Generalitate
„Dă-mi febră și voi vindeca orice boală”: această afirmație, atribuită medicului grec Hipocrate (400 î.Hr), mărturisește cum omul a înțeles de mult potențialul terapeutic al căldurii.
Primele dovezi documentare asupra posibilului efect curativ al temperaturilor ridicate în tratamentul tumorilor datează din 1866, când medicul german Busch a observat remisia completă a unui sarcom în fața unui pacient după crize repetate de febră mare.
Astăzi, datorită potențialelor beneficii terapeutice ale acestei tehnici, hipertermia este recunoscută ca al patrulea pilon al oncologiei.
Ce este hipertermia oncologică?
Hipertermia oncologică este un tratament clinic pentru tratamentul tumorilor maligne, care poate fi utilizat singur sau mai frecvent în combinație cu tratamente de radioterapie și chimioterapie. alte tratamente anticanceroase. această asociere permite obținerea unei întăriri reciproce a eficacității terapeutice. Mai mult, asocierea cu hipertermia permite reducerea dozelor de chimioterapie și radiații, cu o reducere semnificativă a efectelor secundare legate de terapiile standard.
Tipuri de hipertermie
Efectul terapeutic al hipertermiei pentru tratamentul tumorilor poate fi exploatat folosind diferite abordări și tehnologii.
Formele tumorale care au prezentat un răspuns bun la hipertermie:
- Melanom și alte forme de cancer de piele
- Cancer mamar
- Sarcom de țesut moale
- Cancerul vezicii urinare
- Carcinoame ale capului și gâtului
- Cancerul de col uterin și ovarian
- Cancer de prostată
- Cancerul rectal
- Carcinoame axilare sau ale peretelui toracic
Temperatura și durata expunerii la căldură sunt cele două cantități fundamentale care trebuie calibrate pentru a obține rezultatul terapeutic dorit. Cu toate acestea, pe lângă gradul de temperatură atins și timpul de aplicare a căldurii, este foarte important să se evalueze sursa care generează încălzirea și locul de aplicare al acesteia. De exemplu, micro-unde, frecvențe radio, nanoparticule, se pot utiliza ultrasunete, lasere etc., plasate extern sau intern de corp.
Toate aceste variabile sunt alese de oncolog pe baza caracteristicilor diferitelor cazuri clinice.
Rezultate
În oncologie, șansele de vindecare de o tumoare malignă depind de mulți factori, cum ar fi tipul și stadiul tumorii, mărimea și localizarea acesteia, vârsta și stările generale de sănătate ale pacientului.
Având în vedere toate acestea, mai multe studii au arătat că hipertermia reprezintă un adjuvant excelent la tehnicile clasice de tratament pentru tumori, prezentând puține contraindicații pentru pacienți.
Pentru unele tipuri de tumori, asocierea radioterapiei (și / sau chimioterapiei) cu hipertermia, s-a obținut o creștere cu 30-100% a ratelor de remisie completă și / sau a ratei de supraviețuire la 2 și 5 ani, comparativ cu utilizarea radioterapiei singure (și / sau chimioterapie). Pentru unele tipuri de cancer, cum ar fi cancerul rectal, rezultatele tratamentului s-au dovedit și mai încurajatoare (până la + 500% din rata de supraviețuire pe cinci ani).
Hipertermie clasică 41-45 ° C
Hipertermia oncologică clasică are ca scop încălzirea celulelor canceroase fără a afecta țesuturile sănătoase din jur.
- Dacă temperaturile atinse sunt cuprinse între 41-43 ° C (hipertermie ușoară) scopul principal este creșterea sensibilității tumorii la tratamente de radioterapie și / sau chimioterapie.
- Dacă temperaturile atinse sunt cuprinse între 43 și 46 ° C, efectul direct al căldurii asupra uciderii celulelor canceroase devine mai important.
În funcție de caz, tratamentul clasic cu hipertermie durează în medie de la 40 la 60 de minute și se repetă de două până la trei ori pe săptămână. Tratamente mai frecvente ar tinde, de fapt, să inducă termorezistență (sau termotoleranță, dacă preferați) în celulele canceroase, făcându-le capabile să reziste mai bine la temperaturi ridicate.
În funcție de caz, sursa de căldură poate avea dimensiuni diferite și poate fi localizată la diferite adâncimi, în diferite organe sau părți anatomice ale corpului uman. De exemplu, printre tehnicile moderne de hipertermie există și posibilitatea implantării antenelor cu microunde direct în subcutanat.
Cum functioneazã
DAUNE DIRECTE CELULELOR TUMORALE
Eficacitatea hipertermiei oncologice se bazează pe angiogeneza haotică a țesuturilor tumorale.Practic, microambientul tumoral prezintă aproape întotdeauna un eșafod vascular haotic și dezorganizat; ca urmare, zonele tumorale mari (în special masa centrală) primesc cantități insuficiente de sânge și oxigen. Datorită acestor modificări ale vaselor de sânge, masa neoplazică este incapabilă să disipeze căldura ca țesuturile normale; cu alte cuvinte, tumorile tind să sufere mult mai multă căldură decât țesuturile sănătoase, deoarece unele dintre zonele lor primesc puțin sânge (care acționează ca un adevărat agent de răcire); din același motiv, aceste zone suferă deja de lipsa de oxigen și nutrienți și de abundența deșeurilor (hiperacidificare).
Căldura administrată de hipertermie determină deteriorarea membranei plasmatice, a scheletului celular și a nucleului; dacă amploarea și durata hipertermiei sunt suficiente, această afectare duce direct la moartea celulei tumorale. Daunele directe devin semnificative la temperaturi> 43 ° C: daunele indirecte, pe care le vom vedea în scurt timp, sunt în schimb tipice așa-numitei „hipertermii ușoare” (42-43 ° C).
DAUNE INDIRECTE: HIPERTERMIA ADJUVANTĂ
Corpul nostru reacționează la creșterea temperaturii locale prin creșterea fluxului de sânge în zona afectată. În acest fel, cantitățile mai mari de sânge circulant „absorb” căldura, păstrând țesuturile de daunele termice. Acest răspuns apare și la nivel tumoral, astfel încât - în limitele dezorganizării vasculare specifice - celulele tumorale supuse unei ușoare creșteri a temperaturii primesc cantități mai mari de sânge și oxigen:
- medicamentele antitumorale pot fi prezente în sânge, care datorită vasodilatației induse de hipertermie sunt capabile să ajungă mai ușor în zonele neoplazice mai puțin vascularizate; acțiunea acestor medicamente ar putea fi facilitată și de celular (permeabilitate crescută a membranei plasmatice) și enzimatică alterări (denaturarea proteinelor) induse de căldură.
Atunci când temperaturile din masa tumorii depășesc 43 ° C, pe de altă parte, se înregistrează o scădere a fluxului sanguin tumoral, cu „captarea” consecventă a moleculelor medicamentului.
Avantajele combinației hipertermie-chimioterapie au fost confirmate de mai multe studii.Medicamente antitumorale precum Melphalan, Bleomycin, Adriamycin, Mitomycin C, Nitrosuree, Cisplatin sunt mai eficiente atunci când sunt administrate în timpul hipertermiei. nu toate medicamentele de chimioterapie cunoscute găsesc o îmbunătățire a eficacității lor dacă sunt utilizate într-un mediu hipertermic. - Aprovizionarea mai mare cu oxigen a țesutului tumoral amplifică efectele radioterapiei, care se bazează în principal pe deteriorarea ADN-ului indusă de speciile reactive de oxigen (radicali liberi) generate de radiații. Așa cum s-a văzut pentru chimioterapie, activitatea radioterapiei este facilitată și din partea neoplaziei compromis celular legat de daunele cauzate anterior de hipertermie.
Finalizarea reciprocă și întărirea acțiunii dintre hipertermie și radioterapie derivă din faptul că:- daunele induse de hipertermie sunt mai mari în zonele cu vascularizație scăzută (care nu poate disipa eficient căldura), cum ar fi nucleul central hipoxic al nodulului neoplazic;
- daunele induse de radioterapie sunt în schimb mai mari în zonele cu vascularizație ridicată (mai bogată în oxigen), cum ar fi zonele periferice ale mantalei nodulului tumoral;
- cele două tratamente își realizează eficacitatea maximă dăunătoare asupra tumorii în diferite faze ale ciclului celular, fiind complementare și în acest sens.
Câștigul terapeutic maxim pare a fi obținut prin practicarea tratamentului hipertermic în decurs de una sau două ore după ședința de radioterapie. În ceea ce privește termochimioterapia, totuși, cele două tratamente pot fi efectuate simultan.
Hipertermia oncologică poate contribui la reducerea masei tumorale în vederea unei operații de îndepărtare chirurgicală. Există și beneficii în ceea ce privește efectul analgezic (reducerea durerii declanșate de comprimarea țesuturilor de către masa neoplazică).
Alte forme de hipertermie
HIPERTERMIA TOTALĂ A CORPULUI
După cum sugerează și numele, această formă de hipertermie asigură încălzirea întregului organism. Scopul, în acest caz, nu este distrugerea directă a masei tumorale, ci determinarea remisiei sale indirecte prin consolidarea sistemului imunitar. Acesta din urmă are, de fapt, o capacitate intrinsecă de a distruge celulele canceroase, iar această capacitate crește enorm în condiții de temperatură ridicată a corpului.
Scopul hipertermiei corpului total este de a induce o febră artificială, simulând un atac febril în jurul valorii de 39-41 ° C. În acest sens, pot fi utilizate camere termice sau acoperite cu apă.
Utilizarea corpului total se limitează în cea mai mare parte la condițiile experimentale pentru tratamentul metastazelor difuze. Tehnica necesită o monitorizare atentă a pacientului pentru a evita deteriorarea hipertermiei, care poate fi, de asemenea, foarte gravă. Este, de asemenea, o terapie adjuvantă, de la de aceea să fie utilizat în asociere cu alte terapii anticanceroase.
HIPERTERMIA INTERSTIZIALĂ
Așa cum s-a văzut pentru brahiterapie - în care sunt implantate surse radioactive mici în țesutul țintă - "hipertermia interstițială implică implantarea de dispozitive capabile să genereze o" hipertermie locală. În acest sens sunt utilizate antene care se încălzesc datorită alimentării cu microunde.
HIPERTERMIA INFUZIONALĂ și HIPERTERMIA DE PERFUZIE
Hipertermia perfuzională intraperitoneală se bazează pe utilizarea spălărilor peritoneale cu soluții medicamentoase la temperaturi ridicate. Este utilizat în cazurile de neoplasme peritoneale care sunt dificil de tratat, cum ar fi mezoteliomul peritoneal și cancerul de stomac. Alte tehnici de hipertermie se bazează pe același principiu, care implică perfuzia de soluții terapeutice încălzite în alte cavități, cum ar fi cavitatea pleurală sau a vezicii urinare.
În hipertermia de perfuzie, se utilizează circulația extracorporală, cu încălzirea unei părți din sânge și reintroducerea acestuia cu adăugarea de medicamente chimioterapeutice, pentru a obține concentrații mari de medicamente în țesutul perfuzat.
HIPERTERMIA ABLATIVĂ
În acest caz, temperaturile sunt mult mai ridicate (50-100 ° C), dar se aplică doar câteva minute. Astfel de temperaturi sunt capabile să producă o necroză imediată și totală a țesuturilor tratate. Căldura este generată de aplicarea unui curent electric alternativ prin electrozi sau de utilizarea laserului sau a radiației electromagnetice, aplicată direct pe masa tumorii (tratament invaziv). Principala dificultate constă în conservarea țesuturilor sănătoase din jurul tumorii.
Deși această tehnică exploatează efectul terapeutic al căldurii, pentru mecanismul de acțiune depășește ceea ce este conceptul tradițional de hipertermie.
NOI DEZVOLTĂRI ÎN „DOMENIUL HIPERTERMIEI”
Știința hipertermiei evoluează constant pentru a dezvolta tratamente din ce în ce mai selective pentru a distruge celulele canceroase fără a le afecta pe cele sănătoase.
Cele mai recente evoluții se referă la termometria neinvazivă cu utilizarea scanerelor de rezonanță magnetică (pentru a evalua temperatura în diferitele zone tumorale), a fluidului magneto hipertermic și a utilizării lipozomilor termosensibili. Acestea din urmă sunt medicamente închise în vezicule lipidice, stabile la temperaturi normale ale corpului, dar capabile să elibereze conținutul lor la temperaturi de aproximativ 40-43 ° C; aceste medicamente reprezintă deci combinația ideală cu tratamente regionale de hipertermie.
Limite
Înțelegerea mecanismelor de acțiune a hipertermiei și a beneficiilor potențiale în tratamentul tumorilor ar putea duce la un entuziasm excesiv al cititorului față de acest tip de tratament.
Deși este susținută de dovezi corecte ale eficacității, aplicarea hipertermiei în oncologie păstrează unele probleme critice. În primul rând, în practica clinică, pot exista contraindicații sau limite care fac intervenția impracticabilă; unele tehnici, de exemplu, asigură intervenții chirurgicale reale mai mult sau mai puțin invazive; altele sunt încă limitate mai ales la mediul experimental. Este, de asemenea, necesar tehnici legate de emisia de căldură, adâncimea de penetrare, omogenitatea câmpurilor termice și necesitatea unei doze termice corecte pentru a evita deteriorarea țesuturilor sănătoase. În acest sens, sunt de dorit studii suplimentare și dezvoltări tehnologice. dezvolta protocoale eficiente și standardizate pentru a fi adoptate în diferite situații clinice.
