Ingrediente active: Bortezomib
VELCADE 3,5 mg pulbere pentru soluție injectabilă.
Indicații De ce se folosește Velcade? Pentru ce este?
VELCADE conține substanța activă bortezomib, așa-numitul „inhibitor al proteazomului”. Proteazomii joacă un rol important în controlul funcției și creșterii celulare. Prin interferența cu funcția lor, bortezomib poate distruge celulele canceroase.
VELCADE este utilizat pentru tratarea mielomului multiplu (un tip de malignitate a măduvei osoase) la pacienții cu vârsta peste 18 ani:
- singur sau împreună cu medicamentele doxorubicină lipozomală pegilată sau dexametazonă, pentru pacienții cu boală agravantă (progresivă) după ce au primit cel puțin un tratament anterior sau la care transplantul de celule stem din sânge a eșuat sau nu este fezabil
- în asociere cu medicamentele melfalan și prednison pentru pacienții cu boală netratată anterior care nu pot primi chimioterapie cu doze mari cu transplant de celule stem din sânge.
- în asociere cu dexametazonă sau dexametazonă împreună cu talidomidă, pentru pacienții cu boală netratată anterior și înainte de a primi chimioterapie cu doze mari cu transplant de celule stem din sânge (tratament de inducție)
VELCADE este utilizat pentru tratarea limfomului cu celule de manta (un tip de malignitate care afectează ganglionii limfatici) la pacienții cu vârsta de 18 ani sau peste. În acest caz, VELCADE este utilizat în asociere cu medicamentele rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină și prednison, pentru pacienții cu boală netratată anterior și pentru care transplantul de celule stem din sânge nu este fezabil.
Contraindicații Când nu trebuie utilizat Velcade
Nu utilizați VELCADE
- dacă sunteți alergic la bortezomib, bor sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6)
- dacă aveți probleme pulmonare sau cardiace severe.
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte de a lua Velcade
Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți:
- număr scăzut de globule roșii sau celule albe din sânge
- probleme de sângerare și / sau număr scăzut de trombocite
- diaree, constipație, greață sau vărsături
- experiențe anterioare de leșin, amețeli sau amețeală
- probleme cu rinichii
- probleme hepatice moderate până la severe
- reclamații anterioare, cum ar fi amorțeală, furnicături sau durere la nivelul mâinilor sau picioarelor (neuropatie)
- tulburări ale inimii sau ale tensiunii arteriale
- dificultăți de respirație sau tuse
- convulsii
- zona zoster (situată, de asemenea, în jurul ochilor sau răspândită în restul corpului)
- simptome ale sindromului de liză tumorală, cum ar fi, de exemplu, crampe musculare, slăbiciune musculară, confuzie, tulburări de vedere sau pierderea vederii și dificultăți de respirație
- pierderea memoriei, dificultăți de gândire, dificultăți de mers sau pierderea vederii. Acestea pot fi semne ale unei infecții cerebrale grave, iar medicul dumneavoastră vă poate indica teste și verificări suplimentare.
Va trebui să faceți teste de sânge în mod regulat înainte și în timpul terapiei cu VELCADE pentru a vă verifica în mod constant valorile celulelor sanguine.
Dacă aveți limfom cu celule de manta și vi se administrează rituximab împreună cu VELCADE, trebuie să spuneți medicului dumneavoastră:
- dacă credeți că aveți hepatită sau ați avut-o în trecut. În unele cazuri, pacienții care au avut hepatită B pot prezenta un nou atac de hepatită, care poate fi letal. Dacă ați avut o infecție cu hepatită B în trecut, medicul dumneavoastră va trebui să vă monitorizeze îndeaproape pentru semne și simptome ale hepatitei active. B.
Citiți prospectele tuturor medicamentelor pe care le luați în asociere cu VELCADE pentru informații despre aceste medicamente înainte de a începe tratamentul cu VELCADE.
Când se administrează VELCADE împreună cu medicamentul talidomidă, acordați o atenție deosebită sfaturilor privind testarea sarcinii și programului de prevenire a sarcinii (a se vedea „Sarcina și alăptarea” din această secțiune).
Copii și adolescenți
VELCADE nu trebuie utilizat la copii și adolescenți, deoarece nu se știe cum funcționează medicamentul la aceste persoane.
Interacțiuni Ce medicamente sau alimente pot schimba efectul Velcade
Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați sau ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente.
Spuneți în special medicului dumneavoastră dacă utilizați medicamente care conțin oricare dintre următoarele substanțe active:
- ketoconazol, utilizat pentru tratarea infecțiilor fungice
- ritonavir, utilizat pentru tratarea infecției cu HIV - rifampicina, un antibiotic utilizat pentru tratarea infecțiilor bacteriene
- carbamazepina, fenitoina sau fenobarbitalul, utilizate pentru tratamentul epilepsiei
- Sunătoare (Hypericum perforatum), utilizat pentru tratarea depresiei sau a altor afecțiuni
- agenți antidiabetici orali.
Avertismente Este important să știm că:
Sarcina și alăptarea
Nu trebuie să utilizați VELCADE dacă sunteți gravidă, cu excepția cazului în care este absolut necesar.
Bărbații și femeile tratate cu VELCADE trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul și până la 3 luni după tratament. Dacă, în ciuda acestor precauții, rămâneți gravidă, spuneți imediat medicului dumneavoastră.
Nu trebuie să alăptați în timp ce luați VELCADE Discutați cu medicul dumneavoastră despre cel mai bun moment pentru a începe să alăptați din nou după terminarea terapiei.
Medicamentul talidomid provoacă defecte congenitale și moarte fetală. Când VELCADE se administrează concomitent cu talidomida, trebuie să urmați programul de prevenire a sarcinii cu talidomidă (vezi prospectul talidomidei).
Conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor
VELCADE poate provoca oboseală, amețeli, leșin sau vedere încețoșată. Nu conduceți vehicule și nu folosiți utilaje dacă aveți oricare dintre aceste simptome. De asemenea, acordați o atenție specială dacă aceste efecte nu apar.
Doză, metodă și timp de administrare Cum se utilizează Velcade: Doze
Medicul dumneavoastră va calcula doza de VELCADE proporțional cu înălțimea și greutatea dumneavoastră. Doza inițială standard de VELCADE este de 1,3 mg / m2 suprafață corporală de două ori pe săptămână. Medicul dumneavoastră poate modifica doza și numărul total de cursuri de tratament în funcție de răspunsul dumneavoastră la tratament, apariția anumitor efecte secundare și stările generale de sănătate (de exemplu, probleme hepatice).
Mielom multiplu în progresie
Când se administrează VELCADE singur, veți primi 4 doze de VELCADE intravenos sau subcutanat în zilele 1, 4, 8 și 11. Aceasta este urmată de o perioadă de 10 zile de „off” fără tratament.
Această perioadă de 21 de zile (3 săptămâni) corespunde unui curs de tratament.
Ați putea primi până la 8 cicluri (24 de săptămâni). De asemenea, puteți primi VELCADE împreună cu medicamentele liposomale lipilozomale pegilate sau dexametazonă.
Când VELCADE se administrează împreună cu doxorubicină lipozomală pegilată, veți primi un curs de 21 de zile de VELCADE intravenos sau subcutanat și 30 mg / m2 de doxorubicină lipozomală pegilată va fi administrat în ziua 4 a ciclului de tratament de 21 de zile al VELCADE sub formă de perfuzie. intravenos după injectarea VELCADE.
Ați putea primi până la 8 cicluri (24 săptămâni de tratament).
Când VELCADE este administrat concomitent cu dexametazonă, veți primi un tratament de 21 de zile cu VELCADE intravenos sau subcutanat și dexametazonă orală în doză de 20 mg în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 și 12, de 21 de zile de tratament cu VELCADE.
Ați putea primi până la 8 cicluri (24 săptămâni de tratament).
Mielom multiplu netratat anterior
Dacă nu ați fost niciodată tratat pentru mielom multiplu și nu sunteți un candidat pentru transplant de celule stem din sânge, veți primi VELCADE împreună cu alte două medicamente: melfalan și prednison.
În acest caz, durata unui curs de tratament este de 42 de zile (6 săptămâni). El va primi 9 cicluri (54 de săptămâni).
- În ciclurile 1-4, VELCADE se administrează de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 și 32.
- În ciclurile 5-9, VELCADE se administrează o dată pe săptămână în zilele 1, 8, 22 și 29.
Melphalan (9 mg / m2) și prednison (60 mg / m2) se administrează pe cale orală în zilele 1, 2, 3 și 4 din prima săptămână a fiecărui ciclu.
Dacă nu ați fost niciodată tratat pentru mielom multiplu și sunteți un candidat pentru transplant de celule stem din sânge, veți primi VELCADE intravenos sau subcutanat împreună cu medicamentele: dexametazonă sau dexametazonă și talidomidă, ca tratament de inducție.
Când VELCADE este administrat concomitent cu dexametazonă, veți primi un curs de tratament de 21 de zile cu VELCADE intravenos sau subcutanat și dexametazonă orală 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 și 11 ale ciclului. Tratament VELCADE pe zi.
Veți primi 4 cicluri (12 săptămâni de tratament).
Când VELCADE se administrează împreună cu talidomidă și dexametazonă, durata tratamentului este de 28 de zile (4 săptămâni).
Dexametazona 40 mg se administrează pe cale orală în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 și 11 din ciclul de tratament de 28 de zile cu VELCADE și talidomida se administrează pe cale orală în doză de 50 mg pe zi până în ziua 14 a primei zile și, dacă este tolerată, doza de talidomidă este crescută la 100 mg în zilele 15-28 și ulterior poate fi crescută până la 200 mg pe zi începând cu al doilea ciclu. Ați putea primi până la 6 cicluri (24 de săptămâni de tratament).
Limfom cu celule de manta netratat anterior
Dacă nu ați primit niciodată tratament specific pentru limfomul cu celule de manta în trecut, veți primi VELCADE intravenos sau subcutanat împreună cu medicamentele rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină și prednison.
VELCADE se administrează intravenos sau subcutanat în zilele 1, 4, 8 și 11, urmată de o perioadă de „odihnă” fără tratament. Durata cursului de tratament este de 21 de zile (3 săptămâni).
Ați putea primi până la 8 cure de tratament (24 săptămâni).
Următoarele medicamente sunt administrate în ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament de 21 de zile cu VELCADE sub formă de perfuzie intravenoasă: rituximab la 375 mg / m2, ciclofosfamidă la 750 mg / m2 și doxorubicină la 50 mg / m2.
Prednisonul se administrează pe cale orală în doză de 100 mg / m2 în zilele 1, 2, 3, 4 și 5 ale ciclului de tratament VELCADE.
Cum se administrează VELCADE
Acest medicament este destinat administrării intravenoase sau subcutanate. VELCADE va fi administrat de un profesionist din domeniul sănătății cu experiență în utilizarea medicamentelor citotoxice. Pulberea de VELCADE trebuie dizolvată înainte de administrare. Acest lucru se va face de către un profesionist din domeniul sănătății. Soluția rezultată este apoi injectată rapid într-o venă sau subcutanat. Injecția L "în venă este rapidă, pe o perioadă de 3 până la 5 secunde. Injecția subcutanată se poate face fie în coapsă, fie în abdomen.
Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult Velcade
Deoarece acest medicament este administrat de medicul sau asistenta medicală, este puțin probabil să luați mai mult decât ar trebui. În cazul puțin probabil al unui supradozaj, medicul dumneavoastră va monitoriza efectele secundare.
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Velcade
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, deși nu apar la toate persoanele. Unele dintre aceste efecte pot fi grave.
Dacă vi se administrează VELCADE pentru mielom multiplu sau limfom cu celule de manta, spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă observați oricare dintre următoarele simptome:
- crampe musculare, slăbiciune musculară
- confuzie, tulburări sau pierderi vizuale, orbire, convulsii, cefalee
- dificultăți de respirație, umflarea picioarelor sau modificări ale ritmului cardiac, hipertensiune arterială, oboseală, leșin
- tuse și dificultăți de respirație sau apăsare în piept.
Tratamentul cu VELCADE poate cauza foarte frecvent o scădere a numărului de celule roșii și albe din sânge și de trombocite. Prin urmare, va trebui să vi se efectueze analize de sânge în mod regulat înainte și în timpul tratamentului cu VELCADE, pentru a vă verifica în mod regulat numărul de celule sanguine. Este posibil să aveți o reducere a numărului de:
- trombocite, care vă pot face mai predispuse la vânătăi sau sângerări fără leziuni vizibile (de exemplu, sângerări la nivelul intestinelor, stomacului, gurii și gingiilor sau hemoragii cerebrale sau hepatice)
- celule roșii din sânge, care pot provoca anemie, cu simptome precum oboseală și paloare
- celule albe din sânge, care vă pot face mai susceptibil la infecții sau simptome asemănătoare gripei.
Dacă vi se administrează VELCADE pentru tratamentul mielomului multiplu, efectele secundare care pot apărea sunt enumerate mai jos.
Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane)
- Sensibilizare, amorțeală, furnicături sau senzație de arsură a pielii sau durere la mâini sau picioare, din cauza leziunilor nervoase.
- Reducerea numărului de celule roșii și / sau albe din sânge (vezi mai sus).
- Febră.
- Senzație de greață sau vărsături, pierderea poftei de mâncare.
- Constipație cu sau fără exces de gaz (poate fi severă).
- Diaree: dacă se întâmplă acest lucru, este important să beți mult mai multă apă decât de obicei. Medicul dumneavoastră vă poate prescrie medicamente pentru controlul diareei.
- Oboseală (oboseală), senzație de slăbiciune.
- Dureri musculare, dureri osoase.
Reacții adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane)
- Tensiune arterială scăzută, scădere bruscă a tensiunii arteriale în picioare, ceea ce poate duce la leșin.
- Creșterea tensiunii arteriale.
- Funcția redusă a rinichilor.
- Durere de cap.
- Senzație generală de rău, durere, amețeli, senzație de amețeală, senzație de slăbiciune sau pierdere a cunoștinței.
- Frisoane.
- Infecții, inclusiv pneumonie, infecții respiratorii, bronșită, infecție fungică, tuse cu flegmă, boală asemănătoare gripei.
- Infecție cu herpes zoster (localizată, inclusiv în jurul ochilor sau răspândită pe corp).
- Durere toracică sau dificultăți de respirație în timpul activității fizice.
- Diferite tipuri de erupții cutanate (erupții cutanate).
- Mâncărime la nivelul pielii, noduli pe piele sau piele uscată.
- Roșeața feței sau mici pauze în capilare.
- Roșeață a pielii.
- Deshidratare.
- Arsuri la stomac, balonare, eructații, gaze, dureri de stomac, sângerări intestinale sau stomacale.
- Alterarea funcției hepatice.
- Iritarea gurii sau a buzelor, gura uscată, ulcerele gurii sau durerile în gât.
- Pierderea în greutate, pierderea gustului.
- Crampe musculare, spasme musculare, slăbiciune musculară, durere în brațe și picioare.
- Vedere încețoșată.
- Infecția stratului exterior al ochilor și a suprafeței interioare a pleoapelor (conjunctivită).
- Hemoragie nazală (sângerare).
- Tulburări sau probleme ale somnului, transpirații, anxietate, modificări ale dispoziției, dispoziție deprimată, neliniște sau agitație, modificări ale stării mentale, dezorientare.
- Umflarea corpului, inclusiv umflarea în jurul ochilor și a altor părți ale corpului.
Reacții adverse mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane)
- Insuficiență cardiacă, atac de cord, dureri în piept, disconfort în piept, creșterea sau scăderea ritmului cardiac.
- Insuficiență renală.
- Inflamația unei vene, cheaguri de sânge în vene și plămâni.
- Probleme de coagulare a sângelui.
- Insuficiență circulatorie.
- Inflamația membranei care înconjoară inima sau prezența fluidului în jurul inimii.
- Infecții, inclusiv infecții ale tractului urinar, gripă, infecții cu virus herpes, infecții ale urechii și celulită.
- Sângele în scaun sau sângerarea membranelor mucoase, de exemplu gură, vagin.
- Tulburări cerebrovasculare.
- Paralizie, convulsii, cădere, tulburări de mișcare, sensibilitate anormală, modificată sau redusă (senzație, auz, gust, miros), tulburări de atenție, tremor, spasme.
- Artrita, inclusiv inflamația articulațiilor degetelor, degetelor de la picioare și a maxilarului.
- Tulburări care afectează plămânii, împiedicând corpul să obțină suficient oxigen. Unele dintre acestea includ dificultăți de respirație, dificultăți de respirație, respirație șuierătoare chiar și fără activitate fizică, dificultăți de respirație superficială sau necesitatea de a opri, respirație șuierătoare.
- Sughițuri, tulburări de vorbire.
- Creșterea sau scăderea producției de urină (afectarea rinichilor), urinare dureroasă sau sânge / proteine în urină, retenție de lichide.
- Niveluri alterate de conștiință, confuzie, afectare sau pierdere a memoriei.
- Hipersensibilitate.
- Pierderea auzului, surditate sau sunete în urechi, disconfort în ureche.
- Modificări hormonale care pot afecta reabsorbția sărurilor și a apei.
- Hiperactivitatea glandei tiroide.
- Incapacitatea de a produce suficientă insulină sau rezistența la nivelurile normale de insulină.
- Dureri de ochi sau inflamate, ochi excesiv de umezi, dureri de ochi, ochi uscați, infecții oculare, secreții oculare, tulburări de vedere, sângerări oculare.
- Ganglioni limfatici măriți.
- Rigiditate articulară sau musculară, senzație de greutate, dureri inghinale.
- Căderea părului sau textura anormală a părului.
- Reactii alergice.
- Roșeață sau durere la locul injectării.
- Durere în gură.
- Infecție sau inflamație a gurii, ulcere ale gurii, esofagului, stomacului și intestinelor asociate uneori cu dureri sau sângerări, afectarea motilității intestinului (inclusiv blocajul intestinal), disconfort abdominal sau esofagian, dificultăți la înghițire, vărsături de sânge.
- Infecții cutanate.
- Infecții bacteriene și virale.
- Infecția dinților.
- Inflamația pancreasului, obstrucția căilor biliare.
- Durere la nivelul organelor genitale, probleme de erecție.
- Creștere în greutate.
- Senzație de sete.
- Hepatita.
- Tulburări la locul injectării sau la nivelul cateterului.
- Reacții sau tulburări cutanate (care pot fi grave și pot pune viața în pericol), ulcerații ale pielii.
- Vânătăi, căderi și răni.
- Inflamația sau sângerarea vaselor de sânge care se pot manifesta sub formă de puncte mici roșii sau violete (de obicei pe picioare) care pot deveni similare cu vânătăi mari pe piele sau țesut.
- Chisturi benigne.
- O afecțiune gravă și reversibilă a creierului care include convulsii, hipertensiune arterială, cefalee, oboseală, confuzie, orbire sau alte probleme de vedere.
Reacții adverse rare (pot afecta până la 1 din 1000 de persoane)
- Probleme cardiace, inclusiv atac de cord, angina pectorală.
- Flushes.
- Decolorarea venelor.
- Inflamația nervului spinal.
- Probleme ale urechii, sângerări din ureche.
- Activitate redusă a glandei tiroide.
- Sindromul Budd-Chiari (semnele clinice sunt cauzate de blocarea venelor hepatice).
- Modificare sau funcție anormală a intestinului.
- Hemoragie cerebrală (sângerare).
- Decolorare galbenă a ochilor și a pielii (icter).
- Semnele de reacție alergică severă (șoc anafilactic) includ dificultăți de respirație, dureri în piept sau senzație de apăsare în piept și / sau senzație de amețeală / slăbiciune, mâncărime severă a pielii sau noduli pe piele, umflarea feței, buzelor, limbii și / sau gâtului, care poate provoca dificultate la înghițire, colaps.
- Tulburări ale sânului.
- Descărcare vaginală.
- Umflarea organelor genitale.
- Incapacitatea de a tolera consumul de alcool.
- Pierderea sau pierderea masei corporale.
- Apetit crescut.
- Fistule.
- Revărsat articular.
- Chist pe membrana care acoperă articulațiile (chisturi sinoviale).
- Fracturi.
- Defalcarea fibrelor musculare ducând la alte complicații.
- Ficat mărit, hemoragie hepatică.
- Cancer la rinichi.
- Starea pielii similară cu psoriazisul.
- Cancer de piele.
- Paloarea pielii.
- Creșterea trombocitelor sau a celulelor plasmatice (un tip de celule albe din sânge) în sânge.
- Reacție anormală la transfuzia de sânge.
- Pierderea parțială sau totală a vederii.
- Scăderea libidoului.
- Pierderea salivei.
- Protruziune oculară.
- Fotofobie (sensibilitate excesivă a ochiului la lumină).
- Respirație rapidă.
- Durere în rect.
- Pietre biliare.
- Hernie.
- Leziuni.
- Unghii fragile sau slabe.
- Depunere anormală de proteine în organele vitale.
- Comă.
- Ulcere intestinale.
- Deteriorarea mai multor organe.
- Moarte.
Dacă vi se administrează VELCADE împreună cu alte medicamente pentru tratamentul limfomului cu celule de manta, efectele secundare care pot apărea sunt enumerate mai jos.
Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane)
- Pneumonie.
- Pierderea poftei de mâncare.
- Sensibilizare, amorțeală, furnicături sau senzație de arsură a pielii sau durere la mâini sau picioare, din cauza leziunilor nervoase.
- Greață și vărsături.
- Diaree.
- Ulceratii bucale.
- Constipație intestinală.
- Dureri musculare, dureri osoase.
- Căderea părului sau textura anormală a părului.
- Oboseală, senzație de slăbiciune.
- Febră.
Reacții adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane)
- Infecție cu herpes zoster (localizată, inclusiv în jurul ochilor sau răspândită pe corp).
- Infecția cu virusul herpes.
- Infecții bacteriene și virale.
- Infecții respiratorii, bronșită, tuse cu flegmă, boală asemănătoare gripei.
- Infectii fungice.
- Hipersensibilitate (reacție alergică).
- Incapacitatea de a produce suficientă insulină sau rezistența la nivelurile normale de insulină.
- Retentie de apa.
- Dificultăți sau probleme de somn.
- Pierderea conștienței.
- Nivele modificate ale conștiinței, confuzie.
- Ma simt ametit.
- Creșterea ritmului cardiac, hipertensiune arterială, transpirație.
- Tulburări vizuale, vedere încețoșată.
- Insuficiență cardiacă, atac de cord, dureri în piept, disconfort în piept, creșterea sau scăderea ritmului cardiac.
- Tensiune arterială crescută sau scăzută.
- Scăderea bruscă a tensiunii arteriale în picioare, care poate duce la leșin.
- Respirație scurtă în timpul activității fizice.
- Tuse.
- Sughiţ.
- Sunete în urechi, disconfort în ureche.
- Sângerări intestinale sau stomacale.
- Dureri de stomac.
- Dureri de stomac, balonare.
- Dificultate la inghitire.
- Infecție sau inflamație a stomacului și a intestinelor.
- Dureri de stomac.
- Iritarea gurii sau a buzelor, durere în gât.
- Alterarea funcției hepatice.
- Piele iritata.
- Roșeață a pielii.
- Eczemă.
- Spasme musculare.
- Infecții ale tractului urinar.
- Durere la nivelul membrelor.
- Umflarea corpului, inclusiv umflarea în jurul ochilor și a altor părți ale corpului.
- Frisoane.
- Roșeață și durere la locul injectării.
- Senzație de stare generală de rău.
- Pierderea greutății corporale.
- Creșterea în greutate corporală.
Reacții adverse mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane)
- Hepatita.
- Reacție alergică severă (reacție anafilactică) ale cărei semne pot include dificultăți de respirație, dureri în piept sau senzație de apăsare în piept și / sau senzație de amețeală / slăbiciune, mâncărime severă a pielii sau noduli pe piele, umflarea feței, buzelor, limbii și / sau gât care poate provoca dificultăți la înghițire, colaps.
- Tulburări de mișcare, paralizie, contracții.
- Ameţeală.
- Pierderea auzului, surditate.
- Tulburări care afectează plămânii, împiedicând corpul să obțină suficient oxigen. Unele dintre acestea includ dificultăți de respirație, dificultăți de respirație, respirație șuierătoare chiar și fără activitate fizică, respirație care devine superficială, dificilă sau se oprește, respirație șuierătoare.
- Cheaguri de sânge în plămâni.
- Decolorare galbenă a ochilor și a pielii (icter).
Raportarea efectelor secundare
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului, inclusiv orice reacții adverse posibile care nu sunt enumerate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare enumerat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament.
Expirare și reținere
Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.
Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe flacon și cutie după EXP.
A se păstra la o temperatură care nu depășește 30 ° C. Păstrați flaconul în cutie pentru a proteja medicamentul de lumină.
Soluția reconstituită trebuie utilizată imediat după preparare. Dacă soluția reconstituită nu este utilizată imediat, condițiile și perioadele de utilizare sunt responsabilitatea preparatorului. Cu toate acestea, soluția reconstituită este stabilă timp de 8 ore la 25 ° C înainte de administrare atunci când este păstrată în flaconul original și / sau într-o seringă, cu un timp maxim de depozitare pentru medicamentul reconstituit care nu depășește 8 ore.
VELCADE este pentru o singură utilizare. Produsele neutilizate și deșeurile trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale în vigoare.
Termen limită "> Alte informații
Ce conține VELCADE
- Ingredientul activ este bortezomib. Fiecare flacon conține 3,5 mg de bortezomib (ca ester boronic al manitolului). După reconstituire, 1 ml soluție injectabilă conține 1 mg bortezomib.
- Celelalte componente sunt manitol (E421) și azot.
Reconstituire pentru administrare intravenoasă: După reconstituire, 1 ml soluție pentru injecție intravenoasă conține 1 mg bortezomib.
Reconstituire pentru utilizare subcutanată: După reconstituire, 1 ml soluție pentru injecție subcutanată conține 2,5 mg bortezomib.
Descrierea aspectului VELCADE și conținutul ambalajului
VELCADE pulbere pentru soluție injectabilă este de culoare albă până la alb cremos.
Fiecare ambalaj de VELCADE 3,5 mg conține 1 flacon de sticlă de 10 ml cu capac albastru, conținut într-un blister transparent.
Termen limită "> Informații pentru profesioniștii din domeniul sănătății
Următoarele informații sunt destinate numai profesioniștilor din domeniul sănătății
RECONSTITUȚIE PENTRU INJECȚIE INTRAVENOASĂ
Notă: VELCADE este un agent citotoxic. În consecință, trebuie acordată o atenție deosebită în timpul manipulării și pregătirii. Este recomandat să purtați mănuși și alte îmbrăcăminte de protecție, pentru a preveni contactul cu pielea.
Datorită absenței oricărui tip de conservanți, standardele tehnice aseptice trebuie respectate în timpul manipulării velcadei.
- Prepararea flaconului de 3,5 mg: Se adaugă 3,5 ml soluție injectabilă sterilă de clorură de sodiu 9 mg / ml (0,9%) în flaconul care conține pulberea VELCADE. Pulberea liofilizată se dizolvă complet în mai puțin de 2 minute.
Concentrația soluției obținute este egală cu 1 mg / ml. Soluția va fi limpede și incoloră, cu un pH final între 4 și 7. Nu este necesar să se verifice pH-ul soluției.
- Soluția trebuie inspectată vizual înainte de administrare pentru a verifica dacă există particule sau modificări de culoare. În prezența particulelor sau a modificării culorii, soluția nu trebuie utilizată și aruncată.
Confirmați concentrația pe flacon pentru a vă asigura că doza corectă este administrată intravenos (1 mg / ml).
- Soluția reconstituită nu conține conservanți și trebuie utilizată imediat după preparare, fiind stabilă chimic și fizic timp de 8 ore la 25 ° C în flaconul original și / sau într-o seringă cu maximum 8 ore în seringă. Timpul total de depozitare al medicamentului reconstituit nu poate depăși 8 ore înainte de administrare. Dacă soluția reconstituită nu este utilizată imediat după preparare, este responsabilitatea utilizatorului să respecte condițiile și timpii de păstrare a produsului înainte de utilizare.
Nu este necesar să protejați medicamentul reconstituit de lumină.
ADMINISTRARE
- După dizolvare, extrageți cantitatea adecvată de soluție reconstituită în conformitate cu doza calculată pe baza suprafeței corpului pacientului.
- Confirmați doza și concentrația în seringă înainte de utilizare (verificați dacă seringa este marcată pentru administrare intravenoasă).
- Injectați soluția intravenos ca un bolus de 3-5 secunde, printr-un cateter intravenos periferic sau central.
- Se spală cateterul intravenos cu soluție injectabilă sterilă de clorură de sodiu 9 mg / ml (0,9%).
VELCADE 3,5 mg pulbere pentru soluție injectabilă ESTE PENTRU UTILIZARE SUBCUTANE SAU INTRAVENOASĂ. Nu administrați pe alte căi. Administrarea intratecală a dus la decese.
ELIMINAREA
Flaconul este destinat unei singure utilizări, iar soluția rămasă trebuie aruncată.
Medicamentele neutilizate și deșeurile din acest medicament trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale.
Următoarele informații sunt destinate numai profesioniștilor din domeniul sănătății:
Doar flaconul de 3,5 mg poate fi administrat subcutanat așa cum este descris mai jos.
RECONSTITUȚIE PENTRU INJECȚIA SUBCUTANE
Notă: VELCADE este un agent citotoxic. În consecință, trebuie acordată o atenție deosebită în timpul manipulării și pregătirii. Este recomandat să purtați mănuși și alte îmbrăcăminte de protecție, pentru a preveni contactul cu pielea.
Datorită absenței oricărui tip de conservanți, standardele tehnice aseptice trebuie respectate în timpul manipulării velcadei.
- Prepararea flaconului de 3,5 mg: Se adaugă 1,4 ml soluție injectabilă sterilă de clorură de sodiu 9 mg / ml (0,9%) în flaconul care conține pulberea VELCADE. Pulberea liofilizată se dizolvă complet în mai puțin de 2 minute.
Concentrația soluției obținute este egală cu 2,5 mg / ml. Soluția va fi limpede și incoloră, cu un pH final între 4 și 7. Nu este necesar să se verifice pH-ul soluției.
- Soluția trebuie inspectată vizual înainte de administrare pentru a verifica dacă există particule sau modificări de culoare. În prezența particulelor sau a modificării culorii, soluția nu trebuie utilizată și aruncată.
Confirmați concentrația pe flacon pentru a vă asigura că doza corectă este administrată subcutanat (2,5 mg / ml).
- Soluția reconstituită nu conține conservanți și trebuie utilizată imediat după preparare, fiind stabilă chimic și fizic timp de 8 ore la 25 ° C în flaconul original și / sau într-o seringă cu maximum 8 ore în seringă. Timpul total de depozitare al medicamentului reconstituit nu poate depăși 8 ore înainte de administrare. Dacă soluția reconstituită nu este utilizată imediat după preparare, este responsabilitatea utilizatorului să respecte condițiile și timpii de păstrare a produsului înainte de utilizare.
Nu este necesar să protejați medicamentul reconstituit de lumină.
ADMINISTRARE
- După dizolvare, extrageți cantitatea adecvată de soluție reconstituită în conformitate cu doza calculată pe baza suprafeței corpului pacientului.
- Confirmați doza și concentrația în seringă înainte de utilizare (verificați dacă seringa este marcată pentru administrare subcutanată).
- Se injectează soluția subcutanat, la un unghi de 45-90 °
- Soluția reconstituită se administrează subcutanat în coapse (dreapta sau stânga) sau abdomen (dreapta sau stânga)
- În administrările ulterioare este necesar să se schimbe locul de injectare în rotație.
- Dacă apar reacții locale la locul injectării după injectarea subcutanată a VELCADE, poate fi administrată o concentrație mai mică de soluție VELCADE 3,5 mg (1 mg / ml în loc de 2,5 mg / ml) sau se recomandă trecerea la „injecție intravenoasă”.
VELCADE 3,5 mg pulbere pentru soluție injectabilă ESTE PENTRU UTILIZARE SUBCUTANE SAU INTRAVENOASĂ. Nu administrați pe alte căi. Administrarea intratecală a dus la decese.
ELIMINAREA
Flaconul este destinat unei singure utilizări, iar soluția rămasă trebuie aruncată.
Medicamentele neutilizate și deșeurile din acest medicament trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale.
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA MEDICAMENTULUI -
VELCADE 3,5 mg pulbere pentru soluție pentru injectare
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ -
Fiecare flacon conține 3,5 mg de bortezomib (ca ester boronic al manitolului).
După reconstituire, 1 ml soluție injectabilă pentru utilizare subcutanată conține 2,5 mg bortezomib.
După reconstituire, 1 ml soluție injectabilă pentru administrare intravenoasă conține 1 mg bortezomib.
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ -
Pulbere pentru soluție injectabilă.
Pulbere albă până la albă cremoasă (chiar compactată).
04.0 INFORMAȚII CLINICE -
04.1 Indicații terapeutice -
VELCADE în monoterapie sau în asociere cu doxorubicină lipozomală pegilată sau dexametazonă este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu progresiv care au primit deja cel puțin o linie de tratament anterioară și care au suferit deja sau nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem. .
VELCADE în asociere cu melfalan și prednison este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu netratat anterior care nu sunt eligibili pentru chimioterapie cu doze mari cu transplant de celule stem hematopoietice.
VELCADE în combinație cu dexametazonă sau cu dexametazonă și talidomidă este indicat pentru tratamentul de inducție al pacienților adulți cu mielom multiplu netratat anterior care sunt eligibili pentru chimioterapie cu doze mari cu transplant de celule stem hematopoietice.
VELCADE în combinație cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină și prednison este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom cu celule de manta netratate anterior, care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice.
04.2 Doze și mod de administrare -
Tratamentul trebuie inițiat și administrat sub supravegherea unui medic instruit și cu experiență în utilizarea agenților chimioterapeutici VELCADE trebuie reconstituit de către un profesionist din domeniul sănătății.
Doze pentru tratamentul mielomului multiplu progresiv (pacienți care au primit cel puțin o linie de tratament anterioară)
Monoterapie
VELCADE 3,5 mg pulbere pentru soluție injectabilă se administrează intravenos sau subcutanat la doza recomandată de 1,3 mg / m² suprafață corporală de două ori pe săptămână timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 și 11 într-un singur ciclu de tratament de 21 zile Această perioadă de 3 săptămâni este considerat un ciclu de tratament.
Se recomandă ca pacienții să primească 2 cure de VELCADE după confirmarea că se obține un răspuns complet.
Pacienților care răspund la tratament, dar nu obțin remisiunea completă li se recomandă să administreze un total de 8 cure de VELCADE.
Trebuie să treacă cel puțin 72 de ore între administrarea a două doze consecutive de VELCADE.
Ajustările dozei în timpul tratamentului și reluarea acestuia ca monoterapie
Terapia cu VELCADE trebuie întreruptă la apariția oricărei toxicități non-hematologice de gradul 3 sau a oricărei toxicități hematologice de gradul 4, cu excepția neuropatiei, după cum se indică mai jos (vezi și pct. 4.4). 1,3 mg / m² redus la 1,0 mg / m²; 1,0 mg / m² redus la 0,7 mg / m²) .în cazul în care simptomele de toxicitate nu s-au rezolvat sau dacă se repetă la o doză redusă, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu VELCADE, cu excepția cazului în care beneficiile terapiei depășesc în mod clar riscurile.
Durere neuropatică și / sau neuropatie periferică
Pacienții care prezintă dureri neuropatice legate de bortezomib și / sau neuropatie periferică trebuie tratați în conformitate cu Tabelul 1 (vezi pct. 4.4).
Pacienții cu neuropatie severă preexistentă pot fi tratați cu VELCADE numai după o „evaluare atentă a riscului / beneficiului”.
Tabelul 1: Modificări recomandate ale dozei * în caz de neuropatie legată de administrarea de bortezomib
Terapie combinată cu doxorubicină lipozomală pegilată
VELCADE 3,5 mg pulbere pentru soluție injectabilă se administrează intravenos sau subcutanat la doza recomandată de 1,3 mg / m² suprafață corporală de două ori pe săptămână timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 și 11 într-un singur ciclu de tratament de 21 zile Această perioadă de 3 săptămâni este considerat un ciclu de tratament Trebuie să treacă cel puțin 72 de ore între administrarea a două doze consecutive de VELCADE.
Doxorubicina lipozomală pegilată se administrează la o doză de 30 mg / m² în ziua 4 a ciclului de tratament VELCADE sub formă de perfuzie intravenoasă care durează 1 oră după injectarea VELCADE.
Se pot administra până la 8 cicluri ale acestei terapii combinate până când pacienții prezintă progresie și tolerează tratamentul. Pacienții care obțin un răspuns complet pot continua tratamentul timp de cel puțin 2 cicluri după prima dovadă a răspunsului complet, chiar dacă acest lucru necesită tratament pentru mai mult de 8 cicluri. Pacienții ale căror niveluri de paraproteine continuă să scadă după 8 cicluri pot continua terapia atâta timp cât tratamentul este tolerat și continuă să arate un răspuns.
Pentru informații suplimentare referitoare la doxorubicina lipozomală pegilată, vă rugăm să consultați respectivul rezumat al caracteristicilor produsului.
Combinație cu dexametazonă
VELCADE 3,5 mg pulbere pentru soluție injectabilă se administrează intravenos sau subcutanat la doza recomandată de 1,3 mg / m² suprafață corporală de două ori pe săptămână timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 și 11 într-un singur ciclu de tratament de 21 zile Această perioadă de 3 săptămâni este considerat un ciclu de tratament Trebuie să treacă cel puțin 72 de ore între administrarea a două doze consecutive de VELCADE.
Dexametazona se administrează pe cale orală la o doză de 20 mg în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 și 12 ale ciclului de tratament VELCADE.
Pacienții care obțin răspuns sau stabilizare a bolii după 4 cicluri ale acestei terapii combinate pot continua să primească aceeași combinație timp de până la 4 cicluri suplimentare.
Pentru informații suplimentare cu privire la dexametazonă, vă rugăm să consultați respectivul rezumat al caracteristicilor produsului.
Ajustarea dozei pentru terapia combinată la pacienții cu mielom multiplu progresiv
Pentru ajustările dozei de VELCADE în terapia combinată, urmați recomandările de modificare a dozei descrise în secțiunea de monoterapie de mai sus.
Doze pentru tratamentul mielomului multiplu netratat anterior la pacienții care nu sunt eligibili pentru chimioterapie cu doze mari cu transplant de celule stem hematopoietice.
Terapia combinată cu melfalan și prednison
VELCADE 3,5 mg pulbere pentru soluție injectabilă se administrează intravenos sau subcutanat în asociere cu melfalan oral și prednison oral, așa cum este indicat în Tabelul 2. O perioadă de 6 săptămâni este considerată un curs de tratament. În ciclurile 1-4 VELCADE se administrează de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 și 32. În ciclurile 5-9 VELCADE se administrează o dată pe săptămână în zilele 1, 8, 22 și 29. Trebuie să treacă cel puțin 72 de ore între administrarea a două doze consecutive de VELCADE.
Melphalan și prednison trebuie administrate pe cale orală în zilele 1, 2, 3 și 4 din prima săptămână a fiecărui ciclu de tratament VELCADE. Sunt administrate 9 cicluri de tratament ale acestei terapii combinate.
Tabelul 2: Programul posologiei recomandate a VELCADE în asociere cu melfalan și prednison
Ajustările dozei în timpul tratamentului și reluarea acestuia în combinație cu melfalan și prednison
Înainte de a începe un nou curs de terapie:
• numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 70 x 109 / L și numărul absolut de neutrofile (ANC) ≥ 1,0 x 109 / L
• Toxicitățile non-hematologice trebuie să fi scăzut până la gradul 1 sau valoarea inițială
Tabelul 3: Modificări ale posologiei în cursurile ulterioare ale terapiei cu VELCADE în combinație cu melfalan și prednison
Pentru mai multe informații despre melfalan și prednison, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului.
Doze pentru tratamentul mielomului multiplu netratat anterior la pacienții eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice (terapia de inducție).
Terapia combinată cu dexametazona
VELCADE 3,5 mg pulbere pentru soluție injectabilă se administrează intravenos sau subcutanat la doza recomandată de 1,3 mg / m² suprafață corporală de două ori pe săptămână timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 și 11 într-un singur ciclu de tratament de 21 zile Această perioadă de 3 săptămâni este considerat un ciclu de tratament Trebuie să treacă cel puțin 72 de ore între administrarea a două doze consecutive de VELCADE.
Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 și 11 ale ciclului de tratament VELCADE.
Sunt administrate patru cicluri de tratament ale acestei terapii combinate.
Terapie combinată cu talidomidă și dexametazonă
VELCADE 3,5 mg pulbere pentru soluție injectabilă se administrează intravenos sau subcutanat la doza recomandată de 1,3 mg / m² suprafață corporală de două ori pe săptămână timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 și 11 într-un singur ciclu de tratament de 28 de zile Această perioadă de 4 săptămâni este considerat un ciclu de tratament.
Trebuie să treacă cel puțin 72 de ore între administrarea a două doze consecutive de VELCADE.
Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 și 11 ale ciclului de tratament VELCADE.
Talidomida se administrează pe cale orală la o doză zilnică de 50 mg în zilele 1-14; dacă este tolerată, doza este crescută la 100 mg în zilele 15-28 și ulterior poate fi crescută la 200 mg pe zi din ciclul 2 (vezi Tabelul 4).
Sunt administrate patru cicluri de tratament ale acestei terapii combinate.
Pentru pacienții care obțin cel puțin un răspuns parțial, se recomandă încă 2 cure de tratament.
Tabelul 4: Posologia terapiei combinate cu VELCADE pentru tratamentul mielomului multiplu netratat anterior la pacienții eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice.
Ajustarea dozei pentru candidații la transplant
Pentru ajustarea dozei de VELCADE pentru neuropatie, consultați Tabelul 1.
În plus, atunci când VELCADE este administrat în asociere cu alți agenți chimioterapeutici, trebuie luată în considerare reducerea adecvată a dozei acestor medicamente în caz de toxicitate, în conformitate cu recomandările din Rezumatul caracteristicilor produsului.
Doze pentru pacienții cu limfom celular de manta netratat anterior (MCL)
Terapie combinată cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină și prednison (VcR-CAP)
VELCADE 3,5 mg pulbere pentru soluție injectabilă se administrează intravenos sau subcutanat la doza recomandată de 1,3 mg / m² de suprafață corporală de două ori pe săptămână timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 și 11, urmată de o perioadă de odihnă de 10 zile în zilele 12 la 21. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un curs de tratament. Trebuie să treacă cel puțin 72 de ore între administrarea a două doze consecutive de VELCADE.
Se recomandă 6 cicluri de tratament cu această terapie combinată. Pacienților cu un prim răspuns documentat la ciclul 6 li se pot administra 2 cure suplimentare.
Următoarele medicamente sunt administrate ca perfuzie intravenoasă în ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament de 3 săptămâni cu VELCADE: rituximab în doză de 375 mg / m², ciclofosfamidă în doză de 750 mg / m² și doxorubicină în doză de 50 mg / m².
Prednisonul se administrează pe cale orală în doză de 100 mg / m² în zilele 1, 2, 3, 4 și 5 ale fiecărui ciclu de tratament cu VELCADE.
Ajustarea dozei în timpul tratamentului pacienților cu MCL netratat anterior
Înainte de a începe un nou curs de terapie:
• Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 100.000 celule / mcL, iar numărul absolut de neutrofile (ANC) trebuie să fie ≥ 1.500 celule / mcL
• Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 75.000 de celule / mcL la pacienții cu infiltrare a măduvei osoase sau sechestrare splenică
• Hemoglobina trebuie să fie ≥ 8 g / dL
• Toxicitățile non-hematologice trebuie reduse la gradul 1 sau la momentul inițial.
Tratamentul cu VELCADE trebuie întrerupt la apariția oricărei toxicități non-hematologice legate de VELCADE de grad ≥ 3 (cu excepția neuropatiei) sau a toxicității hematologice de grad ≥ 3 (vezi și pct. 4.4). Pentru ajustarea dozei, vezi Tabelul 5 de mai jos.
În caz de toxicitate hematologică, factorii de creștere a granulocitelor pot fi administrați conform practicii standard locale. Utilizarea preventivă a factorilor de creștere a granulocitelor trebuie luată în considerare în cazul întârzierilor repetate în administrarea cursurilor de terapie. Când este adecvat clinic, transfuzia de trombocite trebuie luată în considerare pentru tratamentul trombocitopeniei.
Tabelul 5: Ajustarea dozei în timpul tratamentului pacienților cu MCL netratat anterior
În plus, atunci când VELCADE se administrează în asociere cu alți agenți chimioterapeutici, trebuie luată în considerare o „reducere adecvată a dozei acestor medicamente în caz de toxicitate, conform recomandărilor conținute în respectivul rezumat al caracteristicilor produsului”.
Populații speciale
Pacienți vârstnici
Nu există dovezi clinice care să sugereze necesitatea ajustării dozei la pacienții cu vârsta peste 65 de ani cu mielom multiplu sau limfom cu celule de manta.
Nu există studii privind utilizarea VELCADE la pacienții vârstnici cu mielom multiplu netratat anterior care sunt candidați la chimioterapie cu doze mari cu transplant de celule stem hematopoietice.
Prin urmare, nu se pot face recomandări de doză la această populație.
Într-un studiu efectuat la pacienții cu limfom cu celule de manta netratate anterior, 42,9% și 10,4% dintre pacienții expuși la VELCADE au fost în intervalul 65-74 ani și, respectiv, ≥ 75 ani. La pacienții cu vârsta ≥ 75 de ani, ambele regimuri, VELCADE în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină și prednison (VcR-CAP) și rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și prednison (R-CHOP), au fost mai puțin tolerate (vezi punctul 4.8 ).
Disfuncție hepatică
Pacienții cu insuficiență hepatică ușoară nu necesită ajustarea dozei și trebuie tratați cu doza recomandată.Pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă trebuie să înceapă tratamentul cu VELCADE la o doză redusă de 0,7 mg / m² per injecție în timpul primului ciclu de tratament și o creștere ulterioară a dozei la 1,0 mg / m² sau o reducere suplimentară a dozei la 0,5 mg / m² poate trebuie luată în considerare pe baza toleranței pacientului (vezi Tabelul 6 și secțiunile 4.4 și 5.2).
Tabelul 6: Modificări ale dozei inițiale recomandate de VELCADE la pacienții cu insuficiență hepatică
Disfuncție renală
Farmacocinetica bortezomibului nu este afectată la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (clearance-ul creatininei [CrCL]> 20 ml / min / 1,73 m²); de aceea nu sunt necesare ajustări ale dozei la acești pacienți. Nu se știe dacă farmacocinetica bortezomibului este modificată la pacienții cu insuficiență renală severă, nu în dializă (CrCL
Populația pediatrică
Siguranța și eficacitatea VELCADE la pacienții cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite (vezi pct. 5.1 și 5.2). Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
VELCADE 3,5 mg pulbere pentru soluție injectabilă este pentru administrare intravenoasă sau subcutanată.
VELCADE 1 mg pulbere pentru soluție injectabilă este numai pentru administrare intravenoasă.
VELCADE nu trebuie administrat pe alte căi. Administrarea intratecală a provocat moartea.
Injecție intravenoasă
Soluția reconstituită de VELCADE 3,5 mg se administrează intravenos sub formă de bolus de 3-5 secunde, printr-un cateter intravenos periferic sau central, urmat de spălare cu clorură de sodiu 9 mg / ml (0, 9%). Trebuie să existe cel puțin 72 de ore între două doze consecutive de VELCADE.
Injecție subcutanată
Soluția reconstituită de VELCADE 3,5 mg se administrează subcutanat în coapse (dreapta sau stânga) sau abdomen (dreapta sau stânga). Soluția trebuie injectată subcutanat la un unghi de 45-90 °.
Locurile de injectare trebuie schimbate rotativ pentru injecțiile ulterioare.
Dacă reacțiile la locul injectării apar după administrarea subcutanată a VELCADE, o soluție mai puțin concentrată de VELCADE (VELCADE 3,5 mg reconstituită la 1 mg / ml în loc de 2,5 mg / ml) poate fi administrată subcutanat sau se recomandă trecerea la administrare intravenoasă.
Când VELCADE se administrează în asociere cu alte medicamente, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului acestor medicamente pentru instrucțiuni de administrare.
04.3 Contraindicații -
Hipersensibilitate la substanța activă, la bor sau la oricare dintre excipienții enumerați la punctul 6.1.
Boală pulmonară infiltrativă difuză acută și pericardiopatie.
Când VELCADE se administrează în asociere cu alte medicamente, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru contraindicații suplimentare.
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare -
Când VELCADE se administrează în asociere cu alte medicamente, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului înainte de începerea tratamentului cu VELCADE. O atenție deosebită trebuie acordată testelor de sarcină și reglementărilor de prevenire a sarcinii atunci când se administrează talidomidă (vezi pct. 4.6).
Administrare intratecală
Au existat cazuri de deces după administrarea accidentală intratecală de VELCADE. VELCADE 1 mg pulbere pentru soluție injectabilă este destinat numai administrării intravenoase, în timp ce VELCADE 3,5 mg pulbere pentru soluție injectabilă este destinat administrării intravenoase sau subcutanate. VELCADE nu trebuie administrat intratecal.
Toxicitate gastrointestinală
Efectele toxice gastrointestinale, inclusiv greață, diaree, vărsături și constipație, sunt foarte frecvente în timpul tratamentului cu VELCADE. Au fost raportate cazuri rare de ileus paralitic (vezi pct. 4.8). Prin urmare, pacienții care suferă de constipație trebuie monitorizați îndeaproape.
Toxicitate hematologică
Tratamentul cu VELCADE este foarte des asociat cu efecte toxice hematologice (trombocitopenie, neutropenie și anemie). În studiile efectuate la pacienții cu mielom multiplu recidivat tratați cu VELCADE și la pacienții cu MCL netratat anterior tratați cu VELCADE în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină și prednison (VcR-CAP), una dintre cele mai frecvente toxicități hematologice a fost trombocitopenia tranzitorie. Trombocitele au fost la cel mai scăzut nivel în ziua 11 a fiecărui ciclu de tratament VELCADE și au revenit la nivelurile inițiale, de obicei în ciclul următor. Nu au existat dovezi de trombocitopenie cumulativă. Valoarea medie a trombocitelor nadir a fost de aproximativ 40% din valoarea inițială în studiile cu mielom multiplu cu VELCADE utilizate ca monoterapie și 50% în studiul MCL. La pacienții cu mielom avansat, severitatea trombocitopeniei a fost legată de valorile trombocitelor înaintea tratamentului: pentru valorile plachetare la valoarea inițială 75.000 / mcl, doar 14% din 309 pacienți au avut un număr de trombocite ≤ 25.000 / mcl în timpul studiului.
La pacienții cu MCL (studiul LYM-3002), a existat o incidență mai mare (56,7% impotriva 5,8%) Trombocitopenie de grad ≥ 3 în grupul de tratament VELCADE (VcR-CAP) versus grupul non-VELCADE (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și prednison [R-CHOP]). Cele două grupuri de tratament au fost similare atât în ceea ce privește incidența generală a evenimentelor de sângerare de toate gradele (6,3% în grupul cu VcR-CAP și 5,0% în grupul R-CHOP), cât și în cele de sânge major și de gradul 3 (VcR-CAP: 4 pacienți [ 1,7%]; R-CHOP: 3 pacienți [1,2%]). În grupul cu VcR-CAP, 22,5% dintre pacienți au primit transfuzie de trombocite, comparativ cu 2,9% dintre pacienții din grupul R-CHOP.
Au fost raportate hemoragii gastrointestinale și intracerebrale în asociere cu tratamentul cu VELCADE. Prin urmare, nivelurile de trombocite trebuie monitorizate înainte de administrarea fiecărei doze de VELCADE. Terapia cu VELCADE trebuie întreruptă atunci când numărul de trombocite atinge valori
Numărul complet de sânge, cu număr diferențiat și inclusiv numărul de trombocite, trebuie monitorizat frecvent în timpul tratamentului cu VELCADE. Când este adecvat clinic, trebuie luată în considerare transfuzia de trombocite (vezi pct. 4.2).
La pacienții cu MCL fără dovezi de neutropenie cumulativă, s-a observat neutropenie reversibilă tranzitorie între cursurile de tratament. Neutrofilele au fost la cel mai scăzut nivel în ziua 11 a fiecărui ciclu de tratament VELCADE și, de obicei, s-au întors la valoarea inițială în ciclul următor. În studiul LYM-3002, factorul de creștere a fost utilizat la 78% dintre pacienții din brațul VcR-CAP și 61% dintre pacienții din brațul R-CHOP. Deoarece pacienții cu neutropenie prezintă un risc crescut de infecții, aceștia trebuie monitorizați pentru semne și simptome de infecție și tratați cu promptitudine. Factorii de creștere a granulocitelor pot fi administrați pentru a trata toxicitatea hematologică în conformitate cu practica standard locală. În cazul întârzierilor repetate în administrarea cursurilor de terapie, trebuie luată în considerare utilizarea preventivă a factorilor de creștere a granulocitelor (vezi pct. 4.2).
Reactivarea virusului Herpes zoster
Administrarea profilaxiei antivirale este recomandată la pacienții cărora li se administrează VELCADE. În studiul de fază III efectuat la pacienți cu mielom multiplu netratat anterior, incidența generală a reactivării herpes zoster a fost mai frecventă la pacienții tratați cu VELCADE + Melphalan + Prednison decât la pacienții tratați cu Melphalan + Prednison (respectiv 14% față de 4%).
La pacienții cu MCL (studiul LYM-3002), incidența infecției cu herpes zoster a fost de 6,7% în brațul VcR-CAP și 1,2% în brațul R-CHOP (vezi pct. 4.8).
Reactivare și infecție cu virusul hepatitei B (VHB)
Când rituximab este utilizat în asociere cu VELCADE, screeningul pentru VHB trebuie întotdeauna efectuat înainte de inițierea tratamentului la pacienții cu risc de infecție cu VHB. Purtătorii de hepatită B și pacienții cu antecedente de hepatită B trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne clinice și de laborator ale infecției cu VHB activ în timpul și după tratamentul cu rituximab în asociere cu VELCADE. Trebuie luată în considerare profilaxia antivirală. Pentru mai multe informații, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru rituximab.
Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)
La pacienții tratați cu VELCADE, cu cauzalitate necunoscută, au fost raportate cazuri foarte rare de infecție cu virusul John Cunningham (JC) care au dus la LMP și la deces. Pacienții diagnosticați cu LMP luaseră anterior terapie imunosupresivă sau o luau concomitent. Majoritatea cazurilor de LMP au fost diagnosticate în decurs de 12 luni de la administrarea primei doze de VELCADE. Pacienții trebuie monitorizați la intervale regulate pentru orice simptome sau semne neurologice noi sau înrăutățite care pot indica LMP printre diagnosticul diferențial al problemelor sistemului nervos central. Dacă se suspectează un diagnostic de LMP, pacienții trebuie îndrumați către un medic specializat în gestionarea LMP și să se aplice măsuri de diagnostic adecvate pentru LMP. În cazul unui diagnostic confirmat de LMP, tratamentul cu VELCADE trebuie întrerupt.
Neuropatie periferica
Tratamentul cu VELCADE este cel mai adesea asociat cu debutul neuropatiei periferice, în primul rând senzoriale, însă au fost raportate cazuri de neuropatie motorie severă cu sau fără neuropatie senzorială periferică.
Incidența neuropatiei periferice crește la începutul tratamentului și atinge vârfurile la ciclul 5.
Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru simptome de neuropatie, cum ar fi senzație de arsură, hiperestezie, hipoestezie, parestezie, stare de rău, durere sau slăbiciune neuropatică.
În studiul clinic de fază III care a comparat VELCADE administrat intravenos cu calea subcutanată, incidența evenimentelor de neuropatie periferică de gradul 2 a fost de 24% în grupul de administrare subcutanată și 41% în grupul de injectare intravenoasă (p = 0,0124). neuropatia a apărut la 6% dintre pacienții din grupul de tratament subcutanat, comparativ cu 16% din grupul de tratament intravenos (p = 0,0264). -3021.
Evaluarea neurologică este recomandată la pacienții cu debut sau agravare a neuropatiei periferice, pentru care poate fi necesară o modificare a dozei sau regimului sau o modificare a căii de administrare pe calea subcutanată (vezi pct. 4.2). Neuropatia a fost gestionată prin terapii de susținere sau alte terapii.
La pacienții cărora li se administrează VELCADE în asociere cu medicamente cunoscute a fi asociate cu neuropatie (de exemplu talidomidă), trebuie luată în considerare monitorizarea timpurie și regulată a simptomelor neuropatiei legate de tratament, cu o evaluare neurologică, și trebuie luată în considerare în mod adecvat reducerea dozei sau întreruperea tratamentului .
Pe lângă neuropatia periferică, neuropatia autonomă poate contribui la apariția unor reacții adverse, cum ar fi hipotensiunea posturală și constipația severă a ileusului. Există încă informații limitate disponibile despre neuropatia autonomă și contribuția acesteia la aceste efecte secundare.
Convulsii
Convulsiile au fost raportate mai puțin frecvent la pacienții fără antecedente de convulsii sau epilepsie. Este necesară o atenție specială la tratarea pacienților cu risc de convulsii.
Hipotensiune
Tratamentul cu VELCADE este frecvent asociat cu hipotensiune ortostatică / posturală. Majoritatea reacțiilor adverse au o severitate ușoară până la moderată și au fost observate în timpul tratamentului. Pacienții care au prezentat hipotensiune ortostatică cu VELCADE (injectat intravenos) nu au avut episoade anterioare de hipotensiune ortostatică înainte de tratament. Terapia pentru tratamentul hipotensiunii ortostatice a fost necesară la majoritatea pacienților. O minoritate de pacienți cu hipotensiune ortostatică a prezentat episoade de sincopă. Hipotensiunea ortostatică / posturală nu a fost legată acut de perfuzia în bolus de VELCADE.
Mecanismul acestui eveniment este necunoscut, deși o componentă poate fi determinată de neuropatie autonomă. Neuropatia autonomă poate fi legată de bortezomib sau este posibil ca medicamentul să agraveze o afecțiune preexistentă, cum ar fi neuropatia diabetică sau amiloidotică. Trebuie folosită cea mai mare precauție în tratamentul pacienților cu antecedente de sincopă care sunt tratați cu medicamente despre care se știe că sunt legate de hipotensiune sau pacienții care prezintă deshidratare rezultată din diaree sau vărsături recurente. Hipotensiunea ortostatică / posturală poate fi tratată cu ajustarea dozei de medicamente antihipertensive, rehidratare sau administrare de mineralocorticosteroizi și / sau medicamente simpatomimetice Pacienții trebuie sfătuiți să-și consulte medicul dacă amețeli, amețeli sau episoade scurte de leșin.
Sindromul de encefalopatie reversibilă posterioară (PRES)
Au fost raportate cazuri de PRES la pacienții care au primit VELCADE. PRES este o formă neurologică rară caracterizată prin evoluție rapidă, adesea reversibilă, care se poate manifesta prin convulsii, hipertensiune, cefalee, letargie, confuzie, orbire și alte modificări vizuale și neurologice. Diagnosticul este confirmat de imagini radiologice ale structurilor creierului, obținute de preferință cu rezonanță magnetică nucleară (RMN). La pacienții care dezvoltă PRES, tratamentul cu VELCADE trebuie întrerupt.
Insuficienta cardiaca
Debutul acut sau agravarea insuficienței cardiace congestive și / sau dezvoltarea scăderii fracției de ejecție a ventriculului stâng au fost observate în timpul tratamentului cu bortezomib. Retenția de lichide poate fi un factor predispozant pentru semnele și simptomele insuficienței cardiace. Pacienții cu insuficiență cardiacă sau cu factori de risc pentru insuficiența cardiacă trebuie monitorizată cu atenție.
Investigații electrocardiografice
În studiile clinice au fost observate cazuri izolate de prelungire a intervalului QT, a căror cauzalitate nu a fost stabilită.
Alterări pulmonare
Au fost raportate cazuri rare de boală pulmonară infiltrativă difuză acută de etiologie necunoscută, cum ar fi pneumonie, pneumonie interstițială, infiltrare pulmonară și sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS), la pacienții care au primit VELCADE (vezi pct. 4.8). Unele dintre aceste episoade au fost fatale. O radiografie toracică înainte de tratament este recomandată ca referință de bază pentru modificările pulmonare potențiale după tratament.
În cazul apariției sau agravării simptomelor pulmonare (de exemplu, tuse, dispnee), trebuie efectuată o evaluare promptă a diagnosticului pacientului și tratamentul corespunzător corespunzător. Echilibrul risc / beneficiu trebuie luat în considerare înainte de a continua tratamentul cu VELCADE.
În timpul unui studiu clinic, doi din doi pacienți cărora li s-a administrat doză mare de citarabină (2 g / m² pe zi) sub formă de perfuzie continuă de 24 de ore în asociere cu daunorubicină și VELCADE pentru tratamentul leucemiei mieloide acute recidivante au murit din cauza ARDS. faza inițială a terapiei, studiul a fost oprit. Prin urmare, nu este recomandat acest regim specific de terapie combinată cu doză mare de citarabină (2 g / m² pe zi) în perfuzie continuă de 24 de ore.
Afectarea funcției renale
Complicațiile renale sunt frecvente la pacienții cu mielom multiplu. Pacienții cu insuficiență renală trebuie monitorizați cu atenție (vezi pct. 4.2 și 5.2).
Afectarea funcției hepatice
Bortezomib este metabolizat de enzimele hepatice. La pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă, expunerea la bortezomib este crescută; acești pacienți trebuie tratați cu o doză redusă de VELCADE și trebuie monitorizați cu atenție pentru orice apariție a toxicității (vezi pct. 4.2 și 5.2.).
Reacții hepatice
Au fost raportate cazuri rare de insuficiență hepatică la pacienții cărora li s-a administrat VELCADE și terapii medicamentoase concomitente și cu boală subiacentă severă.Au fost raportate alte reacții hepatice, cum ar fi creșterea enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie și hepatită. Aceste modificări pot fi reversibile după întreruperea tratamentului cu bortezomib (vezi pct. 4.8).
Sindromul de liză tumorală
Deoarece bortezomibul este o substanță citotoxică și, prin urmare, este capabil să distrugă rapid celulele plasmatice maligne și celulele MCL, pot fi observate complicații ale sindromului de liză tumorală. Pacienții cu risc de apariție a sindromului de liză tumorală sunt cei care au prezentat o sarcină tumorală ridicată înainte de începerea tratamentului, acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție și trebuie luate măsuri de precauție.
Administrarea concomitentă a altor medicamente
Pacienții tratați concomitent cu bortezomib și inhibitori puternici ai CYP3A4 trebuie monitorizați cu atenție. Trebuie acordată o atenție deosebită la administrarea concomitentă de bortezomib și substraturi CYP3A4 sau CYP2C19 (vezi pct. 4.5).
Funcția hepatică normală trebuie confirmată la pacienții tratați cu hipoglicemie orală și tratați cu precauție (vezi pct. 4.5).
Reacții potențial mediate de complex imunitar
Reacții potențiale legate de complexul imunitar, cum ar fi boala serică, poliartrita cu erupții cutanate și glomerulonefrita proliferativă, au fost raportate mai puțin frecvent. Administrarea de bortezomib trebuie întreruptă în caz de evenimente grave.
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune -
Educaţie in vitro indicați că bortezomibul este un inhibitor slab al izoenzimelor citocromului P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 și 3A4. Având în vedere contribuția limitată (7%) a izoenzimei CYP2D6 la metabolismul bortezomibului, se crede că acest fenotip cu metabolizare redusă nu afectează disponibilitatea generală a bortezomibului.
Un studiu de interacțiune medicament, bazat pe date de la 12 pacienți, pentru a investiga efectul ketoconazolului, un puternic inhibitor al CYP3A4, asupra farmacocineticii bortezomibului (injectat intravenos) a arătat o creștere medie a ASC. 35% bortezomib (90% CI [ 1.032-1.772)] Prin urmare, pacienții care primesc tratament concomitent cu bortezomib și inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, ritonavir) trebuie monitorizați îndeaproape.
Într-un studiu de interacțiune medicament, bazat pe date de la 17 pacienți, pentru a investiga efectul omeprazolului, un puternic inhibitor al CYP2C19, asupra farmacocineticii bortezomibului (injectat intravenos), nu au existat dovezi ale unui efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului. .
Un studiu clinic de interacțiune medicament, bazat pe date de la 6 pacienți, pentru a investiga efectul rifampicinei, un puternic inductor al CYP3A4, asupra farmacocineticii bortezomibului (injectat intravenos) a arătat o reducere medie a ASC. 45% bortezomib. Prin urmare, concomitent utilizarea bortezomibului cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital și sunătoare) nu este recomandată, deoarece eficacitatea poate fi redusă.
În același studiu clinic de interacțiune medicamentoasă, pe date de la 7 pacienți, pentru a verifica efectul dexametazonei, un inductor slab al CYP3A4, asupra farmacocineticii bortezomibului (injectat intravenos) nu a existat niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului.
Un studiu de interacțiune medicament, bazat pe date de la 21 de pacienți, pentru a evalua efectul melphalan-prednisonului asupra farmacocineticii bortezomibului (injectat intravenos), a arătat o creștere a ASC a bortezomibului cu 17%.
Acest lucru nu a fost considerat relevant din punct de vedere clinic.
În studiile clinice, hipoglicemia și hiperglicemia au fost raportate mai puțin frecvent la pacienții diabetici care primeau medicamente hipoglicemiante orale. Pacienții tratați cu antidiabetic pe cale orală care primesc VELCADE pot necesita o monitorizare atentă a glicemiei și ajustarea dozelor de medicamente antidiabetice.
04.6 Sarcina și alăptarea -
Contracepția la bărbați și femei
Bărbații și femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul administrării și timp de 3 luni după tratament.
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la bortezomib în timpul sarcinii. Potențialul teratogen al bortezomibului nu a fost investigat pe deplin.
În studiile preclinice, administrarea de bortezomib la dozele maxime tolerate de către mamă nu a arătat niciun efect asupra dezvoltării embriofoetale la șobolani și iepuri. Nu au fost efectuate studii pe animale pentru a determina efectele asupra nașterii și dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). VELCADE nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă starea clinică a pacientului necesită utilizarea acestuia.
Pacienta trebuie informată cu privire la riscurile potențiale pentru făt dacă VELCADE este administrat în timpul sarcinii sau dacă pacientul rămâne gravidă în timpul tratamentului.
Talidomida este un teratogen puternic la om și induce malformații congenitale severe, care pun viața în pericol. Talidomida este contraindicată în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă, cu excepția cazului în care sunt îndeplinite toate condițiile programului de prevenire a sarcinii cu talidomidă. Pacienții care primesc VELCADE în asociere cu talidomida trebuie să Programul de prevenire a sarcinii cu talidomidă Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului talidomidei pentru informații suplimentare.
Timp de hrănire
Nu se știe dacă bortezomibul este excretat în laptele uman. Datorită potențialului de reacții adverse grave ale VELCADE la sugarii alăptați, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu VELCADE.
Fertilitate
Nu au fost efectuate studii de fertilitate cu VELCADE (vezi pct. 5.3).
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje -
VELCADE poate afecta moderat capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
VELCADE poate fi asociat foarte frecvent cu oboseală, frecvent cu amețeli, neobișnuit cu sincopă, frecvent cu hipotensiune ortostatică / posturală sau vedere încețoșată. Pacienții trebuie să fie extrem de precauți atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje (vezi pct. 4.8).
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE -
05.1 "Proprietăți farmacodinamice -
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, alte medicamente antineoplazice.
Codul ATC: L01XX32.
Mecanism de acțiune
Bortezomib este un inhibitor al proteazomului. Este specific indicat pentru a inhiba activitatea asemănătoare chimotripsinei a proteazomului 26S în celulele mamiferelor. Proteasomul 26S este un complex polipeptidic mare, responsabil pentru degradarea proteinelor ubiquinate. Calea metabolică ubiquitin-proteazom joacă un rol esențial în controlul cifrei de afaceri de proteine specifice, menținând astfel homeostazia în celule. Inhibarea proteazomului 26S previne această proteoliză țintită și afectează transmiterea semnalului în interiorul celulei, ceea ce duce la moartea celulelor canceroase.
Bortezomib este extrem de selectiv pentru proteazom. La concentrații de 10 mcM, bortezomib nu inhibă niciunul dintre numeroșii receptori și proteaze evaluate și este de peste 1.500 de ori mai selectiv pentru proteazom decât a doua enzimă țintă. Au fost evaluate cinetica inhibării proteinelor in vitro iar bortezomib se disociază de proteazom cu o jumătate de jumătate de 20 de minute, demonstrând astfel că inhibarea bortezomibului este reversibilă.
Inhibarea proteozomului mediată de bortezomib are numeroase efecte asupra celulelor canceroase, inclusiv, dar fără a se limita la, modificarea proteinelor reglatoare care controlează progresia ciclului celular și „activarea factorului nuclear kB (NF-kB). L” inhibarea proteazomul duce la stoparea ciclului celular și apoptoză.
NF-kB este un factor de transcripție a cărui activare este necesară în multe etape ale carcinogenezei, inclusiv creșterea și supraviețuirea celulelor, angiogeneza, interacțiunea celulară și metastaza. În mielom, bortezomibul afectează capacitatea celulelor de mielom de a interacționa cu micromediul măduvei osoase.
Studiile au arătat că bortezomibul este citotoxic pentru numeroase tipuri de celule canceroase și că aceste celule sunt mult mai sensibile la efectele proapoptotice ale inhibiției proteazomului decât cele normale. Bortezomibul determină reducerea creșterii tumorii. in vivo în multe modele preclinice de cancer, inclusiv mielom multiplu.
Date in vitro, ex vivo iar la modelele animale sugerează că bortezomibul crește diferențierea și activitatea osteoblastică și inhibă funcția osteoclastică. Aceste efecte au fost observate la pacienții cu mielom multiplu cu boală osteolitică avansată și tratați cu bortezomib.
Eficacitate clinică în mielomul multiplu netratat anterior
Un studiu clinic internațional, randomizat (1: 1), deschis, prospectiv de fază III (MMY-3002 VISTA) a fost efectuat la 682 de pacienți pentru a evalua dacă VELCADE (Vc) (1,3 mg / m² injectat intravenos) în combinație cu melfalan ( M) (9 mg / m²) și prednison (P) (60 mg / m²) au îmbunătățit timpul până la progresie (TTP) comparativ cu melfalan (9 mg / m²) și prednison (60 mg / m²) la pacienții cu mielom multiplu netratat anterior . Tratamentul a fost administrat timp de până la 9 cicluri (aproximativ 54 de săptămâni) și a fost oprit devreme în caz de progresie a bolii sau toxicitate inacceptabilă. În studiu, vârsta mediană a pacienților a fost de 71 de ani, 50% au fost bărbați, 88% au fost caucazieni, iar scorul mediu al performanței Karnofsky a pacienților a fost de 80. Pacienții au avut mielom IgG / IgA / lanț ușor în 63% / 25 % / 8% din cazuri, o hemoglobină mediană de 105 g / l și un număr median de trombocite de 221,5 x 109 / l. În cele două grupuri, procentul pacienților care au avut un clearance al creatininei ≤ 30 a fost similar. Ml / min ( 3% în fiecare braț).
La momentulanaliza intermediară planificat, obiectivul primar, timpul până la progresie, a fost atins și pacienților din brațul M + P li s-a oferit tratament Vc + M + P. Urmărirea mediană a fost de 16,3 luni. După o urmărire mediană. timp de 60,1 luni. A fost observat un beneficiu de supraviețuire semnificativ statistic în favoarea grupului de tratament cu Vc + M + P (HR = 0,695, p = 0,00043), în ciuda terapiilor ulterioare, incluzând regimurile bazate pe VELCADE. Supraviețuirea mediană în tratamentul cu Vc + M + P grupul a fost de 56,4 luni comparativ cu 43,1 luni în grupul de tratament M + P. Rezultatele eficacității sunt prezentate în Tabelul 11.
Tabelul 11: Rezultate de eficacitate după actualizarea finală a datelor de supraviețuire VISTA
Pacienți candidați pentru transplant de celule stem
Au fost efectuate două studii clinice randomizate, de fază III, multicentrică, deschise (IFM-2005-01, MMY-3010) pentru a demonstra siguranța și eficacitatea VELCADE în combinație dublă și triplă cu alți agenți chimioterapeutici ca terapie de inducție înainte de transplantul de celule stem la pacienți netratat anterior pentru mielom multiplu.
În studiul IFM-2005-01, VELCADE în combinație cu dexametazonă [VcDx, n = 240] a fost comparat cu vincristină-doxorubicină-dexametazonă [VDDx, n = 242]. Pacienții din grupul VcDx au primit patru cicluri de 21 de zile, fiecare dintre acestea constând din VELCADE (1,3 mg / m² administrat intravenos de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8 și 11) și dexametazonă orală (40 mg / m2). zilele 1-4 și în zilele 9-12, în ciclurile 1 și 2 și în zilele 1-4 în ciclurile 3 și 4).
O sută nouăzeci și opt de pacienți (82%) și 208 pacienți (87%) din grupurile VDDx și respectiv VcDx au fost supuși transplantului de celule stem autologe; majoritatea pacienților au fost supuși unui singur transplant. Demografia pacientului și caracteristicile inițiale ale bolii au fost similare între cele două grupuri de tratament. În studiu, vârsta mediană a pacienților a fost de 57 de ani, 55% au fost bărbați și 48% dintre pacienți au avut un risc citogenetic ridicat. Durata medie a tratamentului a fost de 13 săptămâni pentru grupul VDDx și 11 săptămâni pentru grupul VDDx. VcDx Numărul mediu de cicluri primite de ambele grupuri a fost de 4 cicluri.
Obiectivul principal de eficacitate al studiului a fost rata de răspuns postinducție (CR + nCR). O diferență semnificativă statistic în CR + nCR a fost observată în favoarea grupului VELCADE în combinație cu dexametazona. Obiectivele secundare de eficacitate au inclus ratele de răspuns (CR + nCR, CR + nCR + VGPR + PR) post-transplant, supraviețuire fără progresie și supraviețuire generală Principalele rezultate ale eficacității sunt prezentate în Tabelul 12.
Tabelul 12: Rezultatele eficacității în studiul IFM-2005-01
În studiul MMY-3010 VELCADE în combinație cu talidomidă și dexametazonă [VcTDx, n = 130] a fost comparat cu talidomidă-dexametazonă [TDx, n = 127]. Pacienții din grupul VcTDx au primit șase cicluri de 4 săptămâni, fiecare dintre acestea constând în VELCADE (1,3 mg / m² administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8 și 11, urmate de o perioadă de odihnă de 17 zile 12 până la 28), dexametazonă (40 mg administrat oral în zilele 1 până la 4 și zilele 8-11) și talidomidă (50 mg zilnic administrat oral în zilele 1-14, cu doza crescută până la 100 mg în zilele 15-28 și ulterior 200 mg pe zi).
O sută cinci pacienți (81%) și 78 pacienți (61%) din grupele VcTDx și respectiv TDx. fuseseră supuși unui singur transplant autolog de celule stem. Demografia pacientului și caracteristicile inițiale ale bolii au fost similare între cele două grupuri de tratament. Pacienții din grupurile VcTDx și respectiv TDx au avut o vârstă mediană de 57 și 56 de ani, 99% și 98% dintre pacienți erau caucazieni; 58% și 54% erau bărbați. În grupul cu VcTDx, 12% dintre pacienți au fost clasificați citogenetic ca fiind cu risc ridicat, comparativ cu 16% dintre pacienții din grupul TDx. Durata mediană a tratamentului a fost de 24,0 săptămâni, iar numărul mediu de cicluri de tratament primite a fost de 6,0 și a fost consistent în toate grupurile de tratament.
Obiectivele principale de eficacitate ale studiului au fost ratele de răspuns post-inducție și post-transplant (CR + nCR). O diferență semnificativă statistic în CR + nCR a fost observată în favoarea grupului de tratament cu VELCADE în combinație cu dexametazonă și talidomidă. Obiectivele secundare de eficacitate au inclus supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea generală. Principalele rezultate ale eficacității sunt prezentate în Tabelul 13.
Tabelul 13: Rezultate de eficacitate din studiul MMY-3010
Eficacitate clinică la pacienții cu mielom multiplu recidivant sau refractar
Profilurile de siguranță și eficacitate ale VELCADE (injectat intravenos) au fost evaluate în două studii la doza recomandată de 1,3 mg / m²: un studiu randomizat, controlat de dexametazonă (Dex) Faza III (APEX) efectuat la 669 pacienți cu mielom multiplu recidivant și refractar , care au suferit 1 până la 3 linii de tratament anterioare și un studiu de fază II cu un singur braț, efectuat la 202 pacienți cu mielom multiplu recidivant și refractar, care au suferit cel puțin două linii de tratament anterioare cu progresie a bolii după ultima terapie.
În studiul de fază III, la toți pacienții, inclusiv la cei care au primit doar o linie de terapie anterioară, tratamentul cu VELCADE a dus la o prelungire semnificativă a timpului până la progresie, o prelungire semnificativă a supraviețuirii și o creștere semnificativă a ratei de răspuns. comparativ cu tratamentul cu dexametazonă (vezi Tabelul 14).
Pe baza datelor care rezultă din „analiza intermediară Pre-planificat, Comitetul de monitorizare a recomandat întreruperea tratamentului cu dexametazonă în favoarea tratamentului cu VELCADE pentru toți pacienții randomizați la tratament cu dexametazonă, indiferent de starea bolii. în brațul de tratament cu VELCADE, supraviețuirea generală a fost mai lungă și rata de răspuns a fost mai mare atât la pacienții refractari la ultima terapie, cât și la cei care nu au făcut-o.
Dintre cei 669 de pacienți înrolați, 245 (37%) aveau 65 de ani sau mai mult. Parametrii de răspuns, precum și TTP au fost semnificativ mai buni pentru VELCADE, indiferent de vârstă.Toți parametrii de eficacitate (timpul până la progresie, supraviețuirea globală și rata de răspuns) au fost îmbunătățiți semnificativ în brațul VELCADE, indiferent de nivelurile de b2-microglobulină la momentul inițial.
În populația refractară a studiului de faza II, răspunsurile au fost evaluate de un comitet independent, iar criteriile de răspuns aplicate sunt cele stabilite. de către Grupul european de transplant de măduvă osoasă. Supraviețuirea globală medie a tuturor pacienților înrolați în studiu a fost de 17 luni (intervalul Stare de performanță, de la starea de deleție a cromozomului 13 sau de la numărul sau tipul de terapii anterioare. Rata de răspuns a pacienților deja supuși 2-3 sau mai mult peste 7 linii de tratament a fost de 32% (10/32) și respectiv 31% (21/67).
Tabelul 14: Rezumatul rezultatelor eficacității din studiile de fază III (APEX) și II
În studiul de fază II, pacienții care nu au obținut un răspuns optim la monoterapia cu VELCADE au fost tratați cu doze mari de dexametazonă și VELCADE. Protocolul a permis pacienților care au obținut un răspuns mai puțin decât optim la monoterapia cu VELCADE să primească dexametazonă.
Un total de 74 de pacienți evaluabili au fost tratați cu dexametazonă și VELCADE. Tratamentul combinat a făcut posibilă obținerea unui răspuns sau a unei îmbunătățiri a răspunsului [MR 11% sau PR 7%] la 18% dintre pacienți.
Eficacitate clinică la pacienții cu mielom multiplu recidivant / refractar cu administrare subcutanată de VELCADE
Un studiu clinic de fază III, randomizat, non-inferioritate, deschis, a comparat eficacitatea și siguranța administrării subcutanate a VELCADE versus administrarea intravenoasă. Acest studiu a inclus 222 de pacienți cu mielom multiplu recidivant / refractar, randomizat într-un raport de 2: 1 pentru a primi 1,3 mg / m² de VELCADE subcutanat sau intravenos timp de 8 cicluri. Pentru acei pacienți care nu au obținut un răspuns optim la VELCADE singur (mai puțin decât răspuns complet [CR]) după 4 cicluri, li s-a permis să primească 20 mg de dexametazonă în ziua respectivă de administrare a VELCADE și a doua zi. Pacienții cu grad inițial ≥ 2 neuropatie periferică sau număr de trombocite
Acest studiu a îndeplinit obiectivul principal de non-inferioritate evaluat pe rata de răspuns (CR + PR) după 4 cicluri de monoterapie cu VELCADE atât pentru căile de administrare subcutanate, cât și pentru cele intravenoase, cu o rată de răspuns de 42% în ambele. legate de răspuns și timpul până la eveniment au arătat rezultate consistente atât pentru căile subcutanate, cât și pentru cele intravenoase (Tabelul 15).
Tabelul 15: Rezumatul analizelor de eficacitate comparând administrările subcutanate și intravenoase de VELCADE
Tratamentul cu VELCADE în asociere cu doxorubicină lipozomală pegilată (studiu DOXIL-MMY-3001)
Un studiu deschis, randomizat, de grup paralel, de fază III, multicentric, a fost efectuat la 646 de pacienți, comparând siguranța și eficacitatea VELCADE plus doxorubicina lipozomală pegilată versus monoterapia VELCADE la pacienții cu mielom multiplu care au primit cel puțin o terapie anterior și care nu au primit a arătat progresia bolii în timpul terapiei cu antraciclină. Obiectivul primar al eficacității a fost timpul până la progresie (TTP), în timp ce obiectivele secundare ale eficacității au fost supraviețuirea globală (OS) și rata generală de răspuns (ORR: (răspuns complet + răspuns parțial) utilizând criteriile „Grupul european pentru sânge și măduvă Transplant (EBMT).
Rezultatele „analiza intermediară protocol definit (bazat pe 249 evenimente TTP) a condus la încetarea precoce a studiului pentru eficacitate. Această analiză intermediară a arătat o reducere a riscului de 45% a TTP (95% CI; 29-57%, p
Analiza finală a supraviețuirii globale (OS) efectuată după o urmărire mediană de 8,6 ani nu a arătat nicio diferență semnificativă în OS între cele două brațe de tratament. OS median a fost de 30,8 luni (IC 95%; 25,2-36,5 luni) la pacienții cu VELCADE monoterapie și 33,0 luni (IC 95%; 28,9-37,1 luni) pentru pacienții tratați cu combinație cu VELCADE și doxorubicină lipozomală pegilată.
Tratamentul cu VELCADE în asociere cu dexametazonă
În absența unei comparații directe între VELCADE și VELCADE în combinație cu dexametazonă la pacienții cu mielom multiplu progresiv, s-a efectuat o „analiză statistică pereche” pentru a compara rezultatele brațului non-randomizat al VELCADE în combinație cu dexametazonă (studiul Faza II etichetă deschisă MMY-2045), cu rezultate obținute în brațele de tratament cu monoterapie VELCADE din diferite studii randomizate de fază III (M34101-039 [APEX] și DOXIL MMY-3001) în aceeași indicație.
Analiza cu perechi potrivite este o metodă statistică în care pacienții din grupul de tratament studiat (de exemplu, VELCADE în combinație cu dexametazonă) și pacienții din grupul de comparație (de exemplu, VELCADE) sunt comparabili cu factorii de confuzie prin asocierea individuală a subiecților studiați. Această metodă minimizează efectele factorilor de confuzie observați atunci când se estimează efectele tratamentului utilizând date non-randomizate.
Au fost identificate 127 de perechi de pacienți împerecheați. Analiza a arătat o îmbunătățire a ratei de răspuns globale (ORR: CR + PR) (cota de raport 3.769; IC 95% 2.045-6.947; p
Există informații limitate disponibile despre tratamentul cu VELCADE în mielomul multiplu recidivant.
Faza II MMY-2036 (RETRIEVE), cu un singur braț, a fost realizat un studiu deschis pentru a determina eficacitatea și siguranța retratării cu VELCADE. O sută treizeci de pacienți (cu vârsta ≥ 18 ani) cu mielom multiplu care anterior aveau cel puțin un parțial răspunsul la un regim care conțin VELCADE a fost retras după progresie. Cel puțin 6 luni după terapia anterioară, VELCADE a fost inițiat la ultima doză tolerată de 1,3 mg / m² (n = 93) sau ≤ 1,0 mg / m² (n = 37) și administrată în zilele 1, 4, 8 și 11 la fiecare 3 săptămâni timp de până la 8 cicluri, fie ca monoterapie, fie în asociere cu dexametazona conform standardului de terapie. Dexametazona a fost administrată în asociere cu VELCADE la 83 de pacienți din ciclul 1 și la încă 11 pacienți li s-a administrat dexametazonă în următoarele cicluri de retratare VELCADE.
Obiectivul primar a fost cel mai bun răspuns confirmat la retratare conform criteriilor EBMT. Cea mai bună rată de răspuns global (CR + PR) pentru retratare la 130 de pacienți a fost de 38,5% (IÎ 95%: 30,1; 47)., 4).
Eficacitate clinică la pacienții netratați anterior cu limfom cu celule de manta (MCL)
LYM-3002 este un studiu de fază III, randomizat, deschis, care compară eficacitatea și siguranța combinației de VELCADE, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină și prednison (VcR-CAP; n = 243) cu cele ale rituximabului. Ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și prednison (R-CHOP; n = 244) la pacienții adulți netratați anterior cu MCL (Stadiul II, III sau IV). Pacienții din brațul de tratament cu VcR-CAP au primit VELCADE (1,3 mg / m²; în zilele 1, 4, 8, 11, perioadă de odihnă 12-21), rituximab 375 mg / m² IV în ziua 1; ciclofosfamidă 750 mg / m² IV în ziua 1; doxorubicină 50 mg / m² IV în ziua 1 și prednison 100 mg / m² pe cale orală în zilele 1-5 ale ciclului de tratament cu VELCADE de 21 de zile. Pacienților cu un prim răspuns documentat la ciclul 6 li s-au administrat alte două cursuri de tratament.
Obiectivul principal de eficacitate a fost supraviețuirea fără progresie pe baza unei evaluări a Comitetului de revizuire independentă (IRC). Obiectivele secundare au inclus timpul până la progresie (TTP), timpul până la următorul tratament anti-limfom (TNT), durata „intervalului fără tratament (TFI) ), rata de răspuns globală (ORR) și rata de răspuns completă (CR / CRu), supraviețuirea globală (OS) și durata răspunsului.
Demografiile și caracteristicile inițiale ale bolii au fost în general bine echilibrate între cele două brațe de tratament: vârsta mediană a pacienților a fost de 66 de ani, 74% au fost bărbați, 66% au fost caucazieni și 32% au fost asiatici, 69% dintre pacienți. / sau biopsia măduvei osoase MCL pozitivă, 54% dintre pacienți au avut un scor al indicelui internațional de prognostic (IPI) ≥ 3 și 76% au avut boală în stadiul IV. Durata tratamentului (mediană = 17 săptămâni) și durata urmăririi (mediană = 40 luni) au fost comparabile în ambele brațe de tratament. Pacienții din ambele brațe de tratament au primit o mediană de 6 cicluri cu 14% dintre subiecții din grupul VcR-CAP și 17% dintre pacienții din grupul R-CHOP care au primit cele 2 cicluri suplimentare. Majoritatea pacienților din ambele grupuri au finalizat tratamentul, 80% în grupul VcR-CAP și 82% în grupul R-CHOP. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 16:
Tabelul 16: Rezultate de eficacitate din studiul LYM-3002
PFS median, determinat de investigator, a fost de 30,7 luni în grupul VcR-CAP și de 16,1 luni în grupul R-CHOP (Hazard Ratio [HR] = 0,51; p
Durata medie a răspunsului complet a fost de 42,1 luni în grupul cu VcR-CAP, comparativ cu 18 luni în grupul R-CHOP. Durata generală a răspunsului a fost cu 21,4 luni mai lungă în grupul cu VcR-CAP (mediană de 36,5 luni versus 15,1 luni în grupul R-CHOP). La o durată mediană de urmărire de 40 de luni, supraviețuirea mediană globală (OS) a fost în favoarea VcR-CAP (56,3 luni în grupul R-CHOP și nu a fost atinsă în grupul VcR-CAP), (estimare HR = 0,80; p = 0,173). A existat o tendință către supraviețuirea generală prelungită în favoarea grupului VcR-CAP; rata de supraviețuire estimată la 4 ani a fost de 53,9% în grupul R-CHOP și de 64,4% în grupul VcR-CAP.
Pacienți cu amiloidoză cu lanț ușor (AL) tratată anterior
A fost realizat un studiu de fază I / II non-randomizat, deschis, pentru a determina siguranța VELCADE la pacienții cu amiloidoză cu lanț ușor (AL) tratată anterior. Nu au fost observate noi probleme de siguranță în timpul studiului și, în special, VELCADE nu a condus la agravarea leziunilor organelor (inimă, rinichi și ficat).
Într-o analiză de eficacitate exploratorie, pentru cele două cohorte de doză asociate, a fost raportată o rată de răspuns de 67,3% (din care 28,6% răspuns complet) în ceea ce privește răspunsul hematologic (proteina M), la 49 de pacienți evaluabili tratați cu dozele maxime permise de 1,6 mg / m² o dată pe săptămână și 1,3 mg / m² de două ori pe săptămână.Pentru cele două cure de dozare asociate, supraviețuirea la 1 an a fost de 88, 1%.
Populația pediatrică
Agenția Europeană a Medicamentului a renunțat la obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu VELCADE la toate subgrupurile de copii cu mielom multiplu și limfom cu celule de manta (a se vedea secțiunea 4.2 pentru informații despre utilizarea la copii și adolescenți).
05.2 "Proprietăți farmacocinetice -
Absorbţie
După administrarea intravenoasă de bolus de 1,0 mg / m² și 1,3 mg / m² la 11 pacienți cu mielom multiplu și valori ale clearance-ului creatininei mai mari de 50 ml / min, concentrațiile plasmatice maxime medii de bortezomib la primele doze au fost de 57 și 112 ng / ml , respectiv. La dozele ulterioare, concentrațiile plasmatice maxime observate au variat între 67 și 106 ng / ml pentru doza de 1,0 mg / m² și între 89 și 120 ng / ml pentru doza de 1,3 mg / m².
După bolus intravenos repetat sau injecție subcutanată a unei doze de 1,3 mg / m² la pacienții cu mielom multiplu (n = 14 în grupul intravenos, n = 17 în grupul subcutanat), expunerea sistemică totală la medicament (AUClast) a fost echivalentă pentru subcutanat și căile de administrare intravenoasă. Cmax după administrarea subcutanată (20,4 ng / ml) a fost mai mic decât intravenos (223 ng / ml). Raportul mediu geometric ASC a fost de 0,99 și cu intervalele de încredere de 90% au fost de 80,18% - 122,80%.
Distribuție
La pacienții cu mielom multiplu, volumul mediu de distribuție (Vd) al bortezomib a variat între 1659 și 3294 l după administrarea intravenoasă unică sau repetată la 1,0 mg / m² sau 1,3 mg / m². Acest lucru sugerează că bortezomibul este larg distribuit în țesuturile periferice. La un nivel de concentrație de bortezomib de 0,01 până la 1,0 μg / ml, se leagă de proteinele plasmatice umane in vitro s-a situat la o medie de 82,9%. Fracția de bortezomib legată de proteinele plasmatice nu a fost dependentă de concentrație.
Biotransformare
Educaţie in vitro pe microzomii ficatului uman și pe izoenzimele citocromului P450 exprimate de ADN-ul uman indică faptul că bortezomibul suferă în principal metabolism oxidativ prin intermediul enzimelor citocromului P450, 3A4, 2C19 și 1A2. Principala cale metabolică constă în dezboronare care duce la doi metaboliți deboronați care ulterior sunt hidroxilați la metaboliți diferiți. Metaboliții deboronați ai bortezomibului sunt inactivi ca inhibitori ai proteazomului 26S.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t1 / 2) al bortezomib în timpul tratamentului cu doze multiple variază de la 40 la 193 ore. Bortezomib este eliminat mai rapid după prima doză decât la următoarele doze. Clearance-ul total mediu a fost de 102 și 112 l / h după prima doză de 1,0 mg / m² și respectiv 1,3 mg / m² și între 15 și 32 l / h și între 18 și 32 l / h pentru dozele ulterioare de 1,0 mg / m² și respectiv 1,3 mg / m².
Populații speciale
Insuficiență hepatică
Efectul insuficienței hepatice asupra farmacocineticii bortezomibului a fost studiat într-un studiu clinic de fază I la 61 de pacienți cu tumori solide primare cu grade diferite de insuficiență hepatică și tratați cu doze de bortezomib incluzând între 0,5 și 1,3 mg / m².
Insuficiența hepatică ușoară nu a modificat ASC normalizată în doză de bortezomib în comparație cu cea observată la pacienții cu funcție hepatică normală. Cu toate acestea, valorile ASC medii normalizate în doză au crescut cu aproximativ 60% la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă. Se recomandă o doză inițială mai mică la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă și acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție (vezi secțiunea 4.2, tabelul 6).
Insuficiență renală
Un studiu farmacocinetic a fost efectuat la pacienți cu grade diferite de insuficiență renală, care au fost clasificați după valorile clearance-ului creatininei (CrCL) în următoarele grupuri: Normal (CrCL ≥60 ml / min / 1,73 m², n = 12), ușor ( CrCL = 40-59 mL / min / 1,73 m², n = 10), moderat (CrCL = 20-39 mL / min / 1,73 m², n = 9) și sever (CrCL intravenos la doze cuprinse între 0,7 și 1,3 mg / m² de două ori pe săptămână.Expunerea la VELCADE (doza ASC normalizată și Cmax) a fost similară la toate grupurile de pacienți (vezi pct. 4.2).
05.3 Date preclinice de siguranță -
La concentrații
Bortezomib nu a prezentat genotoxicitate în testul de mutagenitate in vitro (Testul Ames), nici în testul micronucleului in vivo efectuate la șoareci.
În studiile de toxicitate asupra dezvoltării efectuate la șobolani și iepuri, mortalitatea embrio-fetală a fost evidențiată la doze toxice materne, dar nu a existat o toxicitate embriofetală sub doza toxică maternă. Studiile de fertilitate nu au fost efectuate, cu toate acestea, o evaluare a țesuturilor reproductive a fost efectuată în studiile generale de toxicitate. În studiul de șase luni la șobolani, s-au constatat efecte degenerative atât asupra testiculelor, cât și asupra ovarelor. Prin urmare, este probabil ca bortezomibul să aibă un efect potențial asupra fertilității masculine și feminine. Nu au fost efectuate studii privind dezvoltarea perinatală și postnatală.
Studiile de toxicitate generală cu cicluri multiple efectuate la șobolani și maimuțe au arătat că principalele organe țintă erau: tractul gastro-intestinal, rezultând vărsături și / sau diaree; țesuturi hematopoietice și limfatice, rezultând citopenie în sângele periferic, atrofie a țesutului limfatic și hipocelularitate hematopoietică a măduvei osoase; neuropatie periferică (observată la maimuțe, șoareci și câini) care afectează axonii nervilor senzoriali; și ușoare modificări la rinichi. După întreruperea tratamentului, toate aceste organe țintă au prezentat recuperare parțială până la completă.
Pe baza studiilor efectuate pe animale, trecerea bortezomibului peste bariera hematoencefalică pare limitată, iar relevanța la om este necunoscută.
Studiile farmacologice privind siguranța cardiovasculară efectuate la maimuțe și câini arată că administrarea intravenoasă de doze de mg / m2 de 2 până la 3 ori doza recomandată clinic are ca rezultat creșterea frecvenței cardiace, scăderea contractilității cardiace, hipotensiune arterială și deces. La câini, contractilitatea cardiacă scăzută și hipotensiunea arterială au fost controlate prin tratament acut cu agenți inotropi pozitivi sau vasopresori și s-a observat o ușoară creștere a intervalului QT corectat.
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE -
06.1 Excipienți -
Manitol (E421)
Azot
06.2 Incompatibilitate "-
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte produse, cu excepția celor menționate la punctul 6.6.
06.3 Perioada de valabilitate "-
Flacon nedeschis
3 ani.
Soluție reconstituită
Soluția reconstituită trebuie utilizată imediat după preparare.
Dacă nu este utilizat imediat, este responsabilitatea utilizatorului să respecte condițiile și timpii de păstrare a medicamentului înainte de utilizare.
Cu toate acestea, stabilitatea fizică și chimică a soluției reconstituite a fost demonstrată timp de 8 ore la 25 ° C atunci când este păstrată în flaconul original și / sau într-o seringă. Timpul total de depozitare al medicamentului reconstituit înainte de administrare nu trebuie să depășească 8 ore.
06.4 Precauții speciale pentru depozitare -
A se păstra la o temperatură care nu depășește 30 ° C.
Păstrați flaconul în cutie pentru a proteja medicamentul de lumină.
Pentru condițiile de depozitare după reconstituirea medicamentului, vezi pct. 6.3.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului -
Flacon de sticlă tip I de 10 ml, cu dop de bromobutil gri și sigiliu din aluminiu, cu capac albastru regal conține 3,5 mg bortezomib.
Flaconul este conținut într-un blister transparent format dintr-o tavă cu capac.
Fiecare pachet conține 1 flacon de unică folosință.
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare -
Precauții generale
Bortezomib este un agent citotoxic. Prin urmare, trebuie să se acorde o atenție deosebită la manipularea și pregătirea VELCADE. Este recomandat să purtați mănuși și alte îmbrăcăminte de protecție pentru a preveni contactul cu pielea.
Manipularea VELCADE trebuie făcută cu respectarea strictă a tehnicilor aseptice din cauza absenței conservanților.
Au existat cazuri de deces după administrarea accidentală intratecală de VELCADE. VELCADE 1 mg pulbere pentru soluție injectabilă este destinat numai administrării intravenoase, în timp ce VELCADE 3,5 mg pulbere pentru soluție injectabilă este destinat administrării intravenoase sau subcutanate. VELCADE nu trebuie administrat intratecal.
Instrucțiuni pentru reconstituire
VELCADE trebuie reconstituit de către un profesionist din domeniul sănătății.
Injecție intravenoasă
Fiecare flacon de 10 ml conținând pulbere VELCADE 3,5 pentru soluție injectabilă trebuie reconstituit cu 3,5 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg / ml (0,9%). Dizolvarea pulberii liofilizate durează mai puțin de 2 minute. După reconstituire, fiecare ml de soluție conține 1 mg de bortezomib. Soluția reconstituită este limpede și incoloră, cu un pH final între 4 și 7. Soluția reconstituită trebuie inspectată vizual înainte de administrare pentru a verifica dacă există particule sau decolorări. În prezența particulelor sau a modificării culorii. soluția nu trebuie utilizată și aruncată.
Injecție subcutanată
Fiecare flacon de 10 ml conținând pulbere VELCADE 3,5 pentru soluție injectabilă trebuie reconstituit cu 1,4 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg / ml (0,9%). Dizolvarea pulberii liofilizate durează mai puțin de 2 minute. După reconstituire, fiecare ml de soluție conține 2,5 mg de bortezomib. Soluția reconstituită este limpede și incoloră, cu un pH final între 4 și 7. Soluția reconstituită trebuie inspectată vizual înainte de administrare pentru a verifica dacă există particule sau decolorări. În prezența particulelor sau a modificării culorii. soluția nu trebuie utilizată și aruncată.
Eliminarea
VELCADE este pentru o singură utilizare.
Medicamentele neutilizate și deșeurile din acest medicament trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale.
07.0 DEȚINĂTORUL „AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ” -
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL N.V.
Turnhoutseweg, 30
B-2340 Beerse
Belgia
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ -
EU / 1/04/274/001
036559019
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZAȚII SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI -
Data primei autorizații: 26 aprilie 2004
Data ultimei reînnoiri a autorizației: 26 aprilie 2014
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI -
04/2015
