Ingrediente active: Everolimus
Afinitor 2,5 mg comprimate
Afinitor 5 mg comprimate
Afinitor 10 mg comprimate
Indicații De ce se utilizează Afinitor? Pentru ce este?
Afinitor este un medicament pentru cancer care conține o substanță activă numită everolimus. Everolimus reduce aportul de sânge al tumorii și încetinește creșterea și răspândirea celulelor canceroase.
Afinitor este utilizat pentru tratarea pacienților adulți cu:
- Cancer de sân avansat cu receptor hormonal avansat la femeile aflate în postmenopauză la care alte tratamente (denumite „inhibitori nesteroidieni de aromatază”) nu mai pot controla boala. Se administrează împreună cu un tip de medicament. Un medicament numit exemestan, un inhibitor de aromatază steroidă, care este utilizat pentru terapia hormonală anticancerigenă.
- cancere avansate numite tumori neuroendocrine care își au originea în stomac, intestine, plămâni sau pancreas. Se utilizează dacă tumorile sunt inoperabile și nu produc în exces hormoni specifici sau alte substanțe naturale conexe.
- cancer renal avansat (cancer renal avansat) în care alte tratamente (denumite „terapii anti-VEGF țintite”) nu au ajutat la oprirea acestuia.
Contraindicații Când Afinitor nu trebuie utilizat
Afinitor vă va fi prescris numai de un medic cu experiență în tratarea cancerului. Urmați cu atenție toate instrucțiunile medicului. Aceste instrucțiuni pot diferi de informațiile generale conținute în acest prospect. Dacă aveți întrebări despre Afinitor sau de ce vi s-a prescris, adresați-vă medicului dumneavoastră.
Nu luați Afinitor
- dacă sunteți alergic la everolimus, la substanțe similare precum sirolimus sau temsirolimus sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6).
Dacă credeți că sunteți alergic, cereți sfatul medicului dumneavoastră
Precauții pentru utilizare Ce trebuie să știți înainte de a lua Afinitor
Discutați cu medicul dumneavoastră înainte de a lua Afinitor:
- dacă aveți probleme cu ficatul sau ați avut vreodată vreo boală care v-ar putea afecta ficatul. În acest caz, este posibil ca medicul dumneavoastră să vă prescrie o doză diferită de Afinitor.
- dacă aveți diabet zaharat (niveluri ridicate de zahăr din sânge). Afinitor poate crește nivelul zahărului din sânge și poate agrava diabetul zaharat. Acest lucru poate necesita utilizarea insulinei și / sau a terapiei cu agenți antidiabetici orali Spuneți medicului dumneavoastră dacă sunteți excesiv de sete sau aveți o frecvență crescută de urinare.
- dacă trebuie să luați un vaccin în timp ce luați Afinitor.
- dacă aveți niveluri ridicate de colesterol. Afinitor poate crește nivelul de colesterol și / sau alte grăsimi din sânge.
- dacă ați suferit recent o intervenție chirurgicală sau dacă aveți o rană care nu s-a vindecat încă în urma intervenției chirurgicale. Afinitor poate crește riscul de probleme asociate cu vindecarea rănilor.
- dacă aveți o infecție. Este posibil să fie necesară tratarea infecției înainte de a începe Afinitor.
- dacă ați avut anterior hepatită B, deoarece poate fi reactivată în timpul tratamentului cu Afinitor (vezi pct. 4 „Reacții adverse posibile”).
Afinitor poate, de asemenea:
- slăbește sistemul imunitar. Prin urmare, în timpul tratamentului cu Afinitor, puteți fi expus riscului de infectare.
- afectează funcția renală. Prin urmare, medicul dumneavoastră vă va monitoriza funcția renală în timpul tratamentului cu Afinitor.
- provoacă dificultăți de respirație, tuse și febră.
Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți aceste simptome.
Veți avea regulat analize de sânge în timpul tratamentului.Aceste teste vor verifica cantitatea de celule sanguine din corpul dumneavoastră (globule albe, globule roșii și trombocite) pentru a vedea dacă Afinitor are un efect nedorit asupra acestor celule. De asemenea, veți avea teste de sânge pentru a vă verifica funcția rinichilor (nivelul creatininei) și funcția ficatului (nivelurile transaminazelor) și nivelul zahărului din sânge și al colesterolului. Aceste niveluri pot fi, de asemenea, afectate de Afinitor.
Copii și adolescenți
Afinitor nu trebuie utilizat la copii sau adolescenți (cu vârsta sub 18 ani).
Interacțiuni Ce medicamente sau alimente pot schimba efectul Afinitor
Afinitor poate afecta modul în care funcționează unele medicamente. Dacă luați alte medicamente în același timp cu administrarea Afinitor, este posibil ca medicul dumneavoastră să fie nevoit să schimbe doza de Afinitor sau a celorlalte medicamente.
Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente.
Următoarele substanțe pot crește riscul de reacții adverse cu Afinitor:
- ketoconazol, itraconazol, voriconazol sau fluconazol și alte antifungice utilizate pentru tratarea infecțiilor fungice.
- claritromicină, telitromicină sau eritromicină, antibiotice utilizate pentru tratarea infecțiilor bacteriene.
- ritonavir și alte medicamente utilizate pentru tratarea infecției cu HIV / SIDA.
- verapamil sau diltiazem utilizat pentru tratamentul bolilor de inimă sau hipertensiunii arteriale.
- dronedaronă, utilizată pentru a ajuta la reglarea bătăilor inimii.
- ciclosporina, un medicament folosit pentru a opri organismul să respingă organele transplantate.
- imatinib, utilizat pentru a opri creșterea celulelor anormale.
- inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) (cum ar fi ramiprilul) utilizați pentru a trata tensiunea arterială crescută sau alte probleme cardiovasculare.
Următoarele substanțe pot reduce eficacitatea Afinitor:
- rifampicină, utilizată pentru tratarea tuberculozei (TB).
- efavirenz sau nevirapină, utilizat pentru tratarea infecției cu HIV / SIDA.
- Sunătoare (Hypericum perforatum), un produs pe bază de plante folosit pentru tratarea depresiei și a altor afecțiuni.
- dexametazona, un corticosteroid utilizat pentru a trata o gamă largă de afecțiuni, inclusiv probleme inflamatorii sau imune.
- fenitoină, carbamazepină sau fenobarbital și alte anti-epileptice utilizate pentru a bloca convulsiile.
Aceste medicamente trebuie evitate în timpul tratamentului cu Afinitor. Dacă luați oricare dintre aceste medicamente, medicul dumneavoastră vă poate prescrie diferite medicamente sau poate modifica doza de Afinitor.
Afinitor cu alimente și băuturi
Trebuie să luați Afinitor la aceeași oră în fiecare zi, în mod regulat cu sau fără alimente. Evitați grapefruitul și sucul de grepfrut în timp ce sunteți tratat cu Afinitor.
Avertismente Este important să știm că:
Sarcina, alăptarea și fertilitatea
Sarcina
Afinitor poate dăuna unui copil nenăscut și nu este recomandat în timpul sarcinii. Spuneți medicului dumneavoastră dacă sunteți gravidă sau suspectați o sarcină. Medicul dumneavoastră vă va discuta dacă trebuie să luați acest medicament în timpul sarcinii.
Femeile care pot rămâne însărcinate trebuie să utilizeze contracepție extrem de eficientă în timpul tratamentului. Dacă, în ciuda acestor măsuri, bănuiți că sunteți gravidă, cereți sfatul medicului dumneavoastră înainte de a lua din nou Afinitor.
Timp de hrănire
Afinitor poate dăuna copilului. Nu trebuie să alăptați în timpul tratamentului. Spuneți medicului dumneavoastră dacă alăptați.
Fertilitatea feminină
Au fost observate întreruperi ale ciclului menstrual (amenoree) la unii pacienți care au luat Afinitor.
Afinitor poate afecta fertilitatea feminină. Spuneți medicului dumneavoastră dacă doriți să aveți copii.
Fertilitatea masculină
Afinitor poate afecta fertilitatea masculină. Discutați cu medicul dumneavoastră dacă doriți să deveniți tată.
Conducerea vehiculelor și utilizarea utilajelor
Dacă vă simțiți neobișnuit de obosiți (oboseala este un efect secundar foarte frecvent), aveți grijă deosebită când conduceți vehicule sau folosiți utilaje.
Afinitor conține lactoză
Afinitor conține lactoză (zahăr din lapte). Dacă medicul dumneavoastră v-a spus că aveți intoleranță la unele zaharuri, contactați medicul înainte de a lua acest medicament.
Doză, metodă și timp de administrare Cum se utilizează Afinitor: Doze
Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul sau farmacistul. Dacă aveți dubii, consultați medicul sau farmacistul.
Doza recomandată este de 10 mg, administrată o dată pe zi. Medicul dumneavoastră vă va spune câte comprimate Afinitor să luați.
Dacă aveți probleme cu ficatul, medicul dumneavoastră vă poate prescrie o doză mai mică de Afinitor (2,5, 5 sau 7,5 mg / zi).
Dacă apar anumite evenimente secundare în timp ce luați Afinitor (vezi pct. 4), medicul dumneavoastră vă poate reduce doza sau poate întrerupe tratamentul pentru o perioadă scurtă de timp sau permanent.
Luați Afinitor o dată pe zi, aproximativ la aceeași oră în fiecare zi, în mod regulat cu sau fără alimente.
Înghițiți comprimatele întregi cu un pahar de apă. Nu mestecați sau sfărâmați comprimatele.
Dacă uitați să luați Afinitor
Dacă uitați să luați o doză, luați următoarea doză conform programării. Nu luați o doză dublă pentru a compensa un comprimat uitat.
Dacă încetați să luați Afinitor
Nu încetați să luați Afinitor decât dacă medicul dumneavoastră vă recomandă acest lucru. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Supradozaj Ce trebuie făcut dacă ați luat prea mult Afinitor
Dacă ați luat mai mult Afinitor decât trebuie sau dacă altcineva a luat comprimatele din greșeală, contactați un medic sau mergeți imediat la spital. Poate fi necesar un tratament de urgență.
Păstrați ambalajul și acest prospect, astfel încât medicul dumneavoastră să știe ce s-a luat.
Efecte secundare Care sunt efectele secundare ale Afinitor
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, deși nu apar la toate persoanele.
OPRIȚI tratamentul cu Afinitor și consultați imediat medicul dumneavoastră dacă prezentați oricare dintre următoarele semne ale unei reacții alergice:
- dificultăți de respirație sau de înghițire
- umflarea feței, buzelor, limbii sau gâtului
- mâncărime severă a pielii, cu erupție roșie sau umflare a pielii
Efectele secundare grave ale Afinitor includ:
Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 utilizatori)
- Temperatură crescută, frisoane (semne de infecție)
- Febra, tuse, dificultăți de respirație, respirație șuierătoare (semne de inflamație pulmonară, cunoscută și sub numele de pneumonie)
Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 utilizatori)
- Sete excesivă, cantitate mare de urină, apetit crescut cu pierderea în greutate, oboseală (semne de diabet)
- Sângerări (hemoragii), de exemplu în peretele intestinal
- Scăderea severă a producției de urină (semne de insuficiență renală)
Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 utilizator din 100)
- Febra, erupții cutanate, dureri și inflamații articulare, precum și oboseală, pierderea poftei de mâncare, greață, icter (îngălbenirea pielii), durere în abdomenul superior drept, scaune de culoare deschisă, urină de culoare închisă (pot fi semne ale reactivării hepatitei B )
- Respirație șuierătoare, dificultăți de respirație la culcare, umflarea picioarelor și picioarelor (semne de insuficiență cardiacă)
- Umflare și / sau durere la unul dintre picioare, de obicei la nivelul gambei, roșeață sau căldură a pielii din zona afectată (semne de blocare a unui vas de sânge (venă) la nivelul picioarelor cauzate de coagularea sângelui)
- Debut brusc de dificultăți de respirație, dureri în piept sau tuse de sânge (semne potențiale de embolie pulmonară, o afecțiune care apare atunci când una sau mai multe artere din plămâni se blochează)
- Scăderea severă a producției de urină, umflarea picioarelor, senzație de confuzie, dureri de spate (semne de insuficiență renală bruscă)
- Erupție pe piele, mâncărime, urticarie, dificultăți de respirație sau înghițire, amețeli (semne de reacții alergice severe, numite și hipersensibilitate)
Rare (pot afecta până la 1 din 1000 utilizatori)
- Respirație scurtă sau respirație rapidă (semne ale sindromului de detresă respiratorie acută)
Dacă prezentați oricare dintre aceste reacții adverse, spuneți imediat medicului dumneavoastră, deoarece acest lucru ar putea pune viața în pericol.
Alte posibile efecte secundare ale Afinitor includ:
Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 utilizatori)
- Niveluri ridicate de zahăr din sânge (hiperglicemie)
- Pierderea poftei de mâncare
- Simțul gustului modificat (disgeuzie)
- Durere de cap
- Sângerări din nas (epistaxis)
- Tuse
- Ulceratii bucale
- Stomac deranjat, inclusiv senzație de rău (greață) sau diaree
- Eczemă
- Mâncărime
- Oboseală sau slăbiciune
- Oboseală, dificultăți de respirație, amețeli, piele palidă, semne ale nivelului scăzut de celule roșii din sânge (anemie)
- Umflarea brațelor, mâinilor, picioarelor, gleznelor sau a altor părți ale corpului (semne de edem)
- Pierdere în greutate
- Niveluri ridicate de lipide (grăsimi) în sânge (hipercolesterolemie)
Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 utilizatori)
- Sângerări spontane sau vânătăi (semne ale unui nivel scăzut al trombocitelor, cunoscut și sub numele de trombocitopenie)
- Dificultăți de respirație (dispnee)
- Setea, scăderea cantității de urină, urină închisă la culoare, piele uscată și roșie, iritabilitate (semne de deshidratare)
- Dificultăți de somn (insomnie)
- Cefalee, amețeli (semne de scădere crescută a sângelui, cunoscută și sub numele de hipertensiune arterială)
- Febra, dureri în gât, ulcere la nivelul gurii cauzate de infecții (semne ale numărului scăzut de celule albe din sânge, leucopenie, limfopenie și / sau neutropenie)
- Febră
- Inflamația mucoasei interioare a gurii, stomacului și intestinelor
- Gură uscată
- Arsuri la stomac (dispepsie)
- Senzație de rău (vărsături)
- Dificultăți la înghițire (disfagie)
- Durere abdominală
- Acnee
- Erupție și durere pe palmele mâinilor sau tălpilor picioarelor (sindromul mână-picior)
- Roșeață a pielii (eritem)
- Durere la nivelul articulațiilor
- Durere în gură
- Tulburări ale menstruației, cum ar fi cicluri neregulate
- Niveluri ridicate de lipide (grăsimi) în sânge (hiperlipidemie, trigliceride crescute)
- Nivel scăzut de potasiu în sânge (hipokaliemie)
- Nivel scăzut de fosfați în sânge (hipofosfatemie)
- Nivel scăzut de calciu în sânge (hipocalcemie)
- Uscăciune, exfoliere și leziuni ale pielii
- Probleme de unghii, rupturi de unghii
- Căderea ușoară a părului
- Rezultate modificate la testele de sânge pentru funcția ficatului (creșterea alaninei și aspartatului aminotransferazei)
- Rezultate modificate la testele de sânge pentru funcția renală (creșterea creatininei)
- Descărcați din ochi cu mâncărime, roșeață și umflături
- Proteine în urină
Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 utilizator din 100)
- Slăbiciune, sângerări spontane sau vânătăi și infecții frecvente cu semne precum febră, frisoane, dureri în gât sau ulcere bucale (semne ale unui nivel scăzut de celule sanguine, cunoscute și sub numele de pancitopenie)
- Pierderea simțului gustului (ageusia)
- Tuse de sânge (hemoptizie)
- Tulburări ale menstruației, cum ar fi absența perioadelor (amenoree)
- Trebuie să urinezi mai des în timpul zilei
- Dureri în piept
- Probleme în vindecarea rănilor
- Flushes
- Ochi roșii (conjunctivită)
Rare (pot afecta până la 1 utilizator din 1000)
- Oboseală, dificultăți de respirație, amețeli, paloare (semne ale unui nivel scăzut de celule roșii din sânge, posibil datorate unui tip de anemie numită aplazie pură de celule roșii)
- Umflarea feței, în jurul ochilor, gurii și în interiorul gurii și / sau gâtului, precum și a limbii și dificultăți de respirație sau de înghițire (cunoscută și sub numele de angioedem), pot fi semne ale unei reacții alergice
Dacă aceste reacții adverse se agravează, vă rugăm să spuneți medicului dumneavoastră și / sau farmacistului. cele mai multe reacții adverse sunt ușoare sau moderate ca intensitate și dispar de obicei dacă tratamentul este oprit pentru câteva zile.
Raportarea efectelor secundare
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului, inclusiv orice reacții adverse posibile care nu sunt enumerate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare enumerat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament.
Expirare și reținere
- Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.
- Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie și blister. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.
- A nu se păstra la temperaturi peste 25 ° C.
- A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate.
- Deschideți blisterul numai când luați comprimatele.
- Nu utilizați acest medicament dacă ambalajul este deteriorat sau a fost modificat.
Nu aruncați niciun medicament prin apele uzate sau deșeurile menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai utilizați. Acest lucru va ajuta la protejarea mediului.
Alte informații
Ce conține Afinitor
- Ingredientul activ este everolimus.
- Fiecare comprimat Afinitor 2,5 mg conține everolimus 2,5 mg.
- Fiecare comprimat Afinitor 5 mg conține everolimus 5 mg.
- Fiecare comprimat Afinitor 10 mg conține everolimus 10 mg.
- Celelalte componente sunt butilhidroxitoluen (E321), stearat de magneziu, lactoză monohidrat, hipromeloză, crospovidonă tip A și lactoză anhidră.
Descrierea aspectului Afinitor și conținutul ambalajului
Comprimatele Afinitor 2,5 mg sunt comprimate alungite, de culoare albă până la gălbuie. Au „LCL” ștampilat pe o parte și „NVR” pe cealaltă.
Comprimatele Afinitor 5 mg sunt comprimate alungite, de culoare albă până la gălbuie. Au „5” pe o parte și „NVR” pe cealaltă.
Comprimatele Afinitor 10 mg sunt comprimate alungite, de culoare albă până la gălbuie. Au „UHE” pe o parte și „NVR” pe cealaltă.
Afinitor 2,5 mg este disponibil în ambalaje care conțin 30 sau 90 de comprimate.
Afinitor 5 mg și Afinitor 10 mg sunt disponibile în ambalaje care conțin 10, 30 sau 90 de comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile sau concentrațiile ambalajelor să fie comercializate în țara dumneavoastră.
Prospect sursă: AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Conținut publicat în ianuarie 2016. Este posibil ca informațiile prezente să nu fie actualizate.
Pentru a avea acces la cea mai actualizată versiune, este recomandabil să accesați site-ul web AIFA (Agenția italiană pentru medicamente). Declinare de responsabilitate și informații utile.
01.0 DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
COMPRIMATE AFINITOR
02.0 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Afinitor 2,5 mg comprimate
Fiecare comprimat conține 2,5 mg everolimus.
Excipient cu efecte cunoscute:
Fiecare comprimat conține 74 mg lactoză.
Afinitor 5 mg comprimate
Fiecare comprimat conține 5 mg everolimus.
Excipient cu efecte cunoscute:
Fiecare comprimat conține 149 mg lactoză.
Afinitor 10 mg comprimate
Fiecare comprimat conține everolimus 10 mg.
Excipient cu efecte cunoscute:
Fiecare comprimat conține 297 mg lactoză.
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Afinitor 2,5 mg comprimate
Comprimate albe până la ușor galbene, alungite, cu margine teșită și fără scor, marcate cu „LCL” pe o parte și „NVR” pe cealaltă.
Afinitor 5 mg comprimate
Tablete albe până la ușor galbene, alungite, cu margine teșită și fără scor, marcate cu „5” pe o parte și „NVR” pe cealaltă.
Afinitor 10 mg comprimate
Comprimate albe până la ușor galbene, alungite, cu margine teșită și fără scor, marcate cu „UHE” pe o parte și „NVR” pe cealaltă.
04.0 INFORMAȚII CLINICE
04.1 Indicații terapeutice
Cancer de sân avansat cu status de receptor hormonal pozitiv
Afinitor este indicat pentru tratamentul cancerului de sân avansat cu receptor hormonal pozitiv, HER2 / neu negativ, în asociere cu exemestan, la femeile aflate în postmenopauză fără boală viscerală simptomatică după recidivă sau progresie după tratamentul cu un inhibitor al aromatazei.
Tumori neuroendocrine de origine pancreatică
Afinitor este indicat pentru tratamentul tumorilor neuroendocrine irezecabile sau metastatice, bine sau moderat diferențiate, irezecabile sau metastatice de origine pancreatică la adulți.
Tumori neuroendocrine de origine gastrointestinală sau pulmonară
Afinitor este indicat pentru tratamentul tumorilor neuroendocrine de origine gastrointestinală sau pulmonară bine diferențiate (gradul 1 sau gradul 2), nefuncționale, irezecabile sau metastatice, în evoluția bolii la adulți (vezi pct. 4.4 și 5.1).
Carcinom cu celule renale
Afinitor este indicat pentru tratamentul pacienților cu carcinom cu celule renale avansat care au progresat în timpul sau după tratamentul cu terapie anti-VEGF.
04.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul cu Afinitor trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea terapiilor anticanceroase.
Dozare
Pentru diferitele scheme de dozare, Afinitor este disponibil în comprimate de 2,5 mg, 5 mg și 10 mg.
Doza recomandată de everolimus este de 10 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie să continue atât timp cât se observă un beneficiu clinic sau până când apare o toxicitate inacceptabilă.
Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci să ia următoarea doză obișnuită prescrisă.
Ajustarea dozei din cauza reacțiilor adverse
Tratamentul reacțiilor adverse suspectate grave și / sau intolerabile poate necesita o reducere a dozei și / sau întreruperea temporară a Afinitor. Pentru reacțiile adverse de gradul 1, în mod normal nu este necesară ajustarea dozei. Dacă este necesară reducerea dozei, doza recomandată este de 5 mg / zi și nu trebuie să fie mai mică de 5 mg / zi.
Tabelul 1 rezumă recomandările pentru ajustarea dozei pentru reacții adverse specifice (vezi și pct. 4.4).
Tabelul 1 Recomandări de ajustare a dozei Afinitor
Categorii speciale de pacienți
Pacienți vârstnici (≥65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Insuficiență hepatică
- Insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A) - doza recomandată este de 7,5 mg pe zi.
- Insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh B) - doza recomandată este de 5 mg pe zi.
- Insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C) - Afinitor este recomandat numai dacă beneficiul scontat depășește riscul. În acest caz, nu trebuie depășită doza de 2,5 mg pe zi.
Ajustările dozei trebuie făcute dacă starea ficatului pacientului se modifică în timpul tratamentului (vezi și pct. 4.4 și 5.2).
Populația pediatrică
Siguranța și eficacitatea Afinitor la copii cu vârsta cuprinsă între 0-18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.
Mod de administrare
Afinitor trebuie administrat oral o dată pe zi la aceeași oră a zilei, în mod regulat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatele Afinitor trebuie înghițite întregi cu un pahar cu apă. Comprimatele nu trebuie mestecate sau zdrobite.
04.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă, la alți derivați de rapamicină sau la oricare dintre excipienții enumerați la punctul 6.1.
04.4 Avertismente speciale și precauții adecvate pentru utilizare
Pneumonie neinfecțioasă
Pneumonia neinfecțioasă este un efect de clasă al derivaților rapamicinei, inclusiv everolimus. Pneumonia neinfecțioasă (inclusiv boala pulmonară interstițială) a fost raportată frecvent la pacienții tratați cu Afinitor (vezi pct. 4.8). Unele cazuri au fost grave și, în rare ocazii, au fost raportate rezultate fatale. Un diagnostic de pneumonie neinfecțioasă trebuie luat în considerare la pacienții cu semne și simptome respiratorii nespecifice, cum ar fi hipoxie, revărsat pleural, tuse sau dispnee, pentru care cauzele infecțioase, neoplazice și alte cauze fără legătură au fost excluse după o analiză adecvată. Infecțiile oportuniste, cum ar fi pneumonia cu pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), ar trebui excluse în diagnosticul diferențial al pneumoniei neinfecțioase (a se vedea „Infecțiile” de mai jos). Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze cu promptitudine orice simptome respiratorii noi sau agravante.
Pacienții care au modificări radiologice care indică pneumonie neinfecțioasă și care prezintă simptome puține sau deloc pot continua terapia cu Afinitor fără ajustarea dozei. Dacă simptomele sunt moderate (gradul 2) sau severe (gradul 3), poate fi necesară utilizarea corticosteroizilor până la rezolvarea simptomelor clinice.
Pentru pacienții care necesită utilizarea corticosteroizilor pentru tratamentul pneumoniei neinfecțioase, poate fi luată în considerare profilaxia pneumoniei pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).
Infecții
Everolimus are proprietăți imunosupresoare și poate predispune pacienții la infecții bacteriene, fungice, virale sau protozoice, inclusiv infecții cu agenți patogeni oportunisti (vezi pct. 4.8). Infecții localizate și sistemice, inclusiv pneumonie, alte infecții bacteriene, infecții fungice invazive, cum ar fi aspergiloză, candidoză sau pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonie (PJP, PCP) și infecții virale, inclusiv reactivarea virusului hepatitei B. Unele dintre aceste infecții au fost grave (de exemplu, ducând la sepsis, insuficiență respiratorie sau hepatică) și uneori fatală.
Medicii și pacienții trebuie să fie conștienți de riscul crescut de infecții cu Afinitor. Infecțiile preexistente trebuie tratate corespunzător și trebuie rezolvate complet înainte de a începe tratamentul cu Afinitor. În timpul tratamentului cu Afinitor, trebuie acordată atenție simptomelor și semnelor unei " infecţie; dacă este diagnosticată o infecție, trebuie inițiat imediat un tratament adecvat și trebuie luată în considerare întreruperea sau întreruperea tratamentului cu Afinitor.
Dacă este diagnosticată o infecție fungică sistemică invazivă, tratamentul cu Afinitor trebuie întrerupt imediat și permanent, iar pacientul tratat cu terapie antifungică adecvată.
Au fost raportate cazuri de pneumonie pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), unele cu rezultat fatal, la pacienții cărora li s-a administrat everolimus. PJP / PCP poate fi asociat cu utilizarea concomitentă de corticosteroizi sau alți agenți imunosupresori. Profilaxia PJP / PCP trebuie luată în considerare atunci când este necesară utilizarea concomitentă a corticosteroizilor sau a altor agenți imunosupresori.
Reacții de hipersensibilitate
Au fost observate reacții de hipersensibilitate care au apărut cu simptome care includ, dar nu se limitează la, anafilaxie, dispnee, înroșirea feței, dureri în piept sau angioedem (de exemplu, umflarea tractului respirator sau a limbii, cu sau fără compromis respirator) cu everolimus (vezi pct. 4.3) .
Utilizarea concomitentă cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA)
Pacienții care iau inhibitori ai ECA ca terapie concomitentă (de exemplu, ramipril) pot prezenta un risc crescut de angioedem (de exemplu, umflarea tractului respirator sau a limbii, cu sau fără compromis respirator) (vezi pct. 4.5).
Ulcerații ale cavității bucale
La pacienții tratați cu Afinitor au fost observate ulcere la nivelul gurii, stomatită și mucozită orală (vezi pct. 4.8). Tratamentele topice sunt recomandate în aceste cazuri, dar utilizarea apelor de gură care conțin alcool, peroxizi, produse iodate și derivați de cimbru ar trebui evitată, deoarece acestea pot agrava starea. ).
Evenimente de insuficiență renală
Au fost observate cazuri de insuficiență renală (inclusiv insuficiență renală acută), unele cu evoluție letală, la pacienții tratați cu Afinitor (vezi pct. 4.8). Funcția renală trebuie monitorizată în special atunci când pacienții prezintă factori de risc suplimentari care pot afecta în continuare funcția renală.
Analiza și monitorizarea laboratorului
Funcția renală
Au fost raportate creșteri ale creatininei serice, de obicei ușoare și ale proteinuriei (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea funcției renale, inclusiv măsurarea nivelului de azot uree din sânge (BUN), proteine urinare sau niveluri de creatinină serică înainte de inițierea tratamentului cu Afinitor și periodic în timpul terapiei.
Glicemie
Au fost raportate cazuri de hiperglicemie (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea glicemiei în repaus alimentar înainte de inițierea tratamentului cu Afinitor și periodic în timpul tratamentului. Se recomandă o monitorizare mai frecventă atunci când Afinitor este administrat concomitent cu alte medicamente care pot induce hiperglicemie. Ori de câte ori este posibil, trebuie realizat un control optim al glicemiei înainte de a trata un pacient cu Afinitor.
Lipidele
Au fost raportate cazuri de dislipidemie (inclusiv hipercolesterolemie și hipertrigliceridemie). Se recomandă o verificare a colesterolului din sânge și a trigliceridelor înainte de inițierea terapiei cu Afinitor și periodic după aceea, precum și tratamentul cu terapia medicamentoasă adecvată.
Parametrii hematologici
Au fost raportate reduceri ale hemoglobinei, limfocitelor, neutrofilelor și trombocitelor (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea numărului complet de sânge înainte de inițierea tratamentului cu Afinitor și periodic în timpul tratamentului.
Tumori carcinoide funcționale
Într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb la pacienți cu tumori carcinoide funcționale, Afinitor plus octreotidă cu eliberare lentă a fost comparat cu placebo plus octreotidă cu eliberare lentă. Studiul nu a îndeplinit obiectivul primar de eficacitate (supraviețuirea fără progresie (SFP)), iar analiza intermediară a supraviețuirii globale (OS) a fost favorabilă numeric pentru grupul placebo plus tratament. Octreotidă cu eliberare lentă. Prin urmare, siguranța și eficacitatea Afinitor la pacienții cu tumori carcinoide funcționale nu au fost stabilite.
Factori prognostici în tumorile neuroendocrine de origine gastrointestinală sau pulmonară
La pacienții cu tumori neuroendocrine gastrointestinale sau pulmonare nefuncționale și cu factori prognostici buni la momentul inițial, de exemplu ileus ca situs tumoral primar și valori normale ale cromograninei A sau fără afectare osoasă, trebuie efectuată o evaluare individuală a raportului beneficiu-risc înainte de inițierea tratamentului cu Afinitor. S-au raportat dovezi limitate ale beneficiului SFP la subgrupul de pacienți cu ileus ca situs tumoral primar (vezi pct. 5.1).
Interacțiuni
Trebuie evitată administrarea concomitentă cu inhibitori și inductori ai CYP3A4 și / sau a pompei de eflux multidrog, glicoproteina P (PgP). Dacă co-administrarea unui moderat inhibitor sau inductor al CYP3A4 și / sau PgP nu poate fi evitat, poate fi luată în considerare ajustarea dozei de Afinitor pe baza ASC așteptată (vezi pct. 4.5).
Tratament concomitent cu puternic Inhibitorii CYP3A4 cresc dramatic concentrațiile plasmatice ale everolimusului (vezi pct. 4.5). În prezent, nu există date suficiente pentru a permite recomandările de dozare în această situație. Prin urmare, tratamentul concomitent al Afinitor cu puternic inhibitori nu este recomandat.
Se recomandă prudență atunci când Afinitor este luat în asociere cu substraturi CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust administrat pe cale orală datorită potențialului de interacțiuni medicamentoase. Dacă Afinitor se administrează cu substraturi CYP3A4 administrate oral cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, pimozidă, terfenadină, astemizol, cisapridă, chinidină sau derivați alcaloizi de ergot), pacientul trebuie monitorizat pentru efectele secundare descrise în prospect. Substrat CYP3A4 administrat oral ( vezi pct. 4.5).
Insuficiență hepatică
Expunerea la Everolimus a fost crescută la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A), moderată (Child-Pugh B) și severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 5.2).
Afinitor este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C) numai dacă beneficiul potențial depășește riscul (vezi pct. 4.2 și 5.2).
În prezent, nu sunt disponibile date clinice privind eficacitatea și siguranța pentru a susține ajustarea dozei pentru gestionarea reacțiilor adverse la pacienții cu insuficiență hepatică.
Vaccinări
Utilizarea vaccinurilor vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu Afinitor (vezi pct. 4.5).
Lactoză
Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.
Complicații în vindecarea rănilor
Vindecarea încetinită a rănilor este un efect de clasă al derivaților de rapamicină, inclusiv everolimus. Prin urmare, Afinitor trebuie utilizat cu precauție în perioada peri-chirurgicală.
04.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Everolimus este un substrat al CYP3A4, precum și un substrat și un inhibitor moderat al PgP. Prin urmare, absorbția și eliminarea ulterioară a everolimus pot fi afectate de substanțe care interferează cu CYP3A4 și / sau PgP. In vitro, everolimus este un inhibitor competitiv al CYP3A4 și un inhibitor mixt al CYP2D6.
Interacțiunile cunoscute și teoretice cu inhibitori și inductori selectați CYP3A4 și PgP sunt enumerate în Tabelul 2 de mai jos.
Inhibitori ai CYP3A4 și PgP care cresc concentrațiile de everolimus
Substanțele care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau PgP pot crește concentrațiile sanguine de everolimus prin scăderea metabolismului sau a efluxului de everolimus din celulele intestinale.
Inductori ai CYP3A4 și PgP care scad concentrațiile de everolimus
Substanțele care induc CYP3A4 sau PgP pot reduce concentrațiile sanguine de everolimus prin creșterea metabolismului sau a efluxului de everolimus din celulele intestinale.
Tabelul 2 Efectele altor substanțe active asupra everolimus
Agenți a căror concentrație plasmatică poate fi modificată de everolimus
Pe baza rezultatelor in vitro, este puțin probabil ca concentrațiile sistemice obținute după doze zilnice orale de 10 mg să conducă la o inhibare a PgP, CYP3A4 și CYP2D6. Cu toate acestea, o inhibare a CYP3A4 și PgP în intestin nu poate fi exclusă. Un studiu de interacțiune la subiecți sănătoși a demonstrat că administrarea concomitentă a unei doze orale de midazolam, un substrat CYP3A sensibil validat și everolimus a dus la o creștere cu 25% a Cmax a midazolamului și o creștere cu 30% a ASC (0-inf) a midazolamului. Este posibil ca efectul să fie cauzat de inhibarea CYP3A4 intestinală de către everolimus. Prin urmare, everolimus poate afecta biodisponibilitatea substraturilor CYP3A4 administrate concomitent pe cale orală. Cu toate acestea, nu este de așteptat un efect relevant clinic asupra expunerii substraturilor CYP3A4 administrate oral (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă de everolimus și octreotidă cu eliberare lentă a crescut octreotida Cmin cu un raport mediu geometric (everolimus / placebo) de 1,47. Nu a fost posibil să se stabilească un efect semnificativ clinic asupra răspunsului de eficacitate la everolimus la pacienții cu tumori neuroendocrine avansate.
Administrarea concomitentă de everolimus și exemestan a crescut Cmin și C2h de exemestan cu 45%, respectiv 64%. Cu toate acestea, nivelurile corespunzătoare de echilibru de estradiol
(4 săptămâni) nu au fost diferite în cele două brațe de tratament. Nu s-a observat nicio creștere a evenimentelor adverse legate de exemestan la pacienții cu cancer de sân avansat cu receptor hormonal pozitiv care au primit combinația. Este puțin probabil ca nivelurile crescute de exemestan să aibă un impact asupra eficacității sau siguranței.
Utilizarea concomitentă cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA)
Pacienții care iau inhibitori ai ECA ca terapie concomitentă (de exemplu, ramipril) pot prezenta un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).
Vaccinări
Afinitor poate afecta răspunsul imun la vaccinări și, prin urmare, vaccinările efectuate în timpul tratamentului cu Afinitor pot fi mai puțin eficiente. Utilizarea vaccinurilor vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu Afinitor (vezi pct. 4.4). Exemple de vaccinuri vii sunt după cum urmează: gripă intranazală, rujeolă, oreion, rubeolă, poliomielită orală, BCG (Bacil
Calmette-Guérin), febră galbenă, varicelă și tifos TY21a.
04.6 Sarcina și alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă / Contracepția la bărbați și femei
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă extrem de eficientă (de exemplu, metoda contraceptivă hormonală care nu conține estrogen oral, injecție sau implantare, contraceptive pe bază de progesteron, histerectomie, ligatură tubară, abstinență completă, metode de barieră, dispozitiv intrauterin [DIU] și / sau sterilizare feminină / masculină) în timpul utilizării everolimus și până la 8 săptămâni după terminarea tratamentului. Pacienților bărbați nu trebuie să li se interzică conceperea copiilor.
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea everolimus la femeile gravide. Studiile la animale au arătat efecte asupra toxicității asupra funcției de reproducere, inclusiv embriotoxicitate și fetotoxicitate (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaște riscul potențial pentru om.
Everolimus nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează contraceptive.
Timp de hrănire
Nu se știe dacă everolimus este excretat în laptele uman. Cu toate acestea, la șobolani, everolimus și / sau metaboliții săi trec rapid în lapte (vezi pct. 5.3). Prin urmare, femeile tratate cu everolimus nu trebuie să alăpteze.
Fertilitate
Potențialul pentru everolimus de a provoca infertilitate la pacienții de sex masculin și feminin este necunoscut, totuși la pacienții de sex feminin (FSH) s-a observat amenoreea (amenoreea secundară și alte nereguli menstruale) asociate cu hormonul luteinizant (LH) / dezechilibrul hormonului stimulator al foliculului. Fertilitatea masculină și feminină, pe baza constatărilor non-clinice, poate fi afectată de tratamentul cu everolimus (vezi pct. 5.3).
04.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Afinitor poate afecta ușor sau moderat capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții trebuie sfătuiți să fie precauți atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje dacă prezintă oboseală în timpul tratamentului cu Afinitor.
04.8 Efecte nedorite
Rezumatul profilului de siguranță
Profilul de siguranță se bazează pe date colectate de la 2.672 de pacienți tratați cu Afinitor în zece studii clinice, incluzând cinci studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo de fază III și cinci studii deschise de fază I și fază II în indicațiile aprobate.
Din setul de date de siguranță, cele mai frecvente reacții adverse (incidența ≥1 / 10) au fost (în ordine descrescătoare): stomatită, erupție cutanată, oboseală, diaree, infecții, greață, apetit scăzut, anemie, disgeuzie, pneumonie, edem periferic, hiperglicemie, astenie, prurit, scădere în greutate, hipercolesterolemie, epistaxis, tuse și cefalee.
Cele mai frecvente reacții adverse de gradul 3-4 (incidența ≥1 / 100 la hemoragii, hipofosfatemie, erupții cutanate, hipertensiune arterială, pneumonie, creșterea alaninei aminotransferazei (ALT) au crescut aspartatul aminotransferazei (AST) și diabet zaharat. Gradele urmează versiunea 3.0 și 4.03 din CTCAE.
Tabelul reacțiilor adverse
Tabelul 3 listează categoria de frecvență a reacțiilor adverse raportate în analiza cumulată pentru date de siguranță. Reacțiile adverse sunt enumerate în funcție de clasa de sisteme și organe MedDRA și categoria de frecvență. Categoriile de frecvență sunt definite utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥1 / 10); frecvente (≥1 / 100,
Tabelul 3 Reacții adverse raportate în studiile clinice
Descrierea reacțiilor adverse selectate
În studiile clinice și rapoartele spontane de după punerea pe piață, everolimus a fost asociat cu cazuri severe de reactivare a hepatitei B, inclusiv rezultate fatale. Reactivarea unei infecții este un eveniment așteptat în perioadele de imunosupresie.
În studiile clinice și în rapoartele spontane de după punerea pe piață, everolimus a fost asociat cu evenimente de insuficiență renală (inclusiv cazuri letale) și proteinurie. Se recomandă monitorizarea funcției renale (vezi pct. 4.4).
În studiile clinice și în rapoartele spontane de după punerea pe piață, everolimus a fost asociat cu cazuri de amenoree (amenoree secundară și alte nereguli menstruale).
În studiile clinice și rapoartele spontane de după punerea pe piață, everolimus a fost asociat cu cazuri de pneumonie pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), unele cu rezultat fatal (vezi pct. 4.4).
În studiile clinice și în rapoartele spontane de după punerea pe piață, s-a raportat angioedem cu sau fără utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA (vezi pct. 4.4).
Pacienți vârstnici
În setul de date de siguranță, 37% dintre pacienții tratați cu Afinitor au avut vârsta ≥ 65 de ani. reacțiile adverse frecvente care au condus la întreruperea medicamentului au fost pneumonia (inclusiv boala pulmonară interstițială), stomatita, oboseala și dispneea.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate care apar după autorizarea medicamentului este importantă, deoarece permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin intermediul sistemului național de raportare. În „Anexa V .
04.9 Supradozaj
Experiența supradozajului la oameni este foarte limitată. Au fost administrate doze unice de până la 70 mg cu tolerabilitate acută acceptabilă. În toate cazurile de supradozaj, trebuie luate măsuri generale de susținere.
05.0 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
05.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, alți agenți antineoplazici, inhibitori ai protein kinazei.
Codul ATC: L01XE10.
Mecanism de acțiune
Everolimus este un inhibitor selectiv al mTOR (țintă de rapamicină la mamifere). mTOR este o serin-treonin kinază cheie a cărei activitate este cunoscută a fi reglată în sus în numeroase tipuri de cancer uman.Everolimus se leagă de proteina intracelulară FKBP-12, formând un complex care inhibă activitatea complexului mTOR-1 (mTORC1). Inhibarea căii de semnalizare mTORC1 interferează cu translația și sinteza proteinelor prin reducerea activității protein kinazei ribozomale S6 (S6K1) și a factorului de alungire a traducerii eucariote proteina de legare 4E (4EBP-1) care reglează proteinele implicate în ciclul celular, angiogeneză și glicoliză. S6K1 se crede că fosforilează domeniul funcțional 1 al activării receptorului de estrogen, care este responsabil pentru activarea receptorului independent de ligand. Everolimus reduce nivelurile factorului de creștere endotelial vascular (VEGF), care potențează procesele angiogene tumorale. Everolimus este un inhibitor puternic al creșterii și proliferării celulelor canceroase, celulelor endoteliale, fibroblastelor și celulelor musculare netede asociate vaselor de sânge și s-a demonstrat că reduce glicoliza în tumorile solide. in vitro Și in vivo.
Eficacitate și siguranță clinică
Cancer de sân avansat cu status de receptor hormonal pozitiv
Studiul BOLERO-2 (CRAD001Y2301), randomizat, dublu-orb, multicentric, de fază III, efectuat la Afinitor + exemestan versus placebo + exemestan, a fost efectuat la femeile aflate în postmenopauză cu receptor hormonal pozitiv, cancer de sân HER2 / neu negativ în stadiu avansat cu recidivă sau progresie după terapia anterioară cu letrozol sau anastrozol. Randomizarea a fost stratificată prin sensibilitatea documentată la terapia hormonală anterioară și prin prezența metastazelor viscerale. Sensibilitatea la terapia hormonală anterioară a fost definită ca beneficiu clinic documentat (răspuns complet [CR], răspuns parțial [PR], boală stabilă ≥24 săptămâni) la cel puțin o terapie hormonală anterioară în cadrul avansat sau cel puțin 24 de luni de terapie hormonală adjuvantă înainte de apariția recidivei.
Punctul final principal al studiului a fost supraviețuirea fără progresie (SFP), astfel cum a fost evaluat de RECIST (Criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide), pe baza evaluării investigatorului (evaluare radiologică locală).
Obiectivele secundare au inclus supraviețuirea globală (OS), rata obiectivă de răspuns, rata beneficiilor clinice, profilul de siguranță, schimbarea calității vieții (QoL) și timpul până la agravarea Oncologiei Cooperative de Est (ECOG) PS. Starea performanței grupului).
Un total de 724 de pacienți au fost randomizați într-un raport 2: 1 la everolimus (10 mg pe zi) + exemestan (25 mg pe zi) (n = 485) sau la placebo + exemestan (25 mg pe zi) (n = 239).). La momentul analizei finale a OS, durata mediană a tratamentului cu everolimus era de 24,0 săptămâni (interval 1,0-199,1 săptămâni). Durata medie a tratamentului cu exemestan a fost cu 29,5 săptămâni (1,0-199,1) mai lungă în grupul everolimus + exemestan comparativ cu 14,1 săptămâni (1,0-156,0) în grupul placebo + exemestan.
Rezultatele eficacității pentru obiectivul primar au fost obținute din analiza PFS finală (vezi Tabelul 4).Pacienții din brațul placebo + exemestan nu au trecut la everolimus în momentul progresiei.
Tabelul 4 Rezultatele eficacității BOLERO-2
Efectul estimat al tratamentului asupra SFP a fost susținut de o analiză planificată a subgrupului SFP pe baza evaluării investigatorului. Un efect pozitiv al tratamentului cu everolimus + exemestan versus placebo + exemestan cu un raport de risc estimat de la 0,25 la 0,60.
Nu s-au observat diferențe în cele două brațe de-a lungul timpului până la agravarea ≥5% a scorurilor de domeniu global și funcțional QLQ-C30.
Tumori neuroendocrine avansate de origine pancreatică (pNET)
Studiul de fază III, multicentric, randomizat, dublu-orb, RADIANT-3 (CRAD001C2324) a studiului Afinitor plus cea mai bună îngrijire de susținere (BSC) versus placebo plus BSC la pacienții cu pNET avansat, a demonstrat un beneficiu clinic semnificativ statistic al Afinitor comparativ cu placebo cu un Prelungirea de 2,4 ori a supraviețuirii mediane fără progresie (SFP) (11,04 luni față de 4,6 luni), (HR 0,35; IC 95%: 0,27, 0,45; p
RADIANT-3 a înrolat pacienți cu tumori neuroendocrine avansate bine sau moderat diferențiate de origine pancreatică (pNET) a căror boală a progresat în ultimele 12 luni. Tratamentul cu analogi de somatostatină a fost permis ca parte a BSC.
Obiectivul principal al studiului a fost evaluat PFS în conformitate cu criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST). După o progresie documentată radiologic, medicul ar putea deschide codul de randomizare a pacientului. Pacienții cărora li s-a administrat placebo ar putea fi tratați cu Afinitor în etichetă deschisă.
Obiectivele secundare au inclus profilul de siguranță, rata obiectivă de răspuns, durata răspunsului și supraviețuirea globală (OS).
În total, 410 pacienți au fost randomizați, într-un raport 1: 1, pentru a primi Afinitor 10 mg / zi (n = 207) sau placebo (n = 203). Demografiile au fost bine echilibrate (vârsta mediană 58, 55% bărbați, 78,5% caucazian). Cincizeci și opt la sută dintre pacienții din ambele brațe au primit terapii sistemice anterioare. Durata medie a tratamentului orb în studiu a fost de 37,8 săptămâni (interval 1,1-129,9 săptămâni) pentru pacienții cărora li s-a administrat everolimus și de 16,1 săptămâni (interval 0,4-147,0 săptămâni) pentru cei care au primit placebo.
După progresia bolii sau deschiderea orbului de studiu, 172 din 203 pacienți (84,7%) au fost inițial randomizați la placebo și au trecut la tratamentul deschis cu Afinitor. Durata mediană a tratamentului deschis a fost de 47. 7 săptămâni în rândul tuturor pacienților; 67,1 săptămâni în 53 de pacienți randomizați la everolimus care au trecut la everolimus deschis și 44,1 săptămâni la 172 de pacienți randomizați la placebo care au trecut la everolimus deschis.
Tabelul 5 RADIANT-3 - Rezultate eficacitate
Tumori neuroendocrine de origine gastrointestinală sau pulmonară
Studiul de fază III, multicentric, randomizat, dublu-orb RADIANT-4 (studiul CRAD001T2302) al Afinitor plus cea mai bună îngrijire de susținere (BSC) versus placebo plus BSC a fost efectuat la pacienții cu tumori neuroendocrine de origine gastrointestinale sau pulmonare, bine diferențiate (gradul 1 sau Gradul 2) nefuncțional, inoperabil sau metastatic fără simptome anterioare sau active legate de sindromul carcinoid.
Punctul final principal al studiului a fost supraviețuirea fără progresie (SFP), astfel cum a fost evaluat în conformitate cu criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST), pe baza unei revizuiri radiologice independente. O analiză de susținere a SFP sa bazat pe revizuirea radiologică anchetator local. Obiectivele secundare au inclus supraviețuirea globală (OS), rata generală de răspuns, rata de control al bolii, siguranța, schimbarea calității vieții (FACT-G) și timpul până la deteriorarea PS OMS (starea de performanță a Organizației Mondiale a Sănătății).
În total, 302 pacienți au fost randomizați într-un raport 2: 1 pentru a primi fie everolimus (10 mg pe zi) (n = 205), fie placebo (n = 97). Caracteristicile demografice și ale bolii au fost în general echilibrate (vârsta mediană de 63 de ani [interval 22-86], 76% caucazian, utilizarea unui analog de somatostatină anterior [SSA]). Durata medie a tratamentului orb a fost de 40,4 săptămâni pentru pacienții care au primit Afinitor și de 19,6 săptămâni pentru cei care au primit placebo. Pacienții din brațul placebo nu au trecut la everolimus în momentul progresiei.
Rezultatele eficacității pentru obiectivul primar au fost obținute din analiza PFS finală (vezi Tabelul 6).
Tabelul 6 RADIANT-4 - Rezultate de supraviețuire fără progresie
În analize de susținere, efectul pozitiv al tratamentului a fost observat în toate subgrupurile, cu excepția subgrupului de pacienți cu ileus ca situs tumoral primar (ileus: HR = 1,22 [IC 95%: 0,56-2,65]; non-ileus: HR = 0,34 [IC 95%: 0,22-0,54]; plămân: HR = 0,43 [IC 95%: 0,24-0,79]).
Analiza intermediară planificată în prealabil a OS după 101 decese (din 191 necesare pentru analiza finală) și 33 de luni de urmărire a favorizat brațul everolimus; totuși, nu s-a observat nicio diferență statistic semnificativă în OS (HR = 0,73 [95 % CI: 0,48-1,11; p = 0,071]).
Nu s-au observat diferențe în cele două brațe între timpul până la deteriorarea definitivă a PS OMS (≥1 punct) și timpul până la deteriorarea definitivă a calității vieții (scor total FACT-G ≥7 puncte).
Carcinom cu celule renale avansat
Studiul RECORD-1 (CRAD001C2240), faza III, internațional, multicentric, randomizat, dublu-orb, pentru a compara everolimus 10 mg / zi cu placebo, ambele tratamente în combinație cu cele mai bune îngrijiri de susținere, a fost efectuat la pacienții cu carcinom metastatic cu celule renale care au progresat în timpul sau după terapia cu VEGFR-TKIs (inhibitori ai receptorului tirozin kinazei receptorului factorului de creștere vascular endotelial: sunitinib, sorafenib sau ambii). Terapia anterioară cu bevacizumab și interferon-alfa a fost, de asemenea, permisă. Pacienții au fost stratificați în conformitate cu criteriile de prognostic ale Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (grupuri de risc favorabile vs. intermediar vs. nefavorabilă) și terapie anticanceroasă anterioară (1 vs. 2 VEGFR-TKI anterioare).
Obiectivul principal a fost supraviețuirea fără progresie, documentat folosind criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) și evaluat printr-o revizuire centralizată independentă orbită. Obiectivele secundare au inclus profilul de siguranță, rata obiectivă a răspunsului tumoral, supraviețuirea generală, calitatea vieții. După o progresie documentată radiologic, medicul ar putea deschide codul de randomizare a pacientului: pacienții cărora li s-a administrat placebo ar putea fi tratați cu everolimus 10 mg / zi în aer liber. L "Comitetul independent de monitorizare a datelor (Consiliul independent de control al datelor) a recomandat întreruperea studiului la momentul celei de-a doua analize intermediare, deoarece obiectivul primar a fost atins.
În total, 416 pacienți au fost randomizați, într-un raport 2: 1, pentru a primi Afinitor (n = 277) sau placebo (n = 139). Demografiile au fost bine echilibrate (vârsta mediană combinată [61 de ani; interval 27-85], 78% bărbați, 88% caucazieni, număr de terapii anterioare VEGFR-TKI [1-74%, 2-26%]). Durata medie a tratamentului orb în studiu a fost de 141 zile (interval 19-451) pentru pacienții care au primit everolimus și de 60 de zile (interval 21-295) pentru cei care au primit placebo.
Afinitor a fost superior față de placebo peste obiectivul primar al supraviețuirii fără progresie, cu o reducere semnificativă statistic a riscului de progresie sau deces cu 67% (vezi Tabelul 7).
Tabelul 7 RECORD-1 - Rezultate de supraviețuire fără progresie
Rata PFS pe 6 luni a fost de 36% pentru Afinitor versus 9% pentru placebo.
Răspunsurile tumorale obiective confirmate au fost observate la 5 pacienți (2%) tratați cu Afinitor, în timp ce nu a fost observat niciun răspuns la pacienții tratați cu placebo. Prin urmare, avantajul supraviețuirii fără progresie reflectă în principal populația cu stabilizare a bolii (corespunzând 67% din grupul de tratament Afinitor).
Nu s-au observat diferențe semnificative statistic legate de tratament în raport cu supraviețuirea globală (raport de risc 0,87; interval de încredere: 0,65-1,17; p = 0,177). Trecerea pacienților cărora li s-a administrat placebo pentru Afinitor deschis după marcarea bolii a influențat determinarea diferențelor legate de tratament în supraviețuirea generală.
Populația pediatrică
Agenția Europeană a Medicamentului a renunțat la obligația de a prezenta rezultatele studiilor efectuate cu Afinitor în toate subgrupurile populației pediatrice pentru tumorile neuroendocrine de origine pancreatică, tumorile toracice neuroendocrine și carcinomul cu celule renale (a se vedea secțiunea 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
05.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbţie
La pacienții cu tumori solide avansate, concentrația maximă (Cmax) a everolimus este atinsă în medie la 1 oră după administrarea everolimus 5 și 10 mg / zi în post sau cu o gustare ușoară fără grăsimi. Cmax este proporțional cu doza între 5 și 10 mg. Everolimus este un substrat și un inhibitor moderat al PgP.
Efectul alimentelor
La subiecții sănătoși, mesele bogate în grăsimi au redus everolimus 10 mg expunerea sistemică (măsurată ca ASC) cu 22% și concentrațiile plasmatice maxime ale C cu 54%. Mesele cu conținut scăzut de grăsimi au redus ASC cu 32%.% Și Cmax cu 42%. Cu toate acestea, alimentele nu au avut un efect evident asupra profilului concentrație-timp post-absorbție.
Distribuție
Raportul sânge-plasmă al everolimus, care este dependent de concentrație în intervalul de la 5 la 5.000 ng / ml, variază de la 17% la 73%. La pacienții cu cancer tratați cu everolimus 10 mg / zi, aproximativ 20% din concentrația de everolimus din sângele integral este limitată la plasmă. Legarea proteinelor plasmatice este de aproximativ 74% la subiecții sănătoși și la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. La pacienții cu tumori solide avansate, Vd a fost de 191 l în compartimentul central aparent și 517 l în compartimentul periferic aparent.
Biotransformare
Everolimus este un substrat al CYP3A4 și PgP. După administrarea orală, everolimus este componenta circulantă majoră în sângele uman. Sase metaboliți majori ai everolimusului au fost identificați în sângele uman, inclusiv trei metaboliți monohidroxilați, doi produse formate prin deschiderea hidrolitică a inelului ciclic și un everolimus fosfatidilcolină conjugat. Acești metaboliți au fost identificați și în speciile de animale utilizate în studiile de toxicitate. aproximativ 100 de ori mai puțină activitate decât everolimus. Prin urmare, se consideră că Everolimus contribuie la cea mai mare parte a activității farmacologice generale.
Eliminare
Clearance-ul oral oral (CL / F) al everolimus după o doză de 10 mg / zi la pacienții cu tumori solide avansate a fost de 24,5 L / h. Timpul mediu de înjumătățire prin eliminare al everolimus este de aproximativ 30 de ore.
Nu au fost efectuate studii specifice de excreție la pacienții cu cancer; cu toate acestea, sunt disponibile date din studii efectuate la pacienții cu transplant. După administrarea unei doze unice de everolimus radioactiv în combinație cu ciclosporină, 80% din radioactivitate a fost recuperată în fecale, în timp ce 5% a fost excretată în urină. Produsul de bază nu a fost detectat în urină și în scaun.
Farmacocinetica stării de echilibru
După administrarea de everolimus la pacienții cu tumori solide avansate, ASC0-a la starea de echilibru a fost proporțională cu doza în intervalul de doze de 5 până la 10 mg / zi. Starea de echilibru se realizează în termen de două săptămâni. Cmax este proporțional cu doza între 5 și 10 mg. Tmax este atins la 1-2 ore după administrare. La starea de echilibru, ASC0-? este semnificativ corelat cu nivelurile sanguine minime.
Categorii speciale de pacienți
Insuficiență hepatică
Siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica everolimus au fost evaluate în două studii cu doză orală unică de comprimate Afinitor la 8 și 34 de subiecți cu insuficiență hepatică comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală.
În primul studiu, ASC medie a everolimusului la 8 subiecți cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh B) a fost de două ori mai mare decât la 8 subiecți cu funcție hepatică normală.
În cel de-al doilea studiu care a implicat 34 de subiecți cu diferite grade de insuficiență hepatică, comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală, a existat o creștere a expunerii de 1,6, 3,3 ori și 3,6 ori a expunerii (ASC0-inf) la subiecții cu ușoară (copil -Pugh A), insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh B) și severă (Child-Pugh C), respectiv.
Simulările farmacocinetice cu doze multiple susțin recomandările de dozare la subiecții cu insuficiență hepatică, pe baza stării lor Child-Pugh.
Pe baza rezultatelor celor două studii, ajustarea dozei este recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Insuficiență renală
Într-o analiză farmacocinetică populațională la 170 de pacienți cu tumori solide avansate, nu s-a observat nicio influență semnificativă a clearance-ului creatininei (25-178 ml / min) asupra everolimus CL / F (intervalul clearance-ului creatininei: 11-107 ml / min) nu a afectat farmacocinetica everolimus la pacienții cu transplant.
Pacienți vârstnici
Din evaluarea farmacocineticii populației la pacienții cu cancer, nu s-a observat nicio influență semnificativă a vârstei (27-85 ani) asupra clearance-ului oral al everolimus.
Etnie
La pacienții cu cancer japonez și caucazian cu funcție hepatică similară, clearance-ul oral (CL / F) este similar. Din analiza farmacocinetică a populației, CL / F este, în medie, cu 20% mai mare la pacienții cu transplant de negru.
05.3 Date preclinice de siguranță
Profilul preclinic de siguranță al everolimus a fost evaluat la șoareci, șobolani, porci, maimuțe și iepuri. Principalele organe țintă identificate în diferite specii de animale au fost organele reproductive masculine și feminine (degenerescența tubulară testiculară, conținut redus de spermă în epididim și atrofia uterului); plămânii (macrofage alveolare crescute) la șobolani și șoareci; pancreasul (degranularea și vacuolarea celulelor exocrine la maimuță și respectiv la porc și degenerarea celulelor insulare la maimuță) și ochii (opacitatea liniei de sutură lenticulară anterioară) numai la șobolan. S-au observat modificări renale minore la șobolan (exacerbarea lipofuscinei legate de vârstă în epiteliul tubular, creșterea hidronefrozei) și la șoarece (exacerbarea leziunilor subiacente). Nu a existat nicio indicație de toxicitate renală la maimuță sau porc.
Boli de fond care apar în mod spontan (miocardită cronică la șobolani, infecție cu virusul Coxsackie în plasmă și inimă la maimuțe, infestare coccidială a tractului gastro-intestinal la purcei, leziuni ale pielii la șoareci și maimuțe) par a fi exacerbate prin tratamentul cu everolimus. Astfel de descoperiri au fost observate de obicei în prezența nivelurilor de expunere sistemică în intervalul terapeutic sau mai mare, cu excepția șobolanului, unde, datorită distribuției ridicate a țesuturilor, astfel de descoperiri apar sub expunerea terapeutică.
Într-un studiu privind fertilitatea masculină la șobolan, morfologia testiculară a fost afectată la doze de 0,5 mg / kg sau mai mari, iar motilitatea spermei, numărul de spermatozoizi și nivelurile plasmatice de testosteron au fost reduse la 5 mg / kg, valoare care duce la o reducere a fertilității masculine. . Nu au existat dovezi de reversibilitate.
În studiile de reproducere a animalelor, nu a existat nicio modificare a fertilității feminine. Cu toate acestea, dozele orale de everolimus ≥0,1 mg / kg la șobolani femele (aproximativ 4% din ASC0-24h la pacienții cărora li s-a administrat doza zilnică de 10 mg) au dus la o creștere a pierderii embrionilor preimplantați.
Everolimus traversează placenta și sa dovedit a fi toxic pentru făt. La șobolan, everolimus a cauzat embriotoxicitate și toxicitate fetală, manifestată ca mortalitate și greutate fetală redusă în prezența expunerii sistemice sub intervalul terapeutic. Incidența modificărilor scheletice și a malformațiilor la 0,3 și 0,9 mg / kg (fisura sternului) este crescut. La iepuri, embriotoxicitatea s-a manifestat printr-o creștere a resorbției întârziate.
Studiile de genotoxicitate, care au evaluat toate aspectele majore ale genotoxicității, nu au arătat dovezi ale activității clastogene sau mutagene. Administrarea de everolimus timp de până la 2 ani nu a indicat niciun potențial oncogen la șoareci și șobolani până la cele mai mari doze, corespunzând 3,9 și respectiv 0,2 ori expunerea sistemică clinică așteptată.
06.0 INFORMAȚII FARMACEUTICE
06.1 Excipienți
Hidroxitoluen butilat (E321)
Stearat de magneziu
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Crospovidonă tip A
Lactoză anhidră
06.2 Incompatibilitate
Nu este relevant.
06.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
06.4 Precauții speciale pentru depozitare
A nu se păstra la temperaturi peste 25 ° C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate.
06.5 Natura ambalajului imediat și conținutul ambalajului
Blister din aluminiu / poliamidă / aluminiu / PVC care conține 10 comprimate.
Afinitor 2,5 mg comprimate
Pachete care conțin 30 sau 90 de comprimate.
Afinitor 5 mg comprimate
Pachete care conțin 10, 30 sau 90 de comprimate
Afinitor 10 mg comprimate
Pachete care conțin 10, 30 sau 90 de comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
06.6 Instrucțiuni de utilizare și manipulare
Medicamentele neutilizate și deșeurile derivate din acest medicament trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale.
07.0 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Novartis Europharm Limited
Parcul de afaceri Frimley
Camberley GU16 7SR
Regatul Unit
08.0 NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Afinitor 2,5 mg comprimate
EU / 1/09/538/009
039398096
EU / 1/09/538/010
039398108
Afinitor 5 mg comprimate
EU / 1/09/538/001
039398019
EU / 1/09/538/003
039398033
EU / 1/09/538/007
Afinitor 10 mg comprimate
EU / 1/09/538/004
039398045
EU / 1/09/538/006
039398060
EU / 1/09/538/008
09.0 DATA PRIMEI AUTORIZAȚII SAU REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizații: 03 august 2009
Data celei mai recente reînnoiri: 03 august 2014
10.0 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
D.CCE mai 2016