastatină și cantități mari (mai mult de un litru pe zi) de suc de grapefruit a dus la o creștere de 7 ori a expunerii la acid simvastatină. Aportul a 240 ml de suc de grapefruit dimineața și simvastatina seara a dus, de asemenea, la o creștere de 1,9 ori. Prin urmare, trebuie evitat aportul de suc de grapefruit în timpul tratamentului cu INEGY.
Colchicină: au fost raportate miopatie și rabdomioliză cu administrarea concomitentă de colchicină și simvastatină, la pacienții cu insuficiență renală. Este recomandată monitorizarea clinică atentă a acestor pacienți care iau această combinație.
Rifampicină: deoarece rifampicina este un inductor puternic al CYP3A4, pacienții care urmează tratament pe termen lung cu rifampicină (de exemplu, tratamentul tuberculozei) pot prezenta pierderea eficacității simvastatinei. Într-un studiu farmacocinetic efectuat la voluntari sănătoși, aria sub curba concentrației plasmatice (ASC) pentru acidul simvastatină a scăzut cu 93% odată cu administrarea concomitentă de rifampicină.
Niacina: Au fost observate cazuri de miopatie / rabdomioliză cu simvastatină administrată concomitent cu doze modificatoare de lipide de niacină (≥ 1 g / zi) (vezi pct. 4.4).
Efectele INEGY asupra farmacocineticii altor medicamente
Ezetimibe
În studiile preclinice, sa demonstrat că ezetimibul nu induce enzime ale citocromului P450 implicate în metabolismul medicamentelor.Nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice semnificative clinic între ezetimib și medicamentele supuse metabolismului de către citocromii P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 și 3A4 sau N-acetiltransferază.
Anticoagulante: într-un studiu efectuat pe doisprezece bărbați adulți sănătoși, administrarea concomitentă de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut niciun efect semnificativ asupra biodisponibilității warfarinei și asupra timpului de protrombină. Cu toate acestea, au fost raportate după punerea pe piață a creșterii raportului internațional normalizat la pacienții care au adăugat ezetimib la warfarină sau fluindionă. vezi pct. 4.4).
Simvastatină: simvastatina nu are efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. Prin urmare, nu este de așteptat o acțiune a simvastatinei asupra concentrațiilor plasmatice ale substanțelor metabolizate prin citocromul P450 3A4.
Anticoagulante orale: în două studii clinice, unul la voluntari normali și celălalt la pacienții hipercolesterolemici, simvastatina 20-40 mg / zi a potențat moderat efectul anticoagulantelor cumarinice; timpul de protrombină raportat ca Raport internațional normalizat (INR) a crescut de la o linie de bază de 1,7 la 1,8 și de la o linie de bază de 2,6 la 3,4 la voluntari și, respectiv, la pacienții din studiu. Au fost raportate cazuri foarte rare de INR ridicat. La pacienții tratați cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea tratamentului cu INEGY și suficient de frecvent în primele etape ale terapiei, pentru a se asigura că nu se produce nicio modificare semnificativă a timpului de protrombină. Odată documentat un timp stabil de protrombină, timpii de protrombină pot fi monitorizați la intervalele recomandate în mod obișnuit pentru pacienții tratați cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de INEGY este modificată sau administrarea este întreruptă, trebuie repetată aceeași procedură. Terapia cu simvastatină nu a fost asociată cu sângerări sau modificări ale timpului de protrombină la pacienții care nu au luat tratament anticoagulant.
Populația pediatrică
Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.
04.6 Sarcina și alăptarea
Sarcina
Ateroscleroza este un proces cronic și întreruperea de rutină a medicamentelor hipolipemiante în timpul sarcinii trebuie să aibă un impact neglijabil asupra riscului pe termen lung asociat cu hipercolesterolemia primară.
INEGY
INEGY este contraindicat în timpul sarcinii. Nu sunt disponibile date clinice cu privire la utilizarea INEGY în timpul sarcinii. Studiile la animale în terapia combinată au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).
Simvastatină
Siguranța simvastatinei la femeile gravide nu a fost stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu simvastatină la femeile gravide. Au fost raportate rare cazuri de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-CoA reductază. Cu toate acestea, într-o analiză prospectivă a aproximativ 200 de sarcini expuse în primul trimestru la simvastatină sau la un alt inhibitor de HMG-CoA reductază strâns legat, incidența anomaliilor congenitale a fost comparabilă cu cea observată la populația generală. Acest număr de sarcini a fost statistic suficient pentru a exclude o creștere a anomaliilor congenitale de 2,5 ori sau mai mare decât incidența inițială.
Deși nu există dovezi că incidența anomaliilor congenitale la descendenții pacienților tratați cu simvastatină sau alți inhibitori de HMG-CoA reductază strâns înrudiți diferă de cea observată la populația generală, tratamentul mamelor cu simvastatină poate reduce nivelul fetal. un precursor al biosintezei colesterolului. Din acest motiv, INEGY nu trebuie utilizat la femeile gravide, care doresc să rămână însărcinate sau suspectează că sunt însărcinate. Tratamentul cu INEGY trebuie suspendat pe durata sarcinii sau până când nu a fost stabilit că femeia nu este însărcinată (vezi pct. 4.3).
Ezetimibe
Nu există date din studiile clinice privind utilizarea ezetimibului în timpul sarcinii.
Timp de hrănire
INEGY este contraindicat în timpul alăptării. Studiile la șobolani au arătat că ezetimibul este excretat în lapte. Nu se știe dacă componentele active ale INEGY sunt excretate în laptele uman (vezi pct. 4.3).
Fertilitate
Ezetimibe
Nu există date din studiile clinice privind efectele ezetimibului asupra fertilității umane Ezetimibe nu a avut niciun efect asupra fertilității șobolanilor masculi sau femele (vezi pct. 5.3).
Simvastatină
Nu sunt disponibile date din studiile clinice privind efectele simvastatinei asupra fertilității umane. Simvastatina nu a avut niciun efect în studiile privind fertilitatea la șobolani (vezi pct. 5.3).
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
04.8 Efecte nedorite
Tabelul reacțiilor adverse (studii clinice)
Siguranța INEGY (sau a administrării concomitente de ezetimib și simvastatină echivalentă cu INEGY) a fost evaluată la aproximativ 12.000 de pacienți în studiile clinice.
Frecvențele efectelor nedorite sunt clasificate după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100,
Următoarele reacții adverse au fost observate la pacienții tratați cu INEGY (N = 2.404) și cu incidență mai mare decât placebo (N = 1.340).
Următoarele reacții adverse au fost observate la pacienții tratați cu INEGY (N = 9.595) și cu o incidență mai mare decât statinele administrate odată (N = 8.883).
Populația pediatrică
Într-un studiu efectuat la pacienți adolescenți (10-17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (n = 248), creșteri ale ALT și / sau AST (≥ 3 X LSN, consecutive) au fost observate la 3% (4 pacienți) din pacienți din grupul cu ezetimib / simvastatină versus 2% (2 pacienți) din pacienții din grupul cu monoterapie cu simvastatină; procentele pentru creșteri ale valorilor CPK (≥10 X ULN) au fost de 2% (2 pacienți) și respectiv 0%. Nu au fost raportate cazuri de miopatie.
Acest studiu nu a fost potrivit pentru compararea reacțiilor adverse rare ale medicamentului.
Pacienți cu boli renale cronice
În Studiul Protecției Inimii și Renale (SHARP) (vezi pct. 5.1), care a implicat peste 9.000 de pacienți tratați cu INEGY 10 mg / 20 mg pe zi (n = 4.650) sau placebo (n = 4.620), profilurile de siguranță au fost comparabile în o perioadă mediană de urmărire de 4,9 ani. În acest studiu, au fost înregistrate numai evenimente adverse grave și întreruperi datorate oricărui eveniment advers. Ratele de întrerupere din cauza evenimentelor adverse au fost comparabile (10,4% la pacienții tratați cu INEGY, 9,8% la pacienții tratați cu placebo). Incidența miopatiei / rabdomiolizei a fost de 0,2% la pacienții tratați cu INEGY și 0,1% la pacienții tratați cu placebo. Creșteri consecutive ale transaminazelor (> 3x LSN) au apărut la 0,7% dintre pacienți. Tratați cu INEGY comparativ cu 0,6% dintre pacienții tratați cu În acest studiu, nu au existat creșteri semnificative statistic ale incidenței evenimentelor adverse preconizate, inclusiv cancer (9,4% pentru INEGY, 9,5% pentru placebo), hepatită, colecistectomie sau complicații ale calculilor biliari sau pancreatitei.
Valorile de laborator
În studiile de dozare combinate, incidența creșterilor importante clinic ale transaminazelor serice (ALT și / sau AST ≥ 3 X LSN, valori consecutive) a fost de 1,7% la pacienții tratați cu INEGY. Aceste creșteri au fost, în general, asimptomatice. până la momentul inițial după întreruperea tratamentului sau în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).
Creșteri relevante clinic ale CK (≥10 X ULN) au fost observate la 0,2% dintre pacienții tratați cu INEGY.
Experiență post-marketing
Următoarele reacții adverse au fost raportate în urma utilizării după introducerea pe piață cu INEGY sau în studiile clinice sau în timpul utilizării după introducerea pe piață cu una dintre componentele individuale.
Tulburări ale sistemului sanguin și limfatic: trombocitopenie; anemie
Tulburări ale sistemului nervos: neuropatie periferica; tulburări de memorie
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: tuse; dispnee; boală pulmonară interstițială (vezi pct. 4.4)
Tulburări gastrointestinale: constipație; pancreatită; gastrită
Tulburări ale pielii și ale țesutului subcutanat: alopecie; eritem multiform; reacții de hipersensibilitate, inclusiv erupții cutanate, urticarie, anafilaxie, angioedem
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv: crampe musculare; miopatie * (inclusiv miozita); rabdomioliză cu sau fără insuficiență renală acută (vezi pct. 4.4); tendinopatie, uneori complicată de ruptură; miopatie necrotizantă mediată imun (IMNM) (frecvență necunoscută) **
* Într-un studiu clinic, miopatia a apărut frecvent la pacienții tratați cu simvastatină 80 mg / zi comparativ cu pacienții tratați cu 20 mg / zi (1,0% vs 0,02%, respectiv) (vezi pct. 4.4 și 4.5).
** Au fost raportate foarte rare cazuri de miopatie necrotizantă imun-mediată (IMNM), o miopatie autoimună, în timpul sau după tratamentul cu unele statine. IMNM se caracterizează prin: slăbiciune musculară proximală persistentă și creatin kinază serică crescută, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine; biopsie musculară care prezintă miopatie necrozantă fără inflamație semnificativă; îmbunătățire cu agenți imunosupresori (vezi pct. 4.4).
Tulburări de metabolism și nutriție: scăderea apetitului
Tulburări vasculare: bufeuri; hipertensiune
Tulburări generale și condiții la locul administrării: durere
Tulburări hepatobiliare: hepatită / icter; insuficiență hepatică fatală și non-fatală; colelitiaza; colecistita
Tulburări ale sistemului reproductiv și ale sânilor: disfuncție erectilă
Tulburari psihiatrice: depresie, insomnie
Sindromul de hipersensibilitate aparent a fost raportat rar, incluzând unele dintre următoarele: angioedem, sindrom asemănător lupusului, polimialgia reumatică, dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, creșterea ratei de sedimentare a eritrocitelor, artrită și artralgie, urticarie, fotosensibilitate, febră, bufeuri, respirație șuierătoare și stare de rău.
Valorile de laborator: fosfatază alcalină crescută; testul funcției hepatice anormal.
Au fost raportate creșteri ale nivelului de HbA1c și ale glucozei serice în repaus alimentar cu statine, inclusiv simvastatină.
Au existat rapoarte rare după punerea pe piață a afectării cognitive (de exemplu, pierderi de memorie, uitare, amnezie, tulburări de memorie, confuzie) asociate cu utilizarea statinelor, inclusiv simvastatina. Rapoartele au fost, în general, non-grave. cu perioade variabile pentru debutul simptomelor (1 zi până la ani) și rezolvarea simptomelor (mediană 3 săptămâni).
Următoarele evenimente adverse suplimentare au fost raportate cu unele statine:
• Tulburări de somn, inclusiv coșmaruri
• Disfuncție sexuală
• Diabet zaharat: frecvența va depinde de prezența sau absența factorilor de risc (glicemie în repaus alimentar ≥ 5,6 mmol / L, IMC> 30 kg / m2, niveluri crescute de trigliceride, antecedente de hipertensiune arterială).
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate care apar după autorizarea medicamentului este importantă, deoarece permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului.Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare la: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Supradozaj
INEGY
În caz de supradozaj, ar trebui utilizate măsuri simptomatice și de susținere. Administrarea concomitentă de ezetimib (1.000 mg / kg) și simvastatină (1.000 mg / kg) a fost bine tolerată în studiile de toxicitate orală acută la șoareci și șobolani. Nu au fost observate semne clinice de toxicitate la aceste animale. Estimarea LD50 orală pentru ambele specii a fost ezetimib ≥ 1.000 mg / kg / simvastatină ≥ 1.000 mg / kg.
Ezetimibe
În studiile clinice, administrarea de ezetimib, 50 mg / zi la 15 subiecți sănătoși timp de până la 14 zile sau 40 mg / zi la 18 pacienți cu hipercolesterolemie primară timp de până la 56 de zile, a fost în general bine tolerată. S-au raportat puține cazuri de supradozaj; cele mai multe dintre ele nu au fost asociate cu efecte secundare. Efectele secundare raportate nu au fost grave. La animale, nu s-a observat toxicitate după doze orale unice de 5.000 mg / kg de ezetimib la șobolani și șoareci și 3.000 mg / kg la câini.
Simvastatină
S-au raportat puține cazuri de supradozaj; doza maximă luată a fost de 3,6 g. Toți pacienții s-au recuperat fără sechele.
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
05.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei în combinație cu alți agenți farmacologici care modifică profilul lipidic, codul ATC: C10BA02
INEGY (ezetimib / simvastatină) este un produs hipolipemiant care inhibă selectiv absorbția intestinală a colesterolului și a sterolilor vegetali înrudiți și inhibă sinteza endogenă a colesterolului.
Mecanism de acțiune
INEGY
Colesterolul plasmatic este derivat din absorbția intestinală și sinteza endogenă.INEGY conține ezetimib și simvastatină, doi compuși hipolipemiante cu mecanisme complementare de acțiune. INEGY reduce nivelurile crescute ale colesterolului total (C-total), LDL-C, apolipoproteinei B (Apo B), trigliceridelor (TG), lipoproteinelor cu densitate mare (C-non-HDL) și crește colesterolul lipoproteine de densitate (HDL-C) prin inhibarea dublă a absorbției și sintezei colesterolului.
Ezetimibe
Ezetimibul inhibă absorbția intestinală a colesterolului. Ezetimibul este activ pe cale orală și are un mecanism de acțiune care diferă de cel al altor clase de substanțe care scad colesterolul (de exemplu, statine, sechestranți ai acidului biliar [rășini], derivați ai acidului fibric și stanoli din plante). Ținta moleculară a ezetimibului este transportatorul de steroli , Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsabil pentru absorbția intestinală a colesterolului și fitosterolilor.
Ezetimibe este localizat la nivelul marginii periei intestinului subțire și inhibă absorbția colesterolului, provocând o scădere a trecerii colesterolului intestinal la ficat; statinele reduc sinteza colesterolului în ficat și aceste două mecanisme distincte produc o reducere complementară a colesterolului. Într-un studiu clinic de 2 săptămâni pe 18 pacienți hipercolesterolemici, ezetimibul a inhibat absorbția intestinală a colesterolului cu 54% comparativ cu placebo.
S-au efectuat o serie de studii preclinice pentru a determina selectivitatea ezetimibului în inhibarea absorbției colesterolului. Ezetimibul a inhibat absorbția colesterolului [14C] fără efect asupra absorbției trigliceridelor, acizilor grași, acizilor biliari, progesteronului, etinilestradiolului, sau vitaminele A și D. liposolubile
Simvastatină
După ingestia orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, este hidrolizată în ficat în forma activă corespunzătoare de beta-hidroxiacid care are o activitate inhibitoare puternică asupra HMG-CoA reductazei (3-hidroxi-3metilglutaril CoA reductază). Această enzimă catalizează conversia HMG-CoA în mevalonat, o etapă timpurie și limitativă în biosinteza colesterolului.
S-a demonstrat că simvastatina reduce atât concentrațiile normale, cât și concentrațiile crescute de LDL-C. LDL se formează din lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL) și este în principal catabolizat de receptorul LDL cu afinitate ridicată. C-VLDL) și inducerea receptorului LDL, ducând la o reducere a producției și o creștere a catabolismului LDL-C. Apolipoproteina B scade, de asemenea, substanțial în timpul tratamentului cu simvastatină. Simvastatina crește, de asemenea, moderat HDL-C și reduce TG plasmatic. Ca urmare a acestor modificări, raporturile dintre colesterolul total / HDL-C și LDL-C / C-HDL sunt reduse.
Eficacitate și siguranță clinică
În studiile clinice controlate, INEGY a redus semnificativ C total, LDL-C, Apo B, TG și non-HDL-C și a crescut HDL-C la pacienții cu hipercolesterolemie.
Hipercolesterolemie primară
Într-un studiu de 8 săptămâni, dublu-orb, controlat cu placebo, 240 de pacienți cu hipercolesterolemie deja în monoterapie cu simvastatină și care nu au reușit să atingă obiectivul LDL-C conform Programului Național de Educație pentru Colesterol (NCEP) (de la 2, 6 la 4,1 mmol / l [100 până la 160 mg / dl în funcție de caracteristicile inițiale) au fost randomizate pentru a primi ezetimib 10 mg sau placebo în plus față de terapia preexistentă cu simvastatină. nu au atins obiectivul inițial LDL-C (~ 80%), semnificativ mai mult pacienții randomizați la ezetimib administrat cu simvastatină au atins obiectivul LDL-C la obiectivul studiului comparativ cu pacienții randomizați la placebo administrat concomitent cu simvastatină, 76% și, respectiv, 21,5%.
Reducerile corespunzătoare ale LDL-C pentru ezetimib sau placebo administrate concomitent cu simvastatină au fost semnificativ diferite (27%, respectiv 3%).
Mai mult, ezetimibul, administrat concomitent cu terapia cu simvastatină, a scăzut semnificativ C total, Apo B, TG comparativ cu placebo administrat concomitent cu simvastatină.
Într-un studiu multicentric dublu-orb de 24 de săptămâni, 214 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu tiazolidindione (rosiglitazonă și pioglitazonă) timp de minimum 3 luni și simvastatină 20 mg timp de minim 6 săptămâni cu un LDL-C mediu de 2,4 mmol / l (93 mg / dl), au fost randomizate pentru a primi fie simvastatină 40 mg, fie administrarea concomitentă de substanțe active echivalente cu INEGY 10 mg / 20 mg. INEGY 10 mg / 20 mg a fost semnificativ mai eficient decât dublarea dozei de simvastatină la 40 mg în reducerea suplimentară a LDL-C (-21% și, respectiv, 0%), a C total (-14% și, respectiv, -1%), ApoB (-14% și, respectiv, -2%) și C-non-HDL (-20% și, respectiv, -2%) peste reducerile observate cu simvastatină 20 mg. Rezultatele pentru HDL-C și TG între cele două grupurile de tratament nu au fost semnificativ diferite, iar rezultatele nu au fost influențate de tipul de tratament cu tiazolidindione.
Eficacitatea diferitelor concentrații ale INEGY (10 mg / 10 mg până la 10 mg / 80 mg / zi) a fost demonstrată într-un studiu dublu-orb, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, care a inclus toate dozele. toate concentrațiile legate de simvastatină.
Atunci când se compară pacienții tratați cu toate dozele de INEGY cu pacienții tratați cu toate dozele de simvastatină, INEGY a redus semnificativ C total, LDL-C și TG (vezi Tabelul 1) și, de asemenea, Apo B (-42%, respectiv -29%) , non-HDL-C (-49% și -34%, respectiv) și proteină C-reactivă (-33% și -9%, respectiv). Efectele INEGY asupra HDL-C au fost similare cu efectele observate la simvastatină. Analize suplimentare au arătat că INEGY a crescut semnificativ HDL-C în comparație cu placebo.
tabelul 1
Răspuns la INEGY la pacienții cu hipercolesterolemie primară (variație medie% față de valoarea inițială în absența tratamentului b)
a Pentru trigliceride, procentul mediu de deviere față de valoarea inițială
b Bazal - nu în tratamentul medicamentos hipolipemiant
c Dozele combinate de INEGY (10 / 10-10 / 80) au redus semnificativ totalul C, LDL-C și TG, comparativ cu simvastatina, și au crescut semnificativ HDL-C în comparație cu placebo.
Într-un studiu conceput în mod similar, rezultatele pentru toți parametrii lipidici au fost, în general, consistente. Într-o analiză combinată a acestor două studii, răspunsul lipidic la INEGY a fost similar la pacienții cu niveluri de TG mai mari sau mai mici de 200 mg / dL.
Într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, controlat (ENHANCE), 720 pacienți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost randomizați pentru a primi ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg (n = 357) sau simvastatină 80 mg (n = 363) timp de 2 ani. Obiectivul principal al studiului a fost investigarea efectului terapiei combinate ezetimib / simvastatină asupra grosimii tunicii intimei și mediului (IMT) a arterei carotide în comparație cu simvastatina singură. Impactul acestui marker nu este încă demonstrat. pentru morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară.
Obiectivul primar, modificarea medie a IMT a tuturor celor șase segmente carotide, nu a fost semnificativ diferită (p = 0,29) între cele două grupuri de tratament pe baza măsurătorilor cu ultrasunete în modul B. Cu ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg sau simvastatină 80 mg singur, grosimea tunicelor intime și mediale a crescut cu 0,0111 mm și, respectiv, 0,0058 mm, pe durata studiului de 2 ani (la momentul inițial, măsurarea IMT carotidă medie a fost 0,68 mm și respectiv 0,69 mm).
Ezetimibe 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg a scăzut LDL-C, total-C, Apo B și TG semnificativ mai mult decât simvastatină 80 mg. Pentru cele două grupuri de tratament creșterea procentuală a C-HDL a fost similară. Reacțiile adverse raportate cu ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg au fost în concordanță cu profilul său de siguranță cunoscut.
INEGY conține simvastatină. În două studii clinice mari controlate cu placebo, Studiu de supraviețuire scandinav Simvastatin (20-40 mg n = 4444 pacienți) e Studiu de protecție a inimii (40 mg; N = 20.536 pacienți), efectul terapiei cu simvastatină a fost evaluat la pacienții cu risc crescut de evenimente coronariene din cauza bolii coronariene în curs de desfășurare, a diabetului, a bolii vasculare periferice, a istoricului de accident vascular cerebral sau a altor boli cerebrovasculare. s-a demonstrat că reduce: riscul de mortalitate globală prin reducerea deceselor cauzate de CHD; riscul de infarct miocardic non-fatal și accident vascular cerebral; și necesitatea unei intervenții chirurgicale cu proceduri de revascularizare coronariană și non-coronariană.
Studiul eficacității reducerilor suplimentare ale colesterolului și homocisteinei (SEARCH) a evaluat efectul tratamentului cu simvastatină 80 mg versus 20 mg (urmărire mediană de 6,7 ani) asupra evenimentelor vasculare majore (MVE; definite ca inima ischemică fatală boală, infarct miocardic non-fatal, procedură de revascularizare coronariană, accident vascular cerebral non-fatal sau fatal sau procedură de revascularizare periferică) la 12.064 pacienți cu antecedente de infarct miocardic. Nu a existat nicio diferență semnificativă în incidența MVE între 2 grupuri; mg (n = 1.553; 25,7%) vs. simvastatină 80 mg (n = 1.477; 24,5%); RR 0,94, 95% CI: 0,88 la 1, 01. Diferența absolută a nivelului LDL-C între cele două grupuri în cursul studiului a fost de 0,35 ± 0,01 mmol / L. Profilurile de siguranță au fost similare între cele două grupuri de tratament, cu excepția „incidenței miopatiei care a fost de aproximativ 1,0% pentru pacienții tratați cu simvastatină 80 mg comparativ cu 0,02% la pacienții tratați cu 20 mg. Aproximativ jumătate din aceste cazuri de miopatie au apărut în timpul primului an de tratament. Incidența miopatiei în fiecare an ulterior de tratament a fost de aproximativ 0,1%.
S-a demonstrat că INEGY reduce evenimentele cardiovasculare majore la pacienții cu boli cronice de rinichi; cu toate acestea, o creștere a beneficiului INEGY asupra morbidității și mortalității cardiovasculare comparativ cu cea demonstrată pentru simvastatină nu a fost stabilită definitiv.
Populația pediatrică
Într-un studiu multicentric, dublu-orb, controlat, 142 de băieți (stadiul Tanner II și superior) și 106 fete postmenarhice, cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani (vârsta medie 14,2 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (IF heterozigotă) cu LDL-C inițială valori cuprinse între 4,1 și 10,4 mmol / l au fost randomizate la ezetimib 10 mg administrat concomitent cu simvastatină (10, 20 sau 40 mg) sau simvastatină (10, 20 sau 40 mg) singur timp de 6 săptămâni, ezetimib și simvastatină 40 mg administrat concomitent sau simvastatină 40 mg în monoterapie pentru următoarele 27 de săptămâni, apoi ezetimib și simvastatină (10 mg, 20 mg sau 40 mg) au fost administrate concomitent timp de 20 de săptămâni.
În săptămâna 6, ezetimibul administrat concomitent cu simvastatină (toate dozele) a scăzut semnificativ C total (38% vs 26%), LDL-C (49% vs 34%), Apo B (39% vs 27%) și non- HDL-C (47% vs 33%) versus simvastatină singură (toate dozele). Rezultatele au fost similare între cele două grupuri de tratament pentru TG și HDL-C (-17% vs -12% și + 7% vs + 6%, respectiv În săptămâna 33, rezultatele au fost în concordanță cu cele din săptămâna 6 și semnificativ mai mulți pacienți tratați cu ezetimib și simvastatină 40 mg (62%) au atins „obiectivul terapeutic ideal conform NCEP AAP (
Siguranța și eficacitatea ezetimibului administrat concomitent cu doze de simvastatină mai mari de 40 mg pe zi nu au fost studiate la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani.Eficacitatea pe termen lung a terapiei cu ezetimib în reducerea morbidității și mortalității la vârsta adultă nu a fost studiată la pacienții cu vârsta sub 17 ani.
Agenția Europeană a Medicamentului a renunțat la obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu INEGY la toate subgrupurile de copii cu hipercolesterolemie (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
Hipercolesterolemie familială homozigotă (IF homozigotă)
Un studiu randomizat de 12 săptămâni, dublu-orb, a fost efectuat la pacienții cu diagnostic clinic și / sau genotipic de IF homozigot. Au fost analizate datele de la un subgrup de pacienți (n = 14) tratați cu simvastatină 40 mg la momentul inițial. Creșterea dozei de simvastatină de la 40 la 80 mg (n = 5) a dus la o scădere de 13% a LDL-C față de valoarea inițială comparativ cu 40 mg simvastatină. Administrarea concomitentă de ezetimib și simvastatină echivalentă cu INEGY (10 mg / 40 mg și 10 mg / 80 mg combinat, n = 9) a dus la o reducere de 23% a LDL-C față de valoarea inițială, comparativ cu simvastatina 40 mg. 5), s-a produs o reducere a LDL-C de 29% față de valoarea inițială comparativ cu simvastatina 40 mg.
Prevenirea evenimentelor vasculare majore în bolile renale cronice (CKD)
Studiul protecției cardiace și renale (SHARP) a fost un studiu multinațional, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, la 9 438 pacienți cu boli renale cronice, dintre care o treime erau dializați la momentul inițial. Un total de 4.650 de pacienți au fost repartizați la INEGY 10/20 și 4.620 la placebo și au urmat o mediană de 4,9 ani. Pacienții aveau o vârstă medie de 62 de ani și 63% erau bărbați, 72% caucazieni, 23% diabetici și, pentru cei care nu erau dializați, rata medie de filtrare glomerulară (eGFR) a fost de 26,5 ml / min. / 1,73 m2. fără un criteriu de includere a studiului pe bază de lipide. Valoarea inițială medie a LDL-C a fost de 108 mg / dl. După un an, inclusiv pacienții care nu mai luau medicamentul de studiu, LDL-C a fost redus cu 26% comparativ cu placebo, cu simvastatină 20 mg singură și cu 38% cu INEGY 10 mg / 20 mg.
Comparația principală specificată în protocolul SHARP a fost o „analiză intenționată de a trata„ evenimentele vasculare majore ”(MVE; definită ca infarct miocardic non-fatal sau moarte cardiacă, accident vascular cerebral sau orice procedură de revascularizare) numai la acei pacienți inițial randomizați la grupuri INEGY (n = 4.193) sau placebo (n = 4.191). Analizele secundare au inclus același compozit analizat pentru întreaga cohortă randomizată (studiul de bază sau 1 an) la INEGY (n = 4.650) sau placebo (n = 4.620) ca precum și componentele acestui compozit.
Analiza primară a criteriului final a arătat că INEGY a redus semnificativ riscul de evenimente vasculare majore (749 pacienți cu evenimente în grupul placebo vs. 639 în grupul INEGY) cu o reducere relativă a riscului de 16% (p = 0,001).
Cu toate acestea, proiectarea acestui studiu nu a permis o contribuție separată a ezetimibului monocomponent la eficacitate pentru a reduce semnificativ riscul de evenimente vasculare majore la pacienții cu BCR.
Componentele individuale ale MVEs la toți pacienții randomizați sunt prezentate în Tabelul 2. INEGY a redus semnificativ riscul de accident vascular cerebral și orice revascularizare, fără diferențe numerice semnificative care să favorizeze INEGY pentru infarctul miocardic non-fatal și moartea cardiacă.
masa 2
Evenimente vasculare majore după grupul de tratament la toți pacienții randomizați din SHARPa
o analiză după intenția de a trata toți pacienții SHARP randomizați la INEGY sau placebo la momentul inițial sau la 1 an
b MAE; definit ca fiind compusul infarctului miocardic non-fatal, decesului coronarian, accident vascular cerebral nehemoragic sau orice revascularizare
Reducerea absolută a colesterolului LDL realizată cu INEGY a fost mai mică la pacienții cu un LDL-C inițial mai scăzut (
Stenoza aortica
Simvastatina și Ezetimibul pentru tratamentul stenozei aortice (SEAS) au fost un studiu multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durată medie de 4,4 ani la 1.873 de pacienți cu stenoză aortică asimptomatică (AS), documentată de rata maximă a fluxului aortic măsurat prin Doppler între 2,5 și 4,0 m / s. Au fost înrolați doar pacienții pentru care tratamentul cu statine nu a fost considerat necesar pentru a reduce riscul bolilor cardiovasculare aterosclerotice. Pacienții au fost randomizați într-un raport 1: 1 pentru a primi placebo sau ezetimib 10 mg și simvastatină 40 mg zilnic în administrare concomitentă.
Obiectivul principal a fost compusul evenimentelor cardiovasculare majore (MCE) constând în moarte cardiovasculară, înlocuire chirurgicală a valvei aortice (AVR), insuficiență cardiacă congestivă (CHF) rezultată din progresia AS, infarct miocardic non-fatal, grefă de by-pass de arteră coronariană (CABG) )), intervenție coronariană percutanată (PCI), spitalizare pentru angină pectorală instabilă și accident vascular cerebral nehemoragic.
Comparativ cu placebo, ezetimib / simvastatină 10 mg / 40 mg nu a redus semnificativ riscul de MCE. Rezultatul primar a apărut la 333 pacienți (35,3%) din grupul cu ezetimib / simvastatină și la 355 pacienți (38,2%) din grupul placebo (raport de risc în grupul ezetimib / simvastatină, 0,96; interval de încredere 95%, 0,83 până la 1,12; p = 0,59) Înlocuirea valvei aortice a fost efectuată la 267 pacienți (28,3%) din grupul cu ezetimib / simvastatină și la 278 pacienți (29,9%) din grupul placebo (raport de risc, 1,00; IC 95%, 0,84-1,18; p = 0,97) Mai puțini pacienți au avut evenimente cardiovasculare ischemice în grupul cu ezetimib / simvastatină (n = 148) comparativ cu grupul placebo (n = 187) (raport de risc, 0,78; IC 95%, 0,63-0,97; p = 0,02), în principal datorită la numărul mai mic de pacienți cărora li s-au supus grefei de bypass a arterei coronare.
Cancerul a apărut mai frecvent în grupul cu ezetimib / simvastatină (105 versus 70, p = 0,01). Relevanța clinică a acestei observații este incertă, deoarece în studiul SHARP mai mare numărul total de pacienți cu orice tip de cancer incident (438 în grupul cu ezetimib / simvastatină versus 439 în grupul placebo) nu a fost diferit și, prin urmare, rezultatul SEAS studiul nu a putut fi confirmat de SHARP.
05.2 Proprietăți farmacocinetice
Nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice semnificative în timpul administrării concomitente de ezetimib și simvastatină.
Absorbţie
INEGY
INEGY este bioechivalent cu administrarea concomitentă de ezetimib și simvastatină.
Ezetimibe
După administrarea orală, ezetimibul este absorbit rapid și extensiv conjugat cu glucuronidul fenolic activ farmacologic (ezetimib-glucuronid). biodisponibilitatea absolută a ezetimibului nu poate fi determinată deoarece compusul este practic insolubil într-un mediu apos adecvat pentru o injecție.
Administrarea concomitentă de alimente (mese bogate în grăsimi sau fără grăsimi) nu a avut niciun efect asupra biodisponibilității orale a ezetimibului administrat sub formă de comprimate de 10 mg.
Simvastatină
Disponibilitatea β-hidroxi acidului activ în circulația sistemică după o doză orală de simvastatină s-a dovedit a fi mai mică de 5% din doză, în concordanță cu extracția hepatică extinsă de primă trecere. Metaboliții principali ai simvastatinei prezenți în plasma umană sunt β-hidroxi acid și alți patru metaboliți activi.
Profilurile plasmatice ale inhibitorilor totali și activi nu au fost modificate prin administrarea de simvastatină imediat înainte de masa standard, comparativ cu postul.
Distribuție
Ezetimibe
Ezetimibul și ezetimibul-glucuronidul sunt legați 99,7% și, respectiv, 88-92% de proteinele plasmatice umane.
Simvastatină
Atât simvastatina, cât și β-hidroxi acidul se leagă de proteinele plasmatice umane (95%).
Farmacocinetica dozei unice și multiple de simvastatină nu a arătat nicio acumulare de medicament după doze multiple. În toate studiile farmacocinetice de mai sus, concentrația maximă de inhibitori a apărut la 1,3 până la 2,4 ore după administrare.
Biotransformare
Ezetimibe
Ezetimibul este metabolizat în principal în intestinul subțire și ficat prin conjugare cu glucuronide (o reacție de fază II) cu excreție biliară ulterioară. S-a observat metabolismul oxidativ minim (o reacție de fază I) la toate speciile evaluate. Ezetimibul și ezetimibul glucuronid sunt principalii compuși derivați din medicamente care se găsesc în plasmă, reprezentând aproximativ 10-20% și, respectiv, 80-90% din totalul medicamentului prezent în plasmă. de ciclu enterohepatic semnificativ.Timpul de înjumătățire plasmatică al ezetimibului și ezetimibe-glucuronidei este de aproximativ 22 de ore.
Simvastatină
Simvastatina este o lactonă inactivă care se hidrolizează rapid in vivo în β-hidroxiacidul corespunzător, un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei. Hidroliza are loc în principal în ficat; rata hidrolizei în plasma umană este foarte lentă.
La om, simvastatina este bine absorbită și este supusă unei extracții rapide în ficat. Extracția în ficat este dependentă de fluxul sanguin hepatic. Ficatul este locul principal de acțiune al acestuia, cu excreția ulterioară a substanțelor echivalente în bilă. Prin urmare, disponibilitatea medicamentului activ în circulația sistemică este redusă.
După administrarea intravenoasă a metabolitului β-hidroxi acid, timpul său de înjumătățire mediu a fost de 1,9 ore.
Eliminare
Ezetimibe
După administrarea orală de ezetimib 14C (20 mg) la om, ezetimibul total a reprezentat aproximativ 93% din radioactivitatea plasmatică totală. Aproximativ 78% și 11% din radioactivitatea administrată a fost recuperată în fecale și, respectiv, în urină, într-o perioadă de recoltare a probei de 10 zile. După 48 de ore, nu au existat niveluri detectabile de radioactivitate în plasmă.
Simvastatină
Acidul simvastatină este transportat activ la hepatocite prin intermediul purtătorului OATP1B1.
După administrarea unei doze orale de simvastatină la om, 13% din radioactivitate a fost excretată în urină și 60% în fecale în 96 de ore. Cantitatea găsită în fecale reprezintă substanțele echivalente excretate în bilă, precum și medicamentul neabsorbit. După administrarea intravenoasă a metabolitului β-hidroxi acid, doar o medie de 0,3% din doza intravenoasă a fost excretată în urină ca inhibitori.
Populații speciale
Populația pediatrică
Absorbția și metabolismul ezetimibului sunt similare la copii și adolescenți (10-18 ani) și adulți. Nu există diferențe farmacocinetice între adolescenți și adulți pe baza ezetimibului total.Datele farmacocinetice la sitosterolemia populației pediatrice (vezi pct. 4.2).
Persoane în vârstă
Concentrațiile plasmatice ale ezetimibului total sunt aproximativ de două ori mai mari la vârstnici (≥ 65 de ani) decât la tineri (18-45 de ani). ).
Insuficiență hepatică
După administrarea unei doze unice de 10 mg ezetimib, aria medie sub curbă (ASC) pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 1,7 ori la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (scor Child Pugh 5 sau 6), comparativ cu subiecții sănătoși. Într-un studiu cu doze multiple de 14 zile (10 mg / zi) la pacienți cu insuficiență hepatică moderată (scor Child Pugh de la 7 la 9), ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 4 ori pe zi 1 și în ziua 14 comparativ cu subiecții sănătoși. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datorită efectelor necunoscute ale expunerii crescute la ezetimib la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (scor Child Pugh> 9), ezetimibul nu este recomandat la acești pacienți (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Afectarea rinichilor
Ezetimibe
După o doză unică de 10 mg de ezetimib la pacienții cu insuficiență renală severă (n = 8; CrCl mediu ≤30 ml / min), ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 1,5 ori comparativ cu subiecții sănătoși. (N = 9), (vezi pct. 4.2).
Un pacient suplimentar din acest studiu (după transplant de rinichi și tratat cu terapie cu mai multe medicamente, inclusiv ciclosporină) a avut o expunere de 12 ori la ezetimib total.
Simvastatină
Într-un studiu efectuat pe pacienți cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei
Sex
Concentrațiile plasmatice ale ezetimibului total sunt ușor mai mari (aproximativ 20%) la femei decât la bărbați. Reducerea LDL-C și profilul de siguranță sunt comparabile între bărbații și femeile tratați cu ezetimib.
Polimorfism SLCO1B1
Purtătorii alelei c.521T> C ai genei SLCO1B1 au redus activitatea OATP1B1. Expunerea medie (ASC) la principalul metabolit activ, acidul simvastatin, este de 120% în purtătorii heterozigoți ai alelei C (CT) și de 221% în homozigoți (CC) comparativ cu cel al pacienților care au cel mai frecvent genotip (TT). Alela C are o frecvență de 18% în populația europeană. Există un risc de expunere crescută la acid simvastatină la pacienții cu polimorfism SLCO1B1, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4).
05.3 Date preclinice de siguranță
INEGY
În studiile de administrare concomitentă cu ezetimib și simvastatină, efectele toxice observate au fost în esență cele asociate în mod tipic cu statine. Unele dintre efectele toxice au fost mai pronunțate decât cele observate numai cu tratamentul cu statine. Acest lucru este atribuit interacțiunilor farmacocinetice și / sau farmacodinamice în administrarea concomitentă. Interacțiuni de acest fel nu au avut loc în studiile clinice. Episoadele de miopatie au apărut la șobolani numai după expunerea la doze de câteva ori mai mari decât doza terapeutică la om (aproximativ 20 de ori nivelul ASC pentru simvastatină și 1.800 ori nivelul ASC pentru metabolitul activ). Nu au existat dovezi că administrarea concomitentă de ezetimib a avut vreun efect asupra potențialului miotoxic al simvastatinei.
La câinii administrați concomitent cu ezetimib și statine, la expuneri reduse (hiperplazie a căilor biliare, acumulare de pigmenți, infiltrare de celule mononucleare și hepatocite mici). Aceste modificări nu au evoluat odată cu expunerea la doze prelungite de până la 14 luni. O recuperare generală a rezultatelor testelor hepatice a fost observată după întreruperea expunerii. Aceste date sunt în conformitate cu cele descrise cu inhibitori de HMG-CoA sau atribuite nivelurilor foarte scăzute de colesterol realizate la câinii studiați.
Administrarea concomitentă de ezetimib și simvastatină nu a fost teratogenă la șobolani. Un număr limitat de deformări scheletice (fuziunea vertebrelor caudale, număr redus de vertebre caudale) au fost observate la iepurii femele gravide.
Într-o serie de eseuri in vivo Și in vitro Ezetimibe, administrat singur sau administrat concomitent cu simvastatină, nu a prezentat potențial genotoxic.
Ezetimibe
Studiile de toxicitate cronică pe animale cu ezetimib nu au identificat organele țintă pentru efecte toxice. La câinii tratați timp de 4 săptămâni cu ezetimib (≥ 0,03 mg / kg / zi), concentrația de colesterol în bilă a crescut cu un factor de 2,5 până la 3,5. Cu toate acestea, nu s-a observat o incidență crescută a colelitiazei sau a altor efecte hepatobiliare într-un studiu de un an la câini tratat cu doze de până la 300 mg / kg / zi. Valoarea clinică a acestor date pentru oameni este necunoscută. Nu poate fi exclus un risc de litogeneză asociat cu utilizarea terapeutică a ezetimibului.
Testele de carcinogenitate pe termen lung pe ezetimib au fost negative.
Ezetimibe nu a avut niciun efect asupra fertilității nici la sex, nici la șobolani, nu s-a detectat teratogenitate la șobolani sau iepuri și nici nu s-a modificat dezvoltarea pre- sau postnatală. Ezetimibe a traversat bariera placentară la șobolani femele. kg / zi.
Simvastatină
Pe baza studiilor convenționale de farmacodinamică pe animale, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate și carcinogeneză, nu există riscuri pentru pacient, altele decât cele așteptate pe baza mecanismului farmacologic. La doze maxim tolerate atât la șobolani, cât și la iepuri, simvastatina nu a dus la malformații fetale și nu a avut efecte asupra fertilității, funcției reproductive sau dezvoltării neonatale.
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE
06.1 Excipienți
Butilhidroxianisol
Acid citric monohidrat
Croscarmeloză sodică
Hipromeloză
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Celuloză microcristalină
Galat de propil
06.2 Incompatibilitate
Nu este relevant.
06.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
06.4 Precauții speciale pentru depozitare
A nu se păstra la temperaturi peste 30 ° C.
Blistere: A se păstra în ambalajul original pentru a proteja medicamentul de lumină și umiditate.
Flacoane: Păstrați flaconul bine închis pentru a proteja medicamentul de lumină și umiditate.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului
INEGY 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg și 10 mg / 40 mg
Flacon alb din polietilenă de înaltă densitate (HDPE) cu închidere din polipropilenă rezistentă la copii și gel de siliciu desicant, sigilat cu o filă specială, care conține 100 de tablete.
INEGY 10 mg / 10 mg
Blister din poliamidă din PVC / aluminiu sudat pe folie de aluminiu folosind rășină de vinil. Comprimatele pot fi extrase apăsând pe buzunarul din plastic.Pachete de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, pachet multiplu conținând 98 (2 cutii de 49), 100 sau 300 de comprimate.
Blister monodozat din poliamidă din PVC / aluminiu sudat pe o folie de aluminiu folosind rășină de vinil. Comprimatele pot fi extrase prin presiune pe buzunarul din plastic.Pachete de 30, 50, 100 sau 300 de comprimate.
INEGY 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Blister din policlorotrifluoretilenă / PVC opac sigilat pe folie de aluminiu folosind rășină de vinil. Comprimatele pot fi extrase apăsând pe buzunarul din plastic.Pachet de 90 de comprimate.
INEGY 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg și 10 mg / 80 mg
Blister din policlorotrifluoretilenă / PVC opac sigilat pe folie de aluminiu folosind rășină de vinil. Comprimatele pot fi extrase apăsând pe buzunarul din plastic.Pachete de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 sau 300 de comprimate.
Blister policlorotrifluoretilenic / PVC cu doză unică, sigilat pe folie de aluminiu folosind rășină de vinil. Comprimatele pot fi extrase prin presiune pe buzunarul din plastic.Pachete de 30, 50, 100 sau 300 de comprimate.
INEGY 10 mg / 40 mg și 10 mg / 80 mg
Blister din policlorotrifluoretilenă / PVC opac sigilat pe folie de aluminiu folosind rășină de vinil. Comprimatele pot fi extrase apăsând pe buzunarul din plastic.Pachete de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, pachet multiplu conținând 98 (2 cutii de 49), 100 sau 300 de comprimate.
Blister policlorotrifluoretilenic / PVC cu doză unică, sigilat pe folie de aluminiu folosind rășină de vinil. Comprimatele pot fi extrase prin presiune pe buzunarul din plastic.Pachete de 30, 50, 100 sau 300 de comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare
Fără instrucțiuni speciale.
07.0 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road,
Hoddesdon, Hertfordshire
EN11 9BU Marea Britanie
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
100 comprimate în flacon de 10 mg / 10 mg AIC n. 036679013
7 comprimate în blistere de 10 mg / 10 mg AIC n. 036679025
10 comprimate în blistere de 10 mg / 10 mg AIC n. 036679037
14 comprimate în blistere de 10 mg / 10 mg AIC n. 036679049
28 comprimate în blistere de 10 mg / 10 mg AIC n. 036679052
30 comprimate în blistere de 10 mg / 10 mg AIC n. 036679064
50 comprimate în blistere de 10 mg / 10 mg AIC n. 036679076
56 comprimate în blistere de 10 mg / 10 mg AIC n. 036679088
84 comprimate în blistere de 10 mg / 10 mg AIC n. 036679607
98 comprimate în blistere de 10 mg / 10 mg AIC n. 036679090
2 x 49 comprimate în blistere AIC de 10 mg / 10 mg. n. 036679645
100 comprimate în blistere de 10 mg / 10 mg AIC n. 036679102
300 comprimate în blistere de 10 mg / 10 mg AIC n. 036679114
30 comprimate în blistere cu doză unică de 10 mg / 10 mg AIC n. 036679126
50 comprimate în blistere cu doză unică de 10 mg / 10 mg AIC n. 036679138 100 comprimate în blistere cu doză unică de 10 mg / 10 mg AIC n. 036679140
300 comprimate în blistere cu doză unică de 10 mg / 10 mg AIC n. 036679153
100 comprimate în flacon de 10 mg / 20 mg AIC n. 036679165
7 comprimate în blistere de 10 mg / 20 mg AIC n. 036679177
10 comprimate în blistere de 10 mg / 20 mg AIC n. 036679189
14 comprimate în blistere de 10 mg / 20 mg AIC n. 036679191
28 comprimate în blistere de 10 mg / 20 mg AIC n. 036679203
30 comprimate în blistere de 10 mg / 20 mg AIC n. 036679215
50 comprimate în blistere de 10 mg / 20 mg AIC n. 036679227
56 comprimate în blistere de 10 mg / 20 mg AIC n. 036679239
84 comprimate în blistere de 10 mg / 20 mg AIC n. 036679619
98 comprimate în blistere de 10 mg / 20 mg AIC n. 036679241
100 comprimate în blistere de 10 mg / 20 mg AIC n. 036679254
300 comprimate în blistere de 10 mg / 20 mg AIC n. 036679266
30 comprimate în blistere cu doză unică de 10 mg / 20 mg AIC n. 036679278
50 comprimate în blistere cu doză unică de 10 mg / 20 mg AIC n. 036679280
100 comprimate în blistere cu doză unică de 10 mg / 20 mg AIC n. 036679292
300 comprimate în blistere cu doză unică de 10 mg / 20 mg AIC n. 036679304
100 comprimate în flacon de 10 mg / 40 mg AIC n. 036679316
7 comprimate în blistere de 10 mg / 40 mg AIC n. 036679328
10 comprimate în blistere de 10 mg / 40 mg AIC n. 036679330
14 comprimate în blistere de 10 mg / 40 mg AIC n. 036679342
28 comprimate în blistere de 10 mg / 40 mg AIC n. 036679355
30 comprimate în blistere de 10 mg / 40 mg AIC n. 036679367
50 comprimate în blistere de 10 mg / 40 mg AIC n. 036679379
56 comprimate în blistere de 10 mg / 40 mg AIC n. 036679381
84 comprimate în blistere de 10 mg / 40 mg AIC n. 036679621
98 comprimate în blistere de 10 mg / 40 mg AIC n. 036679658
2x49 comprimate în blistere AIC de 10 mg / 40 mg. n. 036679393
100 comprimate în blistere de 10 mg / 40 mg AIC n. 036679405
300 comprimate în blistere de 10 mg / 40 mg AIC n. 036679417
30 comprimate în blistere cu doză unică de 10 mg / 40 mg AIC n. 036679429
50 comprimate în blistere cu doză unică de 10 mg / 40 mg AIC n. 036679431
100 comprimate în blistere cu doză unică de 10 mg / 40 mg AIC n. 036679443
300 comprimate în blistere cu doză unică de 10 mg / 40 mg AIC n. 036679456
7 comprimate în blistere de 10 mg / 80 mg AIC n. 036679468
10 comprimate în blistere de 10 mg / 80 mg AIC n. 036679470
14 comprimate în blistere de 10 mg / 80 mg AIC n. 036679482
28 comprimate în blistere de 10 mg / 80 mg AIC n. 036679494
30 comprimate în blistere de 10 mg / 80 mg AIC n. 036679506
50 comprimate în blistere de 10 mg / 80 mg AIC n. 036679518
56 comprimate în blistere de 10 mg / 80 mg AIC n. 036679520
84 comprimate în blistere de 10 mg / 80 mg AIC n. 036679633
98 comprimate în blistere de 10 mg / 80 mg AIC n. 036679660
2 x 49 comprimate în blistere AIC de 10 mg / 80 mg. n. 036679532
100 comprimate în blistere de 10 mg / 80 mg AIC n. 036679544
300 comprimate în blistere de 10 mg / 80 mg AIC n. 036679557
30 comprimate în blistere cu doză unică de 10 mg / 80 mg AIC n. 036679569
50 comprimate în blistere cu doză unică de 10 mg / 80 mg AIC n. 036679571
100 comprimate în blistere cu doză unică de 10 mg / 80 mg AIC n. 036679583
300 comprimate în blistere cu doză unică de 10 mg / 80 mg AIC n. 036679595
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZAȚII SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizații: august 2005
Data ultimei reînnoiri: februarie 2010
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015